CH634085A5 - Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. Download PDFInfo
- Publication number
- CH634085A5 CH634085A5 CH116382A CH116382A CH634085A5 CH 634085 A5 CH634085 A5 CH 634085A5 CH 116382 A CH116382 A CH 116382A CH 116382 A CH116382 A CH 116382A CH 634085 A5 CH634085 A5 CH 634085A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- pregnatrien
- dione
- corticoids
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide, die als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden können.
Die bekannten, topisch hochwirksamen Kortikoide mit geringen systemischen Nebenwirkungen, wie zum Beispiel das Beta-methason, Difluocortolon oder das Fluocinid sind in der 6- und/ oder 16-Stellung des Steroidgerüstes substituiert. Ihre Synthese ist demzufolge sehr aufwendig, was angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoid-synthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung ist. Unter den synthetisch wesentlich einfacher herstellbaren, in der 6- und 16-Stellung unsubstituierten Kortikoiden konnte bisher c=o worin
X
30
35
40
45
50
eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Fluormethylen-gruppe oder eine Carbonylgruppe,
Y ein Fluoratom oder ein Chloratom und Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Geeignete Acyloxygruppen R] sind beispielsweise die Formyl-oxygruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloxygruppe, die Isobutyryloxygruppe, die Valeryloxy-gruppe, die Dimethylacetoxygruppe, die Trimethylacetoxy-gruppe, die Hexanoyloxygruppe, die Cyclopentylcarbonyloxy-gruppe, die Heptanoyloxygruppe, die Benzoyloxygruppe, die Cyclohexanoyloxygruppe, die Phenylpropionyloxygruppe, die Cinnamoyloxygruppe, die Octanoyloxygruppe, die Succinyloxy-gruppe, die 2-Benzoyloxypropionyloxygruppe oder die Adaman-toylcarboxygruppe.
Besonders bevorzugte Acyloxygruppen R, sind die Alkanoyl-oxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die Benzoyloxygruppe.
Die neuen Kortikoide werden nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die 21-Hydroxygruppe eines Kortikoids der allgemeinen Formel Ia pTgOH
c=o
-Rn
55
60
65
(Ia)
worin X und R, die obengenannte Bedeutung besitzen, gegen Fluor oder Chlor austauscht.
Der erfindungsgemässe Austausch der 21-Hydroxygruppe gegen ein Fluor- oder Chloratom kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche aus der US-Patentschrift 3 721 686 bekannt sind.
3
634 085
Die sich gegebenenfalls anschliessende Oxydation der 11-Hydroxygruppe kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erfolgen, welche beispielsweise in der US-Patentschrift 3 828 083 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Kortikoide besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die lokale antiinflammatorische Wirksamkeit der Kortikoide kann mittels des bekannten Vasokonstriktionstestes ermittelt werden. Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird durch 20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnete 4 cm2 grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches werden 50 mg Salbenzubereitungen aufgetragen. Die Salbengrundlage ohne Wirkstoff dient als Leerwert. Der Farbwert der unbehandelten Haut wird als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt. Entsprechend wird der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut zwischen 0 und 100 bewertet.
In der nachfolgenden Tabelle I werden Mittelwerte, die aus Untersuchungen verschiedener Probanden und verschiedener Rückenregionen stammen, aufgeführt.
Als Referenzsubstanz diente bei diesen Untersuchungen das hochwirksame 6a-9a-Difluor-l lß-hydroxy-16a-methyl-21-vale-ryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion(=Difluocortolon-21-vale-rianat).
Die Tabelle zeigt, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen selbst bei extremen Verdünnungen eine ausgezeichnete antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Tabelle I
Ergebnisse des Vasokonstriktionstests
Nr.
Konz, in
%
Vasokonstriktion nach
4 Stunden 8 Stunden
117a-Acetoxy-21-chlor-llß-hydroxy-1,4,8(9)-pregna-trien-3,20-dion
0,00001
42 %
42 %
II 21-Chlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
0,00001
47 %
45 %
III 17a-Benzoyloxy-21-chlor-llß-hydroxy-1,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
0,00001
52 %
64 %
Die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde mittels des bekannten Thymolysetests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz oral appliziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt .Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung ohne Testsubstanz. Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird. Ferner wurde die systemische Wirksamkeit mit Hilfe des Adju-vans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt:
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma
Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoatund71 % Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Als Vergleichssubstanz wurde in diesen Tests wiederum das Difluocortolon-21-valerianat eingesetzt.
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen nur geringe systemische Nebenwirkungen besitzen.
Tabelle 2
Ergebnisse des Thymolysetests und des Adj uvans-Ödem-T ests
Nr. Verbindung
Thymolyse ED5|) in mg/kg
Adjuvans-Ödem-Test ED50 in mg/kg
117a-Acetoxy-21-chlor-llß-hy-droxy-l,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
3,6
3,6
II 21-Chlor-llß-hydroxy-17a-pro-pionyloxy-l ,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
2,0
2,0
III 17a-Benzoyloxy-21-chlor-llß-hydroxy-1,4,8(9)-pregnatrien-3,20-dion
1,0
1,0
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis , Liehen ruber planus et verrucosus und ähnliche Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zu Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634 085
io
Beispiel 1
a) 10 g llß,17cc, 21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 100 ml Pyridin werden mit 50 ml Buttersäureanhydrid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt auf Eiswasser, filtriert ab und nimmt den gewaschenen Rückstand in Methylenchlorid auf. 5 Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Lösung dampft man im Vakuum ein. Rohausbeute: 12.1 g, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden und 8.9 g 21-Butyryloxy-11 ß, 17a-dihydroxy-l ,4,8-pregnatrien-3,20-dion ergeben.
b) Zu einer Suspension von 3 g Kupfer(I)-jodid in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0° C unter Argon 12.5 ml einer 5 proz. Lösung von Methyllithium in Äther hinzugetropft. Die gelbe Mischung wird auf —30° C abgekühlt und eine Lösung von 2.8 g 21-Butyryloxy-llß,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-
3,20-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man 15 rührt 3-4 Stunden bei dieser Temperatur und zerstört das überschüssige Reagenz mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakum eingedampft. Rohausbeute: 2.5 g 17cc-Butyryloxy- 20 llß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
c) 2.5 grohes 17a-Butyryloxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8(9)-pre-gnatrien-3,20-dion in 25 ml Pyridin werden3 gTosylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und engt nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum ein, Rohausbeute 2.3 g, die an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15% Aceton) gereinigt werden. Ausbeute: 1.5 g 17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-21-tosyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
d) 1.5 g 17a-Butyryloxy-llß-hydroxy-21-tosyloxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 5 g Lithiumchlorid 4 Stunden bei 70° C Badtemperatur gerührt. Man gibt auf Eiswasser, filtriert ab und nimmt den gewaschenen Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Rohausbeute: 1.3 g, die an 140 g Kieselgel mit einem Hexan-Essig-ester-Gradienten (0 - 50 % Essigester) gereinigt werden. Ausbeute: 720 mg 17a-Butyryloxy-21-chlor-llß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
25
30
35
40
45
50
Beispiel 2
a) 10 g llß,17a,21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 mit n-Valeriansäureanhydrid zu llß,17a-Dihydroxy-21-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt. Rohausbeute: 11.5 g, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Ausbeute: 8.2 g.
b) Analog Beispiel lb) werden 5 g llß,17a-Dihydroxy-21-va-leryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion mit Lithiumdimethylcuprat inllß,21-Dihydroxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion umgewandelt. Rohausbeute: 3.5 g.
c) 3.5 g des obigen Rohproduktes werden analog Beispiel lc) zu llß-Hydroxy-17a-valeryloxy-21-tosyloxy-l,4,8-pregnatrien-
3,20-dion umgesetzt. Rohausbeute: 3.2 g, die an 360 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Ace- 55 ton) chromatographiert werden. Ausbeute: 1.9 g llß-Hydroxy-21-tosyloxy-17a-valeryloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
d) 1.9 g des obigen Tosylats werden analog Beispiel ld) mit Lithiumchlorid in die entsprechende 21-Chlorverbindung übergeführt. Rohausbeute: 1.8 g, die an 200 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-50% Essigester) gereinigt werden. Ausbeute: 1.1 g21-Chlor-llß-hydroxy-17a-valeryloxy 1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
60
Beispiel 3
a) Analog Beispiel 1 werden 12g llß,17a,21-Trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion mit Capronsäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert 14.1 g 21-Hexanoyloxy-l lß, 17a-dihydroxy-
65
1,4,8-pregnatrien-3,20-dion, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Ausbeute: 11 g.
b) 8g21-Hexanoyloxy-llß,17a-dihydroxy-1.4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel lb) mit Lithiumdimethylcuprat in 17a-Hexanoyloxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion übergeführt. Rohausbeute: 6.5 g.
c) Analog Beispiel lc) werden 6.5 g des obigen Rohproduktes zu 17a-Hexanoyloxy-llß-hydroxy-21-tosyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt. Rohausbeute: 5.9 g, die an 600 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 -15 % Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 3.9 g 17cc-Hexanoyl-oxy-11 ß-hydroxy-21-tosyloxy-l ,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
d) Analog Beispiel ld) setzt man 3.9 g des obigen Tosylats mit Lithiumchlorid um. Rohausbeute: 3.2 g, die an 250 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0-50 % Essigester) gereinigt werden. Ausbeute: 2.3 g21-Chlor-17a-hexanoyloxy-11 ß-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 4
a) 12.9gllß,17a,21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 240 ml Pyridin werden mit 18.5g Cyclohexancarbonsäure und 12.3 gN,N'-Dicyclohexylearbodiimid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung wird an 1.8 kg Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) gereinigt. Man erhält 8.2 g 21-Cyclohexylcarbonyloxy-llß,17a-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
b) 7g21-Cyclohexylcarbonyloxy-llß,17a-dihydroxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel lb) mit Lithiumdimethylcuprat in 17a-Cyclohexylcarbonyloxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion überführt. Rohausbeute: 5.5 g.
c) 5.5 g des obigen Rohprodukts werden analog Beispiel lc) zu 17a-Cyclohexylcarbonyloxy-llß-hydroxy-21-tosyloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion umgesetzt. Rohausbeute 4.8 g, die an 500 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 -15 % Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 2.8 g 17a-Cyclohexylcarbonyloxy-llß-hydroxy-21-tosyloxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion.
d) 2.8 g des obigen Tosylats setzt man analog Beispiel ld) mit Lithiumchlorid um. Rohausbeute: 2.3 g, die an 250 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 - 50 % Essigester) gereinigt werden. Ausbeute: 1.2g21-Chlor-17a-Cyclohexylcar-bonyloxy-11 ß-hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
Beispiel 5
Zu einer auf 0° C abgekühlten Mischung aus 6.11 ml Pyridin und 67.5 ml Methylenchlorid gibt man portionsweise 3.34 g Chromtrioxid. Man rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und kühlt erneut auf 0° C ab. Zu dieser Lösung tropft man 2.6 g rohes 17a-Benzoyloxy-21-chlor-llß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in56 ml Methylenchlorid und rührt 3.5 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Anschliessend filtriert man ab, behandelt den Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft. Rohausbeute: 3.9 g, die an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-10% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 1.13 g 17a-Benzoyloxy-21-chlor-l,4,8-pregnatrien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 213°C.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 werden 1.4g21-Chlor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion oxidiert. Nach der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie isoliert man 1.26 g 21-Chlor-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trion.
Beispiel 7
1.1g 17a-Butyryloxy-21-chlor-llß-hydroxy-l,4,8-pregnat-rien-3,20-dion werden analog Beispiel 5 oxidiert. Man erhält 8.5 g 17a-Butyryloxy-21-chlor-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trion.
Beispiel 8
a) 2.5 g 17a-Benzoyloxy-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-l,4-pre-gnadien-3,20-dion in 50 ml HMPT werden mit 2.5 g Lithiumchlorid bei 80° C Badtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 2.2 g 17a-Benzoyloxy-llß,21-dihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt.
b) 2.2 g des obigen Rohproduktes in 44 ml Pyridin werden bei
0° C portionsweise mit 4.4 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Eiswasserfällung und übliche Aufarbeitung liefern 2.2 g Rohprodukt, das an 250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton) gereinigt wird. Ausbeute 1.3 g 17 a-Benzoyloxy-1 lß-hydroxy-21-mesyloxy-l ,4,8-pregnatrien-3,20-dion als Schaum.
c) 1.2 g obigen Mesylats in 40 ml Dimethylformamid werden mit 3.8g Kaliumhydrogenfluorid 72 Stunden unter Stickstoff bei einer Badtemperatur von 110°Cgerührt. Eiswasserfällung und übliche Aufarbeitung liefern 1.8 g Öl, das an 135 g Kieseigel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 8 % Aceton) gereinigt wird. Ausbeute: 214 mg 17a-Benzoyloxy-21-fluor-llß-hydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion.
5 634 085
Beispiel 9
a) 15 g llß,17a,21-Trihydroxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 75 ml Pyridin werden mit 40 ml Propionsäureanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Rohausbeute 16.2 g, die aus Aceton/Hexan 5 13.4g llß,17a-Dihydroxy-21-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion ergeben.
b) Analog Beispiel lb) werden 12 g llß,17a-Dihydroxy-21-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion mit Lithiumcuprat zur entsprechenden 17a-Acyloxy-Verbindung umgelagert. Rohaus-
io beute: 10.8gllß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion.
c) lOgrohes llß,21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel lc) zu llß-Hydroxy-17a-propionyloxy-21-tosyloxy-l ,4,8-pregnatrien-3,20-dion
15 umgesetzt. Ausbeute: 7.2 g.
d) 7 g des genannten Tosylats in Dimethylformamid werden analog Beispiel 8 mit Kaliumfhiorid umgesetzt und gereinigt. Ausbeute: 1.2 g21-Fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 238°C.
Beispiel 10
700 mg 21-Fluor-llß-hydroxy-17a-propionyloxy-l ,4,8-pre-gnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 5 oxidiert. Ausbeute 25 530mg21-Fluor-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trion.
M
Claims (4)
1. Verfahren Formel I
PATENTANSPRÜCHE zur Herstellung neuer Kortikoide der
CH2Y
c=o trotz intensiven Bemühens kein Wirkstoff gefunden werden, der ein gleichgutes Wirkungsspektrum zeigt, wie die obengenannten Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass bisher unbekannte in der 6- und 16-5 Stellung unsubstituierte Kortikoide bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit bezitzen, die oft diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft und dass diese Kortikoide nur geringe systemische Nebenwirkungen verursachen.
10 Diese neuen Kortikoide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
CH2Y
15
(I)
worin
X eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-FIuormethylen-
gruppe oder eine Carbonylgruppe,
Y ein Fluoratom oder ein Chloratom und Ri eine Acyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxy-gruppe eines Kortikoids der Formel
H20H
(Ia)
worin X und R( weiter oben definiert sind, gegen Fluor oder Chlor austauscht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man21-Fluor-17a-propionyloxy-l,4,8-pregnatrien-3,ll,20-trion herstellt.
2
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Benzoyloxy-21-chlor-llß-fluor-l,4,8,-pregnatrien-3,20-dion herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das man erhaltene Verbindungen, die eine ß-Hydroxymethylengruppe X aufweisen, zur Carbonylgruppe oxydiert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2645104A DE2645104C2 (de) | 1976-10-04 | 1976-10-04 | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH634085A5 true CH634085A5 (de) | 1983-01-14 |
Family
ID=5989828
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1180577A CH634082A5 (de) | 1976-10-04 | 1977-09-27 | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. |
| CH116482A CH634084A5 (de) | 1976-10-04 | 1982-02-25 | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. |
| CH116282A CH634083A5 (de) | 1976-10-04 | 1982-02-25 | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. |
| CH116382A CH634085A5 (de) | 1976-10-04 | 1982-02-25 | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1180577A CH634082A5 (de) | 1976-10-04 | 1977-09-27 | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. |
| CH116482A CH634084A5 (de) | 1976-10-04 | 1982-02-25 | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. |
| CH116282A CH634083A5 (de) | 1976-10-04 | 1982-02-25 | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4176126A (de) |
| JP (1) | JPS5359655A (de) |
| AT (1) | AT358201B (de) |
| AU (1) | AU519212B2 (de) |
| BE (1) | BE859350A (de) |
| BG (3) | BG28264A3 (de) |
| CA (1) | CA1099255A (de) |
| CH (4) | CH634082A5 (de) |
| CS (1) | CS199510B2 (de) |
| DD (1) | DD132438A5 (de) |
| DE (1) | DE2645104C2 (de) |
| DK (1) | DK438377A (de) |
| ES (1) | ES462888A1 (de) |
| FI (1) | FI58644C (de) |
| FR (1) | FR2366312A1 (de) |
| GB (1) | GB1594371A (de) |
| GR (1) | GR65016B (de) |
| HU (1) | HU177757B (de) |
| IE (1) | IE45781B1 (de) |
| IL (1) | IL53031A (de) |
| IT (1) | IT1087057B (de) |
| LU (1) | LU78210A1 (de) |
| NL (1) | NL7710868A (de) |
| NO (1) | NO773361L (de) |
| NZ (1) | NZ185296A (de) |
| PL (2) | PL110367B1 (de) |
| PT (1) | PT67110B (de) |
| RO (1) | RO73519A (de) |
| SE (1) | SE431757B (de) |
| SU (1) | SU730311A3 (de) |
| ZA (1) | ZA775915B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510582B1 (fr) | 1981-07-30 | 1986-05-30 | Sipsy | Steroides esterifies en la position 17 et thio-esterifies en la position 21, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| IL66432A0 (en) * | 1981-08-04 | 1982-12-31 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of steroidal esters |
| DE3243482A1 (de) * | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3248435A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-06-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate ihre herstellung und verwendung |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| JPH07116222B2 (ja) * | 1989-10-26 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | ２１―デスオキシプレドニゾロン―１７―エステルの製造法 |
| DE4333920A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2813882A (en) * | 1955-01-25 | 1957-11-19 | Merck & Co Inc | delta-3, 20-diketo-17-hydroxy-11, 21-bis oxygenated-pregnadiene compounds and processes of preparing the same |
| US2808415A (en) * | 1955-01-25 | 1957-10-01 | Merck & Co Inc | Delta4, 8(9)-3, 20-diketo-11, 17-dihydroxy-21-oxygenated-pregnadienes and processes of preparing the same |
| GB1043347A (en) * | 1963-05-10 | 1966-09-21 | Glaxo Lab Ltd | 17,21-orthoesters of steroids |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1026160A (en) * | 1964-04-29 | 1966-04-14 | American Cyanamid Co | Pregnatrienes |
| US3813420A (en) * | 1969-02-05 | 1974-05-28 | American Home Prod | 13-polycarbonalkyl-3,11,17,20,21-pentaoxygenated-18-norpregnenes |
| GB1440064A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | Delta8-9- steroids of the pregnane series |
-
1976
- 1976-10-04 DE DE2645104A patent/DE2645104C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-09-27 AU AU29154/77A patent/AU519212B2/en not_active Expired
- 1977-09-27 CH CH1180577A patent/CH634082A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-29 NZ NZ185296A patent/NZ185296A/xx unknown
- 1977-09-30 DD DD7700201288A patent/DD132438A5/de unknown
- 1977-09-30 IL IL53031A patent/IL53031A/xx unknown
- 1977-09-30 PL PL1977201162A patent/PL110367B1/pl unknown
- 1977-09-30 PL PL1977214007A patent/PL111825B1/pl unknown
- 1977-09-30 LU LU78210A patent/LU78210A1/xx unknown
- 1977-10-03 RO RO7791736A patent/RO73519A/ro unknown
- 1977-10-03 AT AT703477A patent/AT358201B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 IE IE2010/77A patent/IE45781B1/en unknown
- 1977-10-03 BG BG037478A patent/BG28264A3/xx unknown
- 1977-10-03 HU HU77SCHE623A patent/HU177757B/hu unknown
- 1977-10-03 GR GR54474A patent/GR65016B/el unknown
- 1977-10-03 IT IT28200/77A patent/IT1087057B/it active
- 1977-10-03 BG BG7740392A patent/BG28717A4/xx unknown
- 1977-10-03 NO NO773361A patent/NO773361L/no unknown
- 1977-10-03 SE SE7711038A patent/SE431757B/xx unknown
- 1977-10-03 PT PT67110A patent/PT67110B/de unknown
- 1977-10-03 BG BG7840393A patent/BG28718A4/xx unknown
- 1977-10-04 DK DK438377A patent/DK438377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 ZA ZA00775915A patent/ZA775915B/xx unknown
- 1977-10-04 SU SU772529649A patent/SU730311A3/ru active
- 1977-10-04 BE BE181436A patent/BE859350A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 JP JP11940177A patent/JPS5359655A/ja active Granted
- 1977-10-04 CA CA288,134A patent/CA1099255A/en not_active Expired
- 1977-10-04 FR FR7729739A patent/FR2366312A1/fr active Granted
- 1977-10-04 ES ES462888A patent/ES462888A1/es not_active Expired
- 1977-10-04 GB GB41185/77A patent/GB1594371A/en not_active Expired
- 1977-10-04 NL NL7710868A patent/NL7710868A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 FI FI772921A patent/FI58644C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 US US05/839,486 patent/US4176126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-04 CS CS776415A patent/CS199510B2/cs unknown
-
1979
- 1979-03-13 US US06/020,154 patent/US4243664A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-25 CH CH116482A patent/CH634084A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 CH CH116282A patent/CH634083A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 CH CH116382A patent/CH634085A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0072547B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung | |
| CH634085A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide. | |
| EP0072546B1 (de) | Neue Hydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2047105C3 (de) | 17-Chlorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0149222B1 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| EP0003341B1 (de) | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten | |
| AT370112B (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide | |
| CH630098A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of 9-chloroprednisolone | |
| AT370111B (de) | Verfahren zur herstellung neuer kortikoide | |
| DE2632678C2 (de) | 6α-Fluor-12α-Halogen-Kortikoide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2645105C2 (de) | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| AT372966B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-fluorprednisolon-derivaten | |
| CH638226A5 (en) | Derivatives of 9-fluoroprednisolone | |
| EP0012271B1 (de) | Neue Prednison-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung | |
| AT373604B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 9-chlorprednisolons | |
| DE3040200C2 (de) | ||
| DE2712862C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2809732C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten | |
| CH643864A5 (de) | 16,17-pyrazolino- und 16,17-isopyrazolino-1, 4-pregnadien-derivate. | |
| DE2150268A1 (de) | Neue pregnansaeure-derivate | |
| DE3409554A1 (de) | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide | |
| EP0144086A2 (de) | Neue Hydrocortison- und Prednisolon-Derivate | |
| DE2742982C2 (de) | 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| DE2508136C3 (de) | Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DD210694A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6alpha-methylprednisolon-derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |