CH643822A5 - Verfahren zur herstellung der syn-isomeren von 2-oxyiminoessigsaeuren. - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI1.1
worin bedeuten R' eine Gruppe der Formel:
EMI1.2
worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel:
EMI1.3
worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel:
EMI1.4
worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2f Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; und Za Carboxy oder geschütztes Carboxy, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:
Rl-CO-Za (11) mit einer Verbindung der Formel: R2f-ONH2 (III) worin R2' die obige Bedeutung hat, oder einem Salz derselben umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. III R2f Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeutet, welche einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Carboxy, geschütztes Carboxy, Arylthio, Niedrigalkylthio, Aryl, Acyloxy, Niedrigalkoxy, Aryloxy und Heterocyclen tragen können.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. II Za eine veresterte Carboxygruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die veresterte Carboxygruppe ein niedriger Alkylester, ein Niedrigalkenylester, ein Niedrigalkinylester, ein Mono-, Die oder Tri-halogen(niedrig)alkylester, ein Niedrig alkanoyloxy(niedrig)alkylester, ein Niedrigalkansulfonyl (niedrig)alkylester, ein Aryl(niedrig)alkylester oder ein Arylester der Carboxylgruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. II geschütztes Amino für R7 und geschütztes Imino für R9 Acylamino oder Benzylamino bzw.
Acylimino oder Benzylimino bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren in hoher Ausbeute unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer syn-Isomeren von substituierten 2-Oxyiminoessigsäuren und ihrer Salze. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von 3,7-disubstituierten 3-Cephem4-carbonsäuren dar, welche antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen pathogene Bakterien, aufweisen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel:
EMI1.5
worin bedeuten Rl eine Gruppe der Formel:
EMI1.6
worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel:
EMI1.7
worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel:
EMI1.8
worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2f Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; und Za Carboxy oder geschütztes Carboxy.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist also auf die Herstellung des syn-Isomeren von Oximen der obigen Formel I gerichtet, während das entsprechende anti-Isomere durch die Formel:
EMI1.9
dargestellt werden kann. Wenn es für die Erläuterung der Erfindung zweckmässig ist, sowohl das syn-Isomere als auch das anti-Isomere durch eine allgemeine Formel auszudrücken, werden sie durch die Formel:
EMI2.1
wiedergegeben. Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert.
Das Verfahren und die Herstellung der Ausgangsprodukte können durch folgende Reaktionsschemata veranschaulicht werden:
EMI2.2
<tb> <SEP> (1) <SEP> (i)
<tb> <SEP> RSb <SEP> R'O-Y <SEP> R5b
<tb> <SEP> )Ü <SEP> d <SEP> NOCH, <SEP> (VII) <SEP> )·COCH3
<tb> <SEP> HO <SEP> R199
<tb> <SEP> (VI) <SEP> (VIII)
<tb> <SEP> (ii)
<tb> <SEP> R5C <SEP> R5C
<tb> <SEP> R6b <SEP> )ÜCOCH3 <SEP> Oxidation <SEP> COCOOH
<tb> <SEP> (IX) <SEP> (X)
<tb> <SEP> (iii) <SEP> Sc
<tb> <SEP> R5C <SEP> R5C <SEP> Eliminierung <SEP> COCOOH
<tb> <SEP> R100 <SEP> HO
<tb> <SEP> (XI) <SEP> (XI <SEP> I)
<tb> <SEP> (iv)
<tb> <SEP> 5 <SEP> (xI'v) <SEP> der <SEP> 5
<tb> <SEP> R <SEP> R2ONH2(XIV) <SEP> oder <SEP> co <SEP> ,,,,, <SEP> oder <SEP> R <SEP> C-COOH
<tb> <SEP> COCOOH <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon <SEP> zu <SEP> R6
<tb> <SEP> R <SEP> N
<tb> <SEP> OR
<tb> OR
<tb> (2) <SEP> CXIII)
<SEP> (IIIa)
<tb> <SEP> (i)
<tb> <SEP> R5 <SEP> NH20H <SEP> oder <SEP> ein <SEP> R5
<tb> <SEP> ;·COCOOH <SEP> Salz <SEP> davon <SEP> )·C-COOH
<tb> <SEP> HO <SEP> HO <SEP> N
<tb> <SEP> (XV) <SEP> (XVI) <SEP> ä
<tb> <SEP> OH
<tb>
EMI3.1
<tb> <SEP> NCH <SEP> -z <SEP> ArninoSchutzageas <SEP> , <SEP> R7 <SEP> CH2 <SEP> Z
<tb> <SEP> H <SEP> ,N <SEP> 2
<tb> <SEP> (XXX) <SEP> (XXXI)
<tb> 1 <SEP> Qxidatioa <SEP> 1 <SEP> C <SEP> l <SEP> :
<SEP> tydrolyse <SEP> 1
<tb> (11) <SEP> RlCCH2Z <SEP> Oxidation <SEP> R1 <SEP> c <SEP> Hydrolyse <SEP> R1 <SEP> c
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> 2 <SEP> 11
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> (XXIIIb)
<tb> <SEP> RO-NH2 <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon
<tb> <SEP> (XIV)
<tb> lc
<tb> Rlc <SEP> -COCOOH <SEP> R <SEP> -C-Z
<tb> <SEP> R2-ONH
<tb> -\-oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> ç <SEP> N
<tb> <SEP> (XXXIV) <SEP> \ <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> 4' <SEP> 2
<tb> <SEP> OR
<tb> <SEP> X <SEP> a1 <SEP> (XXXV)
<tb> <SEP> R1 <SEP> -C-COOH
<tb> <SEP> r
<tb> <SEP> NH20H <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon <SEP> N
<tb> <SEP> RlC <SEP> C <SEP> COOH <SEP> j <SEP> R2
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> (IlIf)
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> (XXXVI)
<tb> worin R2, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben;
R5b halogen;
Y einen Säurerest;
R10 Ar9niedrig)alkyl; R5c Wasserstoff, Halogen oder Nitro;
R6h Niedrigalkoxy, Ar(niedrig)alkoxy oder Acylamino; Z geschütztes Carboxy;
R7a geschütztes Amino, und Rlc eine Gruppe der Formel:
EMI3.2
worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine Gruppe der Formel:
EMI4.1
worin Rx und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeuten.
Es sei bemerkt, dass die Verbindungen der Formel I und die Ausgangsverbindungen auch die tautomeren Isomeren in bezug auf ihre Thiazolgruppen umfassen. D.h., wenn die Gruppe der Formel:
EMI4.2
worin R7e Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy darstellt, in der Formel der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen die Formel annimmt:
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worin R7e die oben angegebenen Bedeutungen hat, dann kann diese Gruppe der Formel
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auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden
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worin R7r Imino, geschütztes Imino oder Oxo darstellt.
Das heisst, beide Gruppen (A) und (B) liegen im Gleichgewichtszustand als sogenannte tautomere Formen vor, die durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden können:
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worin R7C und R7rjeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Tautomerie-Typen zwischen 2-Amino- und 2-Hydroxytliiazol-Verbinduiigen und 2-11nino oder 2-0xothiazolinverbindungen, wie oben angegeben, sind in der Literatur bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren im Gleichgewicht miteinander vorliegen und leicht ineinander umwandelbar sind und demzufolge umfassen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch diese Isomeren. Dementsprechend fallen beide tautomeren Formen der Endprodukte und der Ausgangsverbindungen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Nachfolgend werden sowohl in der Beschreibung als auch in den Beispielen und in den Ansprüchen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen (enthalten), der Einfachheit halber durch Verwendung eines der Ausdrücke dafür, d.h. durch die Formel
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dargestellt.
Beispiele für Salze der Verbindungen der Formel I sind ein anorganisches Salz, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl., ein organisches Salz (z.B. ein organisches Aminsalz wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.) und dgl., ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z.B.
Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
Nachfolgend werden einige geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die in der Beschreibung angewendet werden und in den Rahmen der Erfindung fallen, näher erläutert.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck niedrig ist, wenn nichts anderes angegeben ist, zu verstehen, dass eine damit bezeichnete Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck zu aliphatische Koh- lenwasserstoffgruppe ist eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen zu verstehen und dieser Ausdruck kann umfassen Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und dgl. Diese ali phatische Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 2 geeignete
Substituenten, wie z.B. Carboxy-, geschützte Carboxy-, Aryl thio-, Niedrigalkylthio-, Aryl-, Acyloxy-, Niedrigalkoxy-,
Aryloxy-, heterocyclischen Gruppen oder dgl. aufweisen.
Bei einem geeigneten Niedrigalkoxy und einem geeigneten
Niedrigalkoxyrest in dem Ausdruck Ar(niedrig)alkoxy kann es sich um ein solches handeln, das verzweigt sein kann, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl., und vorzugsweise handelt es sich dabei um ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit I bis 2 Kohlenstoff atomen.
Ein geeignetes geschütztes Amino kann umfassen ein Acyl amino und eine Aminogruppe, die durch eine andere kon ventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl oder dgl., substituiert ist.
Ein geeignetes Niedrigalkyl und ein geeigneter Niedrig alkylrest in den Ausdrücken Niedrigalkylthio , Carboxy (niedrig)-alkyl , geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl , Ar (niedrig) alkyl und Di(niedrig)alkylamino kann ein solches umfassen, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl,
Hexyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes geschütztes Imino kann umfassen ein Acylimino und eine Iminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z.B. Benzyl und dgl., substituiert ist.
Ein geeignetes geschütztes Carboxy und ein geeigneter geschützter Carboxyrest in dem Ausdruck geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl kann umfassen verestertes Carboxy, worin der Ester einer der folgenden sein kann: z.B. ein nied riger Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester,
Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, I-Cyclopropyläthylester und dgl.), wobei der Niedrigalkylrest vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann;
ein Niedrigalkenylester (z.B. ein Vinylester, Allylester und dgl.); ein Niedrigalkinylester (z.B. ein Äthinylester, Propinylester und dgl.); ein Mono(oder
Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (z.B. ein 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); ein Niedrigalkanoyl oxy(niedrig)alkylester (z.
B. ein Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylest.er, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und dgl.); ein Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester (z.B. ein Mesylmethylester, 2-Mesyläthylester und dgl.); ein Ar(niedrig)alkylester, z.B. ein Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein
Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis (methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.);
ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. ein Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester und dgl.) und dgl.
Ein bevorzugtes Beispiel für geschütztes Carboxy kann sein Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.) mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Ein geeigneter Arylrest in den Ausdrücken Ar(niedrig)alkyl und Ar (niedrig) alkoxy kann z.B. sein Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Naphtyl und dgl., wobei die Arylgruppe 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy und dgl.
Zu einem geeigneten Niedrigalkenyl gehört ein solches mit 2'bis 6 Kohlenstoffatomen und dabei kann es sich beispielsweise handeln um Vinyl, Allyl, Isopropenyl, I-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl und dgl., vorzugsweise um ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken Acylamino , Acylimino , Acyloxy und Acyloxymethyl , wie sie oben erwähnt worden sind, gehören z.B. Carbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält. Geeignete Beispiele für das Acyi sind Niedrigalkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ;
Niedrigalkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, I-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; Niedrigalkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.);
Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.) und dgl.
Der oben angegebene Acylrest kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und dgl.), Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Acyl, wie z.B.
Halogen-(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoraeetyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) und dgl. Geeignete Beispiele für das Acyl mit dem (den) Substituenten können sein Mono(oder Die oder Tri)halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Trifluoracetyl, Trichloracetyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alka- noylcarbamoyl (wie z.B. Trichloracetylcarbamoyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder dgl.
Zu geeigneten Säureresten gehören z.B. ein Rest einer Säure, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.).
Unter den geeigneten Beispielen fürjede der Gruppen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie sie nachstehend erklärt und erläutert worden sind, werden nachfolgend einige bevorzugte Beispiele angegeben:
Bevorzugte Beispiele für R5 können sein Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Chlor) oder Nitro;
bevorzugte Beispiele für R6 können sein Hydroxy, Niedrigalkoxy (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen), Acyloxy [vorzugsweise Niedrigalkanoyloxy (vorzugsweise ein solches mit I bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) oder Carbamoyloxy], Acylamino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)j oder Di(niedrig)alkylamino (worin der Alkylrest vorzugsweise I bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält);
bevorzugte Beispiele für R' können sein Amino, geschütztes Amino, wie Acylamino [vorzugsweise Niedrigal kansulfonyl- amino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere I bis 2 Kohlenstoffatomen), Trihalogen(niedrig)alkanoyl- amino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere I bis 2 Kohlenstoffatomen), Niedrigalkoxycarbonylamino (vorzugsweise ein solches mit 2 bis 7, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder Niedrigalkanoylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)], Hydroxy oder Niedrigalkyl (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen);
bevorzugte Beispiele für R8 sind Cl-C4-Niedrigalkyl, insbesondere Cz-C2-Niedrigalkyl ; bevorzugte Beispiele für R9 können sein geschütztes Imino, wie Acylimino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylimino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)];
bevorzugte Beispiele für R2 können sein Niedrigalkyl (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2, besonders bevorzugt mit 1 Kohlenstoffatom), Niedrigalkenyl, Ar (niedrig) alkenyl [besonders bevorzugt Phenyl(niedrig)alkenylj, Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy (niedrig) alkyl [besonders bevorzugt Niedrigalkoxycarbonyl (vorzugsweise ein solches mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen)-(niedrig)-alkyl], Arylthio(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Phenyl thio(niedrig)alkyl], Ar(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt Phenyl(niedrig)alkyl], das Halogen (vorzugsweise Brom) und Hydroxy enthalten kann, Thienyl (niedrig) alkyl oder Aryloxy(niedrig)
-alkyl [besonders bevorzugt Phenyl (niedrig)alkyl], das Hydroxy aufweisen kann, worin Alkenyl und der Alkenylrest 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und der Alkylrest vorzugsweise I bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome, enthält.
Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (111), d.h. des Syn-lsomeren und des Anti-lsomeren davon, die als Bezugsbeispiele verwendet werden, näher erläutert.
A) Verfahren (VI) + (VII) # (VIII) [Reaktionsschema (1) (i)j
Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII).
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton, Äther, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die erfindungsgemässe Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallacetats, von Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzyl- amin, N,N-Di(niedrig)alkylanilin, wie weiter unten beispielhaft angegeben, oder dgl. durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
B) Verfahren (IX) (X) [Reaktionsschema (1) (ii)] und (XXXII) < (XXXIII) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen (X) und (XXXIII) können durch Oxydation der Verbindungen (IX) bzw. (XXXII) hergestellt werden. Die Oxidationsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das für die Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heisst, die Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxidation unter Anwendung eines konventionellen Oxidationsmittels, wie Selendioxid, Kaliumpermanganat oder dgl., durchgeführt. Die Oxidation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z.B. in Wasser, Dioxan, Pyridin, Tetrahydrofuran und dgl.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durch- geführt.
C) Verfahren (Xl) (Xll) [Reaktionsschema (I) (iii)]
Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Xl) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Ar(niedrig)alkylgruppe unterwirft.
Das Eliminierungsverfahren umfasst alle konventionellen Verfahren, die für die Eliminierung der Ar(niedrig)alkylgruppe angewendet werden, z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl.
Die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure ist eines der am meisten bevorzugten Verfahren und zu Säuren, die verwendet werden können, gehören eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Tri fluoressigsäure und dgl.) und eine Mischung davon. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmung bis unter Erhitzen durchgeführt.
D) Verfahren (Xlll) + (XIV) - (Illa) [Reaktionsschema (I) (iv)], (XXXIII) + (XIV) - (XXXV) [Reaktionsschema (6) (ii)] und (XXXIV) + (XIV) - (IlIf) [Reaktionsschema (6) (ii)
Die Verbindung (IIIa), (XXXV) und (IIIr) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XIII), (XXXIII) und (XXXIV) jeweils mit der Verbindung (XIV) oder einem Salz davon. Zu geeigneten Salzen für die Verbindung (XIV) gehören ein anorganisches Säuresalz (wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, und dgl.) oder ein organisches Säuresalz (wie z.B. ein Acetat, p-Toluolsulfonat und dgl.) und dgl.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.) oder in einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.
Die Reaktion wird für den Fall, dass die Verbindung (XIV) in Form ihres Salzes verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base, wie z.B. eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium und dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium und dgl.), eines Hydro oxids oder Carbonats oder Bicarbonats davon oder dgl. und in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.), eines Trialkylamins (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), von NN-Dialkylamin (wie N,N-Dimethylanilin und dgl.), N,N-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dgl.), Pyridin oder dgl. durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen durchgeführt.
Bei der Reaktion kann eine Mischung aus den syn- und anti-isomeren der Verbindung (Illa), (XXXV) oder (Illr) erhalten werden, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen und dgl., und in einem solchen Falle können beide Isomeren auf konventionelle Weise aus dem Gemisch abgetrennt werden. Dabei wird die Mischung beispielsweise zuerst verestert und die dabei erhaltenen Ester werden aufgespalten, beispielsweise durch Chromatographie in jedes Isomere. Jedes dabei erhaltene Isomere der Ester wird nach einem konventionellen Verfahren hydrolysiert, wobei man die entsprechende syn- oder anti-Carbonsäure erhält.
Zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren der Verbindung (111.1), (XXXV) oder (Illr) in hoher Ausbeute wird die Reaktion vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.
E) Verfahren (XV) (XVI) [Reaktionsschema (2) (i)] und (XXX IV) # (XXXVI) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen (XVI) und (XXXVI) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XV) und (XXXIV) jeweils mit Hydroxylamin oder einem Salz davon.
Geeignete Salze für Hydroxylamin sind beispielsweise diejenigen, wie sie oben für die Verbindung (XIV) beispielhaft angegeben worden sind.
Die Reaktionsbedingungen der Umsetzung können ebenfalls die gleichen sein wie sie oben für die Verfahren (XIII) + (XIV) - (lIla), (XXX) + (XIV) - (XXXV) und (XXXIV) + (XIV) - (Illr) in dem obigen Abschnitt (d) beispielhaft angegeben worden sind.
K) Verfahren (XXXIII) (XXXIV) [Reaktionsschema (3) (ii)] und (XXXV) # (Illr) [Reaktionsschema (6) (ii)j
Die Verbindungen (XXXIV) und (Illr) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (XXXIII) und (XXXV) jeweils einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
Bei der Eliminierungsreaktion können konventionelle Verfahren, wie sie für die Eliminierung der Schutzgruppe angewendet werden, beispielsweise die Hydrolyse und dgl., angewendet werden. Wenn die Schutzgruppe ein Ester ist, so kann sie durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt.
Zu geeigneten Basen können gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie zum Beispiel ein Alkalimetall (wie Natrium, Kalium und der gleichen), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabi- cyclo[2,2,2]octan, 1 ,S-Diazabicyclo[5,4,Ojundecen-5 oder dgl.
Zu g
Hydrolyse der Verbindung (XXI lIb).
Die Hydrolyse wird in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits (wie Natriumbisulfit und dgl.), von Titantrichlorid, einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), Ameisensäure, Salpetriger Säure oder dgl. durchgeführt. Eine Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise in Kombination mit einem Aldehyd (wie Formaldehyd und dgl.) angewendet.
Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem wässrigen Alkohol (z.B. in wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol und dgl.), in Wasser/-Essigsäure oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
In den nachfolgenden Herstellungsbeispielen wird die Herstellung der in den oben genannten Beispielen und Bezugsbeispielen verwendeten Ausgangsverbindungen näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1
Eine Mischung aus 11,9 g 3-Chlor-4-hydroxyacetophenon, 9,35 g Benzylchlorid, 14, 5 g Kaliumcarbonat und 60 ml Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang bei 100"C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand (18 g) aus 160 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 13,2 g 3-Chlor-4-benzyloxyacetophenon, F. 110 bis 112"C, erhielt
Herstellungsbeispiel 2
1. 12,6 g Selendioxidpulver wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer Lösung von 19,7 g 3-Chlor-4-benzyloxyacetophenon in 100 ml trockenem Pyridin unter Rühren bei 1 00'C zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das ausfallende Selen wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Äther gewaschen.
Die wässrige Lösung wurde unter Kühlung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 15,9 g 2-(3-Chlor-4-benzyloxyphenyl)glyoxylsäure, F. 134 bis 135"C, erhielt.
2. Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 2 (1) erhalten:
L M) Verfahren (XXX) (XXXI) [Reaktionsschema (6) (i)]
Die Verbindung (XXXI) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XXX) oder eines reaktionsfähigen Derivats davon an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzagens.
(1) 2-(3-Nitro-4-benzyloxyphenyl)glyoxylsäure, F. 161 164 C.
(2) 2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl) glyoxylsäure, F. 81 - 82 C. l.R.-Spektrum(Nujol)2500-2600, 1715, 1670, 1600cm-' (3) 2-(3-Mesylaminophenyl) glyoxylsäure, F.66-68"C, I.R.-Spektrum (Nujol) 3560, 3250, 1720, 1670 cm-'.
Herstellungsbeispiel 3
1. Eine Mischung aus 30 g 2-(3-Nitro-4-benzyloxyphenyl)glyoxylsäure, 90 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 120 ml Essigsäure wurde 3 Stunden lang bei 100"C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden unter Kühlung 600 ml Eiswasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Benzol/Äther/Petroläther (2/1/4) Gemisch umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 19,0 g 2-(3-Nitro-4hydroxyphenyl) glyoxylsäure, F. 139 bis 140,5"C erhielt.
2. Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 3 (1) erhalten: 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure, F. 114 bis 1 l60C.
Beispiel 1
3,32 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 45 ml einer 1 n Methanollösung von Hydroxylamin wurden unter Rühren 25 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in 70 ml ener 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 2,9 g 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) 3200, 1700 cm-'.
Beispiel 2
3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 5,5 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 65 ml einer
1 n Methanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen
Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 9,85 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben.
Die Mischung wurde mit 1 obiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (in Form eines Gemisches der syn- und anti-Isomeren) erhielt.
Beispiel 3
3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 3,7 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 45 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 39 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfil trieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6,56 g 2-(4 Hydroxyphenyl) glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Abdestillation des Methanols bei tiefer Temperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben.
Die Mischung wurde mit 1 iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man die 2-Methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
Beispiel 4
2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 2,74 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine 1 n Methanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde.
Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natrumchlorids wurden 6,75 g 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols bei 35"C wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit 10% Der Chlorwasserstoffsäure auf pH I eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck bei 35 C abdestilliert, wobei man 7 g gelbe Kristalle von 2-Met hoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)essigsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt.
Beispiel 5
6,45 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 2,74 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben miteinander umgesetzt unter Bildung von 7 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4- hydroxyphenyl)essigsäure (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in Form eines Öls.
Beispiel 6
2,0 g 2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 1,7 g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben miteinander umgesetzt unter Bildung von 2,7 g 2-Allyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essig- säure (syn-Isomeres) in Form eines Ols.
IR-Spektrum (Film) 3350, 2550-2600, 1720, 1645, 1600cm-'.
Beispiel 7
2 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 1,1 g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben miteinander umgesetzt unter Bildung von 2,5 g 2-Allyloxyimino-2-(3-chlor-4-hydro- xyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres) in Form eines Öls.
IR-Spektrum (Film) 3450, 2600, 1730, 1700, 1650, 1610, 1600 cm-'.
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 9.5.-10,5 (2H, breit s), 7,52 (IH, d, J=2Hz), 7,42(1 H, dd, J=2,8Hz), 7,12(1 H, d, J = 8I-Iz), 6,0 ( I H, m), 5, 40 (2H, t, J=8Hz), 4,70 (2H, d, J=5Hz).
Beispiel 8
Eine Mischung aus 2,0 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl) glyoxylsäure, 1,62 g O-t-Butoxycarbonylmethylhydroxyl- amin und 20 ml Methanol wurde unter Zugabe einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat auf pH 5 bis 6 eingestellt und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst zur Einstellung auf pH 7,0. Die wässrige Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit 1 0%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 2,6 g Kristalle von 2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 116 bis 118 C (Zers.) erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) 3250, 2600, 1735, 1690, 1670, 1610, 1590 cm-'.
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 11,00 (2H, breit s), 7,50(1 H, d, J=2Hz), 7,40(1 H, dd, J=2,8Hz), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 4,68 (2H, s) 1,45 (9H, s).
Beispiel 9 (a) Eine Lösung von 25 g 2-Brompropionylbromid in 50 ml trockenem Chloroform wurde unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 24 g N,N-Dimethylanilin in 11 g t-Butanol zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 150 ml 6 n Schwefelsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 6 n Schwefelsäure, Wasser, einer 10% eigen wässrigen Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 21 g t-Butyl-2-brompropionat in Form eines Öls erhielt. b) 21 g dieses Öls wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Mischung aus 16,3 g N-Hydroxyphthalimid, 24 g Triäthylamin, 20 ml Dimethylformamid und 20 ml Dimethylsulfoxid zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in 800 ml Wasser gegossen und die ausfallenden Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 22,7 g t-Butyl-2-phthalimidopropionat erhielt. c) 22,7 g dieser Verbindung wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Es wurde eine Lösung von 9 ml 10%igem Hydrazinhydrat in 20 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die ausfallenden Materialien wurden durch Zugabe einer wässrigen 5 n Ammoniaklösung gelöst und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Zwei Methylenchloridschichten wurden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 13,5 g O-( 1 -t.Butoxyearbonyläthyl)-hyd roxylamin in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film) 3350, 3250, 1745 cm-1. d) 2,0 g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 3,2 g g -t-Butoxycarbonyläthyl)hydroxylamin wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 beschrieben miteinander umgesetzt, wobei man 3,3 g2-(l-t-Butoxyearbonyläthoxy- imino)-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 148 bis 151 C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) 3450, 2500-2600, 1725, 1690,1620, 1600 cm-' N.M.R. Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 7,46 (1H, d, J=2Hz), 7,33 (lH, dd, J=2,8Hz), 7,07(1 H, d, J=8Hz), 4,67 (IM, q, J=6Hz), 1,50(12H, s).
Beispiel 10
3 Tropfen Phenolphthalein-lndikator wurden zu einer Lösung von 8,8 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wruden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 105 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung blass-rosa wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Der pH-Wert der Lösung betrug 8,0 bis 8,5. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 16,6 g 2-(3 Hydroxyphenyl) glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols bei tiefer Temperatur wurde Wasser zu dem Rückstand zugegeben.
Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen, mit 1 obiger Chlorwasserstoffsäure auf pH I eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und der Vorgang, bei dem Benzol zu dem Rückstand zugegeben und abdestilliert wurde; wurde zweimal wiederholt, wobei man 14,8 g Kristalle von 2-Methoxyimino 2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (Syn-Isomeres) erhielt; F. 98 bis 10l'C(Zers.).
IR-Spektrum (Nujol) 3370, 1720 cm-'.
Beispiel II
Eine Lösung von 1,8 g 2-(3-Methoxyphenyl)glyoxylsäure in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde auf pH 7,0 eingestellt. Andererseits wurde eine Lösung von 1,4 g O-Äthylhydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Beide Lösungen wurden miteinander vereinigt, mit 1 0%iger Chlorwasserstoff- säure auf pH 5,5 eingestellt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,2 g 2-Äthoxyimino-2-(3 methoxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres) in Form eines Ols erhielt.
IR-Spektrum (Film) 2600, 1735, 1700, 1610, 1600 cm-1.
Beispiel 12
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 6 bis 8 und 9 bis 11 beschrieben erhalten: (1) #2-Äthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)essig- säure (syn-Isomeres), Öl IR-Spektrum (Film) 3450, 2250-2600, 1700-1720, 1610 1600cm¯1 (2) 2-Äthoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (syn Isomeres), Öl IR-Spektrum (Film) 3400, 2600, 1700, 1730, 1605, 1600 cm-1 (3) 2-(3-Hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(4-hydroxyphenyl)-essigsäure (syn-Isomeres), farbloses Pulver.
IR-Spektrum (Nujol) 3500, 3200, 1700 cm-1, N.M.R.-Spektrum (d6-Aceton, o) ppm 6,68-8,05 (7H, m), 5,15(211, s) (4) 2-(2-Thienylmethoxyimino)-2-(4-hydroxy- phenyl)essigsäure (syn-Isomeres), Pulver.
IR-Spektrum (Nujol) 1705 cm-1 N.M.R.-Spektrum D6-DMSO, #)ppm 6,7-7,7 (7H, m), 5,28 (2H, s) (5) 2-Allyloxyimino-2-(3-methoxyphenyl)essigsäure (syn Isomeres), Öl IR-Spektrum (Film) 3050-3100, 2600, 1730, 1645, 1610,
1600 cm-' N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm .7,00-7,50 (4H, m), 5,80-6,30 (1H, m), 5,33 (2H, t, J=9Hz), 4,70 (2H, d, J=5Hz), 3,82 (3H, s) (6) 2-Allyloxyimino-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl) essig- säure (syn-Isomeres), blassgelbes Öl IR-Spektrum (Film) 3100, 2600, 1710-1730, 1645, 1610,
1600 cm-' N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, o) ppm 7,63 (1H, d, J=2Hz), 7,50(1H, dd, J=2,8Hz), 7,23 (1H, d, J=8Hz),
5,9-6,3 (1 H, m), 5,33 (2H, t, J=9Hz), 4,73 (2H, d, J=5Hz), 3,91(311, s) (7) 2-Phenylthiomethoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl) essig- säure (syn-Isomeres), Öl IR-Spektrum (Film) 3300, 1730 cm-' N.M.R.-Spektrum (CDCI3, 8) ppm 6,8-7,7 (9H, m), 5,54 (2H, s) (8) 2-Methoxyimino-2-(3-mesylaminophenyl)essigsäure (syn-Isomeres, F. 128'C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol) 3300, 1740 cm-1 (9) 2-(3-Phenylal lyloxyimino)-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 115-116"C.
IR-Spektrum (Nujol) 3400, 1725 cm-' (10) 2-Methoxyimino-2-(4-dimethylamino-phenyl)essigsäure (syn-lsomeres), F. 88-89 C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol) 2700-2100, 1720, 1660, 1612, 1590 cm-'
Beispiel 13
3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer
Lösung von 4,2 g Hydroxylaminohydrochlorid in 60 ml trok kenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter
Rühren bei Umgebungstemperatur 60 ml einer 1 n Methanol lösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der
Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 12,5 g 2-(2-Mesylamino-1,3- thiazol-4-yl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die
Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rühren unter Rück fluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, wobei
Kristalle ausfielen.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 5,5 g rohes 2-Hydro xyimino-2-(2-mesylamino- 1 ,3-thiazol-4-yl)essigsäure (ein
Gemisch der syn- und anti-lsomeren) erhielt. Das Filtrat wurde auf ein Viertel seines Volumens eingeengt und es wurde Äther zugegeben. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 8,78 g der gleichen Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug 14,3 g.
Beispiel 14
3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer
Lösung von 1,25 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in
15 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 13 ml einer
1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die
Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 3,8 g Äthyl-2-(2-mesylamino- 1 ,3-thiazol-4-yl)glyoxylat zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang unter Rücknuss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Methanols wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst.
Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (9/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Das das Syn-Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 2,8 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt. lR-Spektrum (Nujol) 1725 cm-1.
N.M.R.-Spektrum (CDCb, 3) ppm 6,76(1 H, s), 4,44 (2H, q, J=7Hz), 4,04 (3H, s), 3,04(3H, s) 1,37 (3H, t, J=7Hz).
Beispiel 15
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 beschrieben erhalten: Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino- 1 ,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-lsomeres) IR-Spektrum (Nujol) 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm-1 N.M.R.-Spektrum (CDCb, 3) ppm 6,72 (1H, s), 5,91 (2H, breit s), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 4, 03 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7Hz).
Beispiel 16
3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 0,84 g O-Allylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 6 ml einer 1 n Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung blass-rosa wurde. In kleinen Portionen wurde O-Allylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das ausfallende Natriumchlorid abfiltriert worden war, wurden 2,0 g 2-(2-c-Pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyloxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung gelöst.
Die Lösung wurde mit Äther gewaschen und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit Phosphorsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,62 g 2-Allyloxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-1, 1,3 thiazol-4-yl)essigsäure (syn-lsomeres) erhielt.
IR-Spektrum (Nujol) 3200, 1712cm-'.
N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, 3) ppm 7,40 (1H, s), 6,24-5,76(111, m), 5, 26 (2H, dd, J=9, 10Hz), 4,65 (2H, d, J=5Hz), 1,78 (2H, q, J=8Hz), 1,44 (6H,s), 0,88 (3H, t, J=8Hz).
Beispiel 17
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhalten: (1) 2-Methoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-1,3 thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 3200, 1712 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, #) ppm 7,40 (1H, s), 3,88 (3H, s), 1,77 (2H, q, J=8Hz), 1,44 (6H,s), 0, 88 (3H, t, J=8Hz) (2) 2-Allyoxyimino-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 3150, 1710, 1605 cm-1 (3) 2-Methoxyimino-2-(2-amino- 1,3-thiazol-4-yl) essigsäure (syn-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 3150, 1670, 1610, 1585 cm-1 N.M.R.-Spektrum (d6-DMSO, #) ppm 7,20 (2H, breit s), 6,85 (1H, s), 3,83 (3H, s)
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 30 g 2-(2-Formamidothiazol-4 yl)glyoxylsäureund 12,6 g Natriumcarbonat in 1300 ml Wasser wurden 19,8 g Allyloxyaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur bei pH 6 gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 500 ml Äthylacetat zugegeben. Nachdem die Mischung mit 10% Der Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,9 eingestellt worden war, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in-Diisopropyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 25,3 g 2-Allyloxyimino-2 (2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. (Nujol): 3110, 1730, 1660, 1540 cm-1.
N.M.R.(D6-DMSO, #): 4,70 92H, m), 5,13-5,60 (2H, m), 5,73-6,27 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,35 (1H,s).
Beispiel 19
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 18 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (1) 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 168-169 C (Zers.).
I.R. (Nujol): 3200, 3130, 1710, 1600, 560 cm-1.
(2) 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-lsomeres) I.R. (Nujol): 3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570cm-'.
(3) 2-Hexyloyimino-2-(2)-formamidothiazol-4-yl)essig säure(syn-Isomeres), F. 115-1 160C (Zers.).
I.R. (Nujol): 3170, 3070, 1720, 1700, cm-' N.M.R. (d6-DMSO, #): 0,6-2,1 (11H, m), 4,15 (2H, t, J=6Hz), 7,53 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,69 (1H,s).
(4) 2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 176 C (Zers.).
I.R. (Nujol): 3160, 1655, 1620, 1460 cm-' N.M.R. (d6-DMSO, #): 7,20 (2H, s), 6,82 (1H, s), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 0,6-2,2 (9H, m).
(5) 2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 164 C (Zers.).
I.R. (Nujol): 3200, 3120, 3050, 1700, 1550cm-' (6) 2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 125 C (Zers.).
I.R. (Nujol): 3200, 3140, 1700, 1565 cm-' (7) 2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 1 870C (Zers.).
I.R. (Nujol): 3350, 1630, 1580, 1460cm-' (8) 2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-lsomeres), F. 174 C (Zers.).
I.R. (Nujol): 1660, 1625, 1425 cm-1 (9) 2-lsopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 151 C (Zers.).
(10) 2-Isobutoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 122-124"C.
(11) 2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 161 C (Zers.).
(12) 2-Isobutoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 163 C (Zers.).
Beispiel 20
Die folgenden Verbindungen liessen sich herstellen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, wie dies in den vorangehenden Beispielen beschrieben worden ist.
(1) 2-Isopropoxyimin-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure, Smp. 168 bis 169 C (Zersetzung) (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm-'.
(2) 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570cm-'.
(3) 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer), Smp. 115 bis 116 C (Zersetzung).
I.R. (Nujol): 3170, 3070, 1720, 1700, 1660 cm-'.
N.M.R. (d6-DMSO, 8): 0,6-2,1(1111, m), 4, 15 (2H, t, J=6Hz), 7,53 (1H, s), 8, 56 (1H, s), 12,69 (1H, s).
(4) 2-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol4-yl)-essigsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3200, 1710, 1690 cm-'.
(5) 2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3330, 3200, 3100, 1660, 1590cm-'.
(6) 2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer), Smp. 112 C (Zerset- zung).
I.R. (Nujol): 3150, 1740, 1670, 1550 cm-1.
(7) 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer), Smp. 117 C (Zerset- zung).
I.R. (Nujol): 3180, 3140, 1750, 1690, 1630cm-'.
(8) 2-(3-Isoxazolyl)-methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer), Smp. 110 C (Zerset- zung).
I.R. (Nujol): 3270, 3130, 1680, 1540 cm-'.
(9) 2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4yl)-essigsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3170, 1720, 1660,1620 cm-'.
N.M.R. (d6-DMSO, 8): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (2H, s) 6,96 (1H, s).
(10) 2-(2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4yl)-essigsäure (syn-Isomer).
I.R. (Nujol): 3350, 3140, 1740, 1700 cm^-1¯.
Beispiel 21
Eine Lösung von 17,4 g 4-Brom-3-hydroxybenzyloxyaminphosphat in 200 ml Wasser und 200 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt und deren pH-Wert mittels Natriumbicarbonat auf 7,0 eingestellt. Dann wurden der Lösung 10,0 g 2-(2-Formmidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure hinzugegeben, worauf die entstandene Suspension auf einen pH-Wert von 4,0 bis 4,5 eingestellt wurde. Nach dem Rühren der Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Äthanol aus der erhaltenen Lösung im Vakuum entfernt.
Hierauf wurde der wässrige Rückstand mit Äthylacetat versetzt und der pH-Wert mittels 10%iger Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde schliesslich im Vakuum eingeengt, wobei man 14,8 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(4-brom-3-hydroxybenzyloxyimino)-essigsäure (syn-Isomer) erhielt. I.R. uNUaixol : 3350, 3150, 1720, 1680, 1570 cm-'.
N.M.R. 8 (DMSO-d6, ppm): 5,13 (2H, m), 6,8 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,02 (1H, d, J=2Hz), 7,5 (1H, d, J=8Hz), 7,58 (1H, s), 8,58 (1H, s), 10,35 (1H, breites s), 12,7 (1H, breites s).
Beispiel 22
Zu einer Suspension von 21,0 g N-(Cinnamyloxy)-phthalimid in 200 ml Äthanol wurden 8,3 g Hydrazinhydrat bei 60"C hinzugegeben und das Gemisch während 1 ¸ Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 22 ml konzentrierter Salzsäure und mit 220 ml Wasser versetzt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man einen Niederschlag erhielt, welcher abfiltriert wurde.
Dann wurde das Filtrat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und die O-Cinnamylhydroxylamin enthaltende Lösung mit 300 ml Äthanol und 10,0 g 2-Formamidothiazol-4-yl)-glyoxylsäure versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde beim pH-Wert von 4,0 bis 4,5 während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und dessen pH-Wert nach der Zugabe von Äthylacetat auf 2,0 eingestellt.
Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 8,6 g 2-Cinnamyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (syn Isomer) erhielt.
I.R. (Nujol): 3400-3100, 1700, 1550 cm-1.
N.M.R. (DMSO-d6, 3): 4,85 (2H, d, J=SHz), 6,2-6,93 (2H, m), 7,2-7,72 (5H, m), 7,6 (1H, s) 8,57 (1H, s), 12,7 (1H, breites s).
Claims (6)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI1.1 worin bedeuten R' eine Gruppe der Formel: EMI1.2 worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel: EMI1.3 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel: EMI1.4 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2f Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; und Za Carboxy oder geschütztes Carboxy, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:Rl-CO-Za (11) mit einer Verbindung der Formel: R2f-ONH2 (III) worin R2' die obige Bedeutung hat, oder einem Salz derselben umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. III R2f Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeutet, welche einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Carboxy, geschütztes Carboxy, Arylthio, Niedrigalkylthio, Aryl, Acyloxy, Niedrigalkoxy, Aryloxy und Heterocyclen tragen können.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. II Za eine veresterte Carboxygruppe darstellt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die veresterte Carboxygruppe ein niedriger Alkylester, ein Niedrigalkenylester, ein Niedrigalkinylester, ein Mono-, Die oder Tri-halogen(niedrig)alkylester, ein Niedrig alkanoyloxy(niedrig)alkylester, ein Niedrigalkansulfonyl (niedrig)alkylester, ein Aryl(niedrig)alkylester oder ein Arylester der Carboxylgruppe ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. II geschütztes Amino für R7 und geschütztes Imino für R9 Acylamino oder Benzylamino bzw.Acylimino oder Benzylimino bedeuten.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren in hoher Ausbeute unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt wird.Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer syn-Isomeren von substituierten 2-Oxyiminoessigsäuren und ihrer Salze. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von 3,7-disubstituierten 3-Cephem4-carbonsäuren dar, welche antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen pathogene Bakterien, aufweisen.Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel: EMI1.5 worin bedeuten Rl eine Gruppe der Formel: EMI1.6 worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel: EMI1.7 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel: EMI1.8 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2f Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; und Za Carboxy oder geschütztes Carboxy.Das erfindungsgemässe Verfahren ist also auf die Herstellung des syn-Isomeren von Oximen der obigen Formel I gerichtet, während das entsprechende anti-Isomere durch die Formel: EMI1.9 dargestellt werden kann. Wenn es für die Erläuterung der Erfindung zweckmässig ist, sowohl das syn-Isomere als auch das anti-Isomere durch eine allgemeine Formel auszudrücken, werden sie durch die Formel: **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH409683A CH643822A5 (de) | 1976-04-12 | 1983-07-26 | Verfahren zur herstellung der syn-isomeren von 2-oxyiminoessigsaeuren. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB14916/76A GB1576625A (en) | 1976-04-12 | 1976-04-12 | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| GB2349076 | 1976-06-07 | ||
| JP51125826A JPS5941995B2 (ja) | 1976-04-12 | 1976-10-19 | ３，７−ジ置換−３−セフエム−４−カルボン酸化合物およびその塩類およびそれらの製造方法 |
| CH409683A CH643822A5 (de) | 1976-04-12 | 1983-07-26 | Verfahren zur herstellung der syn-isomeren von 2-oxyiminoessigsaeuren. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH643822A5 true CH643822A5 (de) | 1984-06-29 |
Family
ID=27428729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH409683A CH643822A5 (de) | 1976-04-12 | 1983-07-26 | Verfahren zur herstellung der syn-isomeren von 2-oxyiminoessigsaeuren. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH643822A5 (de) |
-
1983
- 1983-07-26 CH CH409683A patent/CH643822A5/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
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| PL | Patent ceased |