CH643737A5 - Preparation of a solid material composed of ergot peptide alkaloids and polyvinylpyrrolidone - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines festen Stoffes aus Ergotpeptidalkaloiden, deren hydrierten Formen bzw. deren Salzen und Polyvinylpyrrolidon gemäss den Ansprüchen 1 bis 3.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im einzelnen wie nachfolgend beschrieben durchgeführt:

Ergotpeptidalkaloide, wie beispielsweise Ergotamin, Er-gocristin, Ergokryptin, Ergocornin, Ergovalin, bzw. deren hydrierte Formen und deren Mischungen bzw. deren Salze, wobei man als Salze zweckmässigerweise Salze mit unbedenklichen organischen Säuren, wie beispielsweise Methan-sulfonate, Maleinate, Tartrate usw. oder anorganischen Säuren, wie beispielsweise Hydrochloride, verwendet, werden zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in Form von Poly-N-vi-nylpyrrolidon-2 (unvernetzt) mit Molekulargewichten zwischen 10 000 und 100 000, insbesondere 11 500 bis 40 000, vorzugsweise 20 000 bis 30 000, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen, beispielsweise Tensiden, wie Natriumlaurylsulfat, Polyäthylenglykol-Fett-säureestern, insbesondere Polyäthylenglykolstearat, sowie stabilitätsfördernden Zusätzen, wie beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure zur Erzielung eines pH-Wertes der Arzneiform von ca. 4-5, wobei das Gewichtsverhältnis der Ergotpeptidalkaloide, deren hydrierten Formen bzw. deren Salzen zum verwendeten Polyvinylpyrrolidon sowie den gegebenenfalls noch verwendeten Zusätzen von 0,1 : 99,9 bis 50: 50, vorzugsweise von 5 :95 bis 15 : 85, betragen soll, vermischt. Das Gewichtsverhältnis der Tenside allein zur verwendeten Wirkstoffmenge soll üblicherweise von 1 :45 bis 10 :1 betragen. Hierbei wird das Polyvinylpyrrolidon in fester Form verwendet.

Die oben genannten Bestandteile werden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, z.B. Äthanol oder Methanol, unter Rühren und Erwärmen auf Temperaturen von 30 bis 70 °C, vorzugsweise 40 bis 60 °C, gelöst, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Anschliessend kann das Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 70 °C, vorzugsweise 40 bis 60 °C, im Vakuum entfernt werden. Hierbei ist es möglich, dass bei der Herstellung der Lösung nur ein Teil des Polyvinylpyrrolidons bzw. der übrigen Zusätze verwendet wird und der Zusatz der restlichen Menge während des Eindampfens der Lösung erfolgt. Die entstandene klare Flüssigkeit kann bei Raumtemperatur (15-25 °C) erstarren gelassen werden. Das erhaltene Produkt kann zu einem feinen Pulver vermählen und im Vakuum bei ca. 30 °C bis zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels nachgetrocknet werden.

Der nach obigem Verfahren erhaltene feste Stoff stellt einen Komplex dar, der sich in Lösung durch Ausbildung intermolekularer Wasserstoff-Brücken über Nebenvalenz-Bin-dungen bildet und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhalten bleibt. Diese Ausbildung von intermolekularen Wasserstoffbrücken und die damit verbundene Änderung s des Aggregatzustandes der Ergotpeptidalkaloide, deren hydrierten Formen bzw. deren Salzen, d.h. deren Übergang von der kristallinen in eine röntgenamorphe Form, lässt sich mit Hilfe von Guinier-de-Wolff-Aufnahmen am Beispiel des Dihydroergotamin-methansulfonats nachweisen, io Aufgrund der Beugungslinien ist aus der beiliegenden Abb. 1 ersichtlich, dass Dihydroergotamin-methansulfonat vor der Umsetzung in kristalliner Form vorliegt (Aufnahme BH60), während Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25) eine amorphe Form besitzt (Aufnahme BH59). Eine Verar-15 beitung des kristallinen Dihydroergotamin-methansulfonats mit Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25) zu einem festen Stoff führt das Dihydroergotamin-methansulfonat in eine amorphe Form über (Aufnahmen BH68, 69,70 und 71). Das Verhältnis von eingesetztem Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25) 20 zu Dihydroergotamin-methansulfonat ist innerhalb der obigen Grenzen nicht kritisch, nachdem sowohl feste Stoffe, enthaltend 15% Dihydroergotamin-methansulfonat (Aufnahme BH71), als auch feste Stoffe, enthaltend 50% Dihy-droergotamin-methansulfonat (Aufnahme BH70) röntgen-25 amorph sind. Werden die festen Stoffe des Dihydroergot-amin-methansulfonats während 1 Jahres bei 5 °C (Aufnahme BH52) sowie 35 °C (Aufnahme BH53) gelagert, so bleibt die röntgenamorphe Form des Dihydroergotamin-methansul-fonats erhalten.

30 Die physikalischen Mischungen des Dihydroergotamin-methansulfonats mit Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25) zeigen im Gegensatz zu obigem eindeutig die Beugungslinien des kristallinen Dihydroergotamin-methansulfonats (Aufnahme BH54). Durch eine 1jährige Lagerung der physikali-35 sehen Mischungen bei 35 °C (Aufnahme BH55) bleibt die kristalline Form des Dihydroergotamin-methansulfonats erhalten.

Der feste Stoff kann zusammen mit den üblichen Zusätzen auf an sich bekannte Weise zu galenischen Zubereitun-40 gen, beispielsweise Tabletten, Hart- und Weichgelatine-Kapseln sowie Dragees, verarbeitet werden.

Bei der Herstellung von Tabletten können als Zusatzstoffe noch organische oder anorganische Hilfsstoffe wie Bindemittel, Gleitmittel, Füllstoffe und Netzmittel verwendet 45 werden. Überdies kann die pharmazeutische Zubereitung noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Milchzucker, Stärke und Talk als Granulierungsmittel, Stärke und Alginsäure als so Sprengmittel, Stärke und Gelatine als Bindemittel, und Ma-gnesiumstearat, Stearinsäure und Talk als Gleitmittel sowie pharmazeutisch gebräuchliche Retardierungsmittel, beispielsweise Wachse, Fette, Cellulosederivate und andere Polymere, verwendet werden. Die Tabletten können überzogen 55 oder unüberzogen sein, wobei der Überzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird.

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln verarbeitet man den oben erwähnten festen Stoff auf an sich bekannte Weise mit einer Mischung von zum Beispiel Glyzerin, Sorbit, 60 Wasser sowie einem Konservierungsmittel und gegebenenfalls Farbstoff, und zur Herstellung von Hartgelatinekapseln verarbeitet man den oben erwähnten festen Stoff auf an sich bekannte Weise mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen.

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Die Herstellung von Dragees erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Dragieren von beispielsweise Tablettenkernen.

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Eine geeignete Tablettenzusammensetzung besteht aus 16,3 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 104,0 mg Lactose, 15,0 mg Maisstärke, 12,0 mg Talk, 32,0 mg Cellulosepulver und 0,7 mg Siliciumdioxid.

Geeignete Mischung zum Füllen von Weichgelatinekapseln erhält man durch Vermischen von 16,3 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 9,0 mg Glycerin und 74,7 mg Polyäthylenglykol 400.

Geeignete Mischungen zum Füllen von Hartgelatinekapseln erhält man durch Vermischen von 16,3 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 0,7 mg Siliciumdioxid, 13,0 mg Maisstärke und 65,0 mg Lactose.

Beispiel 1

In einem Kolben von 41 Rauminhalt werden 34,6 g Di-hydroergotamin-methansulfonat, 195,4 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol.-Gew. 25 000) und 500 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60 °C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60 °C erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung.

Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr) und einer Badtemperatur von 60 °C so viel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum-Trocken-schrank, 30 °C, ca. 1 Torr, ca. 12 Stunden), das Vermählen und Nachtrocknen.

Das hergestellte Pulver wird mit gebräuchlichen pharmazeutisch verwendeten Hilfsstoffen zur Arzneiform verarbeitet.

Beispiel 2

In einem Kolben von 41 Rauminhalt werden 34,6 g Di-hydroergotamin-methansulfonat, 193,165 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol.-Gew. 25 000), 2,26 g Polyäthylenglykol-s 1800-stearat und 500 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60 °C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60 °C erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung.

10 Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck (ca. 250 Torr) und einer Badtemperatur von 60 qC so viel Methanol abdestilliert, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbe-15 wahrt. Danach erfolgt die Trocknung (Vakuum-Trocken-schrank, 30 °C, ca. 1 Torr, ca. 12 Stunden), das Vermählen und Nachtrocknen.

Das hergestellte Pulver wird mit gebräuchlichen phar-20 mazeutisch verwendeten Hilfsstoffen zur Arzneiform verarbeitet.

Beispiel 3

Unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 be-25 schriebenen Verfahren und Ersatz von Dihydroergotamin-methansulfonat durch äquivalente Anteile von Dihydro-ergocristin-methansulfonat, Dihydroergocryptin-methansul-fonat und Dihydroergocornin-methansulfonat bzw. deren Gemischen erhält man feste Stoffe dieser hydrierten Ergot-30 peptidalkaloide.

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1 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

643737 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung eines festen Stoffes aus Er-gotpeptidalkaloiden, deren hydrierten Formen bzw. deren Salzen und Polyvinylpyrrolidon, dadurch gekennzeichnet, dass man Ergotpeptidalkaloide, deren hydrierte Formen bzw. deren Salze und Polyvinylpyrrolidon in einem Lösungsmittel löst und anschliessend das Lösungsmittel entfernt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionspartner in einem niederen Alkohol bei Temperaturen von 30 bis 70 °C löst.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand zu einem feinen Pulver vermahlt.