CH643823A5 - Verfahren zur herstellung der syn-isomeren von 2-oxyiminoessigsaeuren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung der syn-isomeren von 2-oxyiminoessigsaeuren. Download PDF

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CH643823A5
CH643823A5 CH409783A CH409783A CH643823A5 CH 643823 A5 CH643823 A5 CH 643823A5 CH 409783 A CH409783 A CH 409783A CH 409783 A CH409783 A CH 409783A CH 643823 A5 CH643823 A5 CH 643823A5
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sep
formula
group
ester
reaction
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CH409783A
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Takao Takaya
Takashi Masugi
Hisashi Takasugi
Hiromu Kochi
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description


  
 

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin bedeuten R1 eine Gruppe der Formel:
EMI1.2     
 worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy   oderAcyloxyund    R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder   Di (niedrig) alkylamino    bedeuten; eine Gruppe der Formel:
EMI1.3     
 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder   Niedrigalky]    bedeutet; oder eine Gruppe der Formel:
EMI1.4     
 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2f Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann;

   sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.5     
 worin R' und R2f die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z geschütztes Carboxy bedeutet, einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der   Formeln    bzw. II   R2fNiedrigalkyl    oder Niedrigalkenyl bedeutet, welche einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Carboxy, geschütztes Carboxy, Arylthio, Niedrigalkylthio, Aryl, Acyloxy, Nidrigalkoxy, Aryloxy und Heterocyclen tragen können.



   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass   in der Formel bzw. II Z eine veresterte Carboxygruppe    darstellt.



   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die veresterte Carboxygruppe ein niedriger Alkylester, ein Niedrigalkenylester, ein Niedrigalkinylester, ein Mono-, Die oder Tri  halogen (niedrig) alkylester,    ein   Niedrigalkanoyloxy(niedrig)al    kylester, ein Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester, ein Aryl (niedrig)alkylester oder ein Arylester der Carboxylgruppe ist.



     5.    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. II geschütztes Amino für R7 und geschütztes Imino für R9 Acylamino oderBenzylamino bzw. Acylimino oder Benzylimino bedeuten.



   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe in einer Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, besteht.



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer syn-Isomeren von substituierten 2-Oxyiminoessigsäuren und ihrer Salze. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von 3   ,7-disubstituierten    3-Cephem-4-carbonsäuren dar, welche antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen pathogene Bakterien, aufweisen.



   Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel:
EMI1.6     
 worin bedeuten R1 eine Gruppe der Formel:
EMI1.7     
 worin   R3Wasserstoff,    Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und   R6    Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder   Di(niedrig)alkylamino    bedeuten; eine Gruppe der Formel:
EMI1.8     
 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel:
EMI1.9     
 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten;   R2f Wasserstoff    oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist also auf die Herstellung des syn-Isomeren von Oximen der obigen Formel I gerichtet, während das entsprechende anti-Isomere durch die Formel:
EMI1.10     
 dargestellt werden kann. Wenn es für die Erläuterung der Erfindung zweckmässig ist, sowohl das syn-Isomere als auch das anti-Isomere durch eine allgemeine Formel auszudrücken, werden sie durch die Formel:
EMI1.11     
 wiedergegeben.  
EMI2.1     


<tb>



   <SEP> (ii)
<tb>  <SEP> R5 <SEP> Alkvlierung <SEP> R5 <SEP> \c-cooR8
<tb>  <SEP> HO <SEP> L <SEP> Il <SEP> GOOH <SEP> R80 <SEP> N
<tb>  <SEP> 8 <SEP> II
<tb>  <SEP> HO <SEP> - <SEP> RO <SEP> N
<tb>  <SEP> Ne <SEP> R2 <SEP> c <SEP> µ <SEP> R2 <SEP> d
<tb>  <SEP> R2C <SEP> OR2d
<tb>  <SEP> (xvII) <SEP> (XVII <SEP> 1)
<tb>  <SEP> Hydrolyse <SEP> R5d
<tb>  <SEP> C-COOH
<tb>  <SEP> R80 <SEP> N
<tb>  <SEP> jR2d
<tb>  <SEP> (IIIb)
<tb> (3)
<tb>  <SEP> R5 <SEP> Acyflerung <SEP> Sa
<tb>  <SEP> HO <SEP> OOH <SEP> - <SEP> -c <SEP> -COOH
<tb>  <SEP> II <SEP> ' <SEP> ' <SEP> 6aC= <SEP> 'II
<tb>  <SEP> N <SEP> R <SEP> N
<tb>  <SEP> OR
<tb>  <SEP> N <SEP> R2 <SEP> oR2
<tb>  <SEP> (XIX) <SEP> (IIIC)
<tb> (4) <SEP> (i) <SEP> Nitrosierung
<tb>  <SEP> X-CH2-CO-CH > -Z <SEP> J <SEP> XCH2CO-C-Z <SEP> R-C-NH2
<tb>  <SEP> II <SEP> II
<tb>  <SEP> n <SEP> s <SEP> c-z
<tb>  <SEP> (XX) <SEP> (XXII)

   <SEP> 7c/\
<tb>  <SEP> OH <SEP> µ <SEP> (Xxi <SEP> S <SEP> / <SEP> RsN
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> (XXI) <SEP> (XXIII)
<tb> Eiimin,ierun <SEP> N <SEP> T <SEP> -cOoFi
<tb>  <SEP> R
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> (XXIIIa)
<tb>   
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert. nen durch folgende Reaktionsschemata veranschaulicht werden Das Verfahren und die Herstellung der Ausgangsprodukte kön
EMI3.1     


<tb>  <SEP> (1) <SEP> (i)
<tb>  <SEP> RSb <SEP> R10- <SEP> Y
<tb>  <SEP> . <SEP> H <SEP> e <SEP> (VII) <SEP> R-FOCH,
<tb>  <SEP> 116·7COCH3 <SEP> 3
<tb>  <SEP> (VI) <SEP> (VIII)
<tb>  <SEP> (il)
<tb>  <SEP> RSC <SEP> .

   <SEP> RSC
<tb> BCOCH <SEP> Oxidation <SEP> RSc
<tb>  <SEP> R6b)ÜCOCH3 <SEP> Oxidation <SEP> COCOOH
<tb>  <SEP> (IX) <SEP> (X)
<tb>  <SEP> (iii)
<tb> R5 <SEP> c <SEP> t5 <SEP> c
<tb>  <SEP> RSC <SEP> Eliminierung
<tb>  <SEP> Eliminierune
<tb>  <SEP> R100 <SEP> HO
<tb>  <SEP> (XI) <SEP> (XI <SEP> I)
<tb>  <SEP> (iv')
<tb>  <SEP> R-R2-ONH2 <SEP> (XIV)oder. <SEP> R5
<tb>  <SEP> COCOOH <SEP> ein <SEP> Skala <SEP> davon <SEP> 39 <SEP> C-COOH <SEP> 
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> S <SEP> 2
<tb>  <SEP> 0R
<tb> (2) <SEP> (XIII) <SEP> (liga)
<tb>  <SEP> (i)
<tb>  <SEP> R5 <SEP> NHzOH <SEP> oder <SEP> ein <SEP> ;

   <SEP> R5 <SEP> 
<tb>  <SEP> R <SEP> COCOOH <SEP> Salz <SEP> davon <SEP>  >  <SEP> C-COOH
<tb>  <SEP> HO <SEP> -HO
<tb>  <SEP> S
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> (XV) <SEP> (XVI)
<tb>   
EMI4.1     


<tb>  <SEP> 7t <SEP> (N <SEP> S <SEP> C-z <SEP> R7d <SEP> N <SEP> T- <SEP> C-z
<tb>  <SEP> R <SEP> Erz <SEP> "
<tb>  <SEP> OR2e
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> (XXIV) <SEP> (XXV)
<tb> Elimin <SEP> ieung <SEP> 7dq <SEP> C-COOH
<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> eR2e
<tb>  <SEP> OR
<tb>  <SEP> (III-d)
<tb> (5.)'.
<tb>



   <SEP> CK <SEP> -CO-C-Z <SEP> Alulierune <SEP> Halogen <SEP> lerung
<tb>  <SEP> (5) <SEP> CH,CO <SEP> C-Z <SEP> -------- <SEP> CH3CO$N{lZ <SEP> Haloge <SEP> ierun <SEP> X-CH,O-C-Z
<tb>  <SEP> b <SEP> 3 <SEP> " <SEP> II
<tb>  <SEP> N <SEP> N-N
<tb>  <SEP> OH <SEP> OR <SEP> OR
<tb>  <SEP> (XxVI) <SEP> (XXVII) <SEP> (XXVIII)
<tb>  <SEP> R7bCNH
<tb>  <SEP> 11 <SEP> 2
<tb>  <SEP> s <SEP> N <SEP> C-z <SEP> C- <SEP> COOI{
<tb>  <SEP> (XXII) <SEP> CSN <SEP> Eliminierung,
<tb>  <SEP> R <SEP> II <SEP> " <SEP> Eliminerun, <SEP> R7c
<tb>  <SEP> 2e <SEP> 2e
<tb>  <SEP> OR <SEP> - <SEP> OR
<tb>  <SEP> (XXIX) <SEP> (IIIe)
<tb>   
EMI5.1     


<tb> 1 <SEP> Oxsidation <SEP> 1 <SEP> HYdrOlyse <SEP> 1
<tb> (11) <SEP> ,1C-CII <SEP> Oxidation, <SEP> Rlc <SEP> CO <SEP> Z <SEP> t----- <SEP> R <SEP> -C-Z
<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> (xx)II) <SEP> xrxI <SEP> 1:

   <SEP> N
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> (XXIIIb)
<tb>  <SEP> 2
<tb>  <SEP> R20-NH2 <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Salz <SEP> davon
<tb>  <SEP> (XIV)
<tb>  <SEP> RlC <SEP> C-Z
<tb>  <SEP> bzw
<tb>  <SEP> OR2
<tb>  <SEP> rll
<tb>  <SEP> $1 <SEP> (XXXV)
<tb>  <SEP> Rlc <SEP> -C--COOH
<tb>  <SEP> j
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> j <SEP> R2
<tb>  <SEP> OR,
<tb>  <SEP> (IIIf)
<tb>  <SEP> 8
<tb>  <SEP> (iii) <SEP> Alkylierung <SEP> N <SEP> + <SEP> C-COOR8
<tb>  <SEP> R7a <SEP>  <  <SEP> CI1-COOH' <SEP> RDaA <SEP> S <SEP> n <SEP> N
<tb>  <SEP> sy <SEP> -N <SEP> S
<tb>  <SEP> - <SEP> OR2e.
<tb>



   <SEP> OH
<tb>  <SEP> (Xxxvii)- <SEP> (XXXVIII)
<tb>  <SEP> Hydrolzse <SEP> R¯.
<tb>



  ) <SEP> N <SEP> WC-CoOH
<tb>  <SEP> N. <SEP> S{&num;CNICOOH
<tb>  <SEP> oR2 <SEP> et
<tb>  <SEP> (log)
<tb>   worin R2, R5, R6 und   Rs    die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen, Y einen Säurerest und Z geschütztes Carboxy,   Rsb    Halogen,   Rl)    Aryl(niedrig)alkyl, R5C Wasserstoff, Halogen oder Nitro,   R6b    Niedrigalkoxy,   Aryl (niedrig) alkoxy    oder Acylamino,   R5a    Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niedrigalkoxy oder Acyloxy,   R6"    Acyloxy, R2C Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl, R2d Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl, R5d Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy oder Niedrigalkoxy, R7b Niedrigalkyl, Amino oder Niedrigalkoxy, R7e Niedrigalkyl, Amino oder Hydroxy, R7d Niedrigalkyl,

     R2e    Niedrigalkyl, R7a geschütztes Amino,   Rlc    eine Gruppe der Formel
EMI6.1     
 worin R7,   R8    und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R9a geschütztes Imino bedeuten.



   Es sei bemerkt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) und die Ausgangsverbindungen auch die tautomeren Isomeren in bezug auf ihre Thiazolgruppen umfassen. Das heisst, wenn die Gruppe der Formel:
EMI6.2     
 worin R7e Amino, geschütztes Amino oder Hydroxy darstellt, in der Formel der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen der Formel annimmt:
EMI6.3     
 worin R7e die oben angegebenen Bedeutungen hat, dann kann diese Gruppe der Formel:
EMI6.4     
 auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden
EMI6.5     
 worin   R7f Imino,    geschütztes Imino oder Oxo darstellt.

   Das heisst, beide Gruppen (A) und (B) liegen im Gleichgewichtszustand als sogenannte tautomere Formen vor, die durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden können:
EMI6.6     
 worin   R7e    und   R7fjeweils    die oben angegebenen Bedeutungen haben.



   Diese Tautomerie-Typen zwischen   2-Amino- und    2-Hydroxythiazol-Verbindungen und 2-Imino- oder 2-Oxothiazolinverbindungen, wie oben angegeben, sind in der Literatur bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren im Gleichgewicht miteinander vorliegen und leicht ineinander umwandelbar sind und demzufolge umfassen die erfindungsgemässen Verbindungen auch diese Isomeren.



  Dementsprechend fallen beide tautomeren Formen der Endprodukte   (1)    und der Ausgangsverbindungen (II) in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Nachfolgend werden sowohl in der Beschreibung als auch in den Beispielen und in den Ansprüchen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen (enthalten), der Einfachheit halber durch Verwendung eines der Ausdrücke dafür, d. h. durch die Formel:
EMI6.7     
 dargestellt.



   Beispiele für Salze der Verbindungen der Formel I sind ein anorganisches Salz,   wies.    B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. ein Calcium, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz und dgl., ein organisches Salz (z. B. ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-,   N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz    und dgl.) und dgl., ein organisches Säuresalz (z. B. ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein anorganisches Säuresalz (z. B. einHydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.



   Nachfolgend werden einige geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die in der Beschreibung angewendet werden und in den Rahmen der Erfindung fallen, näher erläutert.



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck  niedrig  ist, wenn nichts anderes angegeben ist, zu verstehen, dass eine damit bezeichnete Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck  aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe  ist eine unverzweigte (gerade) oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen und dieser Ausdruck kann umfassen Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl und dgl. Diese aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe kann 1 bis 2 geeignete Substituenten, wie z. B.



  Carboxy-, geschützte Carboxy-, Arylthio-, Niedrigalkylthio-, Aryr-, Acyloxy-, Niedrigalkoxy-, Aryloxy-, heterocyclische Gruppen oder dgl. aufweisen.



   Ein geeignetes Halogen ist z. B. Chlor, Brom, Fluor und Jod.



   Bei einem geeigneten Niedrigalkoxy und einem geeigneten Niedrigalkoxyrest in dem Ausdruck    Ar(niedrig)alkoxy     kann es sich um ein solches handeln, das verzweigt sein kann,   wies.    B.



  Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl., und vorzugsweise handelt es sich dabei um ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Ein geeignetes geschütztes Amino kann umfassen ein Acylamino und eine Aminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z. B. Benzyl oder dgl., substituiert ist.  



   Ein geeignetes Niedrigalkyl und ein geeigneter Niedrigalkylrest in den Ausdrücken    Niedrigalkylthio ,     Carboxy-(niedrig)alkyl ,  geschütztes   Carboxy(niedrig)alkyl ,     Ar(niedrig)alkyl  und    Di(niedrig)alkylamino     kann ein solches umfassen, das verzweigt sein kann, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl., vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.



   Ein geeignetes geschütztes Imino kann umfassen ein Acylimino und eine Iminogruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z. B. Benzyl und dgl., substituiert ist.



   Ein geeignetes geschütztes Carboxy und ein geeigneter geschützter Carboxyrest in dem Ausdruck  geschütztes Carboxy (niedrig)alkyl  kann umfassen verestertes Carboxy, worin der Ester einer der folgenden sein kann: z. B. ein niedriger Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester,   1-Cyclopropyläthylesterund    dgl.), wobei der   Niedrigalkylrest    vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann; ein Niedrigalkenylester (z. B. ein Vinylester, Allylester und dgl.), ein Niedrigalkinylester, (z. B. ein Äthinylester, Propinylester und   dgl.);    ein Mono(oder Die oder Tri-)-halogen (niedrig)alkylester (z.

   B. ein 2-Jodäthylester,   2,2,2-Trichlor-    äthylester und   dgl.);    ein   Niedrigalkanoyloxy(niedrig)    alkylester (z. B. ein Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und   dgl.);    ein   Niedrigalkansulfonyl (niedrig) alkylester,    (z. B. ein Mesylmethylester, 2-Mesyläthylester und   dgl.);    ein   Ar (niedrig) alkylester,    z. B. ein Phenyl (niedrig) alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wiez.

   B.   einBenzylester,    4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis  (methoxyphenyl)methylester,      3 ,4-Dimethoxybenzylester,    4-Hy  droxy-3 ,5-di-tert.butylbenzylester    und dgl.); ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z. B. ein Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester und dgl.) und dgl.



   Ein bevorzugtes Beispiel für geschütztes Carboxy kann sein Niedrigalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl,   Hexyloxycarbonylund    dgl.) mit 2 bis 7
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoff atomen.



   Ein geeignetes Aryl und ein geeigneter Arylrest in den Aus   drücken   Ar (niedrig) alkyl  ,  Ar(niedrig)alkoxy ,  Arylthio        und Aryloxy       kann.    B. sein Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl,
Cumenyl, Naphthyl und dgl., wobei die Arylgruppe 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen kann,   wiez.    B. Halogen (wie
Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy und dgl.



   Zu einem geeigneten Niedrigalkenyl gehört ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und dabei kann es sich beispielsweise handeln um Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 3
Pentenyl und dgl., vorzugsweise um ein solches mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen.



   Zu geeigneten Acylresten in den Ausdrücken  Acylamino ,   Acylimino ,  Acyloxy  und    Acyloxymethyl ,    wie sie oben erwähnt worden sind,   gehören.    B. Carbamoyl, eine aliphati sche Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält.

   Geeignete Beispiele für das
Acyl sind   Niedrigalkanoyl    (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Buty ryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;
Niedrigalkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexylo  xycarbonylund    dgl.), vorzugsweise ein solches mit 3 bis 6 Koh  lenstoffatomen;    Niedrigalkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;

   Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und   dgl.);    Aroyl (wieBenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl,   Indancarbonylund      dgl.) ; Ar-      (niedrig) alkanoyl    (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und   dgl.);      Ar (niedrig) alkoxycarbonyl    (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dgl.) und dgl.



   Der oben angegebene Acylrest kann 1 bis 3 geeignete Substituenten aufweisen, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, Niedrigalkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy,   Isopropoxyund    dgl.), Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.), Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl und dgl.), Acyl,   wies.    B.   Halogen-(niedrig)al-    kanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), Aryl (wie Phenyl, Tolyl und dgl.) und dgl.



  Geeignete Beispiele für das Acyl mit dem (den) Substituenten können sein Mono (oder Di- oder   halogen (niedrig) alkanoyl     (z. B. Trifluoracetyl, Trichloracetyl und dgl.), vorzugsweise ein solches mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Mono (oder Die oder   Tri)halogen(niedrig) alkanoylcarbamoyl      (wie z.    B. Trichlorace  tylcarbamoylund    dgl.), vorzugsweise ein solches mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen und dgl.



   Zu geeigneten Säureestern gehören z. B. ein Rest einer Säure,   wies.    B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.).



   Unter den geeigneten Beispielen für jede der Gruppen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie sie vorstehend erklärt und erläutert worden sind, werden nachfolgend einige bevorzugte Beispiele angegeben:
Bevorzugte Beispiele für R5 können sein Wasserstoff, Halogen  (vorzugsweise Chlor) oder Nitro; bevorzugte Beispiele für R6 können sein Hydroxy, Niedrigalkoxy  (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2
Kohlenstoffatomen), Acyloxy [vorzugsweise Niedrigalkanoyl oxy (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2
Kohlenstoffatomen) oder Carbamoyloxy], Acylamino [vorzugs weise Niedrigalkansulfonylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen)] oder Di(niedrig) alkylamino (worin der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4, insbeson dere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält);

   bevorzugte Beispiele für R7 können sein Amino, geschütztes
Amino, wie Acylamino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylami no (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2
Kohlenstoffatomen),   Trihalogen (niedrig) alkanoylamino    (vor zugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlen stoffatomen), Niedrigalkoxycarbonylamino (vorzugsweise ein solches mit 2 bis 7, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder
Niedrigalkanoylamino (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2   Kohlenstoffatomen)j    ,Hydroxy oder Nied rigalkyl (vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2
Kohlenstoffatomen) ; bevorzugte Beispiele für R8 sind   C1-C4-Niedrigalkyl,    insbeson dere C1-C2-Niedrigalkyl;

   bevorzugte Beispiele für R9 können sein geschütztes Imino, wie
Acylimino [vorzugsweise Niedrigalkansulfonylimino (vorzugs weise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoff   atomen) ;    bevorzugte Beispiele für R2 können sein Niedrigalkyl (vorzugs weise ein solches mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2, besonders bevorzugt mit 1 Kohlenstoffatom), Niedrigalkenyl.

   Ar(niedrig)  alkenyl [besonders bevorzugt   Phenyl(niedrig)alkenyl],    Carb  oxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl [besonders    bevorzugt Niedrigalkoxycarbonyl (vorzugsweise ein solches mit 3 bis 6   Kohlenstoffatomen-(niedrig)-alkyl],      Arylthio(niedrig)alkyl    [besonders bevorzugt   Phenylthio(niedrig)alkyl],    Ar(niedrig)alkyl [besonders bevorzugt   Phenyl(niedrig)alkyl],    das Halogen (vorzugsweise Brom) und Hydroxy enthalten kann, Thienyl (niedrig)alkyl oder   Aryloxy (niedrig) alkyl    [besonders bevorzugt   Phenoxy(niedrig)alkyl],    das Hydroxy aufweisen kann, worin Alkenyl und der Alkenylrest 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4,

   insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome, enthält.



   Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (III), d. h. des   Syn-Isomerenund    des Anti Isomeren davon, die als Bezugsbeispiele verwendet werden, näher erläutert.



  A) Verfahren (VI) + (VII)    <     (VIII) [Reaktionsschema (1) (i)]
Die Verbindung (VIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit der Verbindung (VII).



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Äthanol, Aceton, Äther, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die erfindungsgemässe Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats, eines Alkalimetallcarbonats, eines   Alkalimetallacetats, von    Tri (niedrig)alkylamin, Pyridin,   N-(Niedrig)alkylmorpholin,      N,N-      Di(niedrig)alkylbenzylamin,    N,N-Di(niedrig)alkylanilin, wie weiter unten beispielhaft angegeben, oder dgl., durchgeführt.



  Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.



  B) Verfahren IX)    <     (X) [Reaktionsschema (1)   (ii)j    und (XXXII)    (XXXIII)    [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen (X) und (XXXIII) können durch Oxydation der Verbindungen (IX) bzw. (XXXII) hergestellt werden.



   Die Oxidationsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das für die Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heisst, die Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxidation unter Anwendung eines konventionellen Oxidationsmittels, wie Selendioxid. Kaliumpermanganat oder dgl., durchgeführt. Die Oxidation wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt. welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Dioxan, Pyridin. Tetrahydrofuran und dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.



      C) Verfahren (XI) zu (XII) [Reaktionsschema (1) (iii)]   
Die Verbindung (XII) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XI) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der   Ar(niedrig)alkylgruppe    unterwirft.



   Das Eliminierungsverfahren umfasst alle konventionellen Verfahren, die für die Eliminierung der Ar (niedrig) alkylgruppe angewendet   werden. z.    B. die Hydrolyse, die Reduktion und dgl.



   Die   Hydrolyse    unter Verwendung einer Säure ist eines der am meisten bevorzugten Verfahren und zu Säuren, die verwendet werden können, gehören eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und   dgl.).    eine organische Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und   dgl.)    und eine Mischung davon. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser. in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmung bis unter Erhitzen durchgeführt.



  D) Verfahren (XIII) + (XIV)   o      (lIla)    [Reaktionsschema (1)   (iv)], (XXXIII) + (XIV) zu (XXXV) [Reaktionsschema (6) (ii)]    und (XIV)   #    (IIIf) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen   (lIla),    (XXXV) und (IIIf) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XIII) und (XXXIII) jeweils mit der Verbindung (XIV) oder einem Salz davon. Zu geeigneten Salzen für die Verbindung (XIV) gehören ein anorganisches Säuresalz (wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, und dgl.) oder ein organisches Säuresalz (wie z.B. ein Acetat, p-Toluolsulfonat und dgl.) und dgl.



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol, und dgl.) oder in einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.



   Die Reaktion wird für den Fall, dass die Verbindung (XIV) in Form ihres Salzes verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B.   eineranorganischenBase,      wiez.    B. eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium und dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium und dgl.), eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats davon oder dgl. und in Gegenwart einer organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumäthylat und dgl.), eines Trialkylamins (wieTrimethylamin, Triäthylaminund dgl.), vonN,N Dialkylamin (wie N,N-Dimethylanilin und dgl., N,N-Dialkylbenzylamin (wie N,N-Dimethylbenzylamin und dgl.), Pyridin oder dgl. durchgeführt.



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen durchgeführt.



   Bei der Reaktion kann eine Mischung aus den syn- und anti Isomeren der Verbindung   (lIla),    (XXXV) oder   (III    erhalten werden, je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen und dgl., und in einem solchen Falle können beide Isomeren auf konventionelle Weise aus dem Gemisch abgetrennt werden.

 

  Dabei wird die Mischung beispielsweise zuerst verestert und die dabei erhaltenen Ester werden aufgespalten, beispielsweise durch Chromatographie in jedes Isomere. Jedes dabei erhaltene Isomere der Ester wird nach einem konventionellen Verfahren hydrolysiert, wobei man die entsprechende Syn- oder Anti Carbonsäure erhält.



   Zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren der Verbindung   (lIla),    (XXXV) oder   (IIIf)    in hoher Ausbeute wird die Reaktion vorzugsweise unter etwa neutralen Bedingungen durchgeführt.



   E) Verfahren (XV)  <RTI   I 



   Beispiele für Alkylierungsmittel, die in der Alkylierungsreaktion verwendet werden können, sind   Di(niedrig)alkylsulfat    (wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dgl.), Diazo(niedrig)alkan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dgl.), ein Niedrigalkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthylj odid und dgl.), ein Niedrigalkylsulfonat (wie Methyl-p-toluolsulfonat und dgl.) und dgl.



   Die Umsetzung, die unter Verwendung eines Di(niedrig)alkylsulfats, eines Niedrigalkylhalogenids oder eines Niedrigalkylsulfonats durchgeführt wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton,   Methanol,    Äther, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.



   Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.



   Die Umsetzung, die unter Verwendung von Diazoalkan durchgeführt wird, wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dgl., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umsetzungstemperatur durchgeführt.



  G) Verfahren (XVIII)   cr (IIIb)    [Reaktionsschema (2) (ii)] und    (XXXVIII) zu (IlIg) [Reaktionsschema (6) (iii)]   
Die Verbindungen   (IIIb)    und   (IIIg)    können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (XVIII) bzw. (XXXVIII) einer Hydrolyse unterwirft.



   Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Zu geeigneten Basen können gehören eine anorganische Base und eine organische Base, wie z. B.   einAlkalimetall    (wie Natrium, Kalium und dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium und dgl.), das Hydroxid oder Carbonat oderBicarbonat davon, ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, 1,5-Diazabicy  clo[4,3 ,Ojnon-5-en,    1 ,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan,   1,5-Diazabi-    cyclo[5,4,0]undecen-5- oder dgl.



   Zu geeigneten Säuren können gehören eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dgl.) und eine anorganische Säure (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.).



   Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.



  Als Lösungsmittel kann auch eine flüssige Base oder eine flüssige Säure verwendet werden.



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen bis unter Erwärmen durchgeführt.



   H) Verfahren (XIX)   #    (IIIc) [Reaktionsschema (3)]
Die Verbindung   (IIIC)    kann   hergestelltwerden,    indem man die Verbindung (XIX) einer Acylierung unterwirft. Beispiele für Acylierungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, und für die Reaktionsbedingungen, die in der Reaktion angewendet werden können, sind z. B. diejenigen, wie sie oben für das Verfahren 3 beispielhaft angegeben worden sind.



      I) Verfahren (XX) zu (XXI) [Reaktionsschema (4) (i)]   
Die Verbindung (XXI) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XX) einer Nitrosierung unterwirft.



   Beispiele für Nitrosierungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, sind konventionelle Mittel, die C-Nitrosoverbindungen ergeben bei der Umsetzung mit einer aktivierten Methylengruppe,   wies.    B. Salpetrige Säure, ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit und dgl.), ein Niedrigalkylnitrit (wie Isopentylnitrit, t-Butylnitrit und dgl.) oder dgl.



   Wenn als Nitrosierungsmittel ein Salz der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion in der Regel in Gegenwart einer Säure. wie z. B. einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dgl.) durchgeführt. Wenn ein Ester der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. eines Alkalimetallalkylats oder dgl., durchgeführt.



   Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, einem Alkohol (wie Äthanol, Methanol und dgl.) oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.



  Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.   



  J) Verfahren (XXI) + (XXII) zu (XXIII) [Reaktionsschema (4) (i)] und (XXVIII) + (XXII) zu (XXIX) [Reaktionsschema (5)]   
Die Verbindungen (XXIII) und (XXIX) können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen (XXI) und (XXVIII) jeweils mit der Verbindung (XXII).



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dgl.), in Benzol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur bis unter Erwärmen etwa bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.



   Zur selektiven Herstellung des syn-Isomeren der Verbindung (XXIII) oder (XXIX) in hoher Ausbeute muss das syn-Isomere der Ausgangsverbindung (XXI) oder (XXVIII) verwendet werden und die Reaktion wird vorzugsweise etwa unter neutralen Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für verwendbare Basen sind eine schwache Base, wie ein Alkalimetallacetat (z. B. Natriumacetat, Kaliumacetat und dgl.), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), ein alkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.) oder dgl.   



  K) Verfahren (XXIII) zu (XXIIIa) [Reaktionsschema (4) (i)], (XXV) zu (imid) [Reaktionsschema (4) (ii)j, (XXIX) e (Ille) [Reaktionsschema (5)], (XXXIII) zu (XXXIV) [Reaktionssche-    ma (6) (ii)] und (XXXV)   #    (IIIf) [Reaktionsschema (6) (ii)]
Die Verbindungen (XXIIIa),   (111d),    (IIIe), (XXXIV) und   (Hh)    können hergestellt werden, indem man die Verbindungen (XXIII), (XXV), (XXIX), (XXXIII) und (XXXV) jeweils einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.



   Bei der Eliminierungsreaktion können konventionelle Verfahren, wie sie für die Eliminierung der Schutzgruppe angewendet werden, beispielsweise die Hydrolyse und dgl., angewendet werden. Wenn die Schutzgruppe ein Ester ist, so kann sie durch Hydrolyse eliminiert werden. Die Hydrolyse wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie die Verfahren (XVIII)    <       (IIIb)    und (XXXVIII)   4      (IIIg).    wie sie oben in dem Abschnitt (G) beschrieben worden sind.



   L) Verfahren (XXVII)   #    (XXVIII) [Reaktionsschema (5)]
Die Verbindung (XXVIII) kann hergestellt werden durch Halogenierung der Verbindung (XXVII).



   Beispiele für in der Reaktion verwendbare Halogenierungsmittel sind ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es bei  der Halogenierung der sogenannten aktivierten Methylengruppe verwendet wird,   wies.    B. Halogen (wie Brom, Chlor und dgl.),
Sulfurylhalogenid (wie Sulfurylchlorid und dgl.), ein Hypohalo genid (wie Unterchlorige Säure, Unterbromige Säure, Natrium hypochlorid und dgl.), ein N-halogeniertes Imid (wie N-Brom succinimid, N-Bromphthalimid, N-Chlorsuccinimid und dgl.) und dgl.



   Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z. B. in einem organischen Lösungsmittel (wie Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure und dgl.), in Tetrachlorkohlenstoff oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reak tion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktions temperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.   



   N) Verfahren (XXIIIb) zu (XXXIII) [Reaktionsschema (6) (ii)]   
Die Verbindung (XXXIII) kann hergestellt werden durch
Hydrolyse der Verbindung (XXIIIb).



   Die Hydrolyse wird in Gegenwart eines Alkalimetallbisulfits  (wie Natriumbisulfit und dgl.), von Titantrichlorid, einer anorga nischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.), Ameisensäure, Salpetrige Säure oder dgl., durchgeführt.



  Eine Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise in Kombination mit einem Aldehyd (wie Formaldehyd und dgl.) angewendet.



   Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem wässrigen Alkohol (z. B. in wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol und dgl.), in Wasser/ Essigsäure oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.



   Herstellungsbeispiel a) 2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 2,74 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur eine   1n    Methanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde.



  Die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt.



  Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6,75 g 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols bei   35     C wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit   10% der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Der Äther wurde unter vermindertem Druck bei   35" C    abdestilliert, wobei man 7 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-nitro-4  hydroxyphenyl)essigsäure    (ein Gemisch der Syn- und Anti Isomeren) erhielt. b) Dieses Material wurde in einem Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gelöst und bei Umgebungstemperatur wurde langsam eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck bei 350 C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einem   ÄthylacetatlBenzol-    (1/9) Lösungsmittelgemisch gelöst und unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säu lenchromatographie an Silicagel unterworfen.

   Das das Syn
Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 3,7 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxy phenyl)acetat (Syn-Isomeres), F. 93 bis   95"C,    enthielt.



   IR-Spektrum (Nujol)    3300, 1745, 1630, 1535, 1350 cm¯ NMR-Spektrum (CDCl3, b)    ppm 10,87 (1H, s) 8,22 (1H, d,   J = 2Hz)    7,86 (1H, dd, J = 2,8 Hz) 7,20 (1H, d, J = 8 Hz) 4,03 (3H, s) 3,95 (3H, s) c) 14 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 3,5 g Methyl-2-methoxyimino-2- (3-nitro-4-hydroxyphenyl) acetat (Syn-Isomeres) in 70 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 60 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei   40     C zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst.



  Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit   10% der    Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei   40     C zur Trockne eingedampft, wobei man 3,2 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-nitro-4  hydroxyphenyl)essigsäure    (Syn-Isomeres), F. 142 bis   143"C    (Zers.), erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3300, 2500-2600, 1710, 1630, 1600, 1535, 1375   cm'    NMR-Spektrum (CDCl3,   o)    ppm 10,67 (2H, s) 8,33 (1H, d, J = 2 Hz) 7,95 (1H, dd, J = 2,8 Hz)   7,22 zu (1H, d, J = 8 Hz)    4,13 (3H, s)
Beispiel 1 a) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 5,5 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 65 ml einer   1n    Methanollösung von Natriummethylat so lange zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde. Die Mischung wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

   Nach dem Abfiltrieren des ausfallenden Natriumchlorids wurden 9,85 g   2-(3-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure    zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Methanol bei tiefer Temperatur abdestilliert worden war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit   10%igerChlorwasserstoffsäureaufpH    1 eingestellt und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man 2-Methoxyimino-2-(3-hy  droxyphenyl)essigsäure    (in Form eines Gemisches der syn- und anti-Isomeren) erhielt. b) Dieses Material wurde in 60 ml Äther gelöst und unter Eiskühlung wurde langsam eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde.



  Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mi  schung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 10,8 g eines öligen Rückstandes erhielt. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat- (9/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silikagel (165 g) unterworfen. Zuerst wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 7,9 g öliges    Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl) acetat (syn-Isome-    res) erhielt. Das Öl wurde stehen gelassen, wobei man Kristalle erhielt, F. 39,5 bis   40.5"C.   



  IR-Spektrum (Nujol)    3450, 1730 cm l NMR-Spektrum (CDCl3, o)    ppm 6,7 - 7,42 (4H, m) 3,98 (3H, s) 3,92 (3H, s)
Nachdem das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert.



  Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 1,5 g   Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)    acetat (anti-Isomeres) erhielt. Dieses Material wurde aus einem Benzol/Petrol äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man Kristalle erhielt, F.



  96 bis   98"C.   



  IR-Spektrum (Nujol)
3350, 1715   cm-l   
NMR-Spektrum   (CDCl3,      o)    ppm 7,12 - 7,40 (1H, m)    6,96-7,02    (3H, m)
3,99 (3H, s)
3,84 (3H, s) c) 40 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Suspension von 7,55 g   Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetat    (syn-Isomeres) in 70 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit   1 0%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 eingestellt, ausgesalzen und mit 60 ml Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und einmal mit 100 ml und zweimal mit 60 ml Äther extrahiert.

   Der Extrakt wurde zweimal mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt. Es wurde Benzol zugegeben und wieder entfernt (zweimal), wobei man 6,44 g Kristalle von 2  Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure    (syn-Isomeres), F. 98 bis   101"C    (Zers.) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)   3370, 1720 cm¯l   
8 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 1,56 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetat (anti-Isomeres) in 30 ml Methanol zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Methanol abdestilliert.



  Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit   10Woiger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 1,07 g Kristalle von   2-Methoxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure    (anti-Isomeres) erhielt. Die Kristalle wurden aus einem Petrol äther/Äther-Gemisch umkristallisiert. wobei man   0,7    g Kristalle erhielt, F. 99 bis   101"C    (Zers.).



  IR-Spektrum (Nujol)   3350, 1690 cm¯l   
Beispiel 2 a) 3 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von 3,7 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 45 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur 39 ml einer in Methanollösung von Natriummethylat zugetropft, bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wurde.



  Die Mischung wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrierern des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6,56 g   2-(4-Hydroxyphenyl)glyoxylsäure    zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Abdestillation des Methanols bei tiefer Temperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit   10% iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt, ausgesalzen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Der Äther wurde bei tiefer Temperatur abdestilliert, wobei man die 2-Methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt. b) Dieses Material wurde in 50 ml Äther gelöst und langsam wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde. Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung unter einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei man 8 g eines öligen Rückstandes erhielt. Der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat- (9/1) Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man 6.39 g Methyl-2-methoxyimi  no-2-(4-hydroxypheny1) acetat    (syn-Isomeres erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)    3350, 1720 cm¯l NMR-Spektrum (CDCl3, o)    ppm 7,40 (2H, d, J = 8 Hz) 6,80 (2H, d, J = 8 Hz) 3.96 (3H, s) 3.92 (3H, s) c) 11 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von   2,1 g      Methyl-2-methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetat    (syn Isomeres) in 30 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 18 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit   10Ziger Chlorwasserstoffsäure    auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit   10Woiger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. ausgesalzen und mit Äthylacetat extrahiert.

   Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abdestilliert, wobei man 1.5 g
Kristalle von   2-Methoxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)essigsäure     (syn-Isomeres) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)   3150.1770cm   
Beispiel 3 a) 2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator wurden zu einer Lösung von   2. 74    g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 30 ml trockenem Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurde unter
Rühren bei Umgebungstemperatur eine in Methanollösung von
Natriummethylat so lange zugetropft. bis die Farbe der Lösung purpurrot wurde. In kleinen Portionen wurde O-Methylhy droxylaminhydrochlorid zugegeben, bis die Lösung farblos wur de. Die Mischung wurde 1   hlangbei    Umgebungstemperatur  gerührt. Nach dem Abfiltrieren. des ausfallenden Natriumchlorids wurden 6.75 g 2-(3-Nitro-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure zu dem Filtrat zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

   Nach dem Abdestillieren des Methanols bei   35     C wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit   10%iger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde unter vermindertem Druck bei   35     C abdestilliert, wobei man 7 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyi  mino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)essigsäure    [ein Gemisch der (syn- und anti-Isomeren)] erhielt. b) Dieses Material wurde in einem Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gelöst und bei Umgebungstemperatur wurde langsam eine Lösung von Diazomethan in Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde.

   Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck bei   35  C    zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Äthylacetat/Benzol- (1/9) Lösungsmittelgemisch gelöst und unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelgemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Das das Syn Isomere enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 3,7 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetat (syn-Isomeres), F. 93 bis   95"C,    erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)   3300, 1745, 1630, 1535, 1350 cm' NMR-Spektrum (CDCl3, 6)    ppm 10,87   (1H,    s)   8. 22      (1H,    d, J = 2 Hz) 7,86   (1H,    dd, J = 2,8 Hz) 7,20   (1H,    d, J = 8 Hz) 4,03 (3H, s) 3,95 (3H, s) c) 14 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 3,5 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)acetat (syn-Isomeres) in 70 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 60 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei   40     C zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst.

   Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit   109ìger    Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung rückextrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Eiswasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei   40     C zur Trockne eingedampft. wobei man 3,2 g gelbe Kristalle von 2-Methoxyimino-2  (3-nitro-4-hydroxyphenyl)essigsäure    (syn-Isomeres), F. 142 bis    1430C    (Zers.), erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3300.   2500-2600,    1710, 1630, 1600, 1535, 1375   cm'    NMR-Spektrum   (CDCl3.    6) ppm 10,67 (2H, s) 8,33   (1H,    d. J = 2 Hz)   7.95    (1H, dd, J = 2,8 Hz)   7,22 (1H. d, J = 8Hz)      4.13    (3H, s)
Beispiel 4 a)   6. 45    g 2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)glyoxylsäure und 2,74 g
O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel, Teil (a), miteinander umgesetzt unter Bildung von 7 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in Form eines Öls.

   b) 7 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 1,5 g Diazomethan wurden miteinander umgesetzt und das Produkt wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel, Teil (b), durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 3,0 g Kristalle von Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetat (syn-Isomeres) erhielt.



  IR-Spektrum (Film)    3450, 1735, 1605, 1600 com¯1 NMR-Spektrum (CDCl3, 6)    ppm 7,55 (1H, d, J = 2 Hz) 7,37 (1H, dd, J = 2,8 Hz) 6,95 (1H, d, J = 8 Hz) 6,12 (1H, s) 3,97 (3H, s)   3,91 (3H,    s) c) 2,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetat (syn-Isomeres) und 10,6 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel, Teil (c) behandelt, wobei man 2,4 g 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres), F.



  147 bis   1500C    (Zers.), erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)   3500, 2500-2600, 1745, 1610, 1600 cm'1 NMR-Spektrum (CDCl3, 6)    ppm 8,40 (2H, breit s) 7,65   (1H,    d, J = 2 Hz) 7,40 (1H, dd, J = 2,8 Hz) 7,00 (1H, d, J = 8 Hz) 4,07 (3H, s)
Beispiel 5 a) 49,7 g Kaliumcarbonat und 45,4 g Dimethylsulfat wurden zu einer Lösung von 18,1 g 2-Hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)essigsäure (einem Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 250 ml trockenem Aceton zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 8,5 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Aceton abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 24 g Öl erhielt.

   Das Öl wurde unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Zuerst wurde das das Syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert und das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 9,2 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

 

  IR-Spektrum (Film)    1738 cm'1 NMR-Spektrum (CDCl3, 6)    ppm   7,47-6,77    (4H, m) 4,00 (3H, s) 3,92 (3H, s) 3,82 (3H, s)
Nachdem das das syn-Isomere enthaltende Eluat eluiert worden war, wurde das das Anti-Isomere enthaltende Eluat eluiert.



  Das Eluat wurde gesammelt und eingeengt, wobei man 3,9 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (anti-Isomeres), F. 66 bis   68"    C, erhielt. Diese Substanz wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei man Prismen erhielt, F. 65 bis   65 ,5"C.   



  IR-Spektrum (Nujol) 1720   cm'1      NMR-Spektrum (CDCl3,   o)    ppm   7,14-7,44      (1H,    m)   6,807,04    (3H, m) 4.02 (3H, s) 3,84 (3H, s) 3,76 (3H, s) b) 1,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (syn-Isomeres) und 4 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel, Teil (c) behandelt, wobei man 1,23 g 2-Methoxyimino-2-(3  methoxyphenyl)essigsäure    (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.



  IR-Spektrum (Film) 1735   cm'1   
1,6 g Methyl-2-methoxyimino-2-(3-methoxyphenyl)acetat (anti-Isomeres) und 4 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel, Teil (c) behandelt, wobei man 1,3 g   2-Methoxyimino-2-(3-methoxy-    phenyl)essigsäure (anti-Isomeres), F. 97 bis   98  C,    in Form von farblosen Prismen erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 1695   cm'1   
Beispiel 6 a) Eine Lösung von Diazomethan in Äther wurde bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 7 g 2-Methoxyimino-2-(3  chlor-4-hydroxyphenyl)essigsäure    (syn-Isomeres) in 50 ml trokkenem Äther zugegeben, bis die Farbe der Mischung gelb wurde.



  Unmittelbar danach wurde Essigsäure zugegeben und die Reak  fionsn,iscung    wurde unter vermindertem Druck bei   35     C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines   Benzol/ thylacetat-    (9/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) unterworfen. Das erste Eluat wurde gesammelt und unter vermindertem Druck bei   40     C eingeengt, wobei man 3,1 g Methyl-2methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)acetat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.



  IR-Spektrum (Film)   2850, 1735, 1610, 1600, 1250 cm" NMR-Spektrum (CDCl3, o)    ppm 7,57 (1H, d, J = 2 Hz) 7,37 (1H, dd, J = 2,8 Hz) 6,87 (1H, d, J = 8 Hz) 3,97 (3H, s)   3,91 (3H,    s) 3,88 (3H, s) b) 2,7 g   Methyl-2-methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxyphe-    nyl)acetat (syn-Isomeres) und 10,6 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxidlösung wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel, Teil (c), behandelt, wobei man 2,6 g Kristalle von 2-Methoxyimino-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 133 bis 135 C (Zers.), erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)   2500-2600, 1745, 1610, 1600 cm" NMR-Spektrum (CDCl3, o)    ppm 9,95 (1H, breit s) 7,72 (1H, d, J = 2 Hz) 7,50 (1H, dd, J = 2,8 Hz) 6,92 (1H, d, J = 8 Hz) 4,08 (3H, s) 3.95 (3H, s)
Beispiel 7
Eine Mischung aus 2,4 g Äthyl-2-hydroxyimino-4-bromacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 0,76 g Thioharnstoffin 15 ml Äthanol wurde 1 h lang bei   60     C gerührt.



  Unter vermindertem Druck wurde Äthanol abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf pH   1,0    eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Triäthylamin auf pH 4,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter Verwendung eines Äthylacetat/ Benzol- (1/3) Gemisches als Entwicklungslösungsmittel einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die das Syn Isomere enthaltenden Eluate wurden gesammelt und eingeengt, wobei man 0,3 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol- 4-yl) acetat (syn-Isomeres) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)    3450, 3300, 3200, 1725, 1620 cm" NMR-Spektrum (CDCl3, o)    ppm 7,65 (1H, s) 5,33 (2H, breit s) 4,40 (2H, q, J = 7,5 Hz) 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Nachdem die das syn-Isomere enthaltenden Eluate gesammelt worden waren, wurden die ein Gemisch der Syn- und Anti Isomeren enthaltenden Eluate gesammelt und eingeengt, wobei man 0,3 g   Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-1 ,3-thiazol-4-yl)-    acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3400, 3300, 3200, 1715, 1620 cm" NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 12,42 (1H, breit, s) 11,55 (1H, s) 7,52 (1H, s) 7,12 (4H, breit s) 6,83 (4H, s) 4,23 (4H, m) 1,26 (6H, m)   
Eine Lösung von 1,1 g Äthyl-2-hydroxyimino-2-(2-amino-1 3-      thiazol-4-yl)acetat    (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 15 ml einer wässrigen   1n    Natriumhydroxidlösung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur stehen gelassen.

   Die Reaktionsmischung wurde mit   10% der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 0,52 g   2-Hydroxyimino-2-(2-amino-1,      ,3-thiazol-4-yl)essigsäure    (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren), F. 184 bis   186     C (Zers.), erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3200, 1670, 1530   cm"   
Beispiel 8
10 ml Äthanol wurden zu einer Suspension von 2,2 g Äthyl-2   methoxyimino-2-(2-amino-1 ,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isome-    res) in 12 ml einer wässrigen   1n    Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 15 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die   Reaktionsmischungwurde    mit   10% der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit   106Xciger    Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 eingestellt und unter Eiskühlung gerührt, wobei Kristalle ausfielen.

   Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus   Athanol    umkristallisiert. wobei man 1,1 g 2-Methoxyimino-2-(2  amino-1,      ,3-thiazol-4-yl)essigsäure    (syn-Isomeres) in Form von farblosen Nadeln erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3150, 1670, 1610, 1585   cm"    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm   7,20    (2H, breit s) 6,85 (1H. s) 3,83 (3H, s)  
Beispiel 9
1,5 ml einer wässrigen   1n    Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 0,3 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-methyl-1   3-    thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 5 ml Äthanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 h lang bei   400 C    gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit   10% der    Chlorwas serstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt, unter vermindertem Druck eingeengt, mit   10% der    Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.

   Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man   0,l4geinerkristallinen    Substanz aus   2-Methoxyimino-2-(2-methyl-l    ,3-thiazol-4-yl)es- sigsäure (syn-Isomeres) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 1730   cm¯l    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 7,80 (1H, s)   3.85    (3H, s) 2,62 (3H, s)
Beispiel 10
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 8 und 9 erhalten:
1.   2-Methoxyimino-2-(2-oxo-2,3-dihydro-1    ,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 3250, 1710, 1650   cm"    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 10,61 (1H, breit s) 6,73 (1H, s) 3,95 (3H, s)
2.2-Methoxyimino-2-(2-mesylamino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 3150, 1720   cm"    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    7,17 (1H, s) 3,93 (3H, s)   3,02    (3H, s)
3.

   2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2,3-dihydro  1.3-thiazol-4-yl)essigsäure    (syn-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 1730   cm'   
4.2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer), F. 1520C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol) 3200, 2800-2100, 1950, 1600   cm'    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm   8,60    (1H, s) 7,62 (1H, s) 3,98 (1H, s)   
5. 2-Methoxyimino-2-(2-äthoxycarbonylamino-1, ,3-thiazol-4-    yl)essigsäure (syn-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 3200, 1730, 1710, 1690, 1570   cm'    NMR-Spektrum (d6-DMSO, 6) ppm   12.16    (1H, breit s) 7.50 (1H. s) 7,20 (1H.

   breit s)   4,25(2H,q,J    = 7 Hz) 3,93 (3H, s) 1,25 (3H, t, J = 7 Hz)
Beispiel 11
15,5 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-1   ,3-thiazol-4-yl)ace-    tathydrobromid (anti-Isomeres) wurden in einer Lösung von
4,4 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde   auf pH 5, 0    eingestellt, wobei Kristalle ausfielen. Die
Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 8,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4 yl)essigsäure (anti-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)
3150, 1655, 1595, 1550   cm 1    NMR-Spektrum (d6-DMSO, 6) ppm 7,53 (1H, s) 7,23 (2H, breit s) 3,99 (3H, s)
Beispiel 12
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 11 erhalten:
1.2-Methoxyimino-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 1730, 1590   cm¯1    NMR-Spektrum (d6-DMSO, 6) ppm 8,10 (1H, s) 4,00 (3H, s) 2,65 (3H, s)
2.   2-Methoxyimino-2-(2-mesylimino-3-methyl-2, 3-diMrdSö-      1,3-thiazol-4-yl)essigsäure    (anti-Isomeres) IR-Spektrum (Nujol) 1730   cm¯1   
3.2-Methoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (anti-Isomeres), F.

     156-158 C    (Zers.) IR-Spektrum (Nujol) 3200, 2700-2100, 1690, 1590, 1560   cm¯    NMR-Spektrum (d6-DMSO, 6) ppm 8,05 (1H, s) 4,02 (3H, s)
Beispiel 13
1. 35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu einer gerührten Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 1 h lang fortgesetzt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen.

   Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 gÄthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4chlorbutyrat (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.



   2. Eine Mischung von 38,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4chlorbutyrat,   13,2gThioharnstoff,    14,3 g Natriumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurde 40 min lang bei 48  C gerührt.



  Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden die auftretenden Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 14,7 g Äthyl-2 äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetat (syn-Isomeres), F.



  130 bis 131 C, erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)   3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm¯     
3.5 g   Äthyl-2-äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetat    (syn
Isomeres) wurden zu einer Mischung von 45,9 ml in Natriumhy droxid und 30 ml Äthanol zugegeben und es wurde 5 h lang bei
Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit   10% der   
Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,9 g 2  Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.



   IR-Spektrum (Nujol)
3625, 3225 (Schulter), 3100, 1650, 1615   cm'   
NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)      
1, 20 (3H, t, J = 7 Hz)
1, 09 (2H, q, J = 7 Hz)   
6,82 (1H, s)
7,24 (2H, breit s)
Beispiel 14
Auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:

  
1. 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure  (syn-Isomeres) F.   1681690C    (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol)    3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm¯1   
2. 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn
Isomeres)
IR-Spektrum (Nujol)
3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570   cml   
3. 2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure  (syn-Isomeres), F.   115-116 C    (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol)
3170, 3070, 1720, 1700, 1660   cm¯   
NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)   
0,62,1   (llH,    m)
4,15 (2H, t, J = 6 Hz)
7,53 (1H, s)
8,56 (1H, s)   12,   69 (1H, s)
4. 2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) essigsäure (syn
Isomeres), F.

   176 C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol)
3160, 1655, 1620, 1460   cm'   
NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)   
7,20 (2H, s)
6,82 (1H, s)
4,07 (2H, t, J = 6 Hz)    0,6-2,2    (9H, m)
5. 2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure  (syn-Isomeres), F. 164 C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol)
3200, 3120, 3050, 1700, 1550   cm' '   
6. 2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure  (syn-Isomeres), F. 125 C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol)
3200, 3140, 1700, 1565   cm-l   
7. 2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) essigsäure (syn
Isomeres), F. 187 C (Zers.)
IR-Spektrum (Nujol)
3350, 1630, 1580, 1460   cm'   
8.   2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure    (syn Isomeres), F.

   174 C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol) 1660, 1625, 1425   cm'   
9. 2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn Isomeres), F. 151 C (Zers.)
10. 2-Isobutoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn Isomeres), F.   122-124 C   
11.   2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure    (syn Isomeres), F.   161"C    (Zers.)
12.   24sobutoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure    (syn-Isomeres), F. 16 C (Zers.)
Beispiel 15
1.

   126,4 g 2-Hydroxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) essigsäure äthylester (syn-Isomer), 81,3 g Ameisensäure und 180 g Essigsäureanhydrid wurden in ähnlicher Weise, wie in der nachfolgenden Herstellung 2 beschrieben wird, behandelt, wobei man 109,6 g   2-Hydroxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) essigsäure-    äthylester (syn-Isomer) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3320, 3140, 3050, 1710, 1555 cm' NMR-Spektrum (d6-DMSO, 1,30 (3H, t, J = 7 Hz) 4,33 (2H, q, J = 7 Hz) 7,54 (1H, s)   8,54    (1H, s) 11,98 (1H, s) 12,58 (1H, s)
2. Ein Gemisch von 7,97 g Chlormethylthiomethan, 15,1 g gepulvertem Kaliumjodid und 79 ml Aceton wurde während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt und das so erhaltene Gemisch hierauf filtriert und mit wenig Aceton gewaschen. Dann wurden die Waschwasser und das Filtrat vereinigt und in eine Suspension von 17,5 g   2-Hy & oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essig-    säureäthylester (syn-Isomer) und 15,5 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton eingerührt. Hierauf wurde das Gemisch während 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen. Dann wurden die Waschwasser und das Filtrat vereinigt und im Vakuum eingeengt.

   Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zweimal gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene, ölige Rückstand wurde über Kieselgel der Säulenchromatographie unterworfen, wobei man mit Chloroform eluierte. Auf diese Weise erhielt man 2,4 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäureäthylester (syn-Isomer), Schmelzpunkt 130 bis   131 C.   



  IR-Spektrum (Nujol) 3160, 3125, 3050, 1740, 1695 cm-1 NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    1,32 (3H, t,   J = 7Hz)    2,22 (3H, s) 4,38 (2H, q, J = 7 Hz)   5,33    (2H. s) 7,67 (1H, s) 8,56 (1H, s)
3. Ein Gemisch von 2,4 g 2-Methylthiomethoxyimino-2-(2  formamidothiazol-4-yl)essigsäureäthylester    (syn-Isomer).   23,8    ml wässriger in Natriumhydroxidlösung und 19,8 ml Methanol wurde während   2V h    bei 300 C gerührt. Dann wurde die so erhaltene Lösung durch Zugabe von   10% der    Salzsäure auf einen  pH-Wert von 7 eingestellt und das Methanol anschliessend unter Vakuum abdestilliert.

   Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde durch Zugabe von   10% der    Salzsäure unter Eiskühlung auf 1 eingestellt und diese Lösung hierauf dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man   1.13    g 2   Methylthiomethoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl)essigsäu-    re (syn-Isomer), Schmelzpunkt 157 C (Zers.), erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3210, 3160, 3075, 1700, 1555   cmd    NMR-Spektrum (d6-DMSO, 2,24 (3H, s)   5,31 (2H,    s) 7,61 (1H, s) 8,57 (1H, s) 12,73 (1H, s)
Herstellung 2
5 ml Pyridin wurden zu einer Suspension von 2,0 g 2-Methoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres)in 20 ml Äthylacetat zugegeben. Unter Rühren wurde bei 5 bis 7  C eine Lösung von 2,5 g Bis-(2,2,2-trifluoressigsäure)anhydrid in 3 ml Äthylacetat zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei 3 bis 5 C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt.



  Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert und zwei Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0.72 g 2-Methoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)-1,3-thia  zol-4-yl] essigsäure    (syn-Isomeres) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol)   1725, 1590 cm-'    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    ppm 7,68 (1H, s)   3,91 (3H,    s)
Beispiel 16
Die folgenden Verbindungen liessen sich herstellen, wenn man in ähnlicher Weise arbeitete, wie dies in den vorangehenden Beispielen beschrieben worden ist.



   1. 2-Isopropoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäu  re.    Smp. 168 bis 169 C (Zers.) (syn-Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm-1
2. 2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 3350, 3160. 3050, 1700,   1680,    1570   cm4   
3.   2-HeXyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) essigsäure    (syn-Isomer), Smp.

   115 bis 116 C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol) 3170, 3070, 1720, 1700, 1660   cm    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)      0,62.1      (llH.    m) 4,15 (2H, t, J = 6 Hz) 7.53 (1H, s) 8.56 (1H, s)    12,69      (1H,    s)    4*'-(2-Formyloxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-    yl)essigsäure (syn-Isomer) IR-Spektrum (Nujol)   32(j0,    1710, 1690   cm4   
5.2-Benzyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 3330, 3200, 3100, 1660, 1590   cm.'   
6.   2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-    yl)essigsäure (syn-Isomer), Smp.

   112 C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol) 3150, 1740, 1670, 1550   cm4   
7.2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-formamido-4yl)essigsäure (syn-Isomer, Smp. 117 C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol) 3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm-1
8.   2-(3-Isoxazolyl)methoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-    yl)essigsäure (syn-Isomer), Smp. 110 C (Zers.) IR-Spektrum (Nujol) 3270, 3130, 1680, 1540   cm¯l   
9.

   2-Äthoxycarbonylmethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 3170, 1720, 1660, 1620   cm-1    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    1,27 (3H, t,   J = 7Hz) -    4,25 (2H, q, J = 7 Hz) 4,77 (2H, s) 6,96 (1H, s)    10.    (2-Äthoxyäthoxy)-imino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) essigsäurer (syn-Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 3350, 3140, 1740, 1700   cml   
Beispiel 17    1.40,0    g 2-Hydroxyimino-3-oxobuttersäureäthylester (syn Isomer), 43,6 g 4-Fluorbenzylchlorid, 60,0 g   N,N-Dimethylfor-    mamid, 52,0 g Kaliumcarbonat und 60,0 ml Äthylacetat wurden in üblicher Weise behandelt, wobei man 64,4   g 2-(4-Fluorbenzyl-    oxyimino)-3-oxobuttersäureäthylester (syn-Isomer) erhielt.



  IR-Spektrum (Film) 3000, 2940, 1730, 1690, 1600 cm-' NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    1,21   (3H, t, J = 7, 0 Hz)    2,34 (3H, s)   4, 26 (2H, q, J = 7, 0 Hz)    5,32 (2H, s)   6,97-7,73    (4H, m)
2. 64,0 g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn Isomer), 35,6 g Sulfurylchlorid und 70,0 ml Essigsäure wurden in ähnlicher Weise wie beim Beispiel 13 (1) behandelt, wobei man 29,55 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbuttersäure äthylester (syn-Isomer) erhielt.



  IR-Spektrum (Film) 1720, 1600   cm-1    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    1,20 (3H, t, J =   7,0Hz)    4,28 (2H, q, J =   7,0 Hz)    4,87 (2H, s) 5,36 (2H, s)   7,067,75    (4H, m)
3. 29,0 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbuttersäureäthylester   (syn-Isomer), 8,8    g Thioharnstoff, 7,9 g Natriumacetat, 72,5 ml Wasser, 60 ml Tetrahydrofuran und 72,5 ml Äthanol wurden in ähnlicher Weise wie beim Beispiel 13 (2) behandelt.  wobei man 28,0 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol4-yl)essigsäureäthylester (syn-Isomer) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3450, 3150, 3100, 1710, 1620 cm-1 NMR-Spektrum   (d6-DMSO.      o)    1,23 (3H, t, J =   7,0Hz)    4,30 (2H, q, J = 7 Hz) 5,15 (2H, s) 6,90 (1H, s) 6,95-7,60 (4H, m)    4.25,5    g Äthyl-2-(4-fluorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothiazol4-yl)-acetat (syn-Isomer), 1,3 g 1-Methylimidazol, 118,3 ml einer In Natriumhydroxydlösung, 52 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran wurden in ähnlicher Weise wie beim Beispiel 13 (3) behandelt, wobei man 22,11 g 2-(4-Fluorbenzyloxyimino)-2-(2aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) erhielt.



  IR-Spektrum (Nujol) 3650, 3450, 3300, 3150, 1630 cm' NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    5,16 (2H, s) 6,88 (1H, s) 7,04-7,66 (4H, m)
Beispiel 18
1. Durch Umsetzung von   2-Hydroxyimino-3-oxobuttersäure-    äthylester (syn-Isomer) mit   3 ,4-Dichlorbenzylchlorid    in an sich üblicher Weise erhielt man das Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomer), Ö1.



  IR-Spektrum (Film) 1730, 1690, 1600, 1470, 1400, 1370, 1310, 1240, 1130, 1080, 1010 cm-' NMR-Spektrum (CCl4,   b)      1,30(3H,t,J= 6Hz)    2,30 (3H, s) 4,30 (2H, q, J = 6 Hz) 4,47 (2H, s) 7,00-7,53 (3H, m)
2. Beim Arbeiten gemäss Beispiel 13 (1) gelangte man zum Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyloxyimino)-3-oxo-4-chlorbutyrat(syn Isomer), Öl.



  IR-Spektrum (Film)   1740, 1710, 1590, 1470, 1400, 1370, 1320, 1260, 1200, 1130,    1010   cm-1    NMR-Spektrum (CCl4,   #)    1,37 (3H, t, J = 6 Hz) 4,23 (2H, q. J = 6 Hz) 4,43 (2H, s) 5,27 (2H, s) 7,10-7,60 (3H, m)
3. Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Beispiel 13 (2) erhielt man das Äthyl-2-(3   ,4-dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-ami-      nothiazol-4-yl)acetat    (syn-Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 3460, 1720, 1600, 1540, 1460, 1390, 1260, 1180, 1020, 1010, 880 810   cm¯l    NMR-Spektrum   (d6-DMSO, #)    1,25 (3H, t, J = 7 Hz) 4,30 (2H, q, J = 7 Hz) 5,17 (2H, s) 6,93 (1H, s)   7,27-7,73    (3H, m)
4.

   Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie beim Beispiel 13 (3) erhielt man die 2-(3   ,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-(2-aminothia-      zol-4-yl)essigsäure    (syn-Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 3430, 1660, 1590, 1400, 1010   cm'    NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    5,23 (2H, s) 6,93 (1H, s) 7,30-7,77 (3H, m)
5. Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in der Herstellung 2 erhielt man die 2-(3   ,4-Dichlorbenzyloxyimino)-2-[2-(2,2,2-tr    fluoracetamido)-thiazol-4-yl] essigsäure (syn-Isomer) IR-Spektrum (Nujol) 1720, 1580, 1300, 1260, 1200, 1160, 1150 cm' NMR-Spektrum (d6-DMSO,   o)    5,40 (2H, s)   7,47-7,93    (4H, m)

Claims (6)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.1 worin bedeuten R1 eine Gruppe der Formel: EMI1.2 worin R5 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oderAcyloxyund R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di (niedrig) alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel: EMI1.3 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalky] bedeutet; oder eine Gruppe der Formel: EMI1.4 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2f Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann;
    sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI1.5 worin R' und R2f die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z geschütztes Carboxy bedeutet, einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formeln bzw. II R2fNiedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeutet, welche einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Carboxy, geschütztes Carboxy, Arylthio, Niedrigalkylthio, Aryl, Acyloxy, Nidrigalkoxy, Aryloxy und Heterocyclen tragen können.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel bzw. II Z eine veresterte Carboxygruppe darstellt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die veresterte Carboxygruppe ein niedriger Alkylester, ein Niedrigalkenylester, ein Niedrigalkinylester, ein Mono-, Die oder Tri halogen (niedrig) alkylester, ein Niedrigalkanoyloxy(niedrig)al kylester, ein Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester, ein Aryl (niedrig)alkylester oder ein Arylester der Carboxylgruppe ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I bzw. II geschütztes Amino für R7 und geschütztes Imino für R9 Acylamino oderBenzylamino bzw. Acylimino oder Benzylimino bedeuten.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe in einer Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, besteht.
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer syn-Isomeren von substituierten 2-Oxyiminoessigsäuren und ihrer Salze. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von 3 ,7-disubstituierten 3-Cephem-4-carbonsäuren dar, welche antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen pathogene Bakterien, aufweisen.
    Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel: EMI1.6 worin bedeuten R1 eine Gruppe der Formel: EMI1.7 worin R3Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Acyloxy und R6 Hydroxy, Niedrigalkoxy, Acyloxy, Acylamino oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten; eine Gruppe der Formel: EMI1.8 worin R7 Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder Niedrigalkyl bedeutet; oder eine Gruppe der Formel: EMI1.9 worin R8 Niedrigalkyl und R9 Imino, geschütztes Imino oder Oxo bedeuten; R2f Wasserstoff oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.
    Das erfindungsgemässe Verfahren ist also auf die Herstellung des syn-Isomeren von Oximen der obigen Formel I gerichtet, während das entsprechende anti-Isomere durch die Formel: EMI1.10 dargestellt werden kann. Wenn es für die Erläuterung der Erfindung zweckmässig ist, sowohl das syn-Isomere als auch das anti-Isomere durch eine allgemeine Formel auszudrücken, werden sie durch die Formel: EMI1.11 wiedergegeben. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH409783A 1976-04-12 1983-07-26 Verfahren zur herstellung der syn-isomeren von 2-oxyiminoessigsaeuren. CH643823A5 (de)

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