LU80470A1 - "noveaux derives de 4-animo-2-(piperazin-1-yl ou homopipe-razin-1-yl)-quinazoline, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
"noveaux derives de 4-animo-2-(piperazin-1-yl ou homopipe-razin-1-yl)-quinazoline, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- LU80470A1 LU80470A1 LU80470A LU80470A LU80470A1 LU 80470 A1 LU80470 A1 LU 80470A1 LU 80470 A LU80470 A LU 80470A LU 80470 A LU80470 A LU 80470A LU 80470 A1 LU80470 A1 LU 80470A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
- -1 PIPERAZIN-1-YL Chemical class 0.000 title description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CBr ROXQOUUAPQUMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 4
- FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N1CCNCC1 FLUPDJNTYCSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=C1C=CC=C2C DHXRFDSMDYPYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanol Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(OC)=CC=C21 FTVQSTULKLORPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMQCGRYMGZKJE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-1-yl(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N1CCCNCC1 QYMQCGRYMGZKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]ethanone Chemical compound O1C(CO)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 LWVFKFLHYIYCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)COC2=C1 UPCGTFBXZKCPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJTGLZUAWCDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazoline Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 OJTGLZUAWCDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIBHAZCRPMSVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-diethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=N1 UIBHAZCRPMSVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQJOURBCUNWOD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=C(O)C(O)=CC=C1C(O)=O ABQJOURBCUNWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTIIZKJVWRCSW-UHFFFAOYSA-N 3,4-diacetyloxybenzenesulfonic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1OC(C)=O KGTIIZKJVWRCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPDITOEDOAWRU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1O LTPDITOEDOAWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWHYWYSMAPBHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1O NUWHYWYSMAPBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 3-isopropylcatechol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1O XLZHGKDRKSKCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHQWQYIQWDPRF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide Chemical compound O1C(C(N)=O)COC2=C1C=CC=C2OC DZHQWQYIQWDPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 MZOAKOKTRSSQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMCDRCOCLJFKX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C)C(C)=C2 BUMCDRCOCLJFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 GCTSNZLKXRKWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGOGZZZTWFPGX-UHFFFAOYSA-N 6-carbamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical class O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 SNGOGZZZTWFPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(Cl)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 PSTWMRLDWRKTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXOUHMINIEOCN-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(C#N)C=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 IRXOUHMINIEOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDRMOCYTHINHLT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxycarbonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical class O1CC(C(O)=O)OC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 YDRMOCYTHINHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)COC2=CC(OC)=CC=C21 YWNAHFMNEDUMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)Br DCPDRQNPPXSXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C)C=C2OC(C(=O)OCC)COC2=C1 QUQVCZDDYJSMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)OC)COC2=C1 SNLAAGHHNZECPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000001304 sample melting Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i i ' α· ! i * ,
La présente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de 4-amino-2-(pipérazin-1-yl ou homopipérazin-l-yl)-quinazoline. Ces composés ont l’avantage d’être régulateurs du système cardiovasculaire et 5 de pouvoir être utilisés notamment dans le traitement de l'hypertension.
Les composés nouveaux conformes à l'invention répondent à la formule générale : ✓R2 .. 4 /—(f X N /N N-C-Jv Jv v/J ---{1) (R)-- 2 m K R .
11 vV 1 KH2 dans laquelle : 10 (R)n représente un groupe 6,7-di-(alkoxy inférieur) ou 6,7,8-tri-(alkoxy inférieur) ; m est égal à 1 ou 2 ; X représente un groupe -CHR - ou -CH2CH2- ; chacun des symboles R1, qui peuvent être identiques ou diffé-15 rents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et R et R , qui peuvent être identiques ou différents, repré- * sentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle 20 inférieur, alkoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule -CONR^R^ ou -SO-NR^R^ dans laquelle R^ 5 A ^ et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe al— kyle inférieur ; 25 ces composés existent également sous la forme de leurs sols d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
A
i _ 2.
*
Dans le présent mémoire, le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le terme "inférieur" appliqué à un groupe alkyle ou alkoxy signifie que ce groupe, a chaîne droite ou ramifiée, contient 1 à 6 atomes de carbone, 5 de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "inférieur" appliqué à un groupe alcanoyle signifie que ce groupe, à chaîne . droite ou ramifiée, contient 2 à 6 atomes de carbone et de pré-. férence 2 à 4 atomes de carbone.
Des sels d’addition d'acides acceptables du point 10 de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont les sels , formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition d'acides non toxiques renfermant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates ou bisulfates, phosphates ou phosphates acides, acéta-15 tes, maléates, fumarates, succinates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates et p-toluènesulfonates.
Un groupe apprécié de composés comprend les composés de formule : /—\ r °'τΓ^ί yvV\ /Ί>ο^3 .
mr—- I - oh1 r3 . 5 NHj » dans laquelle : 20 (R)n est un 9rouPe 6,7-di-(alkoxy inférieur) ou 6,7,8- tri-(alkoxy inférieur) ; Λ -- R représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R et R , qui peuvent être identiques ou différents, repré-25 sentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle /* I . 3.
« 4 5 inférieur ou un groupe de formule -CONR R ou -S02NR4R5 dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de I Ί l’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ! , 5 et les sels d’addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés.
; * Un autre groupe apprécié comprend les composés de formule (I) dans laquelle (R) est un groupe 6,7-diméthoxy, 6,7-diéthoxy ou 6,7,8-triméthoxy 5 m est égal à 1 ou 2 ; chacun i 10 des symboles R représente, indépendamment, de l’hydrogène ou 2 3 un groupe CH^ 5 et R et R représentent chacun, indépendamment, de l’hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno, alcanoyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, -CONH2 ou S02N(CH3)2.
15 Les composés que l'on apprécie le plus répondent à la formule : RV0v^<2 / \ 1 " -11,0 CH Osv^V/V/ ? / ÎÎ 0 3
3 Y I I \_/ 0 R
zi. N
; nh2 ^ dans laquelle R est un atome dfhydrogène ou un groupe CH~ et R et R représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogéno ou alcanoyle inférieur.
20 ' Le.composé individuel auquel on attribue la plus grande préférence est· la 4-amino-2-[4-(l,4-benzodioxane-2-car-bonyl)-pipérazin-l-yl]-6,7-diméthoxyquinazoline.
Les composés de l’invention renfermant un ou plusieurs centres d* asymétrie existent sous la forme d’une ou 25 plusieurs paires d’énantiomorphes, et ces paires ou les isomères individuels peuvent être séparés par des procédés physique.'·, , i ~\ 4.
par exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables· L'invention comprend les paires séparées de mime que leurs mélanges sous la forme de mélanges racémiques ou sous la forme des isomères individuels optiquement actifs d- et 1-.
> 5 Lorsque X représente un groupe -CHR -, dans lequel Λ R esc un radical alkyle inférieur, une isomérie cis- et trans-r est passible et les deux isomères (et leurs mélanges) entrent dans la cadre de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés 10 de diverses façons, par exemple par les procédés suivants : (1)" Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'une quinazoline convenablement substituée de formula : w»--'1 1 -(I„ - nh2 dans laquelle Q représente un groupe aisément éliminé tel qu'un 15 radical chloro, bromo, iodo, alkoxy inférieur ou (alkyle infé-rieur'-thio, avec une pipérazine ou une homopipérazine de formule : /r2 ' .· ΓΛ 11 hn4 n— c —. JL! — (111) \ / Il I>0 3
(CH-)-' -OR1 "R
2 m et il an résulte l'élimination d'une molécule HQ. Q est de préférence un radical chloro ou bromo.
20 La réaction est habituellement conduite par chauf fage les corps réactionnels à une température qui peut aller de 80 k 150°C, par exemple au reflux, dans un solvant organique / Μ 9 5.
I * inerte tel que le n—butanol. Lorsque la réaction est sensiblement terminée, le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. Par exemple, dans un procédé habituel, le mélange réactionnel est refroidi et le produit solide brut 5 résultant est recueilli, lavé par exemple au n-butanol froid et séché. Le produit brut peut être purifié par une opération classique, par dissolution à chaud dans du diméthylformamide aqueux, filtration et concentration de la solution filtrée, par exemple sous vide. La solution est ensuite refroidie et de 10 l'éther y est ajouté pour précipiter le produit pur, que l'on peut filtrer et laver à l'éther.
Les composés intermédiaires de formules (II) et (III) sont des composés connus, ou bien on peut les préparer par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur. Par exem— 15 pie, les composés intermédiaires de formule (III) peuvent être préparés d'après le schéma réactionnel suivant : /~Λ Y ^ I + HC1 : m nh:_+ Cl - ç_ vJ H\ / u ^ ° 3 I (IV) (V) (III)
Les composés intermédiaires de formules (IV) et (V) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des pro-
* 11 cédés classiques. Lorsque X est un groupe -CHR - dans lequel R
20 est un radical alkyle inférieur, des isomères cis- et trans-du composé (V) peuvent exister. On peut utiliser un mélange de ! ces isomères, mais si l'on désire un produit final principale ment cis- ou principalement trans-, on peut généralement préparer le composé de départ cis- ou trans- correspondant par une j 25 technique chromatographïque adaptée, à laquelle on soumet l'es ter méthylique ou éthylique correspondant, en procédant ensuite à la transformation en chlorure d'acide.
(2) Les composés de l'invention peuvent aussi être /1 // 6.
préparés par réaction d'une quinazoline de formule :
’ /~<R
/ N NH ^---(VI)
(E)n—l· Jf| J
»>2 avec un acide carboxylique de formule : ?Y — (VII)
3}*c^o -rc“H
H H1 ou avec son équivalent fonctionnel en tant qu'agent acylant, par exemple un chlorure ou bromure d'acide, ur^ ester "activé" 5 ou un anhydride mixte du composé de formule (VII).
Les chlorures ou bromures d'acides peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple par réaction de l'acide libre avec le chlorure ou respectivement-le bromure de thionyle.
10 L'ester "activé" que l'on préfère est le succinimi- do-ester de formule : i °
>J
Ί ' — • '7.
.
» que l’on peut préparer là encore par des procédés classiques, par exemple par réaction de l’acide libre avec le N-hydroxy-succinimide en présence d’un agent déshydratant tel que le : dicyclohexylcarbodiimide. Un autre ”ester activé” apprécié 5 est le phtalimido-ester.
Des anhydrides mixtes convenables répondent à la formule î ! · ^Y°Yiî S -,bo .
î ' ,ΧΛ yçc - o -c - * -
R3 R
dans laquelle Y est un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, notamment un groupe tertiobutyle ou isobutoxy. On peut 10 les préparer par des opérations classiques, par exemple par réaction de l’acide libre avec le chlorure d’alcanoyle inférieur ou respectivement le chloroformiate alkylique inférieur correspondant, par exemple le chlorure de pivaloyle ou le chlorof ormiate d’isobutyle, en présence d’une base telle que la 15 triéthylamine.
Lorsqu’on utilise le composé (VII) sous la forme de l’acide libre, la réaction doit généralement être conduite en présence d’un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
i 20 De préférence, les composés de formule (VII) sont amenés à réagir sous la forme de leurs chlorures ou bromures ’ ' d’acides.
Dans un mode opératoire courant dans lequel on utilise un chlorure d’acide du composé (VII), le chlorure d’acide 25 dans un solvant convenable tel que le chloruré de méthylène est ajouté goutte à goutte à une suspension sous agitation de la quinazoline (VI) dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène. Le mélange peut ensuite être agité pendant quelques heures à la température ambiante et la substance solide 30 résultante est ensuite séparée par filtration et purifiée par df- /1 8.
techniques classiques.
1 1
Lorsque X est un groupe -CHR -, dans lequel R est un radical alkyle inférieur, une isomérie cis-trans est possible comme mentionné pour le mode opératoire (1).
5 Les composés intermédiaires de formules (VI) et (VII) peuvent être préparés par des procédés classiques.
(3) Les sels d’addition d’acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l’invention peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réaction 10 de la base libre avec l’acide convenable dans un solvant orga-' nique inerte, et le précipité de sel résultant est recueilli - par filtration. Le cas échéant, le produit peut ensuite être recristallisé en vue de sa purification. Toutefois, le produit obtenu par les procédés (1) et (2) est souvent sous la forme 15 du sel d’addition d’acide.
L’invention concerne également les bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) ainsi que de leurs sels.
L’expression "bioprécurseur acceptable du point de vue 20 pharmaceutique” nécessite quelques explications. Une pratique courante en matière de chimie pharmaceutique consiste à remédier à une quelconque propriété physique ou chimique Indésirable d’un médicament en transformant ce médicament en un dérivé chimique qui n’a pas ces propriétés indésirables'mais qui, lors-25 qu’on l’administre à un animal ou à un être humain, reprend la forme de la substance active initiale. Par exemple, si le médicament n’est pas bien absorbé lorsqu’il est administré à l’animal ou au patient par voie orale, il est possible de le trans-» former en un dérivé chimique qui est bien absorbé et qui est retransformé dans le sérum ou les tissus en le médicament initial. De même, si un médicament est instable en solution, il est possible de préparer un dérivé chimique de ce médicament qui est stable et qui peut être administré en solution, mais qui se retransforme dans l’organisme en donnant le médicament ini-35 tial. Le spécialiste en matière de chimie pharmaceutique est tout à fait conscient des possibilités de remédier aux inconvénients que présente un médicament par des modifications chimiques de ce médicament qui ne sont que temporaires et qui sont /] 9.
î réversibles lorsqu’on l'administre à l'animal ou au patient.
Aux fins du présent mémoire, l'expression "bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" d'un composé de formule (I) désigne un composé dont la structure diffère 5. de celle des composés de formule (I), mais qui, néanmoins, lorsqu'on l'administre à un animal ou à un être humain, se j r transforme dans l'organisme de l'animal ou de l'homme en un composé de formule (I).
L'activité antihypertensive des composés de l'inven-, 10 tion est démontrée par leur aptitude à abaisser la pression san- | ' guine de rats non anesthésiés, en hypertension spontanée, et ; * de chiens non anesthésiés, en hypertension rénale, lorsqu'ils i sont administrés par voie orale à des doses allant jusqu'à 5 mg/ | kg.
15 Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support ou véhicule pharmaceutique que l'on choisit en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique i pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer 20 par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou dans des capsules, seuls ou en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants.
IOn peut les injecter par voie parentérale,, par exemple par 25 voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple une quantité suffi-» santé de chlorure de sodium ou de glucose pour rendre la solu-30 tion isotonique.
En conséquence, l'invention concerne également une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (I) ou un sel d'addition dracide acceptable du point de vue pharma-" ceutique de ce composé, associé à un diluant ou excipient accep- 35 table du point de vue pharmaceutique, i Les composés de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains pour le traitement de l'hypertension, par voie orale ou par voie parentérale, et ils peuvent être administ 7 10.
par voie orale à des doses qui s’échelonnent de 1 à 20 mg par jour pour un patient adulte moyen (70 kg), en une seule prise ou en plusieurs prises individuelles (jusqu’à trois). Les doses intraveineuses devraient être de l’ordre d'environ 1/5 à 1/10 5 de la dose orale quotidienne. Ainsi, pour un patient adulte de poids moyen, des doses orales individuelles sous la forme de comprimés ou de capsules se situent approximativement dans la plage de 1 à 50 mg de composé actif. Des variations sont inévitables en fonction du poids et de l'état du sujet que l’on 10 traite et de la voie particulière d’administration que l'on * choisit, comme cela est bien connu de l'homme de l'art.
Les composés de l'invention permettent le traitement d'un ' animal ou d'un être humain atteint d'hypertension par administration à l'animal ou à l'être humain d'une quanti-15 té antihypertensive d'un composé de formule (I) ou d'un sel d'addition, d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou d'une composition pharmaceutique comme défini ci-dessus.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
20 EXEMPLE 1. - 4-amino-2-r4-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pjpéra- zin-l-yl~l-6,7-diméthoxyquinazoline CB3<( / \ f c"3Vwcl , · 3 NH2 ° CH30 NH2
On agite -140 g de 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et 150 g de N-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipé-razine au reflux dans 2 litres de n-butanol pendant 3 heures 25 et demie. On refroidit ensuite le mélange à 80°C, on recueille le produit solide, on le lave avec deux fois 250 ml de n-butanol froid et on le sèche. On dissout le produit brut à chaud (80°C)
H
!) \ ί! . · ii.
dans 530 ml de diméthylformamide et 130 ml d’eau, on filtre, on concentre sous vide à environ 300 ml puis on refroidit et on ajoute 1,8 1 d’éther. La substance solide ainsi obtenue est recueillie et lavée à l’éther ; on obtient ainsi 215 g de chlorhy-5 drate de 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazin-l-yl]-6,7-diméthoxyquihazoline fondant à 289—290°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ^23^5^0^.1101 56,6 5,4 14,4 R trouvé 56,9 5,4 14,4.
U
• 10 EXEMPLE 2. - 4-amino-2-r4-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)—pipéra- * zin-l-yll-6,7,8-triméthoxyauinazoline
On chauffe au reflux dans 67 ml de n-butanol 1 g de 4-amino~2-chloro-6,7,8-triméthoxyquinazoline et 1,168 g de N-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine avec 1,87 g de tri-15 éthylamine pendant 24 heures. Ensuite, on ajoute encore 0,026 g ί de N-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 30 heures. On chasse ensuite du butanol sous vide et on partage le résidu entre une solution aqueuse de carbonate de sodium et du chloroforme. Les extraits 20 chloroformiques rassemblés sont lavés à l’eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide en laissant 3,4 g d’une substance solide qui est reprise dans la quantité minimale de diméthylformamide. La solution est ensuite laissée au repos à 0°C pendant environ 18 heures. De l’éther est ensuite Ι ’ 25 ajouté et la solution trouble est refroidie à une température I encore plus basse, ce qui donne 0,58 g de 4-amino-2-[4-(l,4~ benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazin-l-yl]~6,7,8-triméthoxyqui-‘ nazoline fondant à 269-271°C.
Analyse : C, % H, % N, % ( 30 calculé pour ^24H27N5°6 59,9 5,7 14,6 j 4 trouvé 59,3 5,6 14,1.
t i EXEMPLE 3. - 4-amino-2-f4-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipéra- I zin-l-yll-6,7-diéthoxyquinazoline J On chauffe au reflux pendant environ 18 heures dans '1 j 35 30 ml de n-butanol 0,33 g de 4-amino-2-chloro-6,7-diéthoxyqui- j nazoline et 0,32 g de N-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazinc ί fi 12.
On évapore ensuite le mélange sous vide et on partage le résidu entre une solution de carbonate de sodium et du chloroforme.
Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à l’éther, déshydratés sur du sulfate de sodium, évaporés sous vide et le 5 résidu est chromatographié sur 70 g de gel de silice, en utilisant un mélange de chloroforme et de méthanol (0-5 %) comme éluant. Les fractions similaires sont rassemblées, évaporées sous vide, puis redissoutes dans un mélange de chloroforme et de méthanol et la solutioft est traitée avec une solution de gaz 10 chlorhydrique dans l’éther. La solution est ensuite évaporée sous vide et le résidu est recristallisé dans de 1’isopropanol. On obtient 0,19 g de chlorhydrate de 4-amino—2-[4-(l,4-benzo-dioxane-2-carbonyl)-pipérazin-l-yl]-6,7-diéthoxyquinazoline hydraté à 2,5 molécules d’eau, fondant à 180-184°C en se décompo-15 sant.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour .HCl.
zo zy 0 0 2 1/2h20 53,5 6,3 12,5 trouvé 53,3 5,6 12,2.
2o EXEMPLE 4. - 4—amino—2-Γ4—(1,4—benzodioxane-2—carbonyl)—homopi— pérazin-l-yl~l-6,7-diméthoxyquinazoline On chauffe au reflux dans 114 ml de n-butanol pendant 60 heures 1,58 g de 4-amino-2-chloro-6,7-diméthoxyquinazo-line et 2,0 g de N-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-homopipérazine.
• 25 On refroidit ensuite le mélange, on chasse le butanol sous vide et on triture le résidu solide avec de l'éther, on le reprend dans du méthanol chaud, on filtre la solution et on la refroidit. On recueille le produit brut puis on évapore la solution résiduelle sous vide et on reprend le résidu dans de l’isopro-30 panol chaud, on le refroidit, on le filtre puis on le réévapore sous vide. On rassemble le résidu et le produit solide initial, .on traite le mélange .au méthanol froid et on le fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui donne 0,57 g de chlorhydrate de 4-amino-2-[4-( 1,4-benzodioxane-2-carbony1)-homopipérazin-l-y1]-35 6,7-diméthoxyquinazoline fondant à 250-251°C.
Analyse : · C, % H, % N, % calculé pour C24H27N5°557,4 5,6 14,0 / trouvé 5 7,2 13,8.
7 13.
EXEMPLE 5. - 4-amino-2-r4-(6-méthoxy-l,4-benzodioxane-2-car-bonyl)-pxpérazin-l-yl1-6,7-diméthoxyquinazoline ^ΓΪΎCH3
Jk il 0 III O 1 3 -HC1
CH N
MH CH3° T
2 KH2 * *
On ajoute goutte à goutte une solution de 2,17 g de chlorure de 6-méthoxy-l,4-benzodioxane-2~carbonyle (préparé 5 a partir de l’acide et de chlorure de thionyle) dans 25 ml de dichlorométhane a une suspension sous agitation de 2,48 g de 4-amino-2-pipérazin-l-yl-6,7-diméthoxyquinazoline dans 50 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température 10 ambiante pendant 4 heures puis on le filtre et on met la matière solide en suspension dans une solution aqueuse de carbonate de potassium, puis on extrait au chloroforme. Les extraits rassemblés sont lavés à l’eau, déshydratés sur du sul— I fate de sodium et évaporés sous vide en laissant un résidu so- • 15 lide (4,15 g) qui est chromatographié sur 160 g de silice et élué avec du chloroforme puis un mélange de chloroforme et de méthanol (2,5 %). Les fractions similaires (chromatographie sur couche mince) sont rassemblées, évaporées sous vide, puis le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et de 20 méthanol et traité avec une solution de gaz chlorhydrique dans -l'éther. En ajoutant encore de l'éther, puis en refroidissant, .on obtient une matière, solide que l'on recueille et que l'on fait recristalliser dans du méthanol. On obtient ainsi 0,95 g de chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(6-méthoxy—l,4-benzodioxane-2- !25 carbonyl)-pipérazin-l-yl]-6,7-diméthoxyquinazoline hydraté, fondant à 220-222°C.
ή [! (_ —— J ! 14.
Analyse : C<, % H, % N, % calculé pour C^^H^yN^Og.HCl53,8 5,6 13,1 trouvé 53,3 5,5 13,4.
EXEMPLES 6-24. - 5 Les composés suivants ont été préparés par le mode 4 opératoire de l’exemple 5 à partir de 4-amino-2-pipérazin-l— yl (ou 2-[3-méthylpipérazin-l-yl])-5,7-diméthoxyquinazoline et du chlorure de carbonyle correspondant.
4 * 15.
* -# <ü ' - y—. ,—.
jj 1 2 cr> r- η o en m . ' p. ' ” ·> K V.
b η n mm en en^
\U 1“< «-I y1-1 1—I T—I ,-H
G5 W vo 3 0) ^ C1 w CJ 2 -sa1 es cm co o.
£ mm . vd vo m co |5 2 < .1 RJ «a a U ' 3 es 'a1 o en mes
Qj · 1 KKy ^ "V ^ »V
j-^cj coco co r-' r^r- ^ Ln 10 mm mm > w 1 ITT- ’ ' ‘ ! <u.o QJ1H <Ü\(Uo oj'ffl o CJVU o I 'QJ W 4J -P O '4J 4J O ;4J -U 00 1 i—tD rönjs}· efffüm (0 (ϋ 00
! . Ο 1Η S-r ·ί-ί CM Sqî^OJ S-t S-ί C>J
K N « <u^ v-a vv ' .·σ·σ .
1„ ®-t> k-Hco “m ^,HU3
y··''2' HC ο ε m o H (M o E CO
I ^ 1H 1—I 'QJ C\I r-£ »ni oj t—! '2-' C\J
00 ££ j~ ,c ,c JC
__fe_a___U__u___y_ ^~r\\ nT w ~ « « \U r1__:___
\_/ 4-1 4J
/~~\ Φ φ ï (O) · £ ~N 10 Λ—/ s tP s !! - · cr 0 s1 u v u
tP vT S ^ « '® rt bT
ου g ο E sq o '®Lîr w ^ B H /
: . n Ofv/Γ O
ο o en y '
M s °M
. VQJ vu ^
E S
v> w <u I—î a
Ho co p' co
0) c X H
Ί · ' .
16.
fll — ^ — ,. en n œ ^ œ cm rj ^ ^ ^ s. *. ».
-PS nn η n cm en C ^ ^ »-1 TH *—( 1 Q) w w -¾¾. G3 Q) 3 W ÖJ OVO) î? T* Ή w. mm en cd co en HOC m if) mm ^ ^ fC 'CJ d) C JC U < JJ 0 a ta
U
~ «π r* ^ co m O
t-i K. ^ ^ ^ <UU m en cm cm H m m mm in tn îU ^ > «—^ -P g ^ ® o d'd) o tu ο d *H -P -P O +> '0 · +1.0
'û! w (Ü CS r·'» · n? -P U nî VQJ H
H 3 P £< CM ij U '(D P+icO
O+c ΌΌ V U X) Ό flî' CM
V_ Q ‘Η·§υ f-C JC .N JCT31 / „.T,0 00 P JC O P >\ 2- <ü ^ ο ε co o ro o je· o
\ E c r-t'CJ CM H CM H 'CO
I S Ti Ä JC JC JC CM
I o o U u U ' ---- teM a œ Ä w §__:___ “ '
O
i—i OJ
»* βΓ u ε u u w
m --- ,_k m ^ N
- °v?o O 6 o c . . M ^ M<
E
d) r-J * a t S ο σι o ri 0) C t-î ^
X
ta A _ "'·'" ' 17.
! ω u — -— — jj cm μ xj- vn ^r ! « ^ π n ^ -a- *a-
| ^ I *—I Ή «H H «H
| 02 *—%
! CJ W
! D 0)
i 0¾. CT M
i Ή ifl) j CL3 S-t æ: - n vd vd%3< ·μ· -a- ! ^ ^ ™ •n' * ^ j riid) ! (3 +> ti i C al f < w a i u d (U ., in cm m vo oj <x> < r-j r ) - - ^
\J w CM CN KO KO KO KO
1 J“ in iri m un ui in ! . r* ^ — — ' ^ Ο Φ ο ^ ε OJ'ri 4J o (1) O» ^ (D ^
SQ) n ai en xj con Q xjo Q
r-t 3 U ^ aj cm » w cö 1S '«
g«« 'OCM S-t CTk C U* * C
Ir—i Μ0^ ’>< . -0101(0-01001 c! N -rl^ U £ I . >tl-a >i i m -a
° CJXJ^-· ε CM *5^π^ μ m II
X2 ^ ε c vlw o cm ‘ ·<? o” ^ ^ .C CM r-ÎQ-HP- ££ g S 8 g ^ 8 S,/*---;--- / · ^ μ Ί« K te ®" • j/m-s__-___ i ’ (o) - i . y—v * + ί η n — !
. œ te rH i—i I
ü U U U J
• 8 » «! O p O O O <' i Μ M V_< : i ' i Φ
I—I
i a j go N O v* ! φ c ^ ^ i x I ω ! | < ' - -- 18.
m vd ld h m r- o •U 2 K s ·- ·*. — v C ro η m η cm m QJ -rH H H <»—I *-^1 r\ ^ W W 0) 0) <D D W ca ovq) >ι·Η .C LO co Γ'-οο m ο rJ !r JJ v K rv _ (j O r mm mm m m G'QJ <U < .C Î4 -y ta a w !k Π o m1 co -m« .· oio <D U ^ ·» - mm in in sr n ' (g in m m m mm > ~ ~ ^ o ai <a φ
φ *r-J 4-1 O 4J 4J
w ai o fü R o rö .-o 0.2 SU 3 S'^-3 SU'3 n " « G 52 i 52"' 52" >=° g£~ S|> .¾¾1 o %' ε C ^ -C rn r-i jCsf 1 £ 'üi ·-£ CM jC'tf JC ή
I 5 a U U CM U CM
Sb/----
tCM Ä W K M
S__i__;__ w
mro S
td tu <3
Rmi«» . , ÎJI o o O o
Hs ^ bT '2 af · Bn ______ U_fc o__u ai a 10 vo ιέ o ^ ^ ^
ai c X H
Λ • ' 19.
! φ ^ Γλ ' *—> ί , 4J <η m ο ο co œ i ρ t-ί ^ ^ N N. «*. *.
; κ ' ^ η γο η η cm cm^ ! ö Hri Hrt I w”w ! ΐ£ gj 0 ; 3 m ; O Ov0 OM£ rt i >1 1)Λ) X W CM-tf cn m 3-gg~ C SZ u <,+» (3 α w 1 *4 3 π vo^y io t" ^co _» ' ^ *>· ^-- ^ ^ in in in m «g.
j™ ' in m in in in in V-* -P jj; --- ^ o dJ 0 'Q) 0 0 ·Η 4-> o -U 4J 4_} '0 W (ÜVD N cÿ tä ttf t-H 3 M-um ί-t ^ j.v0 O ^-t «'** Ό HJ (Μ Ό T3 Ό-Ρ
. *-< ^ 0 ^ £*,£{ · >x><o, >l(ÖO
i * <s f?.‘ -F ~"·'™ e u o
\~ O rtlM ^ M-rl > Sq Ό , CO
/ 0P3 O .C OSCM o >. rj ! /ZN 65 2 ” 2'ü 2-= ! I £8. u u u I S=^---;-- taf ~K ~ » * » s__:___ n B3 ro m m U - m u α et/ v_ ! P Q q
! o o O O O D
'—4“ s" M νχ 0
H
α m e0 co en o
Ql ς. *-< —I CM
X
ω Ί /1 _ 20.
<ΰ ^ _ Η ^ Γ' σι Ρ ιο ο ^ ^ Ε η η cm cm »π cm «Η '*”4 χ—I *—1 ι—1 »—( μ Ία <υ Ο) 2 ω <D C*<Q) w ·Η Æ λ ^ " m sr -rtCM mt m 1 I OC *·*· n. s.
fÔ'QJQ) LT) un -VÛVO ifl ifl
C JE U
< 4J (0
• a m U
O KJ en Γ" ' CO 10 t-K cd σι in m η η (3 μγ 'T m m mm __ ^ .-+; a ο ο <ΰ c 2 m Ή 4-5 Ο 44 RJ CT 0 'ω ïï «Tjc .β η - σι 3 U ΑΙΠ $4 4J t> '0 'x Μ-* Ό <3ηι · 'CSïïO ο w 4J y-t -* Μ fl) ^ >IÎ4’Ü >4 s 4J CNJ ¢) CÖ = fTfö V U ι Sÿ=4 Ο .. ,° $4 >< Ό ^ Ή.Η I Ci} Ό / '0) -Ρ >4 Ο .CCM ^ 03 η >ι y) ..ζ \ £ c r-tm ri σ ίο fiSjec^ η £ ·* £ CM -JZ η Ο ; X · Χ-Ι £ a u °5 Μ ο
SzS---- ttN 'κ s; 15 πΓ g__·__u
44^1 m mûJ
S SlO
\ y m o- s g aT 8 '§· ftrß o
V^s Q
'© \ ε
<D
c r cm en
*= 5- CM CM CM
X
Dû U · ' .-- ‘ j '1 I * * j 21* '! I.
i ________ i <ΰ *->.
co
i »J ’ .^ V
j ÛJ
i MW
; tu φ α ω a? σ,φ »•hx; •j O C lo in^·
ta >·(ϋ (U C jC U
I< -u ta a w u 3 CN! ^r δ o - j*; w w « - *“{ io m i ro — > i -P C 'φ Φ O 3
1 m Φ o CT
j vq| 5 4J »3J O *H
I . ^ SSSg·
^ ’x η -H Ό ^ t W
O Ή Ό u N o ' 'û) -p ox:co it
x·''·2 \ E C ri τη O CD
1 S JC T3CM >, 0 0 U x: j k· Cl___ v-x I - tc\ a te “_______ »" ω U w O Φ ,
O
« en υ ,0 K ffi g υ υ οχ» r- W t> " Q* / \ φ 1 { °c
Mi I 'Φ
E
• * .Φ rl Q. -sy ε o cm φ c
X
ω /k - · -- 22 EXEMPLE 25» - Chlorhydrate de 4-amino--6,7-diméthoxy-2-r4-(mélange de 6- et 7-carbamoyl-l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazinol-quinazoline On ajoute 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide et 5 1,15 g de N-hydroxysuccinimide à une solution sous agitation d'unmélange de2,23g d’acides 6- et 7-carbamoyl-l,4-benzodioxane-2-carboxyliques uans 70 ml de diméthylformamïde à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on ajoute 2,8 g de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-pipérazinoquinazoline et on agite le mé-10 lange résultant à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on dilue le filtrat avec 500 ml d’éther et on recueille le précipité 'huileux résultant.
On partage le produit entre du chloroforme, de 1’isopropanol et une solution de bicarbonate de sodium, on sépare la phase chlo-15 roformique, on la lave à l’eau et on l’évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur de la silice et on obtient par élution avec un mélange de chloroforme et de méthanol à 3 % un produit brut qui donne, par traitement avec une solution de gaz chlorhydrique dans l’éther et recristallisation dans un mélange 20 méthanol/eau/éther/diméthylformamide puis un mélange méthanol/ eau/diméthylformamide, le chlorhydrate hydraté de 4—amino-6,7— diméthoxy-2-[4-(6- et 7-(mélange)-carbamoyl-l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazïno]-quinazoline fondant à 228-235°C en se décomposant.
25 Une autre recristallisation donne un échantillon analytique fondant à 245-248°C.
Analyse : C, % H, % N, % . calculé pour C24H26Ng0gHCl.H20 52,5 5,3 15,3 trouvé1 52,6 5,5 14,6.
30 L’analyse chromatographïque en phase liquide sous haute pression indique que le produit est un mélange des isomères 6- et 7- dans le rapport de 7:3.
On décrit ci-après la préparation"de certains des composés de départ : 35 PREPARATION 1. - (A) N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine ' 25 · i r\ Γ°Ίθ-» /ά X°X5+hc1
HN NB + Cl—X/^ O
\ / ο o
On agite à 10-15°C une suspension de 11,88 g de pipérazine et de 20,30 g d'acétate de sodium dans un mélange de 70 ml d'eau et 95 ml d'acétone, puis on ajoute environ 35 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que le pH de la 5 solution atteigne 1,5. On ajoute ensuite par portions 31,0 g de chlorure de 1,4— benzodioxane-2—carbonyle et environ 45 ml I d'hydroxyde de sodium 5N, tout en maintenant la température à J 10-15°C, l'hydroxyde de sodium maintenant le pH à une valeur
‘ de 1,7 à 2,2. Lorsque l'addition est terminée, on ajuste le pH
10 à 2,0 par l'addition d’hydroxyde de sodium et on agite la sus-| pension pendant encore 30 minutes. On ajoute ensuite de l'eau * jusqu'à l'obtention d'une solution homogène, on chasse l'acéto ne sous vide et on extrait le résidu aqueux avec trois fois 200 ml de chloroforme. On alcalinise la phase aqueuse à un pH 15 de 8-9 par addition d'hydroxyde de sodium 5N, on la réextrait avec trois fois 200 ml de chloroforme et on lave les extraits avec de l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. On dissout le résidu huileux dans de l'acétate d'éthyle, on traite la solution avec une solution de I! > 20 gaz chlorhydrique dans l'éther, on évapore sous vide et on tri ture le résidu solide avec de l'éther, puis on effectue une recristallisation dans du méthanol, pour obtenir 4,85 g de chlorhydrate de N-(l,4-benzodioxane-2-carbonyl)-pipérazine fondant à a -265-267°C. - - , I * 25 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour c^3HigN2°3*HC'1' 54,8 6,0 9,8 trouvé 54,6 5,5 9,7.
.U --- i / 24 PREPARATION 2. - Acide 6-méthoxy-l,4-benzodioxane-2-carboxvligue JXÏ %ocr »
On ajoute 5,02 g de permanganate de potassium finement broyé en quatre portions à une suspension sous agitation de 4,52 g de 2-hydroxyméthyl-6-méthoxy-l,4-benzodioxane dans 5 une solution d’hydroxyde de potassium (1,47 g dans 42 ml d’eau) à 5°C. Pendant la réaction, on maintient la température à 5-15°C puis, lorsque l’addition est terminée, on continue d’agiter à la température ambiante pendant 4 heures, puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant environ 18 heures.
ÎO
On enlève le dioxyde de manganèse par filtration, on lave la substance solide avec de l’eau et on acidifie les phases aqueuses rassemblées (pH 1) avec de l’acide chlorhydrique concentré, on les refroidit puis on les extrait au chloroforme.
15 Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés avec deux fois 40 ml de solution d’hydroxyde de sodium (5N), puis la phase basique est encore lavée au chloroforme, refroidie, acidifiée (pH 1) à l’acide chlorhydrique concentré et réextraite avec du chloroforme. Cette dernière solution chloro-'20 formique est lavée à l’eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en laissant un résidu brut formé de 2,33 g d’acide 6-méthoxy-l,4-benzodioxane-2-carboxylique. Un échantillon recristallisé dans l'eau fond à 120-121°C.
'Analyse : - " C, % H, % 25 calculé pour ci0H10°5 57,1 4,8 trouvé 57,1 4,8.
PREPARATION 3. - Acides 8- et 5-(mélanae)-isopropyl-1,4-benzo- dioxane-2-carboxyliques l_ -- I 25 ! (A) On chauffe au reflux une solution sous agitation de 23 g de 3-isopropylcatéchol dans 250 ml d’acétone puis on ajoute 28 g de carbonate de potassium. On fait refluer le mélange hétérogène pendant encore 15 minutes puis on y ajoute goutte à gout-; 5 te 10 g de 2,3-dibromopropionate de méthyle. On ajoute trois autres lots de 28 g de carbonate de potassium et 10 g de 2,3- -dibromopropionate de méthyle de façon similaire puis on agite
Ile mélange au reflux pendantl2 heures. On l’évapore ensuite, on dilue le résidu avec 700 ml d’eau, on l’extrait-au chloro- 10 forme et on lave à l’eau les extraits rassemblés, on les déshy drate sur du sulfate de magnésium et on les évapore. L’huile résiduelle donne, par distillation, 29,3 g d'e 8(5)-isopropyl- l,4-benzodioxane-2-carboxylate de méthyle bouillant à 115-120°C/ 0,5 mm. La spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du 1 13 ; 15 C confirme le fait que le produit est un mélange des isomères ! 8’(71 %) et 5 (29 %).
(B) Le produit ci-dessus (29,0 g) dans 160 ml de solu tion d’hydroxyde de sodium 2,5 N est chauffé à 100°C pendant ; une demi-heure, puis la solution résultante est refroidie et ! 20 acidifiée à l’acide chlorhydrique concentré. Le mélange est ex trait avec trois fois 200 ml de chloroforme, les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide, et il reste une huile (18 g) qui se solidifie au re-“j pos. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient un mé- j 25 lange des acides 8- et 5-isopropyl-l,4-benzodioxane-2-carboxy- I · liques fondant à 86-88°C.
Analyse : C, % H, % . calculé pour C^2H14°4 64,9 6,3 trouvé 64,7 6,3 30 La chromatographie en phase liquide sous haute pres sion indique que le produit est un mélange des isomères 8 (86 %) et 5 (13 %). [Appareil Spectra Physics 3 500 CS ; colonne, '25,4 mm x 6,35 mm de'diamètre extérieur , ” μ Böndapak C-18” ; éluant = acétonitrile (1)/tampon au phosphate acide de potassium 35 0,15 M, pH 3,5 (2) ; vitessed’écoulement = 14 ml/min ; pression 42 bars ].
_ L __ i 26 PREPARATION 4. - Mélange d1acides 8- et 5-méthyl-l,4-benzodio- xane-2-carboxyligues
On ajoute en trois portions 23,15 g de permanganate de potassium à une suspension sous agitation d’un mélange 5 de 20 g de 8- et 5-méthyl-2-hydroxyméthyl-l,4-benzodioxane dans une solution d'hydroxyde de potassium (6,5 g dans 187 ml d’eau) à 5°C. On maintient la température de réaction au-dessous de 15°C et lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. On en- 10 leve le bioxyde de manganèse par filtration, on refroidit le filtrat, on l'acidifie à l’acide chlorhydrique concentré et on extrait au chloroforme le produit huileux qui se sépare ‘lors du refroidissement ultérieur. Les extraits chloroformique sont lavés avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N, la phase ba- 15 sique est lavée au chloroforme, puis elle est acidifiée à un pH égal à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est extraite au chlproforme, les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en laissant un mélange (7,3 g) 20 d'acides 8- et 5-méthyl-l,4-benzodioxane-2-carboxyliques sous la forme d'un résidu sirupeux épais dont les propriétés spectroscopiques sont conformes. On. estérifie un petit échantillon au diazométhane et on constate, par chromatographie en phase gazeuse, qu'il s'agit d'un mélange d'isomères (5:2).
25 PREPARATION 5. - Acide 6.7-diméthvl-l,4-benzodioxane-2-carboxv- ligue * CH, CH3
“WtoYy °-ÆVy °Y°2H
• · ch/^ch ^ <bc<^^0 J
c . _ 27 (A) On chauffe au reflux une solution sous agitation de 7»0g 4t5-diméthylcatécholdans 45 ml d ' acétone anhydr.ei puis on ajoute 5 g de carbonate de potassium et on procède à l’addition goutte à goutte de 3,5 g de dibromopropionate d'éthyle.
5 On répète l'addition encore trois fois en une heure et quart, puis on agite le mélange réactionnel au reflux pen- · dant encore 3 heures 45 minutes. Après refroidissement, on filtre le mélange, on lave correctement les matières solides à l'acétone, puis on concentre sous vide les filtrats rassemblés. •^0 On ajoute 35 ml d'eau, on recueille la substance solide résultante, on la lave à l’éther de pétrole puis on la reprend dans l'éther. La solution dans l'éther est lavée'à l'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide en donnant 10,17 g de 6,7-diméthyl-l,4-benzodioxane-2-carboxylate d'éthyle 25 fondant à 70-71°C.
Analyse : C, % H, % calculé pour Ci3H16°4 66,1 6,8 trouvé 65,7 6,8 (B) Par hydrolyse de l'ester ci-dessus (5,0 g) avec 2o 13 ml d’hydroxyde de sodium à 10 % dans 125 ml d'éthanol comme décrit pour les composés apparentés ("J.A.C.S.", J77, 5374 (1956) on obtient 4,04 g d'acide 6,7-diméthyl—1,4-benzodioxane—2-car-boxylique brut. Un échantillon recristallisé dans l'eau fond à 150-151°C.
25 Analyse : C, % H, % calculé pour C21H12°4 63,5 · 5,8 trouvé 63,9 6,0 PREPARATION 6. - Acide 6,7-dichloro-l,4-benzodioxane-2-carboxy- lique 30 L'hydrolyse de 5,0 g de 6,7-dichloro-l,4-benzodioxa- he-2-carboxylate d'éthyle avec 10,9 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % dans 50 ml d'éthanol donne 3,4 g d'acide'6,7-dichloro-l,4-benzodioxane-2-carboxylique fondant à 155—158°C dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est conforme à la structure 35 et dont le Rf (chromatographie sur couche mince) est identique à celui d'un échantillon authentique.
1_ - 28 PREPARATION 7. - Acide 3-methoxy-l,4-benzodioxane-2-carboxvligue On agite à 100°C pendant 1 heure 2,41 g de 8-métho-xy-l,4-benzodioxane-2-carboxamide dans 35 ml d’acide chlorhydrique à 50 %. On refroidit la solution résultante, on la dilue 5 avec 200 ml d'eau, on l’extrait avec trois fois 100 ml de chloroforme, puis on déshydrate les extraits sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. On fait recristalliser le résidu solide (1,8 g) dans de l'eau (point de fusion 75-78°C) puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obte-10 nir l’acide 8-méthoxy-l,4-benzodioxane-2~carboxylique fondant à 131-132°C.
Analyse : C, % H% calculé pour c-^oH10°5 5 7,1 4,8 trouvé 56,9 4,8 15 PREPARATION 8. - Acide 5-méthoxy-l,4-benzodioxane-2-carboxylique
On prépare ce composé par le procédé de la préparation 7 en partant du 5-méthoxy-l,4-benzodioxane-2-carboxamide.
On fait cristalliser le produit dans l'eau (point de fusion 85-87°C) puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, et 20 on obtient ainsi l'acide 5-méthoxy-l,4-benzodioxane-2-carboxy-lique fondant à 139-141°C.
Analyse : C, % H, % calculé pour c^qH10°5 57,1 4,8 trouvé 56,9 4,8 25 PREPARATION 9. - Acide 6-acétyl-l,4-benzodioxane-2-carboxylique
On ajoute goutte à goutte 11,6 ml de réactif de Jones à une solution sous agitation de 4,0 g de 6-acétyl-2-hydroxyméthyl-l,4-benzodioxane dans 70 ml d'acétone à 10-15°C.
On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pen-* 30 "dant 18 heures, puis on le dilue avec un mélange d'Isopropanol, 'd'eau et de chloroformé, on sépare la phase organique et on l'évapore sous vide. On redissout le résidu dans du chloroforme, on l'extrait avec deux fois 30 ml de solution saturée de carbonate de sodium, puis on lave la phase basique avec du chlorofor-35 me, on la refroidit et on l'acidifie à un pH égal à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré.
29
On extrait la solution acide au chloroforme, on lave les extraits rassemblés avec une solution saturée de sel, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide pour obtenir 1,56 g d'acide 6-acétyl-l,4-benzodioxane-2-carbo-5 xyliquefondant à 159-162°. Un échantillon recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle fond à 174-175°C. Analyse : C5 % H, % calculé pour ^3^^0^5 59,5 4,5 trouvé 59,0 4,8.
10 PREPARATION 10. - Acide 7-acétyl-l,4-benzodioxane-2-carboxyliaue (A) On ajoute goutte à goûte en une demi-heure une solution de 13 ml de 2,3-dibromopropionate de méthyle dans 50 ml d'acétone à une suspension sous agitation de 15,1 g de 3,4-di-hydroxyacétophénone et de 28 g de carbonate de potassium anhydre dans 15 100 ml d'acétone chauffée au reflux. On agite le mélange au re- flux pendant 4 heures, puis on l’évapore sous vide et on partage le résidu entre du chloroforme et de l'eau. Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés en laissant un mélange de 18 g d'esters 20 méthyliques des acides 6— et 7-acétyl—1,4—benzodioxane—2—carbo— ~~ xyliques dans le rapport de 2 : 1 déterminé par spectroscopie ? , 13 de résonance magnétique des noyaux de C. Un échantillon de ce produit brut recristallisé dans 1'isopropanol fond a 68-80°C.
Analyse : . C, % H, % ^ calculé pour C^2H12°5 61,0 5,1 trouvé 60,7 4,9 (B) On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiun (1,2 g) dans 5 ml d'eau à une solution sous agitation de 7 g du produit venant de (A) dans 25 ml d'éthanol à 15°. On maintient 30 la température de réaction au-dessous de 25° pendant une demi-heure, puis on évapore le mélange sous vide, on triture le résidu avec de l'eau, on‘acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium, 35 évaporés sous vide et le résidu (1,46 g) est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne l'acide 7-acétyl-l,4-benzodioxane-2-carboxylique fondant à 167- (l 30 168°C.
Analyse : C, % H, % calculé pour c^h^q°5 59,5 4,5 trouvé 59,0 4,5 5 La chromatographie en phase liquide sous haute pres sion indique une pureté isomérique d’environ 96 % [Appareil Spectra Physics "3500 CS” ; colonne de 25,4 mm x 6,35 mm de diamètre extérieur, "μ-Bondapak C-18” ; éluant = acétonitrile (1)/ tampon au phosphate acide de potassium 0,05 M, pH 4,5 (2) ; vi-10 tesse d’écoulement 0,6 ml/min ; pression 55 bars].
La phase aqueuse acide est évaporée sous vide, le résidu est extrait au méthanol, les extraits, rassemblés -sont évaporés sous vide et le produit (5,5 g) est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol en donnant l'acide 15 6-acétyl-l,4-benzodioxane-2-carboxylique. La chromatographie en phase liquide sous haute pression révèle la présence d'un seul composant qui correspond à un échantillon authentique préparé comme indiqué sous le titre "Préparation 9".
PREPARATION 11. - 20 (A) Acide (+)-l,4-benzodioxane-2-carboxyliaue
On mélange 21,6 g d'acide 1,4 benzodioxane-2-carbo-xylique et 34,26 g de ( + )-déhydroabiétvlamine dans 1000 ml d'alcool méthylé industriel chaud, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant24 heures. Le précipité 25 qui se forme est recueilli (20 g), le filtrat est concentré à un volume de 600 ml, puis il est laissé au repos pendant 48 heures, période pendant laquelle une quantité supplémentaire de produit solide (4g) est formée. Le produit rassemblé (24 g) , point de fusion 204-210°C est soumis à des cristallisations ré-30 pétées dans un mélange d'alcool méthylé industriel et de métha-hol jusqu'à point de fusion constant de 229-230°C (3,0 g), puis •les liqueurs-mères des‘deux dernières recristallisations sont rassemblées, leur volume est réduit et le produit solide (5,6 g) est recueilli. Ce sel est converti en l'acide carboxylique li~ 35 bre (5,5 g) [a^ +60,1° (1 % dans le chloroforme)] de la manière classique puis il est recristallisé deux fois dans du toluène en donnant 0,23 g d'acide (+)-l,4-benzodioxane-2-carboxylique A fondant à 98-99°C, [an = +62,1°(solution à 1 % dans le chloroforme)] 31
Analyse : C, % H, % calculé pour C^HgO^ 60,0 4,5 trouvé 60,3 4,4.
'(B) Acide (-)-l,4-benzodioxane-2-carboxylique 5 Les li queurs-mères initiales (600 ml) venant del' ëxpéri' ce précédente sont évaporés sous vide et le résidu huileux est repris dans 250 ml d'acétone, puis la solution est' laissée au repos jusqu'à ce que la cristallisation soit terminée. Le produit solide (10,0 g) est recueilli, cristallisé dans l'acétone 10 puis le sel (6,0 g) est converti en acide libre de la manière classique en utilisant de l'acide sulfurique dilué. Le produit brut est repris dans du chloroforme, la solution est chr.omato-graphiée sur du gel de silice (colonne de 10x50 mm)» l'élution est effectuée avec du chloroforme, l'éluat est évaporé sous vide 15 puis le résidu est cristallisé dans du toluène en donnant 0,90 g d'acide (-)-1,4—benzodioxane—2-carboxylique fondant à 98—99°C ; aD = -66,1° (solution à 1 % dans le chloroforme).
Analyse : C, % H, % calculé pour cgHg04 60,0 4,5 20 trouvé 59,9 4,5 PREPARATION 12. - N-(1,4-benzodioxane-2-carbonyl)-homooipérazine On prépare ce composé comme indiqué pour la préparation 1 en utilisant 1'homopipérazine à la place de la pipérazine Un échantillon du chlorhydrate est recristallisé dans le métha-* 25 nol ; il fond à 189°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 56,3 6,4 9,4 trouvé 56,2 6,2 9,3 PREPARATION 13. — Mélange d'acides 6- et 7-chloro-l,4-benzodio-'30 xane-2-carboxyligues •(A) On fait passer du chlore gazeux dans une solution sous agitation, refroidie à la glace, de 10 g de 1,4-benzodio-xane-2-carboxylate de méthyle dans 100 ml de chloroforme en présence de 0,06 g de chlorure d'aluminium. On interrompt la 35 réaction au bout de 20 minutes, puis on purge la solution à l'azote, on la lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate fl " ·=* 52.
de sodium et de nouve^n 3 l’eau, on 13 deshydrate sur du suifa— te de magnésium et on l’évapore sous vide pour obtenir un résidu qui consiste en un mélange (à 1 : 1 d’après la spectroscopie 13 de résonance magnétiqNe ^es noyaux de C) de 6- et 7-chloro-5 l,4-benzodioxane-2-cafboxylates de méthyle (12,0 g).
(B) Un échantillon (1»4 g) du produit ci-dessus dans 20 ml d'éthanol est tfaité avec une solution de 0,25 g d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d’eau à la température ambiante, et une couleur noire se développe. Après 48 heures à la température 10 ambiante, on concentre 1® mélange sous vide, on le dilue avec de l’eau, on l’extrait au chloroforme et on jette la phase chloroformique. La phase aqueuse est acidifiée à l’acide chlorhydrique concentré, extraite aU chloroforme, puis les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et évapo-15 rés sous vide en donnant un mélangé (1,0 g) d'acides 6— et 7— chloro-l,4-benzodioxane-2-carboxyliques fondant à 145-146°C, dont les propriétés spectroscopiques sont conformes.
PREPARATION 14. - brîde 2-méthyl-l.4-benzodioxane-2-carboxyliaut On ajoute goutte à goutte 33,3 ml de réactif de 20 . Jones à une solution sous agitation de 5 g de 2-hydroxyméthyl-2-méthÿl-l,4-benzodio>ane dans 300 ml d'acétone à 5 °C, puis on laisse le mélange l.éactionnel s'équilibrer avec la température ambiante. On ajoute ensuite 10 ml d»isopropanol, puis 200 ml d'eau, on extrait la solution au chloroforme et on évapore 25 les extraits sous vide. Lïhuile résiduelle est reprise dans 200 ml de chloroforme, puii= la solution est extraite avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et la phase aqueuse est encore lavée au chlorof orrne- EHe est ensuite acidifiée à l'acide chlorhydrique, extraite au chloroforme, les extraits rassem-30 blés sont lavés à l'eaU, déshydratés sur du sulfate de magnésiun êt évaporés sous vide on donnant 1,7 g d’acide 2-méthyl-l,4-benzodioxane-2-carbox'yt lque* Un échantillon récristallisé dans le toluène fond à 133-*24ο0.
Analyse : % H, % . 35 calculé pour c^qH1004 61,9 5,2 trouvé 61,8 5,2.
/L· ' - 33 PREPARATION 15. - Mélange d'acides 6- et 7-N,N-diméthylsulfa- moyl-l,4-benzodioxane-2-carboxyligues (A) On ajoute 180 g de catéchol par portions à 138,5 ml d'acide sulfurique sous agitation, de manière que la températu- ' 5 re de réaction reste inférieure à 25?C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange semi-solide est chauffé à 45eC pendant 60. minutes, puis refroidi à la température ambiante et versé dans 700 ml d'eau glacée. La solution est neutralisée au carbonate de baryum solide , le sulfate de baryum est recueilli, le 10 filtrat est acidifié à un pH égal à 1 par addition d'acide sulfurique concentré, puis il est filtré de nouveau. Le filtrat est évaporé en laissant 182,40 g d'acide 3,4-dihydroxybenzènesulfo-nique brut qui est utilisé sans purification.
(B) Le produit ci-dessus (182,40 g) est acétylé de ma-15 nière classique avec 300 ml d'anhydride acétique dans S00 ml de pyridine et le produit diacétoxy brut (302,49 g) est utilisé directement.
(C) On ajoute 378 g de pentachlorure de phosphore par portions à une solution sous agitation du sel de pyridinium de 20 l'acide 3,4-diacétoxybenzènesulfonique (302,49 g) dans 1000 ml de chloroforme à 0°C de manière que la température de réaction ne s'élève pas au-dessus de 15°C. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant environ 18 heures, puis il est filtré, la sclution 25 chloroformique est évaporée sous vide et l'huile résiduelle est versée dans de l'eau glacée. La phase aqueuse est extraite au chloroforme, les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide, en laissant un résidu semi-solide qui est recristallisé dans du tétrachlorure de car-30 bone. Ce produit (26,74 g) est traité avec 265 ml de sclution aqueuse à 15 % de dïméthylamine a 20°C, le mélange réactionnel est maintenu à la température ambiante pendant environ 16 heures puis la solution est évaporée sous vide. Le résidu de couleur foncée est dilué avec 250 ml d'acétone, puis séparé par cécan-35 tation, la solution est évaporée sous vide et l'huile résiduelle est agitée avec un volume égal de solution d'hydroxyie de sodium à la température ambiante pendant 2 heures. La sclution / est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique ccr.oer.tré
K
34 • et le produit résultant est cristallisé dans l’eau en donnant le N,N-diméthyl-3,4-dihydroxybenzènesulfamide fondant à 142°C.
(D) On ajoute goutte à goutte une solution de 0,61 g d’hydroxyde de sodium dans 5 ml d’eau à une suspension sous agi- 5 tation du produit ci-dessus (3,0 g) et de 1,43 ml.d’épichlorhydrine dans 15 ml d’eau, puis on chauffe le mélange réactionnel-. à 80°C pendant 1,5 heure. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel au chlorure de méthylène, on lave les extraits rassemblés avec de l’eau, on les déshydrate sur du sul-10 fate de sodium et on les évapore pour obtenir un mélange (2,84 g) de 6- et 7-N,N-diméthylsulfamoyl-2-hydroxyméthyl-l,4-benzo-dioxanes sous la forme d’une huile poisseuse dont les propriétés spectroscopiques sont conformes.
(E) On ajoute 2,15 g de permanganate de potassium en 15 trois portions à une suspension sous agitation de 2,8 g de l’alcool ci-dessus dans une solution d’hydroxyde de potassium (0,59 g dans 20 ml d’eau) et 10 ml d’acétone à 5°C, de manière que la température de réaction ne s’élève pas au-dessus de 10°C. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pen-20 dant 3 heures, puis on évapore l’acétone et on ajoute encore 1,5 g de permanganate de potassium, puis on agite pendant environ 16 heures. Enfin, on ajoute encore 3,0 g de permanganate de potassium et on agite le mélange réactionnel à 35-40°C sous atmosphère d’azote pendant environ 16 heures. Le bioxyde de manga-25 nèse formé est ensuite recueilli, lavé à l'eau, les filtrats rassemblés sont acidifiés à l'acide chlorhydrique concentré, puis ils sont extraits au chloroforme. Les extraits rassemblés sont lavés avec deux fois 40 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N, la phase alcaline est acidifiée à l'acide chlorhydri-30 que concentré, elle est extraite au chloroforme et les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le produit brut (0,46 g) est ajouté à la substance similaire (0,21 g) obtenue par réextraction du bioxyde de manganèse initialement formé, et on obtient un 35 mélange d'acides 6- et 7-N,N-diméthylsulfamoyl-l,4-benzodioxa-ne-2-carboxyliques (0,67 g) fondant à 156-162°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C^H.^N0gs 46,0 4,6 4,9 . trouvé 45,5 4,6 4,90.
155 PREPARATION 16. - 3-méthy1-1«4-benzodioxane-2-carboxylates d'éthyle (isomères cis et trans)
Ces composés ont été séparés l’un de l’autre par chromatographie préparative en phase liquide sous haute pres-5 sion et ils ont été identifiés par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire conformément aux informations qui ont été publiées (voir, par exemple "J. Med. Chem.", 10, 880, 1967). Chaque isomère est hydrolyse en l'acide correspondant qui est transformé en chlorure d’acide sans autre caractérisation.
10 PREPARATION 17. - 4-amino-6,7-diméthoxy-2-(3-méthyIpipérazin- l-yl)-auinazoline
On chauffe au reflux 8,05 g de 4-amino-2-chloro- 6,7-diméthoxyquinazoline et 10 g de 2-méthylpipérazine dans du butanol pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est ensuite 15 évaporé sous vide et l'huile résiduelle est reprise dans 200 ml de chloroforme, lavée avec 4 fois 50 ml d'eau, déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide. L'huile résiduelle (13 g) est recristallisée dans de l'isopropanol en donnant 3,0 g d'hémihydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy~2-(3-méthylpipérazin-l-20 yl)-quinazoline fondant a 185-187°C.
Analyse : _ C, % H, % N, % calculé pour 1/21^0 57,7 7,1 22,4 trouvé' 58,1 6,8 22,8.
PREPARATION 18. - Mélange d'acides 6- et 7-carbéthoxy-l,4-ben-25 zodioxane-2-carboxyligues (A) On ajoute goutte à goutte à la température ambiante ‘ une solution d'hydroxyde de sodium (1,94 g dans 16 ml d'eau) à une suspension sous agitation de 4,6 ml d'épichlorhydrine et de 8 g d'acide éthyl-3,4-dihydroxybenzoïque et on obtient une solu-30 tion. On chauffe ensuite la solution réactionnelle à 80°C pendant une heure et demie, on la refroidit et oh l'extrait au di-chlorométhane, on lave les extraits à l’eau, oh les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide pour 'obtenir un mélange (10,87 g) de 6- et 7-carbéthoxy-2-hydroxyméthyl-35 1,4-benzodioxanes sous la forme d'une huile poisseuse dont les propriétés spectroscopiques sont conformes.
36 * (B) L'alcool ci-dessus (5,0 g) est oxydé avec 12,3 ml de réactif de Jones dans 70 ml d'acétone comme décrit précédemment (préparation 9) en donnant un mélange(j2:l d’après la chromatographie en phase liquide sous haute pression) d'acides 5 6- et 7-carbéthoxy-l,4-benzodioxane-2-carboxyliques (1,78 g) dont les propriétés spectroscopiques sont compatibles.
PREPARATION 19. - Mélange d'acides 6- et 7-carbamoyl-i,4-benzo- dioxane-2-carboxyligues 10 (A) On chauffe au reflux pendant 15 minutes une suspen sion sous agitation de 5,6 g de carbonate de potassium et de 2,7 g de 4-cyanocatéchol dans 50 ml d'acétone, pyis on ajoute goutte à goutte 4,9 g de 2,3-dibromopropionate de méthyle. Le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 48 heures puis évaporé sous vide, le résidu est dilué à l'eau et extrait au chlorofor- 15 me. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant un mélange (1,0 g) de 6- et 7-cyano-l,4-benzodioxane-2-carboxylates de méthyle. Un échantillon recristallisé dans 1'isopropanol fond à 95-96°C.
20 Analyse : C, % H, % calculé pour C-^H^NO^ 60,25 4,2 trouvé 60,2 4,2 L'analyse par chromatographie en phase liquide sous haute pression du mélange de produits bruts montre que ce mélan- • 25 ge est formé de deux composants dans le rapport de 5:2.
(B) On ajoute goutte à goutte 0,7 ml de solution d'hydro xyde de sodium 6N et 1 ml d’eau oxygénée à 30 % à une suspension - sous agitation de 0,5 g du cyanoester ci-dessus dans 4 ml d’éthanol à 15°C. Le mélange est ensuite chauffé à 40-50°C pendant 2 30 heures, refroidi, acidifié à l'acide chlorhydrique concentré, le produit est recueilli puis il est recristallisé dans un solvant formé de méthanol,- d'éthanol et d'eau en-donnant un mélange d'acides 6- et 7-carbamoyl-l,4-benzodioxane-2-carboxyliques. fondant à 258-260°C.
35 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour *-*10^9^5 53,8 4,1 6,3 trouvé 53,2 4,1 6,4 /1 '
Claims (5)
1. Procédé analogique pour la préparation d'un composé répondant à la formule : R1 /R2 / ( f aV" (I> I <“2>/ °* R3 ΎΝ NH2 dans laquelle (R)n représente un groupe 6,J-dl(alcoxy inférieur) ou un groupe 6,7?8-tri(alcoxy inférieur) ; m est égal à 1 ou
2 ; X représente un groupe -CHR*- ou un groupe -CI^Cï^- ; chacun des symboles R*, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur j 2 Ί et- R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un aton d'halogène, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle ou un groupe de formule ; -CONR^R^ ou -SC^NR^R'’ dans laquelle R^ et R~*, qui peuvent être identiques ou différents, représentent ; - chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé rieur 5 ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptabl« de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une j quinazoline de formule : nh2 /U ! --| (XX) a alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un 4 atome d'halogène, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle ou un groupe de formule -CONR^R^ ou -SC^NR^R'"’ dans laquelle R^ et R“*, qui peuvent être identiques ou différents, représen-„ tent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, - ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quinazoline de formule : A _ ™ (VI) (R)n^-kjl. N <CH2>/ ™2 dans laquelle (R) , R^ et m ont les significations définies ci- dessus, avec un composé de formule : 2 fY°N (VII) R1 ou avec son équivalent fonctionnel comme agent d'acylation, cette réaction étant facultativement suivie de la transformation du produit de formule (i) en un sel d'addition d'acide pharmaceutique-, ment acceptable par réaction avec un acide non toxique.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 1'équivalent fonctionnel est un chlorure ou un bromure d'acide ou encore un succinimido-ester du composé de formule (Vil).
3· Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'équivalent fonctionnel est un chlorure ou un bromure d'acide ou encore un succinimido-ester du composé de formule (VII).
4· Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3a caractérisé en ce que (R) est un groupe 6,7-diméthoxy, un groupe 6,7-diéthoxy ou un groupe 6,7*8-triméthoxy, m est égal à 1 ou 2, chacun des symboles R^ représente indépendamment un atome h » alkyle inferieur, un groupe alcoxy inférieur, un ‘ atome d'halogène, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle ou un groupe de formule -CONR^R^ ou -SC^NR^R^ dans laquelle R^ et R**, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle # inférieur, ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quinazoline de formule : _/R1 αΜΐγ- «™ ttO / i Kh/ NH2 î dans laquelle (R)n , R* et m ont les significations définies ci- j dessus, avec un composé de formule : r2><v0^ |T (VII) E R1 ou avec son équivalent fonctionnel comme agent d'acylation, cette réaction étant facultativement suivie de la transformation du E produit de formule (i) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par réaction avec un acide non toxique.
4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que (R)n est un groupe 6,7-diméthoxy un groupe 6,7-diéthoxy ou un groupe 6,7,8-triméthoxy, m est égal a 1 ou 2, chacun des symboles R1 représente indépendamment un atome h j ' , ’ · Il , ; 2 o ιΒ5ς ·. ' j-..· d'enone ou un groupe CH^, tandis que R et R représentent '“'ί*; , , uu indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un ί ï „ .»o alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome .3 -r-MT W*y 4 * ^„^ Uqiene, 1111 groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxy ·· ieur-carbonyle, un groupe -C0NH2 ou un groupe -SC^NÎCH^^* \i
’ 5· Procédé suivant la revendication 4* caractérisé j| ; I ^ que (r) représente un groupe 6,7-diméthoxy, m est égal à 1, 5¾ > ΐ ^ des symboles R représente un atome d'hydrogène, tandis que 1 , 1 p :..-1 »1 λ représentent chacun un atome d'hydrogène. Il ~ i^umi J ' 1 >·. , ' a ' -i; $ s
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4612877 | 1977-11-05 | ||
| GB4612877 | 1977-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU80470A1 true LU80470A1 (fr) | 1980-06-05 |
Family
ID=10439957
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU80470A LU80470A1 (fr) | 1977-11-05 | 1978-11-03 | "noveaux derives de 4-animo-2-(piperazin-1-yl ou homopipe-razin-1-yl)-quinazoline, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant. |
| LU88331C LU88331I2 (fr) | 1977-11-05 | 1993-06-24 | Doxazosin (Cardura) |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU88331C LU88331I2 (fr) | 1977-11-05 | 1993-06-24 | Doxazosin (Cardura) |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5498792A (fr) |
| AR (2) | AR219562A1 (fr) |
| AT (1) | AT365186B (fr) |
| AU (1) | AU509329B2 (fr) |
| BE (1) | BE871771A (fr) |
| CA (1) | CA1088059A (fr) |
| CH (1) | CH643255A5 (fr) |
| CS (2) | CS207671B2 (fr) |
| DD (1) | DD139850A5 (fr) |
| DE (1) | DE2847623C2 (fr) |
| DK (1) | DK154082C (fr) |
| EG (1) | EG13594A (fr) |
| ES (2) | ES474805A1 (fr) |
| FI (1) | FI64366C (fr) |
| FR (1) | FR2407929A1 (fr) |
| GR (1) | GR81514B (fr) |
| HK (1) | HK94284A (fr) |
| HU (1) | HU176306B (fr) |
| IE (1) | IE47888B1 (fr) |
| IL (1) | IL55857A (fr) |
| IN (1) | IN148828B (fr) |
| IT (1) | IT1100919B (fr) |
| KE (1) | KE3350A (fr) |
| LU (2) | LU80470A1 (fr) |
| MY (1) | MY8500286A (fr) |
| NL (2) | NL174549C (fr) |
| NO (1) | NO150158C (fr) |
| NZ (1) | NZ188813A (fr) |
| PH (1) | PH13966A (fr) |
| PL (2) | PL119419B1 (fr) |
| PT (1) | PT68735A (fr) |
| SE (1) | SE437518B (fr) |
| SU (1) | SU816403A3 (fr) |
| UA (1) | UA8324A1 (fr) |
| YU (2) | YU40204B (fr) |
| ZA (1) | ZA786184B (fr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985004658A1 (fr) * | 1984-04-04 | 1985-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de 1,5 benzoxathiepine et leur preparation |
| WO1986002644A1 (fr) * | 1984-11-01 | 1986-05-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de 1,5-benzoxathiepines et leur procede de preparation |
| WO1985002617A1 (fr) * | 1983-12-14 | 1985-06-20 | Takeda Chemical Industries. Ltd. | Derives de 1,5-benzoxathiepine et leur procede de preparation |
| EP0849265A1 (fr) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Nouvelle forme polymorphique de mésylate de doxazosin (forme II) |
| EP0849266B8 (fr) * | 1996-12-20 | 2007-10-03 | Heumann PCS GmbH | Nouvelle forme polymorphique de mésylate de doxazosin (forme III) |
| EP0849264A1 (fr) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Nouvelle forme polymorphique de mésylate de doxazosin (forme I) |
| TW448155B (en) * | 1999-03-29 | 2001-08-01 | Dev Center Biotechnology | Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives |
| EP1403263B1 (fr) * | 2002-09-27 | 2005-06-22 | Council of Scientific and Industrial Research | Procédé pour la préparation de la N-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-carbonyl)piperazine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
-
1978
- 1978-09-27 DK DK428678A patent/DK154082C/da active
- 1978-10-03 IN IN712/DEL/78A patent/IN148828B/en unknown
- 1978-10-24 CA CA314,027A patent/CA1088059A/fr not_active Expired
- 1978-10-24 PH PH21726A patent/PH13966A/en unknown
- 1978-10-31 SU SU782679598A patent/SU816403A3/ru active
- 1978-10-31 UA UA2679598A patent/UA8324A1/uk unknown
- 1978-11-02 AR AR274321A patent/AR219562A1/es active
- 1978-11-02 CH CH1132178A patent/CH643255A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 NL NLAANVRAGE7810909,A patent/NL174549C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 GR GR57562A patent/GR81514B/el unknown
- 1978-11-02 JP JP13569578A patent/JPS5498792A/ja active Granted
- 1978-11-02 HU HU78PI648A patent/HU176306B/hu unknown
- 1978-11-02 SE SE7811382A patent/SE437518B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 ZA ZA00786184A patent/ZA786184B/xx unknown
- 1978-11-02 DE DE2847623A patent/DE2847623C2/de not_active Expired
- 1978-11-02 FI FI783347A patent/FI64366C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 PT PT68735A patent/PT68735A/pt unknown
- 1978-11-02 CS CS787166A patent/CS207671B2/cs unknown
- 1978-11-02 YU YU2553/78A patent/YU40204B/xx unknown
- 1978-11-02 NZ NZ188813A patent/NZ188813A/xx unknown
- 1978-11-02 IL IL55857A patent/IL55857A/xx unknown
- 1978-11-02 AT AT0784378A patent/AT365186B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 PL PL1978216980A patent/PL119419B1/pl unknown
- 1978-11-03 AU AU41322/78A patent/AU509329B2/en not_active Expired
- 1978-11-03 DD DD78208868A patent/DD139850A5/de unknown
- 1978-11-03 IE IE2179/78A patent/IE47888B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 ES ES474805A patent/ES474805A1/es not_active Expired
- 1978-11-03 LU LU80470A patent/LU80470A1/fr unknown
- 1978-11-03 BE BE191544A patent/BE871771A/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 IT IT29434/78A patent/IT1100919B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 FR FR7831126A patent/FR2407929A1/fr active Granted
- 1978-11-03 NO NO783705A patent/NO150158C/no unknown
- 1978-11-03 PL PL1978210681A patent/PL119586B1/pl unknown
- 1978-11-04 EG EG641/78A patent/EG13594A/xx active
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480121A patent/ES480121A0/es active Granted
- 1979-10-18 AR AR278545A patent/AR223015A1/es active
-
1983
- 1983-02-17 YU YU386/83A patent/YU40419B/xx unknown
- 1983-11-21 KE KE3350A patent/KE3350A/xx unknown
-
1984
- 1984-11-29 HK HK942/84A patent/HK94284A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY286/85A patent/MY8500286A/xx unknown
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913544A patent/CS354491A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930062C patent/NL930062I2/nl unknown
- 1993-06-24 LU LU88331C patent/LU88331I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2689888A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pérhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0354094B1 (fr) | Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2561244A1 (fr) | Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant | |
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| EP0338939B1 (fr) | Dérivé de l'histamine, sa préparation et son application en thérapeutique | |
| EP0049555A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 2-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-quinoline carboxylique et leur procédé de préparation | |
| CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| LU80470A1 (fr) | "noveaux derives de 4-animo-2-(piperazin-1-yl ou homopipe-razin-1-yl)-quinazoline, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant. | |
| EP0490816B1 (fr) | Dérivés fluorés et leur utilisation comme inhibiteurs de aromatase | |
| CA1095047A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane | |
| EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0147312B1 (fr) | Nouvelles imidazo /1,2-c/ pyrimidines et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| DD249271A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten | |
| US20090069306A1 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
| EP0635002B1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
| MC511A1 (fr) | Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation | |
| EP1828125B1 (fr) | Derives d'arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine | |
| MC1185A1 (fr) | Derives de quinazoline | |
| EP1492792B1 (fr) | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino¬4,5-b|indole-1-acetamide,leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AP899A (en) | Indole derivatives useful in therapy. | |
| FR2697251A1 (fr) | N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO1994022822A1 (fr) | Derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2012168664A1 (fr) | 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl] propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |