CH644117A5 - Derivate von 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazolen. - Google Patents

Derivate von 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazolen. Download PDF

Info

Publication number
CH644117A5
CH644117A5 CH105778A CH105778A CH644117A5 CH 644117 A5 CH644117 A5 CH 644117A5 CH 105778 A CH105778 A CH 105778A CH 105778 A CH105778 A CH 105778A CH 644117 A5 CH644117 A5 CH 644117A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
parts
formula
imidazol
phenyl
ylmethyl
Prior art date
Application number
CH105778A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Joseph Hector Mostmans
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CH644117A5 publication Critical patent/CH644117A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate von l-(l,3-Dioxo-lan-2-ylmethyl)-lH-imidazolen und -lH-l,2,4-triazolen sowie fungizide und bakterizide Mittel, die mindestens eine neue Verbindung als Wirkstoffkomponente enthalten.
In den US-PSen 3 575 999 und 3 936 470 sowie der BE-PS 835 579 sind verschiedene l-(l,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazole und -lH-l,2,4-triazole mit fungizider und antibakterieller Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich von diesen bekannten Verbindungen im wesentlichen durch die Art des komplexen Substi-tuenten in der 4-Stellung der Dioxolangruppe.
Gegenstand der Erfindung sind lH-Imidazol- und 1H-1,2,4-Triazolderivate der allgemeinen Formel I
r n v
CH2 -><-A'
° °
20 b) ein lH-Pyrazol-l-ylrest der Formel
R
25
/N-t
-■u
_y r.
(b)
30
35
in der Ri ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt,
c) ein lH-Imidazol-l-ylrest der Formel
R„
)=n -n
(c)
r
45
r_ o in der R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkyl-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl-oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet, R4 ein Wasserstoff-5Q atom, eine Phenylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt, d) ein lH-l,2,4-Triazol-l-ylrest der Formel
(I)
■ch.
/
-n n=ï
/
R,
o in der Q CH oder N bedeutet, Ar eine Phenylgruppe oder eine 60 substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Halogenatomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyre-sten substituiert ist, und Y die folgende Bedeutung hat: R „
a) ein lH-Pyrrol-l-ylrest der Formel '
(d)
n r-
■n
65
(a) in der R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylthiorest bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt,
644117
R,
-n |
e) ein 4H-1,2,4-Triazol-4-ylrest der Formel in der X Sauerstoff oder Schwefel ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie stereochemisch isomere Formen.
' 9\ Reste der Formel (f), bei denen Ri | ein Wasserstoffatom
-n 5 ist, sowie der Rest der Formel (h) können auch in tautomeren
Enol- bzw. Thienolformen vorliegen. Diese Enol- und Thien-(e) olformen werden, obwohl nicht explizit angegeben, ebenfalls -N von der Formel (I) umfasst.
, Unter «niederen Alkylresten» werden geradkettige oder g io verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen verstanden, z.B. die Methyl-, Ethyl-, 1-Methylethyl-, in der R8 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niede- 1,1 -Dimethylethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-ren Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- gruppe. Unter «Halogenatomen» werden Halogene mit ei-oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet und R9 ein Wasser- nem Atomgewicht von weniger als 127 verstanden, d.h. stoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, 1S Fluor, Chlor, Brom und Jod.
f) ein 2,3-Dihydro-4H-l,2,4-triazol-4-ylrest der Formel In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) bedeutet Q
die Gruppe: CH und ist Y in der p-Stellung zur Dioxolanyl-methoxygruppe angeordnet. Besonders bevorzugt sind Ver-R bindungen, bei denen Ar eine Halogenphenyl- oder Dihalo-
10\ 20 genphenylgruppe darstellt, wobei die 2,4-Dichlorphenyl-
^ i gruppe besonders bevorzugt ist.
-N I ' Um die Strukturformeln der Verbindungen (I) und be-
\— N-R stimmter, zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmate-
X ü rialien und Zwischenprodukte zu vereinfachen, wird die 2-Ar-
25 2-(lH-imidazol-l-ylmethyl- oder -lH-l,2,4-triazol-l-ylmeth-yl)-1,3-dioxolan-4-ylgruppe, in der Ar die vorstehende Bedeu-in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und Rio und tung hat, im folgenden mit D bezeichnet:
Ru unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, mit der Massgabe, dass falls X ein Schwefelatom ist, R], ein Wasserstoffatom bedeutet, 30
g) ein lH-l,2,3,4-Tetrazol-l-ylrest der Formel n—n ^ = d
-N I
\=n h) ein 4,5-Dihydro-5-thioxo-lH-l,2,3,4-tetrazol-l-ylrest der Formel
40
N=N
-n | (h)
\ nh Q = CH oder N.
S' 45
Verbindungen der Formel I, in welchen Y keinen Rest der oder Formel (f), worin R] j Wasserstoff ist, und in welchen Y eben-
j) ein Rest der Formel falls keinen Rest der Formel (h) darstellt, werden durch die nachfolgend angegebene Formel (Ia) definiert. Die Verbin-X 50 düngen können durch Umsetzung eines entsprechenden
11 Esters der Formel II mit entsprechend substituiertem Phenol
-NH-C-NH-NH2 0) der Formel III wie folgt erhalten werden d-œl-w + ho-f -^-y
2 ' 1 >
(II) (III)
/TA
d-CH2-O-^^Y
1
(I-a)
644117
worin Y) = Y ist, aber keinen Rest der Formel (f), worin Ru Wasserstoff bedeutet und keinen Rest der Formel (h) ist.
In der Formel (II) bedeutet W einen reaktiven Esterrest, z.B. ein Halogenatom, eine Methylsulfonyloxy- oder 4-Meth-ylphenylsulfonyloxygruppe. Die Umsetzung von (II) mit (III) kann unter Bedingungen erfolgen, wie sie üblicherweise bei der O-Alkylierung mit reaktiven Estern angewandt werden. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxid oder 4-Methyl-2-pentanon, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen inerten Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol. Ferner wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit einer geeigneten Base versetzt, z.B. einem Alkalimetallhydrid oder -carbonat, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Andernfalls kann es vorteilhaft sein, das substituierte Phenol (III) zunächst auf übliche Weise in ein Metallsalz zu überführen, vorzugsweise das Natriumsalz, indem man z.B. das Phenol (III) mit Metallbasen, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, umsetzt, und das erhaltene Metallsalz dann in der Reaktion mit (II) einzusetzen. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit werden in der Regel et-5 was erhöhte Temperaturen angewandt; vorzugsweise führt man die Umsetzung bei etwa 80 bis 130 °C durch.
Verbindungen der Formel (I), in welchen Y die Formel (c), in der R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben und 10 R3 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, aufweist, oder die Formeln (e), (f), (g) oder (h) besitzt, werden wie nachfolgend angegeben, als Verbindungen der Formel (I-b) bezeichnet. Diese Verbindungen können auch durch Cyclisie-15 rung eines geeigneten Zwischenproduktes (IV), bei dem A eine Aminogruppe oder deren Derivat bedeutet, mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel und gegebenenfalls Einführen geeigneter Substituenten in die erhaltenen neuen Verbindungen hergestellt werden:
20
(IV)
Cyclisierung
(Einführung der Substituenten)
-5- D-CH2-O^0T' 2
(I-b)
Die Natur von A in der Formel (IV) sowie die Art des bei der Cyclisierung verwendeten Cyclisierungsmittels hängen von der Bedeutung von Y2 in den gewünschten Verbindungen (I-b) ab.
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (c) hat, in der R4 und R5 die vorstehende Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, d.h.
30 Verbindungen der Formel (I-b-1), bei denen R3 mit R3' bezeichnet wird, lassen sich aus geeigneten Isothiocyanaten der Formel (IV-a) durch Cyclisierung mit einem geeigneten Ami-noethanon oder Aminoacetaldehyd der Formel (V) und anschliessendes Einführen geeigneter Substituenten in die erhal-35 tenen lH-Imidazol-2-thiole der Formel (VI) nach an sich bekannten Methoden herstellen.
d-ch2-o /y
V-N=C=£
hj-ch-c-r. z 5
d-ch2-o
(v)
Einführung von R3'
(vi)
d-ch
(I-b-1)
Die Umsetzung von (IV-a) mit (V) zu (VI) erfolgt übli- sungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie 2-Propanol, in cherweise unter Rühren, vorzugsweise unter Erhitzen, der Re- Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. einem Alkali- oder aktanten zusammen mit einem geeigneten organischen Lö- Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat. Die Ein-
644117
führung der gewünschten R3'-Substituenten in (VI) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z.B. werden Verbindungen (I-b-1), bei denen R3' ein Wasserstoffatom ist, durch übliche Desulfurierung von (VI) erhalten, z.B. durch Behandeln von (VI) mit Raney-Nickel oder mit verdünnter Salpetersäure. Verbindungen (I-b-1), bei denen R3' ein niederer Alk-ylthiorest ist, werden gewöhnlich durch übliche S-Alkylie-rung von (VI) mit einem geeigneten reaktiven Ester der Formel (VII)
(nieder-Alkyl)-W
(VII)
in der W die vorstehende Bedeutung hat, oder mit einem Di-(nieder-alkyl)-sulfat erhalten. Verbindungen (I-b-1), bei denen R3' ein niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen R3' ein niederer Alkylthiorest ist, durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel erhalten werden. Als Oxi-dationsmittel eignen sich z.B. Wasserstoffperoxid, gegebenenfalls substituierte Benzolperoxosäuren, wie 3-Chlorbenzol-peroxosäure, und Permanganate, wie Kaliumpermanganat.
Der Oxidationsgrad, bezogen auf den Sulfoxid- oder Sulfon-gehalt, wird in der Regel durch das Verhältnis der Reaktanten bestimmt. Bei der Herstellung von Sulfoxiden werden vorzugsweise etwa 2 Äquivalente des Oxidationsmittels pro Mol s Sulfid verwendet, während zur Herstellung von Sulfonen im allgemeinen mindestens 4 Äquivalente notwendig sind. Die Oxidationen mit Wasserstoffperoxid und Permanganaten werden vorzugsweise in sauren wässrigen Medien durchgeführt, während man Oxidationen mit Benzolperoxosäuren io vorzugsweise in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Di-chlormethan, durchführt.
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (f) hat, in der Rn ein Wasserstoffatom ist, d.h. Verbindungen 15 der Formel (I-b-2), werden üblicherweise aus einem geeigneten Zwischenprodukt der Formel (IV-b), in der X die vorstehende Bedeutung hat, unter Verwendung eines geeigneten Al-kanimidamids der Formel (VIII), in der RI0 die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen Säureadditionssalz als Cyclisie-20 rungsmittel hergestellt.
d-ch^-o jTX
x
II
-nh-c-nh-nh.
nh II
R10-C-NH2
(IV-b)
(viii)
R,
10
d-ch2-o
x n
-n
(I-b-2)
Die Cyclisierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Vermischen und Schmelzen der Reaktanten, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten inerten organischen Flüssigkeit mit einem relativ hohen Siedepunkt, wie l,l'-Oxybis-(2-methoxyethan).
r
10
d-ch2-o {/-vnj
-2 \=/ ^—nh
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (f) hat, in der X ein Sauerstoffatom und Rj t ein niederer Alk-50 ylrest sind, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-4), lassen sich durch N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (I-b-2), in der X ein Sauerstoffatom ist, d.h. eine Verbindung der Formel (I-b-3), mit einem geeigneten reaktiven Ester der Formel VII herstellen.
+ (VII)
->
(I-b-3)
7
644117
R
d-ch2-o
10
/V
:N
N - (nieder-alkyl) (I-b-4)
Die N-Alkylierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z.B. durch Rühren der Reaktanten, vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalimetallhydrids oder -car-bonats.
d-ch.
nh
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (e) hat, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-6), können durch Einführen von R8 in eine geeignete Verbindung (I-b-2), bei i5 der X ein Schwefelatom ist und R10 die vorstehende Bedeutung von R9 hat, d.h. in Ausgangsverbindungen der Formel (I-b-5), hergestellt werden.
Einführung von
Rr
(I-b-5)
r d^^(KÎ
R
/
(I-b-6)
Verbindungen der Formel (I-b-6), bei denen R8 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylthio-, niederer Alkylsulfinyl- oder niederer Alkylsulfonylrest ist, können aus (I-b-5) auf ähnliche Weise wie die Verbindungen (I-b-1) aus (VI) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I-b-6), bei denen R8 ein niederer Alkoxyrest ist, lassen sich aus den entsprechenden nieder-alkylsulfonyl-substituierten Verbindungen durch Umsetzen mit einem geeigneten niederen Alkanol unter Substitution der niederen Alkylsulfonylgruppe durch eine niedere Alkoxygruppe herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei etwas erhöhten Temperaturen in einem d-ch2-o
N-
.5
geeigneten, relativ polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer starken Metallbase, 45 z.B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid.
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 ein Rest der Formel (g) ist, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-7), können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (IV), in der A eine Aminogruppe ist, d.h. einer Verbindung der For-50 mei (IV-c), mit einem Azid, vorzugsweise einem Alkalimetall-azid, wie Natriumazid, und einem geeigneten 1,1', 1"-Methyl-identris(oxy)-tris-(nieder-alkan) der Formel (IX) in einem geeigneten sauren Medium, wie Essigsäure, vorzugsweise unter Erhitzen hergestellt werden.
"r- CH/Ò-(nieder-alkyl
(IV-c)
(IX)
d
(I-b-7)
644117
Verbindungen der Formel (I-b), bei denen Y2 die Formel (h) hat, d.h. Verbindungen der Formel (I-b-8), lassen sich durch Umsetzen eines Isothiocyanats der Formel (IV-a) mit einem geeigneten Azid, vorzugsweise Natriumazid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, in Gegenwart einer Alkalibase herstellen.
(rv-a)
n.
d-ch -o-~7 2
Ol. n=n
-N
&
nh
(I-b-8)
Die Cyclisierung kann auch unter Rühren von (IV-a) mit dem Azid in Gegenwart eines geeigneten quaternären Ammoniumsalzes, vorzugsweise N,N,N-Triethylbenzolmethanami-niumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Wasser, vorzugsweise im Gemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,4-Dioxan, um die Reaktanten besser zu lösen, durchgeführt werden.
Die in den vorstehenden Verfahren in Form der freien Base erhaltenen Imidazolderivate der Formel (I) können in ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure umsetzt, z.B. mit einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, einer Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2-Hydroxybernsteinsäure, 2,3-Dihydroxybernsteinsäure, 2-Hydroxy-l,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-
i5 Phenyl-2-propensäure, a-Hydroxybenzolessigsäure, Meth-ansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfon-säure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure oder 2-Acetyloxybenzoesäure. Die Salze können ihrerseits auf 20 übliche Weise in die entsprechenden freien Basen überführt werden, z.B. durch Umsetzen mit einer Alkalibase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Eine Anzahl der vorstehend verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen ist bekannt, andere kön-25 nen nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung ähnlicher Verbindungen hergestellt werden und manche sind neu, so dass ihre Herstellung im folgenden näher erläutert wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) können im allgemeinen aus den entsprechenden Methoxy-substituierten 30 Verbindungen der Formel (X) hergestellt werden, indem man die Methoxygruppe durch saure Hydrolyse unter Verwendung einer starken, nicht oxidierenden Mineralsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, in eine Hydroxygruppe überführt.
CE,-0-/"~3^"f i 3 \=r/ 1
h '
(iii)
(x)
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Zwischenpro- (X-a), bei denen Y, mit Ybezeichnet wird, lassen sich durch dukte der Formel (X) können je nach der Art von Yi nach Umsetzen eines geeigneten Halogenmethoxybenzols der Forverschiedenen Methoden erhalten werden: mei XI mit einem geeigneten Azol der Formel (XII) her-
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Yi die For- stellen.
mei (a), (b), (c) oder (d) hat, d.h. Verbindungen der Formel so ck3~o
V %
-halo gen y, 'h
^ c:Vo/>V
(XI)
(XII)
(X-a)
Die Umsetzung von (XI) mit (XII) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Rühren der Reaktanten innerhalb einiger Stunden bis zu einigen Tagen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphor-säuretriamid oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kupfer (I)-salzes, z.B. des Chlorids oder Bromids, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Yi die For-65 mei (a) hat, sowie die entsprechenden Phenole der Formel (III) können auch nach dem in Ber. B d. 95, S. 2270 (1962) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
9 644117
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y, die For- Säureadditionssalzes eingesetzt wird, mit einem geeigneten mei (b) hat, d.h. Verbindungen der Formel (X-b), können Dion der Formel XIV, in der Ri und R2 die vorstehende Be-
auch durch Umsetzen eines geeigneten (Methoxyphenyl)- deutung haben, hergestellt werden.
hydrazins der Formel (XIII), das üblicherweise in Form eines ch.
ï "sX .-NK-NH.
O ' O
I! II
r.-c-ch-c-r.
1 u :
(XIII)
(XIV)
(X-b)
Die Umsetzung von (XIII) mit (XIV) erfolgt üblicherweise durch Rühren der Reaktanten unter Rückfluss zusammen mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Ethanol, vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat. Falls R, ein Wasserstoffatom ist, wird die benachbarte Carbonyl-gruppe von (XIV) vor der Umsetzung mit (XIII) vorzugsweise ketalisiert, um ein Pyrazolderivat zu erhalten, bei dem R2 unzweifelhaft in der 5-Stellung steht. Gemische von Stellungsisomeren, die andernfalls bei Verwendung von nicht-ke-talisierten Aldehyden oder Ketonen der Formel (XIV) erhal-
25 ten werden, können üblichen Isolierungs- und Reinigungsverfahren unterworfen werden, um die reinen Komponenten voneinander zu trennen.
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y i ein Rest der Formel (c) ist, in der R3 die vorstehende Bedeutung von 3o R3' hat, d.h. Verbindungen der Formel (X-c), können auch durch Cyclisierung eines geeigneten Isothiocyanats der Formel (XV) mit einem geeigneten Aminoethanon der Formel (V) und anschliessendes Einführen des gewünschten R3'-Sub-stituenten in die erhaltene Verbindung (XVI) hergestellt wer-35 den, wobei ähnliche Methoden wie bei der Herstellung von Verbindungen (I-b-1) aus (IV-a) angewandt werden.
ch3 -o =c :
(v)
(XV)
hs
(XVI)
Einführung von R3'
(X-c)
644117
10
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y, die Formel (d) hat, d.h. Verbindungen der Formel (X-d), können auch durch übliche Desulfurierung oder S-Alkylierung eines geeigneten l-(Methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-thiols der Formel (XVII) hergestellt werden, wobei R6 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylthiorest ist.
Desulfurierung
oder S-Alkylierung
R,
o
n
(XVII)
(X-d)
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1H-1,2,4- 15 NH Triazol-3-thiole der Formel (XVII) können durch Cyclisie- H
rung eines geeigneten 2-(Methoxyphenyl)-hydrazincarbothio- R7-C-NH2 (XlX-a)
amids der Formel (XVIII) mit einer geeigneten Carbonsäure der Formel XIX hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise un-
20 ter Rühren und Erhitzen der Reaktanten zusammen mit ei-q nem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niede-
11 ren Alkanol, wie 2-Propanol oder Butanol.
R7-C-OH (XIX) Die Verbindungen (XVII) können auch dadurch herge stellt werden, dass man zunächst (XVIII) mit einem geeigne-oder einem entsprechenden funktionellen Derivat, z.B. einem 25 ten Anhydrid (XX) oder Acylhalogenid, (XlX-b), die sich
Acylhalogenid, einem Ester oder vorzugsweise einem Imid-amid der Formel XlX-a von einer Säure der Formel (XIX) ableiten, zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXI) acyliert und dieses anschliessend unter Rühren und Erhitzen in einer alkoholischen Alkalibase cyclisiert.
-r (XIX-a)
(xviii)
(XVII)
oaer*
(r7-co)?o
R 7-CO-Halogen (XIX-b)
naok/ck oh
-(XX)
s 1!
n-nk-c-n]
(XXI)
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht, das Lösungsmittel abVerbindungen (XVII) besteht darin, dass man ein Hydrazin- dampft und hierauf den Rückstand in einem Gemisch aus hydrochlorid der Formel (XIII-a) in N,N-Diethylethanamin 60 Dichlormethan und Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase mit einem Acylisothiocyanat der Formel (XXII) umsetzt, das rührt und erhitzt.
ch 3 - o -/^y-nh -nh2
HCl
O II
s=c =n-c-r,
(XIII-a)
(XXII)
11
644117
N ,N -Diethy lethanamin
NaOH
Dichlormethan Ethanol
(XVII)
c h„-0
./
-nh-
(XXIV)
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y, die Formel (e) oder (f) hat, können aus einem N-(Methoxyphenyl)-hydrazincarboxamid oder -carbothioamid der Formel XXIII
CH3-0-^/Vr
- NH - C - N K - NH2 (XXIII)
hergestellt werden, wobei ähnliche Methoden wie bei der Herstellung der Verbindungen (I-b-2), (I-b-4) und (I-b-6) aus (IV-b) angewandt werden.
Zwischenprodukte der Formel (X), bei denen Y i die Formel (g) hat, können aus einem Methoxybenzolamin der Formel XXIV
5 hergestellt werden, wobei man wie bei der Herstellung von Verbindungen (I-b-7) aus (IV-c) verfährt.
Die Vorstufen der Formeln (XIII), (XV) und (XXIV) sind bekannt und können nach bekannten Literaturverfahren hergestellt werden.
io Die Vorstufen der Formel (XVIII) erhält man bevorzugt durch Umsetzen des entsprechenden Hydrazin-hydrochlorids mit Kaliumisothiocyanat nach dem in C. A., Bd. 59,8651 b (1963) beschriebenen Verfahren, wo das 4-substituierte Ana-logon speziell genannt ist.
i5 Die Vorstufen der Formel (XXIII), bei denen X ein Schwefelatom ist, d.h. Verbindungen der Formel (XXIII-a) sind in C.A., Bd. 18,378* (1924); C.A., Bd. 47,3342i (1953); C.A., Bd. 56, P 3681a (1962); C.A., Bd. 51,120 16h (1957); und J. Am. Chem. Soc., Bd. 70, S. 3439 (1948) beschrieben.
20 Die Vorstufen der Formel (XXIII), bei denen X ein Sauer-stoffatom ist, d.h. Verbindungen der Formel (XXIII-b), erhält man z.B. durch Umsetzen eines Phenyl-(methoxyphen-yl)-carbamats (XXV) mit Hydrazinhydrat.
O
ch3-o
/
-nh-c-o-
h2n-nh2.h7o
(XXV)
ch3-o jT\
-nh-c-nh-nh.
(XXIII-b)
Die Carbamate der Formel (XXV) werden in der Regel 45 das man anschliessend mit lH-Imidazol oder 1H-1,2,4-Tri-durch Umsetzung eines Benzolamins der Formel (XXIV) mit azol umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rüh-Chlorameisensäurephenylester erhalten. Die Verbindung der ren und Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten organi-Formel (XXIII-b), bei der die Methoxygruppe in der p-Stel- sehen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegen-lung steht, ist in C.A. Bd. 31,18918 (1937) beschrieben. wart einer geeigneten starken Metallbase, wie Natrium-
Ausgangsverbindungen der Formel (II), bei denen Q die 50 methylat, durchgeführt, wobei ein Zwischenprodukt der For-Gruppe: CH ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in mei (XXIX) entsteht. Den gewünschten reaktiven Ester der der BE-PS 837 831 beschrieben. Im allgemeinen können die Formel (II) stellt man dann üblicherweise dadurch her, dass reaktiven Ester der Formel (II) in der nachstehenden Reak- man zunächst die Verbindung (XXIX) in einem alkalischen tionsfolge hergestellt werden: Medium hydrolysiert und dann die Hydroxygruppe der erhal-
Ein geeignetes l-Ar-2-bromethanon der Formel (XXVI) 55 tenen Verbindung (XXX) in an sich bekannter Weise in einen wird analog den in Synthesis (1974) (I), S. 23 beschriebenen reaktiven Ester überführt. Beispielsweise stellt man Methan-Verfahren mit 1,2,3-Propantriol ketalisiert. In einer bevor- sulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate durch Umsetzen des zugten Ausführungsform erhitzt man beide Reaktanten einige Alkohols mit Methansulfonylchlorid bzw. 4-Methylbenzol-Stunden unter azeotropen Wasserabtrennung in einem geeig- sulfonylchlorid her, während Halogenide durch Umsetzen neten organischen Lösungsmittel unter Rückfluss, Vorzugs- eo des Alkohols mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie weise in Gegenwart eines einfachen Alkohols, wie Ethanol, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpenta-Propanol, Butanol oder Pentanol, und in Gegenwart einer ge- bromid oder Phosphorylchlorid, erhalten werden. Falls der eigneten starken Säure, wie 4-MethylbenzoIsulfonsäure. Ge- reaktive Ester ein Jodid ist, wird dieses vorzugsweise aus dem eignete organische Lösungsmittel sind z.B. aromatische Koh- entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Halogenaus-lenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethyl- 65 tausch mit Jod hergestellt.
benzol, sowie gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan.
Das erhaltene Dioxolan (XXVII) wird dann mit Benzo- Die genannten Reaktionen können folgendermassen dar-
ylchlorid zu einem Benzoat der Formel (XXVIII) umgesetzt, gestellt werden:
644117 12
O II
Br-CH2-C-Ar + KOCH2-CHOK-CH2OH ^
(XXVI)
Br-CH ^ .Ar Br-CH ^Ar c,h-c0c1 o
9 9 ^ 9 Ii
I Lch.oh i !-ck,-o-c-c,h.
ù c 6 «
(xxvii) (xxvni)
N
i| Ii
1H-Imidazol oder 1H-1,2,4-Triazol ^ > ^
NaOCH, / DMF CH — _ a
3 2
O' Ö f?
ch, -o-c-c,.
(XXIX)
OK
N
0
1
CH- .Ar
2xT
0 o
1 Lck2C:
(XXX)
v
(n)
Bildung des Esters
Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden:
Ein geeigneter reaktiver Ester der Formel (II) wird auf übliche Weise mit einem N-(Hydroxyphenyl)-acetamid der Formel (XXXI) zu einem Zwischenprodukt der Formel (XXXII) umgesetzt, dessen Amidgruppe dann durch alkalische Hydrolyse, z.B. mit einer alkoholischen Alkalibase, in das entsprechende Amin (IV-c) überführt wird.
60
Zwischenprodukte der Formel (IV), bei denen A eine Iso-thiocyanatgruppe ist, d.h. Verbindungen der Formel (IV-a), können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Isothio-cyanaten aus Aminen erhalten werden, z.B. durch Umsetzen 65 von (IV-c) mit Kohlenstoffdisulfid und N,N'-Methantetrayl-bis-(cyclohexanamin) in Pyridin.
Zwischenprodukte der Formel (IV), bei denen A eine Hydrazincarbothioamidgruppe ist, d.h. Verbindungen der
13
644117
Formel (IV-b-1), erhält man z.B. aus (IV-a) durch Umsetzen eine Verbindung (IV-c) durch Umsetzen mit Chlorameisen-
mit Hydrazinhydrat. säurephenylester in ein Phenylcarbamat (XXXIII) überführt
Zwischenprodukte der Formel (IV), bei denen A eine und dieses dann anschliessend mit Hydrazinhydrat umsetzt. Hydrazincarboxamidgruppe ist, d.h. Verbindungen der For- Die vorstehenden Reaktionen können folgendermassen mei (IV-b-2), kann man dadurch erhalten, dass man zunächst s schematisch dargestellt werden:
(H)
ff
HO-^~VnK-C-CH, . D-CK_-0-(/ JrNH-C-CH.
3 ^ c \ / ó
O
(XXXI)
(XXXII)
OK
Pyridin
-CK -o/ —NH.
D - CK - O -N =C
V
D - CK2-O-f^NK-ü-O^)
(IV -a)
■p- AT.TST'y P Q
■"2 2 ' 2
\f
D-CK„-o// VNH-C-NH-NK.
(XXXIII)
H2N"NK2-H2°
O
D
-CH, -O-^^L-NH-C-NK-NH.
(ZV-b-1) (IV-b-2)
Die Zwischenprodukte der Formeln (IV-b-1) und (IV-b-2) Die diastereomeren Racemate von (I), die nach dem in sowie ihre stereochemisch isomeren Formen sind neue Ver- C.A., Bd. 76, Index Guide, Abschnitt IV, S. 85 (1972), be-
bindungen. Die Zwischenprodukte der Formeln (IV-a), schriebenen Regeln als eis- bzw. trans-Formen bezeichnet
(XXXII), (IV-c) und (XXXIII) sind ebenfalls neu. Neben ih- werden, können nach herkömmlichen Methoden aufgetrennt rer Eignung als Zwischenprodukte besitzen sie selbst fungi- m werden. Geeignete Methoden sind z.B. die selektive Kristalli-
zide und antibakterielle Wirkung. sation und die chromatographische Trennung, z.B. die Säu-
Wie aus der Formel (I) ersichtlich ist, weisen die erfin- lenchromatographie.
dungsgemässen Verbindungen mindestens zwei asymmetri- Da die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwi-
sche Kohlenstoffatome auf, nämlich in der 2- und 4-Stellung schenprodukten (II) und (IV) fixiert ist, können die eis- und des Dioxolankerns. Sie existieren daher in verschiedenen ste- 65 trans-Formen bereits in diesem oder sogar in einem früheren reochemisch isomeren Formen, die neben ihren pharmazeu- Stadium getrennt werden, so dass die entsprechenden Formen tisch verträglichen Säureadditionssalzen ebenfalls Gegen- von (I) daraus erhalten werden können. Die Trennung der cis-
stand der Erfindung sind. und trans-Formen derartiger Zwischenprodukte kann nach
644117
14
den vorstehend beschriebenen herkömmlichen Methoden erfolgen.
Die diastereomeren eis- und trans-Racemate können auf übliche Weise weiter in ihre optischen Isomeren aufgetrennt werden, d.h. das cis(+)-, cis(—)-, trans(+)- und trans( - )-Isomere.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind wirksame Fungizide und Bakterizide. Beispielsweise besitzen sie hohe Aktivität gegenüber zahlreichen Fungi, z.B. Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialo-phora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumiga-tus, Sporotrichum schenckii und Saprolegnia species, sowie Bakterien, z.B. Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcen, wie Staphylococcus hömolyticus, und Streptococcen, wie Streptococcus pyogenes. Aufgrund ihrer starken, lokalen sowie systemischen antimikrobiellen Aktivität eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur Bekämpfung oder Verhütung des Pilz- und Bakterienwachstums und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die von derartigen Mikroorganismen verursacht werden.
Die starke antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäs-sen Verbindungen geht aus den folgenden Versuchen hervor, die lediglich der Erläuterung dienen und die Erfindung weder hinsichtlich der bekämpfbaren Mikroorganismen noch hinsichtlich des Bereiches der Formel (I) beschränken.
Versuch A.Wirksamkeit der Verbindungen (I) gegenüber der Vaginal-Candidose bei Ratten
Bei weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von ± 100 g werden eine Ovariektomie und eine Hysterekto- . mie vorgenommen. Nach 3-wöchiger Erholung verabfolgt man innerhalb 3 aufeinanderfolgenden Wochen einmal wöchentlich subcutan 100 ng Oestradiolundecylat in Sesamöl. Der derart induzierte Pseudooestrus wird durch mikroskopische Untersuchung des Vaginaismears kontrolliert. Futter und Wasser werden ad libitum bereitgestellt.
Die Ratten werden intravaginal mit 8 x 105 Zellen von Candida albicans infiziert, die 48 Stünden bei 37 °C auf einem Sabouraud-Medium gezüchtet und mit Kochsalzlösung verdünnt worden sind. Die Infektion erfolgt unterschiedlich vom 25. bis zum 32. Tag nach dem chirurgischen Eingriff, je nach dem Auftreten von Anzeichen des induzierten Pseudooestrus.
Die zu untersuchenden Arzneistoffe werden über 2 Tage einmal täglich, beginnend mit dem Tag der Infektion, oral verabreicht. Bei jedem Experiment werden mit Placebos behandelte Kontrollgruppen verwendet. An mehreren Tagen s nach der Infektion wird Vaginalsmear mit sterilen Spateln entnommen, die man dann in ein, in Petrischalen befindliches Sabouraud-Medium einbringt und 48 Stunden bei 37 °C inku-biert. Falls kein Wachstum von Candida albicans auftritt, ist dies auf die Arzneiverabreichung zurückzuführen, da dieses io negative Ergebnis bei keiner der Placebo-behandelten Kontrollgruppen auftritt.
In den Tabellen I und II ist die niedrigste untersuchte orale Arzneistoffdosis angegeben, die am 14. Tag nach der Infektion aktiv ist.
15
Versuch B.Wirksamkeit der Verbindungen (I) gegenüber der Kropf-candidose von Truthähnen
14 Tage alte Truthähne werden im Kropf mit 4 x 106Zel-2C len von Candida albicans infiziert, die 48 Stunden bei 37 °C auf Sabouraud-Medium gezüchtet und mit Kochsalzlösung verdünnt worden sind. Das Volumen des Inoculums beträgt 1 ml. Die zu untersuchenden Arzneistoffe werden in 500 mg Lacton vorgemischt und dann ohne weitere Zusätze mit 251000 g Futter vermischt. Die Arzneistoffkonzentration in dem Futter wird in mg/kg ausgedrückt.
Den Tieren wird das Medizinalfutter an 13 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag der Infektion, gegeben. Am Ende des Versuchs werden sämtliche Tiere ge-30 schlachtet. Bei der Autopsie werden die Kröpfe entfernt, geleert und in einem Ultra-Turrax-Mischer in 15 ml steriler Kochsalzlösung gemahlen. Bei einer Koloniezählung auf Sa-bouraud-Agar werden die in den Tabellen I und II genannten Ergebnisse erzielt, die die ED50 wiedergeben, d.h. die Arznei-35 stoffdosis, bei der die Kröpfe von 50% der Tiere einen vollständig negativen Candida albicans-Test ergeben.
40
45
1 Ì-CH2-O-^^-Y
Tabelle I Y
Base oder Salz
Base
Base
Vaginal-Candidose bei Ratten: minimale wirksame Dosis (mg/kg)
1,25
1,25
Kropf-Can-didose bei Truthähnen ED50 (mg/kg Futter)
8
16
r-
-N
Base
2,50
125
15
644117
Tabelle I- Fortsetzung
Y
/Nr]
-N
V rrr.
Base oder
Salz
Base
Vaginal-Candidose bei Ratten: minimale wirksame Dosis (mg/kg)
2,50
Kropf-Can-didose bei Truthähnen ED50 (mg/kg Futter)
16
/=
-N
à
.N
II.
Base
10
125
r-
-M
N
F\
CH
3
ÎIH
2. HN03
Base
<10
125
/=" N -il l
V-"-(c||->)o-cii-3 - ' '
3
r.
•H
^ W—CH
(CII3)
Base
Base
<10
<10
O
y-N-CII., -N I J
-N
ÜB0
HNO,
1,25
^ CU'i
O j i
N-CII-CI1-
.f 1
y=-N
n3c o
-N
N-CH -CII« j z j
N
Base
Base
31
644117
16
Tabelle I- Fortsetzung
Y
q y—N-cii. ,-cii.
-n | 2 ; )=N
h,c
Base oder
Salz
Base
Vaginal-Candidose bei Ratten: minimale wirksame Dosis (mg/kg)
2,5
Kropf-Can-didose bei Truthähnen ED50 (mg/kg Futter)
iis
:n
-<$ I
n—n
Base
2,5
i3c-s
>=N -N |
Base
10
s-cn2-cii3
>=rN -n w
s-cii? )=-N
-n \=
2HNO,
2HNO,
31
s-ch2-ci!2-ci!3
n
-n
W
2HNO,
31
s-ch-(c»3)
N
-n
\=.
2HNO,
31
s-cii
3 n
-n >
cu.
2HNO,
31
17
644117
Tabelle I-Fortsetzung
Y
s-cii,
/ -n
Nrrrf
-n
Base oder
Salz
2hno,
Vaginal-Candidose bei Ratten: minimale wirksame Dosis (mg/kg)
1,25
Kropf-Can-didose bei Truthähnen ED50 (mg/kg Futter)
16
hno3.h2o
10
/
-N
N—< S-CU3
>=N
ch.,
hno,
2,5
V— s-ch,
-n 1 Vr.N CiL
c1i„
hno,
2hno,
2,5
2,5
/NzrI
_n 2hnos 1,25
n
3
cil ciï3
3
o=s^o
N T, TT^
^ , Base h20
' \=.
o-cii,-ch.,
>
^ ^ 2(cooh)2 2,5 31
V=n
644117
18
Tabelle I-Fortsetzung
Y
/N=|
-N
N
Cii2-Cir3
fH3
s=o
-N
-InJ \—-N
Base oder
Salz
2HNO,
ll/2(COOH)2
Vaginal-Gandidose bei Ratten: minimale wirksame Dosis (mg/kg)
2,5
Kropf-Can-didose bei Truthähnen ED50 (mg/kg Futter)
8
f"3
s=o
}=N -N |
CIK
(COOH)2 1/2CH3-CH-CH3 OH
10
16
/N—N
"\ 1
Base
31
Tabellen
Verbindungen der Formel I Q Ar Y
Base oder Salz
CH 4-OCH3-QH4 4-(-N
Vaginal-Candidose bei Ratten: minimale wirksame Dosis (mg/kg)
Kropf-Candidose bei Truthähnen ED50 (mg/kg Futter
•N
CH 2,4-Cl2-C6H3 3 - ( - N ) 2(COOH)2
\=
2,5
/rN
N 2,4-Cl2-C6H3 4-(-N )
1,25
Gegenstand der Erfindung sind ferner fungizid und antibakteriell wirksame Arzneimittel, die die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe enthalten, vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff. Die Arzneimittel enthalten eine fungizid oder antibakteriell wirksame Menge mindestens einer Verbindung (I) entweder allein oder in Kombination mit an-65 deren therapeutisch wirksamen Bestandteilen, gewöhnlich im Gemisch mit geeigneten Trägerstoffen. Die Arzneimittel können auf herkömmliche Weise für die üblichen Applikationsarten formuliert werden.
19
644117
Bevorzugte Arzneimittel liegen als Dosierungseinheiten vor, die pro Dosierungseinheit eine wirksame Menge des Wirkstoffs im Gemisch mit geeigneten Trägerstoffen enthalten. Obwohl die Menge des Wirkstoffs pro Dosierungseinheit innerhalb weiter Grenzen schwanken kann, sind Dosierungseinheiten mit etwa 50 bis 500 mg, insbesondere etwa 100 bis 250 mg, des Wirkstoffs bevorzugt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.
Präparat 1
Ein Gemisch aus 16,4 Teilen 2-Methyl-lH-imidazol, 37,4 Teilen l-Brom-4-methoxybenzol, 1 Teil Kupfer(I)-bromid, 20 Teilen Kaliumcarbonat und 270 Teilen N,N-Dimethylform-amid wird 1 Woche unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert mit 2,2'-Oxybispropan. Der Extrakt wird zweimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen, worauf man die saure wässrige Phase abtrennt und mit Natriumhydroxid alkalisch macht. Das Produkt wird zweimal mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Durch Trocknen der vereinigten Extrakte, Filtrieren und Eindampfen erhält man 4 Teile (41%) l-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-lH-imidazol als Rückstand.
Ein Gemisch aus 4 Teilen des erhaltenen Produkts und 37,5 Teilen einer 48prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen dampft man das Reaktionsgemisch ein, digeriert den Rückstand mit einem Gemisch aus 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan, filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus einem Gemisch von Ethanol und 2,2'-Oxybispro-pan, wobei 3,8 Teile (69%) 4-(2-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-phenolmonohydrobromid; F. 181 bis 205 °C erhalten werden.
Präparat 2
Ein Gemisch aus 19,2 Teilen 2-Ethyl-lH-imidazol, 37,4 Teilen l-Brom-4-methoxybenzol, 1 Teil Kupfer(I)-jodid, 20 Teilen Kaliumjodid und 180 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 1 Woche unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hieraufkühlt man das Reaktionsgemisch ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Produkt mit 2,2'-Oxybispropan. Nach der Filtration über Diatomeenerde trennt man den Extrakt von der wässrigen Phase ab und säuert ihn mit konzentrierter Salpetersäure an. Das erhaltene Nitrat wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, wobei 6,2 Teile (12%) 2-Ethyl-l-(4-methoxyphen-yl)-lH-imidazol-mononitrat; F. 132,6 °C, erhalten werden.
Ein Gemisch aus 5,2 Teilen 2-Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazol und 75 Teilen einer 48 prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab und digeriert den Rückstand mit 2-Propanon. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet, wobei 6,1 Teile (100%) 4-(2-Ethyl-lH-imidazol-l-yl)-phenol -monohydro-bromid erhalten werden.
Präparat 3
Ein Gemisch aus 28,8 Teilen 2-Phenyl-lH-imidazol, 37,4 Teilen l-Brom-4-methoxybenzol, 20 Teilen Kaliumcarbonat und 180 Teilen N,N-Dimethylacetamid wird 1 Woche bei Rückflusstemperatur gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit 2,2'-Oxybispropan. Die kombinierten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 10 Teile (25%) l-(4-Methoxyphenyl)-2-phenyl-lH-imidazol als Rückstand erhalten werden.
Ein Gemisch aus 10 Teilen des erhaltenen Produkts und 150 Teilen einer 48prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf trennt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in Methanol. Die Lösung wird mit einem geringen Überschuss Natriumhydroxid gesät-5 tigt. Nach Zusatz von 2,2'-Oxybispropan fällt ein Produkt aus, das abfiltriert und getrocknet wird, wobei 7,9 Teile (76%) Natrium-4-(2-phenyl-lH-imidazol-l-yl)-phenolat erhalten werden.
io Präparat 4
Ein Gemisch aus 13,8 Teilen lH-l,2,4-Triazol, 18,7 Teilen l-Brom-4-methoxybenzol, 5 Teilen Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kupfer(I)-chlorid und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 2 Tage unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf 15 kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Benzol. Die kombinierten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Trichlormethan als Eluiermittel ge-20 reinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Digerieren des Rückstands mit 2,2'-Oxybispropan erhält man ein Produkt, das abfiltriert und getrocknet wird, wobei 7,8 Teile (44,5%) l-(4-Methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol, F. 99,4 °C, erhalten 25 werden.
Ein Gemisch aus 8 Teilen des erhaltenen Produkts und 150 Teilen einer 48prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und digeriert 30 den Rückstand mit 2-Propanon. Durch Abfiltrieren des Produkts und Kristallisieren aus Ethanol erhält man 5,5 Teile (74%) 4-(lH-l,2,4-Triazol-l-yl)-phenyol; F. 255,4 °C.
Präparats
35 Ein Gemisch aus 1,7 Teilen N-(4-Hydroxyphenyl)-acet-amid, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 68 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 100 °C gerührt. Hierauf kühlt man das Reak-40 tionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Durch 45 Abfiltrieren des Produkts und Kristallisieren aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man 2,8 Teile (61 %) cis-N-{4-[2-(2,4-Di-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy]-phenyl)-acetamid; F. 180,5 °C.
Ein Gemisch aus 8,9 Teilen des erhaltenen Produkts, 1,5 50 Teilen Kaliumhydroxid und 80 Teilen 1-Butanol w wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und aus Methylbenzol kristallisiert, wobei 6,6 Teile 55 (82%) cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmeth-yl)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy]-benzolamin; F. 164,4 °C erhalten werden.
60
Beispiel 1
Eine gerührte und in einem Eisbad gekühlte Lösung von
8.4 Teilen cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-benzolaminin 75 Teilen Pyridin und 112 Teilen Trichlormethan wird tropfenweise mit
3.5 Teilen Chlorameisensäurephenylester versetzt. Nach be-65 endeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und einge-
644117
20
dampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 1, l'-Oxy-bisethan und 2,2'-Oxybispropan digeriert. Durch Abfiltrieren des Produkts und Kristallisieren aus 4-Methyl-2-pentanon erhält man 8,6 Teile cis-Phenyl-{4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-carbamate; F. 170,6 °C.
Ein Gemisch aus 6 Teilen des erhaltenen Produkts, 50 Teilen Hydrazinhydrat und 100 Teilen 1,4-Dioxan wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und rührt, bis das Produkt ausgefallen ist. Es wird abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert, wobei 4,8 Teilen (91 %) cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-hydrazincarboxamid-hemihydrat; F. 187,5 °C erhalten werden.
Beispiel 2
Eine gerührte und in einem Eis/Salzbad gekühlte Lösung von 13 Teilen Kohlenstoffdisulfid und 2,1 Teilen N,N'-Meth-antetraylbis-(cyclohexanamin) in 15 Teilen Pyridin wird tropfenweise bei —10 bis — 5 °C mit einer Lösung von 4,2 Teilen cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-benzolamin in 25 Teilen Pyridin versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden bei —10 bis — 5 °C und eine weitere Sunde bei Raumtemperatur. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein, löst den Rückstand in 20 Teilen Essigsäure, rührt die Lösung und gibt 50 Teile Wasser zu. Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, neutralisiert das Filtrat mit Kaliumcarbonat und extrahiert das Produkt mit l,l'-Oxybisethan.
Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silica-gel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen . Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan erhält man ein Produkt, das abfiltriert und getrocknet wird, wobei 3,2 Teile (69%) cis-l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-iso-thiocyanatophenoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]- 1H-imidazol; F. 136 °C, erhalten werden.
Eine gerührte Lösung von 14 Teilen des erhaltenen Produkts in 160 Teilen Methanol wird mit 7,5 Teilen Hydrazinhydrat versetzt. Hierauf rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen, getrocknet und aus Ethanol kristallisiert, wobei 10,7 Teile cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj-hydrazincarbothioamid; F. 167,3 °C, erhalten werden.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 4-(lH-Imidazol-l-yl)-phenol, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-l ,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat, 2 Teilen Kaliumcarbonat und 68 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 100 °C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Benzol. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert, wobei 3,5 Teile (59%) cis-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}-lH-imid-azol-nitrat; F. 191,1 °C, erhalten werden.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen in Form der freien Basen bzw. nach Umsetzen der freien Basen mit einer geeigneten Säurein Form von Säureadditionssalzen erhalten:
eis-1 -{2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(l H-pyrrol-1 -yl)-phen-5 oxymethyl]-1,3-dioxolan-2-ylmethyl}- lH-imidazol; F. 149,8 °C;
eis-1 -[4-[2-(2,4-DichlorphenyI)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmeth-yl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-pyrazol; F. 135,6 °C und io cis-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmeth-yl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-1,2,4-triazol; F. 140,1 °C.
15
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 2,8 Teilen Natrium-4-(2-phenyl-lH-imidazol-l-yl)-phenolat, 4,2 Teilen cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)--2-(l H-imidazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-meth-ansulfonat und 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird über Nacht bei 100°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch 20 ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Benzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethanol und 25 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, wobei 3,7 Teile (55%) cis-l-[4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenylj-2-phenyl-lH-imidazol-dinitrat; F. 191,8 °C, erhalten werden.
30 Beispiel 6
Eine gerührte Suspension von 1,6 Teilen einer 78prozenti-gen Natriumhydriddispersion in 200 Teilen Dimethylsulfoxid und 45 Teilen Benzol wird mit 7,6 Teilen 4-(lH-Imidazol-l-yl)-phenol versetzt und 1 Stunde bei 50 °C gerührt. Hierauf 35 gibt man 16,8 Teile cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(l H-imidazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl-methansulfonat zu. Nach weiterem 6stündigem Rühren bei 100 °C kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Benzol. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert 40 und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-penta-non digeriert, worauf man das Produkt abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert, um 14,7 Teilen (78%) cis-
1-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl-methoxy]-phenyl}-l H-imidazol; F. 142,9 °Czu
45 erhalten.
Beispiel 7
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 werden cis-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo-50 lan-4-ylmethoxy]-phenyl}-2-methyl-lH-imidazol-dinitrat; F. 183,9 °C durch Umsetzen von 4-(2-Methyl-lH-imidazol-1-yl)-phenolmonohydrobromid mit cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-
2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-meth-ansulfonat und cis-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imid-
55 azol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-2-eth-yl-lH-imidazol-oxalat (1:2); F. 185,6 °C durch Umsetzen der letztgenannten Verbindung mit 4-(2-Ethyl-1 H-imidazol-1 -yl)-phenol hergestellt.
60 Beispiel 8
Ein Gemisch aus 4 Teilen Ethanimidamid-hydrochlorid, 5 Teilen cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-hydrazincarb-oxamid-hemihydrat und 4 Teilen Natriumacetat wird in ei-65 nem Ölbad 30 Minuten bei 160 °C geschmolzen. Hierauflöst man die Schmelze in Trichlormethan, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem
21
644117
Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenver-hältnis 95:5) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus 2-Propanol erhält man 2 Teile (39%) cis-4-(4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl]-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; F. 223,8 °C.
Beispiel 9
6 Teile cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethox ]-phenyl}-hydrazincarb-oxamidhemihydrat und 5 Teile Methanimidamid-acetat werden vermischt und unter IR-Bestrahlung geschmolzen. Die Schmelze wird abgekühlt und in Trichlormethan gelöst, worauf man die Lösung mit Wasser wäscht und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle dampft man das Filtrat ein, digeriert den Rückstand in einem Gemisch aus
2-Propanol und l,l'-Oxybisethan und filtriert das Produkt ab. Durch Kristallisation aus 2-Propanol erhält man 3,6 Teile (60%)cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,J-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; F. 212,8 °C.
Beispiel 10
Eine gerührte Lösung von 1,2 Teilen 1-Brompropan und 4 Teilen cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on in 50 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,32 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Hierauf rührt man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und nochmals 1 Stunde bei 50 °C, giesst das Reaktionsgemisch dann in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit l,l'-Oxybisethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan erhält man 3 Teile (70%) cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl} 2,4-dihydro-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; F. 143,3 °C.
Beispiel 11
Nach dem Verfahren von Beispiel 10 werden cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxo-lan-4-yl-methoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-2-(l-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; F. 145,7 °C durch Umsetzen von cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-
3-on mit 2-Brompropan; cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1- ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phen-yl}-2,4-dihydro-2-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; F. 144,2 °C durch Umsetzen der erstgenannten Verbindung mit Jodmethan und cis-4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl-2,4-dihydro-5-methyl-2-propyl-3H-l,2,4-triazol-3-on-mononitrat; F. 180,2 °C durch Umsetzen von cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-
( 1 H-imidazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phen-yl}-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on mit 1-Brom-propan hergestellt.
Beispiel 12
5 Teile Methanimidamid-acetat und 5 Teile cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo-lan-4-ylmethoxy]-phenyl}-hydrazincarbothioamid werden in einem Mörser gründlich vermischt und hierauf etwa 30 Minuten auf 160 °C erhitzt. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands 5 aus 2-Propanol erhält man 2,5 Teile (50%) cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4H-l,2,4-triazol-3-thiol; F. 235,3 °C.
Beispiel 13
io Ein Gemisch aus 5 Teilen cis-4-|4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol- l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-ylmethoxy] phenyl}-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 5 Teilen Raney-Nickelkata-lysator und 200 Teilen Methanol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf dekantiert man die Lösung i5 heiss, versetzt mit 450 Teilen Trichlormethan, trocknet die organische Phase, filtriert und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Durch Abfiltrieren des Produkts und Trocknen erhält man 2 Teile (42%) cis-4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-2odioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-4H-l,2,4-triazol; F. 153,4 °C.
Beispiel 14
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindun-25 gen die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl) -1,3- dioxolan-4-ylmethoxy]- phenyl}-1 H-imidazol;
trans-1 -{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)- 1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-1,2,4-triazol; 30 trans-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-pyrazol;
l-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl)-lH-imidazol;
l-|4-[2-(4-Bromphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-35 dioxolan-4-ylmethoxy]-phenylj- lH-imidazol;
1 -|4-[2-(4-Fluorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazol;
l-{4-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazol; 40 l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-imidazol;
l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazol;
l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(2-methyl-4-chlor-45 phenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazol; l-|4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxoian-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-pyrazol;
l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-pyrazol; 50 l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-pyrazol;
1 -{4-[2-(4-Chlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-l,2,4-triazol;
l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methylphenyl)-55 l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-l,2,4-triazol und l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-1,2,4-triazol.
Präparat 6
60 Ein Gemisch aus 8,7 Teilen (4-Methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 8,1 Teilen 1-Phenyl-1,3-butandion, 7 Teilen Kaliumcarbonat und 160 Teilen Ethanol wird 20 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das
65 Produkt zweimal mit 2,2'-Oxybispropan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Petrolether kristallisiert.
644117
22
Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 7Teile (53%) l-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-5-phenyl-lH-pyrazol; F.110°C.
Präparat 7
Nach dem Verfahren von Präparat 6 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen 2,2,6,6-Tetramethyl-3,5-hep-tandion, 2,4-Pentandion bzw. l,3-Diphenyl-l,3-propandion anstelle von 1 -Phenyl-1,3-butandion die folgenden Pyrazole hergestellt:
3,5-Bis-(l,l-dimethylethyl)-l-(4-methoxyphenyl)-lH-pyrazol; F. 122,6 °C;
l-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dimethyl -1H- pyrazol-mono-hydrochlorid; F. 131-136 °C;
l-(4-Methoxyphenyl)-3,5-diphenyl -1H- pyrazol; F. 119,4 °C;
Präparat 8
Ein Gemisch aus 17,5 Teilen 2-Amino-l-phenylethanon-hydrochlorid, 16,5 Teilen l-Isothiocyanato-4-methoxyben-zol, 10 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 200 Teilen 2-Propanol wird zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 500 Teile Wasser, filtriert das Produkt ab und kocht 1 Stunde unter Rühren mit 240 Teilen lOprozentiger Salzsäure unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen filtriert man das Produkt ab, wäscht mit Wasser und 2-Propanol und trocknet, wobei 25,3 Teile (90%) l-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl -1H- imidazol-2-thiol; F. 267,4 °C, erhalten werden.
Präparat 9
Ein Gemisch aus 12 Teilen l-(4-Methoxyphenyl)-5-phen yl -1H- imidazol-2-thiol, 10 Teilen Raney-Nickel-Katalysa-tor, 160 Teilen Ethanol, 180 Teilen Ethylacetat und 36 Teilen Ammoniumhydroxid wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf dekantiert man die Lösung ab und kocht das restliche Raney-Nickel nochmals in einem Gemisch aus 160 Teilen Ethanol und 180 Teilen Ethylacetat. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und die vereinigten Ethanol/Ethylacetat-Phasen werden eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 2-Propanol und Wasser kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 6,5 Teile (61 %) l-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-lH-imidazol; F. 105,7 °C.
Präparat 10
Eine gerührte Lösung von 17 Teilen l-(4-Methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-thiol und 10,15 Teilen Bromethan in 200 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 2,9 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach 2stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur giesst man dieses in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit 2,2'-Oxybispropan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Das entstehende Hydrochlorid wird abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 18 Teile (81 %) 2-(Ethylthio)-1 -(4-methoxyphenyl) -1H- imidazol-monohydrochlorid; F. 175 °C.
Präparat 11
Nach dem Verfahren von Präparat 10 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen eines geeigneten Bromalkans anstelle von Bromethan die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-(4-Methoxyphenyl)-2-(propylthio) -1H- imidazol-monohydrochlorid; F. 136,8 °C und l-(4-Methoxyphenyl)-2-[(l-methylethyl)-thio]-lH-imidazolmonohydrochlorid; F. 172,6 °C.
5
Präparat 12
Eine gerührte Lösung von 11 Teilen l-(4-Methoxyphenyl) -1H- imidazol-2-thiol in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 1,6 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion io versetzt. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 6,65 Teile Dimethylsulfat zu und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit l,l'-Oxybisethan. Die vereinigten Extrakte wer-15 den mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und mit 2-Propanol angesäuert, das vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Durch Abfiltrieren des entstehenden Hydrochlorids und Kristallisieren aus 2-Propanol erhält man 7,8 Teile (60%) l-(4-Methoxyphenyl)-2-(methylthio) -1H-20 imidazol-monohydrochlorid; F. 178 °C.
Präparat 13
Eine gerührte Lösung von 2,2 Teilen l-(4-Methoxyphen-yl)-5-methyl -1H- imidazol-2-thiol und 0,8 Teilen Natrium-25 hydroxid in 80 Teilen Methanol wird mit 1,33 Teilen Dimethylsulfat versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit 1,1 '-Oxybisethan. Der Extrakt wird getrocknet und filtriert und das Filtrat wird mit 2-Propanol an-30 gesäuert, das vorher mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden ist. Durch Abfiltrieren des entstehenden Hydrochlorids und Kristallisieren aus 2-Propanol erhält man 1,8 Teile (66%) l-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-2-(methylthio) -1H- imid-azol-monohydrochlorid; F. 218,3 °C.
35
Präparat 14
Nach dem Verfahren von Präparat 13 wird l-(4-Methoxy-phenyl)-2-(methylthio)-5-phenyl -1H- imidazol; F. 159 °C durch Umsetzen von l-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl -1H-40 imidazol-2-thiol mit Dimethylsulfat hergestellt.
Präparat 15
Ein Gemisch aus 13,5 Teilen N-(4-Methoxyphenyl)-hy-drazincarbothioamid, 15 Teilen Ethanimidamid-hydrochlo-45 rid, 15 Teüen Natriumacetat und 120 Teilen 1-Butanol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und gibt 140 Teile Petrolether zu. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags erhält man 12,5 Teile (83%) 50 4-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-3-thiol; F. 214,2 °C.
Präparat 16
Nach dem Verfahren von Präparat 15 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen eines geeigneten Alkanimid-amid-hydrochlorids anstelle von Ethanimidamid die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Ethyl-4-(4-methoxyphenyl) -4H- l,2,4-triazol-3-thiol; F. 191,5 °C und
4-(4-Methoxyphenyl)-5-propyl -4H- l,2,4-triazol-3-thiol; F. 165,4 °C.
55
60
Präparat 17
Ein Gemisch aus 10,5 Teilen 4-(4-MethoxyphenyI)-5-methyl-4H- l,2,4-triazol-3-thiol, 10 Teilen Raney-Nickelka-talysator, 18 Teilen Ammoniumhydroxid und 200 Teilen Methanol wird 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluss ge
23
644117
kocht. Hierauf dekantiert man das Reaktionsgemisch heiss und kocht den Raney-Nickelkatalysator in 160 Teilen Methanol. Nach dem Abdekantieren des Methanols werden die vereinigten Methanolphasen eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxy-bispropan kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 4,2 Teile 4-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl -4H- Ì ,2,4-triazol; F. 111,9 °C.
Präparat 18
Nach dem Verfahren von Präparat 17 werden die folgenden 4-(4-Methoxyphenyl) -4H- 1,2,4-triazole durch Desulfurierung der entsprechenden 4-(4-Methoxyphenyl) -4H-1,2,4-triazol-3-thiole hergestellt:
3-Ethyl-4-(4-methoxyphenyl) -4H- 1,2,4-triazol-monohy-drochlorid; F. 221,2 °C und
4-(4-Methoxyphenyl)-3-propyl -4H- 1,2,4-triazol-mono-hydrochlorid.
Präparat 19
Eine gerührte Lösung von 2,1 Teilen 4-(4-Methoxyphen-yl) -4H- l,2,4-triazol-3-thiol und 0,8 Teilen Natriumhydroxid in 40 Teilen Methanol wird mit 1,33 Teilen Dimethylsulfat versetzt, worauf man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur rührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Dichlormeth-an. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'-Oxybis-propan in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 1,8 Teile (70%) 4-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylthio) -4H- 1,2,4-triazol-monohy-drochlorid; F. 171,5 °C.
Präparat 20
Nach dem Verfahren von Präparat 19 wird 4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-5-(methylthio) -4H- 1,2,4-triazol-monohy-drochlorid; F. 165,1°C durch Umsetzen von 4-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl -4H- l,2,4-triazol-3-thiol mit Dimethylsulfat hergestellt.
Präparat 21
Zu einer gerührten Lösung von 35,7 Teilen 4-(4-Methoxy-phenyl)-3-(methylthio) -4H- 1,2,4-triazol-monohydrochlorid in 100 Teilen Essigsäure und 300 Teilen Wasser werden portionsweise 44 Teile Kaliumpermanganat gegeben, wobei man die Temperatur bei etwa 30°C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, entfärbt das Reaktionsgemisch mit einer Natriumsulfitlösung und neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat. Anschliessend filtriert man das Ganze und kocht den Filterkuchen zunächst zweimal in 320 Teilen Methanol und dann zweimal in 360 Teilen Ethylacetat, wobei das Gemisch jeweils filtriert wird. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand wird in 200 Teilen Wasser digeriert. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wobei 28 Teile (80%) 4-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl) -4H-1,2,4-triazol; F. 191,1 °C.
Präparat 22
Ein Gemisch aus 17 Teilen (4-Methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 16,3 Teilen Benzoylisothiocyanat, 10 Teilen N,N-Diethylethanamin und 130 Teilen Dichlormethan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wäscht man das Gemisch mit Wasser und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit 4,5 Teilen einer 50prozentigen Natronlauge und 80 Teilen Ethanol versetzt, worauf man das
Ganze 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluss kocht. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Durch Abfiltrieren des Niederschlags und Kristallisieren aus 1-Butanol erhält man 13 Teile (46%) s l-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl -1H- l,2,4-triazol-3-thiol; F.260°C.
Präparat 23
Ein Gemisch aus 10 Teilen 2-(4-Methoxyphenyl)-hydra-lozincarbothioamid, 10,6 Teilen Methanimidamid-acetat und 80 Teilen 1-Butanol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und 2,2'-Oxybispropan, filtriert den Niederschlag ab und trocknet ihn, wobei 7,6 Teile (73%) l-(4-Methoxyphenyl)-15 lH-l,2,4-triazol-3-thiol erhalten werden.
Präparat 24
Ein Gemisch aus 17,5 Teilen 2-(4-Methoxyphenyl)-hydra-zincarbothioamid, 10 Teilen Acetanhydrid und 90 Teilen Di-20methylbenzol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluss gekocht.
Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und versetzt mit 2,2'-Oxybispropan und Wasser. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags 25 erhält man 14,5 Teile (89%) Essigsäure-2-(aminothioxometh-yl)-l-(4-methoxyphenyl)-hydrazid.
Ein Gemisch aus 14,5 Teilen des erhaltenen Produkts, 5 Teilen Natriumhydroxid und 80 Teilen Methanol wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt 30 man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und stellt mit Salzsäure einen pH von 5 ein. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags erhält man 12,3 Teile (91 %) l-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-thiol.
35 Präparat 25
Nach dem Verfahren von Präparat 24 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge Propionsäureanhydrid anstelle von Acetanhydrid 5-Ethyl-l-(4-methoxyphenyl)-lH-1,2,4-triazol-3-thiol hergestellt.
40
Präparat 26
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen l-(4-Methoxyphenyl)-5-meth-yl-lH-l,2,4-triazol-3-thiol, 16 Teilen Raney-Nickelkatalysator, 80 Teilen Methanol und 27 Teilen Ammoniumhydroxid 45 wird über Nacht unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird mit einer 48prozentigen Lösung von BromwasserstofTin Eisessig in das Hydrobromid überführt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab 50 und digeriert den Rückstand in 2-Propanon. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Salzes erhält man 4,9 Teile (90%) l-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-monohydrobro-mid; F. 185,8 °C.
55 Präparat 27
Nach dem Verfahren von Präparat 26 werden die folgenden lH-l,2,4-TriazoIe und ihre Säureadditionssalze durch Desulfurierung der entsprechenden lH-l,2,4-Triazol-3-thiole hergestellt:
60 5-Ethyl-1 -(4-methoxyphenyl)- IH-1,2,4-triazol-oxalat (1:1); und
1 -(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1 H-1,2,4-triazol; F. 98,1 °C.
65 Präparat 28
Ein Gemisch aus 8 Teilen l-(4-Methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-thiol, 3,1 Teilen Natriumhydroxid und 40 Teilen • Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
644117
24
Hierauf gibt man 4,9 Teile Dimethylsulfat zu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit 1, l'-Oxybisethan. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisieren des Rückstands aus 2,2'-Oxybispropan erhält man 5,6 Teile (65%) l-(4-Methoxy-phenyl)-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol; F. 54,9 °C.
Präparat 29
Nach dem Verfahren von Präparat 28 wird l-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-3-(methylthio)-lH-l,2,4-triazol-monohy-drochlorid; F. 179,3 °C, durch Umsetzen von l-(4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-thiol mit Dimethylsulfat hergestellt.
Präparat 30
Ein Gemisch aus 6 Teilen l-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-thiol, 2,2 Teilen Natriumhydroxid und 60 Teilen Methanol wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 4,4 Teile Bromethan zu und rührt weitere 3 Minuten. Anschliessend versetzt man mit Wasser und extrahiert das Produkt mit 2,2'-Oxybispropan. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus einem Gemisch von 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Hierbei werden 3 Teile (38%) 3-(Ethylthio)-l-(4-meth-oxyphenyl)-5-methyl-1 H-1,2,4-triazol-monohydrochlorid; F. 149,2 °C erhalten.
Präparat 31
Nach dem Verfahren von Präparat 30 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(Ethylthio)-l-(4-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-triazolals Rückstand und
5-Ethyl-3-(ethylthio)-l-(4-methoxyphenyl)-lH-l,2,4-tria-zolmonohydrochlorid; F. 123,4 °C.
Präparat 32
Ein Gemisch aus 14 Teilen l-(Ethylthio)-l-(4-methyl-phenyl)-lH-imidazol-monohydrochlorid und 113 Teilen einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Wasser. Die Lösung wird mit Natriumhydro-gencarbonat neutralisiert. Durch Abfiltrieren des Niederschlags und Kristallisieren aus 2-Propanol erhält man 8,3 Teile (72,5%) 4-[2-(Ethylthio)-lH-imidazol-l-yl]-phenol; F. 165,2 °C.
Präparat 33
Nach dem Verfahren von Präparat 32 werden die folgenden Phenole aus den entsprechenden methoxy-substituierten Verbindungen hergestellt:
4-[2-(Methylthio)-lH-imidazol-l-yl]-phenol; F. 204 °C; 4-[2-(Propylthio)-lH-imidazol-l-yl]-phenol;
F. 118,1 °C;
4-{2-[(l-Methylethyl)-thio]-lH-imidazol-l-yl}-phenol; F. 162,9 °C;
4-(5-Methyl-lH-imidazol-l-yl)-phenol;
F. 245,2 °C;
4-[5-Methyl-2-(methylthio)-1 H-imidazol-1 -yl]-phenol; F. 255,5 °C;
4-[2-(Methylthio)-5-phenyl-lH-imidazol-l-yl]-phenol; F. 236,3 °C;
4-(5-Phenyl-lH-imidazol-l-yl)-phenol; F. 301 bis 310 °C;
4-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-phenol; F. 163,3 °C; s 4-(3,5-Diphenyl-lH-pyrazol-l-yl)-phenol-2-propanolat (2:1); F. 215,6 °C;
4-[3,5-Bis-( 1,1 -dimethylethyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-phenol; F. 268,7 °C;
4-(3-Methyl-5-phenyl-lH-pyrazol-l-yl)-phenol; F. 209,7
io °C;
4-(3-Methyl-lH-pyrazol-l-yl)-phenol;
4-[3-(Ethylthio)-1 H-1,2,4-triazol- l-yl]-phenol;
F. 166,6 °C;
4-[3-(Methylthio)-lH,l,2,4-triazol-l-yl]-phenol;
i5 F. 170 °C;
4-[5-Ethyl-3-(ethylthio)-1 H-1,2,4-triazol- l-yl]-phenol-monohydrobromid; F. 171,2 °C;
4-[5-Methyl-3-(methylthio)-1 H-1,2,4-triazol- l-yl]-phenol-monohydrobromid; F. 239,2 °C; 20 4-[3-(Ethylthio)-5-methyl-1 H-1,2,4-triazol- l-yl]-phenol-monohydrobromid;
4-(5-Phenyl-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)-phenol-monohydro-bromid; F. 261,6 °C;
4-(5-Methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-phenol-monohydro-« bromid; F. 262,4 °C;
4-(5-Ethyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-phenol; F. 136,7 °C;
4-(3-Methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-phenol; F. 289,5 °C;
4-(3-Ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-phenol; F. 239,9 °C;
4-[3-Methyl-5-(methylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-phenol; 30 F. 261,3 °C;
4-[3-(Methylsulfonyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-phenol; F. 211,5°C;
4- (3-Propyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl) -phenol; und
4-[3-(Methylthio)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-phenol; 35 F. 176,2 °C.
Präparat 34
Ein Gemisch aus 174 Teilen 2-Brom-l-(3-chlorphenyl)-ethanon, 81 Teilen 1,2,3-Propantriol, 7,4 Teilen 4-Methyl-40 benzolsulfonsäure, 94 Teilen 1-Butanol und 528 Teilen Benzol wird 20 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in verdünnte Natronlauge und trennt die Schichten voneinander. Die wässrige Phase wird 45 zweimal mit Methylbenzol extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Hierbei werden 238 Teile eis+trans-2-(Brommethyl)-2-(3-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-methanol als Rückstand erhalten.
50 2 38 Teile des erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 144 Teilen Pyridin und 1135 Teilen Trichlormethan gelöst und auf etwa 5 °C abgekühlt. Hierauf tropft man bei einer Temperatur unterhalb 10 °C 149 Teile Benzoylchlorid zu und rührt dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. An-55 schliessend giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und trennt die Schichten. Die wässrige Phase wird zweimal mit Trichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser wäscht, trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird einige Stunden in Hexan ge-60 rührt. Durch Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen an der Luft erhält man 128 Teile eis+trans-[2-(Brommethyl)-2-(3-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]-benzoat.
Ein Gemisch aus 26 Teilen lH-imidazol und 68,5 Teilen einer 30prozentigenNatriummethylatlösung wird 15 Minu-65 ten unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hieruaf gibt man 90 Teile N,N-Dimethylformamid zu und destilliert das Methanol bis zu einer Innentemperatur von 130 °C ab. Anschliessend wird eine Lösung von 1025 Teilen eis+trans-[2-(Brom-
25
644117
methyl)-2-(3-chlorphenyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]-benzoat in 225 Teilen N,N-Dimethylformamid zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden unter Rückfluss, kühlt das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit 4-Methyl-2-pentanon. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 43 Teile eis+-trans-[2-(3-Chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethyl]-benzoat als Rückstand erhalten werden.
Ein Gemisch aus 45 Teilen des erhaltenen Produkts, 36 Teilen einer 50prozentigen Natronlauge, 600 Teilen 1,4-Di-oxan und 200 Teilen Wasser wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser, versetzt mit Trichlormethan und trennt die Schichten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das Hy-drochlorid überführt. Nach 2stündigem Rühren in einem Eisbad filtriert man das Salz ab und trocknet es, wobei 14 Teile eis+trans-2-(3-Chlorphenyl)-2-(l H-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol-monohydrochlorid; F. 198,3 °C erhalten werden.
Ein Gemisch aus 68 Teilen eis + trans -2- (3-Chlorphenyl)-2-( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol und 570 Teilen Pyridin wird auf 0 °C abgekühlt. Hierauf entfernt man das Eisbad und tropft 26,3 Teile Methansulfonylchlorid zu, wobei die Temperatur durch die exotherme Reaktion auf 20 "C steigt. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, giesst das Reaktionsgemisch dann in Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert, um 32 Teile [2-(3-Chlorphenyl) -2- (1H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethyl]-methansulfo-nat-monohydrochlorid zu erhalten.
Präparat 35
Nach dem Verfahren von Präparat 34 wird unter Verwendung äquivalenter Mengen eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:
[2-(lH-Imidazol-1-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-methansulfonat.
Präparat 36
Ein Gemisch aus 1,6 Teilen 1H, 1,2,4-Triazol, 54 Teilen N,N-Dimethylformamid und 45 Teilen Benzol wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 0,78 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion und rührt das Ganze 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschliessend gibt man 8,9 Teile eis -2-(Brommethyl) -2- (2,4-dichlorphenyl)-l,3-dioxolan-4-ylmeth-
ylbenzoat zu und rührt über Nacht bei 150 °C. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen, worauf man das Produkt dreimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, s getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 8,5 Teile cis-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-di-oxolan-4-ylmethyl]-benzoat als Rückstand erhalten werden.
Ein Gemisch aus 289 Teilen des erhaltenen Produkts, 200 Teilen einer 50prozentigen Natronlauge, 1500 Teilen 1,4-Di-looxan und 300 Teilen Wasser wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird i5 durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Eluiermittel gereinigt. Durch Auffangen der ersten Fraktion und Abdampfen des Eluiermittels erhält man 89 Teile eis -2- (2,4-Dichlorphenyl) -2- (1H-1,2,4-20triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol; F. 138,2 °C.
Ein Gemisch aus 30,6 Teilen der erhaltenen Verbindung und 75 Teilen Pyridin wird bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 17,2 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man über Nacht bei Raumtem-25 peratur, giesst dann das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato-30 graphie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Eluiermittel gereinigt. Durch Auffangen der ersten Fraktion und Abdamp-. fen des Eluiermittels erhält man 21 Teile cis-[2-(2,4-Dichlor-phenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-35 methyl]-methansulfonat; F. 98 °C.
Beispiel 15
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindun-40 gen die folgenden Verbindungen der Formel (I) mit cis-Konfi-guration bzw. entsprechende Säureadditionssalze hergestellt:
45
c1s
50
Lch7-O-<^J^Y
Salz oder Base
F., °C
/crrìS*
M I
Y'1
CH,
2HNO,
191,9
644117 26
(Fortsetzung) Y Salz oder Base F.,°C
-N I 2HN03 166,4
)=*■
ch2-ch3
/zu n -n
\ y 2HN03 172,3
C.-2-C-.,-Cr13
-ïPÏ
y=.N*
S-CH3
-fl
^==.N
s-c:-" -c:-:
- 3
s-ch
Base 135,4
2HN03 156,9
• n i
.j\j 2HN03 137,8
3
n s'-ck2-ch2-ch3
2HNO,
148,6
-n s-ch(ch3)2
CH
\_i
-N
. V^N
2HNO,
143,7
2HNO,
166,6
S-CK
(Fortsetzung) Y
ch,
-!N Vr
N
27
644117
Salz oder Base F., °C
2HNO,
192,1
/nN
J I
V-l
~\
S-CH.
2HNO,
152,2
-N
\ -
■n r
s-ch
Base
160,1
ch,-ch3
)=àr
■ N \
^s-ch -ch,
c. j
HNO,
161,4
2HNO,
164,9
/=-n
Nn*-
A,
s-ch,-ch„
2 J
ch.
==N
-N
/=
VN=\
s-ch2-ch3
HNO,
157,2
Base
138,3
Base
167,1
644117
(Fortsetzung) Y
C(CH„)„
% .J J
—N
c(ch3)3
28
Salz oder Base
Base
F., °C
192,1
<?3
—• n
CH.
2HC1
196,2
N
—N
HN03.H20 162,1
CK
—N
"N
•n
S-CH.
HNO,
162,3
-N
N
so7ch3
Base 1/2 H20 123,5
-n
\n.
]
~Y
CH.
•N . , t
CK
w n
• N /-CH^
HNO,
HCl
2HNO,
187,3
209,9
151,3
(Fortsetzung)
Y
ch.
-n. 1
\
n.
29
Salz oder Base
2HNO,
644117
F., "C
157
-n r-
y=-N
so ck„
2 j
Base H20
126
n
I
_n o-ch2-c:-:3 ch2-cs,
)=-N
2(COOH)2
148,7
2HNO,
177,4
Beispiel 16
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I) und Säureadditionssalze hergestellt:
eis- oder trans-l-{4-[2-(3-Chlorphenyl) -2- (lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1 H-imid-azol-oxalat(l:2); F. 175,8 °C;
eis-1 -{4-[2-( 1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methoxyphen-yl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-l H-imidazol; F. 120,4 °C;
cis-l-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazol-oxalat(l:2); F. 132,1 "Cund cis-l-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- ( 1 H-imidazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazol-oxalat(l:2); F. 172,4 °C.
Beispiel 17
Eine gerührte und in einem Eisbad gekühlte Lösung von 4 Teilen eis -4- (4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-yl-methyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-3-(methylthio)-4H-l,2,4-triazol in 130 Teilen Dichlormethan wird mit 1,5 Teilen 3-Chlorbenzolperoxosäure versetzt und 2 Stunden gerührt. Hierauf wäscht man das Reaktionsgemisch mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus absolutem Ethanol kristallisiert, wobei 2,7 Teile (52%) eis -4- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo-lan -4- ylmethoxy]-phenyl}-3-(methylsulfinyl)-4H-l,2,4-tri-azol-oxalat (2:3); F. 142,7 °C, erhalten werden.
Beispiel 18
Nach dem Verfahren von Beispiel 17 wird eis -4- {4-[2-35 (2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo-lan -4- ylmethoxy]-phenyl}-3-methyl-5-(methylsulfinyl)-4H-l,2,4-triazol-oxalat(l:l)-2-propylat(2:l); F. 116,4°Cdurch Umsetzen von eis -4- (4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy] 40 phenyl}-3-methyl-5-(methylthio)-4H-l,2,4-triazol mit 3-Chlorbenzolperoxosäure hergestellt.
Beispiel 19
Eine gerührte Lösung von 1,35 Teilen 1-Brompropan und 45 5 Teilen eis -4- |4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-1-ylmethyl)- 1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-1,2,4-tri-azol-3-thiol in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,32 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Hierauf rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur, giesst 50 dann das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan 55 und Methanol (Volumenverhältnis 98:2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Pro-panol und 2,2'-Oxybispropan in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon umkristallisiert, wobei 60 3,1 Teile (42%) eis -4- (4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imid-azol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-3-(propylthio)-4H-l,2,4-triazol-oxalat (1:2); F. 146,9 °C, erhalten werden.
65 Beispiel 20
Nach dem Verfahren von Beispiel 19 wird eis -4- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)- 1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-3-[(l-methylethyl)-thio]-4H-l,2,4-
644117
30
triazol-oxalat (1:2); F. 140,2 °C durch Umsetzen von eis -4-|4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-l,2,4-triazol-3-thiol mit 2-Brompropan hergestellt.
Beispiel 21
Eine gerührte Lösung von 1,33 Teilen Dimethylsulfat in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,32 Teilen einer 78pro-zentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach einstündigem Rühren bei etwa 50 °C gibt man 4,3 Teile eis -4- [4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo-lan -4- ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on zu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, giesst dann as Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt zweimal mit Trichlormethan. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol und l,l'-Oxybis-ethan in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert, wobei 2,6 Teile (53%) eis -4-14-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- ( 1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenylj-2,4-dihydro-2,5-dimethyl-3H-1,2,4-triazol-3-on-mononitrat; F. 208,6 "C erhalten werden.
Beispiel 22
Eine gerührte Lösung von 1,74 Teilen Bromethan und 6 Teilen eis -4- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on in 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,5 Teilen einer 78prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt und 2 Stunden bei etwa 40 °C gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert das Produkt mit Trichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenver-hältnis 98:2) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pen-tanon und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, worauf man das Produkt abfiltriert und trocknet und so 4,1 Teile (66%) eis -4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-2-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; F. 112 °C erhält.
Beispiel 23
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
eis -4- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)- 1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-5-methyl-2-(l-methylethyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; F. 170,7 °C durch Umsetzen von eis -4- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on mit 2-Brompropan und eis -4- |4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-2-eth-yl-2,4-dihydro-5-methyl-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 154,5 °C durch Umsetzen von eis -4- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on mit Bromethan.
Beispiel 24
Ein Gemisch aus 1 Teil Natriumazid, 2 Teilen 1,1',1"-[Methylidentris-(oxy)]-trisethan, 4,2 Teilen eis -4- [2-(2,4-Di-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- yl-methoxyj-benzolamin und 50 Teilen Essigsäure wird 4 Stunden bei 70 °C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und neutralisiert mit Kaliumcarbonat. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und s 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, worauf man das Produkt abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, so dass 2,9 Teile (61 %) cis-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imid-azol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-lH-tetrazol; F. 132,6 °C, erhalten werden.
10
Beispiel 25
Ein Gemisch aus 1,3 Teilen Natriumazid, 4,6 Teilen cis-1-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- (4-isothiocyanatophenoxymethyl)-15 l,3-dioxolan-2-ylmethyl]-lH-imidazol und 80 Teilen Methanol wird 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf gibt man 1 Teil Natriumhydroxid zu und rührt eine weitere Stunde unter Rückfluss. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und wäscht mit 201,1 '-Oxybisethan. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure bis pH 4 angesäuert, worauf man den Niederschlag abfiltriert und aus 1-Butanol kristallisiert, wobei 2,8 Teile (55%) cis-1-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(l H-imidazol-1 -ylmethyl) -1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-lH-tetrazol-5-thiol; 25 F. 211,7 °C, erhalten werden.
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 5 Teilen Ethanimidamid-hydrochlorid, 5 Teilen cis-N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-30 methyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethox ]-phenyl}-hydrazincarbo-thioamid, 5 Teilen Natriumacetat und 60 Teilen 1-Butanol wird 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluss gekocht. , Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100
Teilen Wasser und 210 Teilen 2,2'-Oxybispropan und rührt 35 das Ganze 30 Minuten bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und 2-Propanol gewaschen und aus 1-Butanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und in 80 Teilen Methanol gekocht. Nach dem Abkühlen filtriert man nochmals und trocknet 2 Tage bei 80 °C, wobei 3 40 Teile eis -4- {4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol; F. 247,6 °C, erhalten werden.
45
Beispiel 27
Ein Gemisch aus 60 Teilen cis-l-{4-[2-(2,4-Dichlorphen-yl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-l H-imidazol und 900 Teilen Ethylacetat wird unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Nach dem Abkühlen auf etwa 50 °C tropft man 45 Teile 50 2-Propanol zu, das vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt worden ist. Hierauf rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das entstandene Hydrochlorid ab und trocknet im Vakuum bei 45 °C, wobei 57 Teile (81 %) cis-l-/4-[2-(2,4-Di-chlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-aioxolan -4-55 ylmethoxy]-phenyl)-lH-imidazoldihydrochlorid, F. 238,7 °C, erhalten werden.
Beispiel 28
Ein gerührtes Gemisch aus 3,2 Teilen 4-(lH-Imidazol-l-60 yl)-phenol und 100 Teilen Dimethylsulfoxid wird mit 0,7 Teil einer 76,5prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf gibt man 8,2 Teile cis-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethylj-methansulfonat zu und 65 rührt weitere 3 Stunden bei 130 °C. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der
31
644117
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl -2- pentanon kristallisiert, worauf man das Produkt abfiltriert und trocknet und so 4,4 Teile cis-l-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [4-(lH-imid-azol-l-yl)-phenoxymethyl]-l,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-1,2,4-triazol; F. 128.8 °C erhält.
Beispiel 29
Nach dem Verfahren von Beispiel 28 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbin-dungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-l-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- {4-[2-(methylthio)-lH-imidazol-l-yl]-phenoxymethyl}-1,3-dioxolan -2- ylmethylj-lH-l,2,4-triazol; F. 185,6 °C;
eis -4- (4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- ( 1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxyJ-phenyl}-3-(methylthio)-4H-l,2,4-triazol; F. 184,7 °Cund cis-l-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- {4-[2-(ethylthio)-lH-imid-azol-l-yl]-phenoxymethyl}-1,3-dioxolan -2- ylmethyl]-lH-1,2,4-triazol-dinitrat; F. 149,6 bis 150,8 °C.
Präparat 37
Nach dem Verfahren von Präparat 34 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Methansulfonate hergestellt:
[2-(4-Methoxyphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethylj-methansulfonat;
[2-Phenyl -2- ( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethylj-methansulfonat;
[2-(4-Chlorphenyl) -2- ( 1 H-1,2,4-traizol-1 -ylmethyl)-1,3- . dioxolan -4- ylmethylj-methansulfonat;
[2-(4-Bromphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethylj-methansulfonat;
[2-(4-Fluorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethyl]-methansulfonat;
[2-(4-Methylphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethylj-methansulfonat und
[2-(4-Methoxyphenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethylj-methansulfonat.
Beispiel 30
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
l-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [2-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-1 H-imidazol;
l-{2-(3-Chlorphenyl) -4- [4-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-imidazol;
l-{2-(4-Methoxyphenyl) -4- [4-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-imidazol;
l-{2-(4-Methylphenyl) -4- [4-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-imidazol;
l-{2-(2,4-Dich-orphenyl) -4- [4-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-1 H-1,2,4-triazol;
l-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [2-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-l,2,4-triazol;
l-{2-(4-Methoxyphenyl) -4- [4-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-l,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-l,2,4-triazol;
l-{2-(4-Methylphenyl) -4- [4-(lH-pyrrol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-l ,2,4-triazol;
l-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1 H-pyrazol;
l-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-lH-pyrazol;
l-|4-[2-(3-Chlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,2-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1 H-pyrazol;
l-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [4-(l H-pyrazol-l-yl)-phen-oxymethylj-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol; 5 l-{2-(4-Methylphenyl) -4- [4-(lH-pyrazol-l-yl)-phenoxy-methyl]-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-l,2,4-triazol;
l-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1H-1,2,4-triazol; l-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1-ylmeth-io yl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1H-1,2,4-triazol;
l-|4-[2-(3-Chlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1H-1,2,'4-triazol;
l-{4-[2-( 1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyJ-phenyl}-lH-1,2,4-triazol; ■s l-|4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1H-1,2,4-triazol;
l-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [4-(lH-imidazol-l-yl)-phen-oxymethylj-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-l,2,4-triazol; l-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [3-(lH-imidazol-l-yl)-phen-20 oxymethylj-1,3-dioxolan -2- ylmethylJ-lH-1,2,4-triazol;
l-{2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [2-(lH-imidazol-l-yl)-phen-oxymethylj-l,3-dioxolan -2- ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol;
l-{4-[4-(lH-Imidazol-l-yl)-phenoxymethyl] -2- (4-methyl-phenyl)-l,3-dioxolan -2- ylmethyl}-1H-1, !,■4-triazol; 25 l-{4-[4-( 1 H-Imidazol-1 -yl)-phenoxymethyl] -2- (4-meth-oxyphenyl)-1,3-dioxolan -2- ylmethyU-lH-1,2,4-triazol;
4-[3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-1,2,4-triazol;
4-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-301,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-1,2,4-triazol;
4-{4-[2-(l H-Imidazol- 1-ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-1,2,4-triazol;
4-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-1,2,4-triazol; 35 1 -|2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [2-(4H-1,2,4-triazol -4- yl)-phenoxymethylj-l,3-dioxolan -2- ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol;
1 -|2-(4-Methylphenyl) -4- [4-(4H-1,2,4-triazol -4-yl)-phenoxymethylJ-1,3-dioxolan -2- ylmethyl}-1H-1,2,4-tri-azol und l-{2-(4-Methoxyphenyl) -4- [4-(4H-1,2,4-triazol -4- yl)-phenoxymethyl]-l, 3-dioxolan -2- ylmethyl}-1H-1,2,4-triazol.
40
Präparat 38
Nach dem Verfahren von Präparat 5 werden unter Ver-45 wendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-benzolamin;
2-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-501,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-benzolamin;
4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmeth-yl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-benzolamin;
4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-benzolamin und
4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-benzolamin.
55
Beispiel 31
60 Nach dem Verfahren von Beispiel 24 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- ( 1 H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-lH-tetrazol;
65 1 -(2-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}- lH-tetrazol;
l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-!,3-dioxolan -4- ylmethoxyJ-phenyl}-lH-tetrazol;
644117
32
1 -|4-[2-( 1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-lH-tetrazol und l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-1 H-tetrazol.
Beispiel 32
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (IH-imidazol-1-ylmethyl)-!,3-dioxolan -4- ylmethoxyJ-phenyl}-hydrazincarb-oxamid;
N-(4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-!,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-hydrazincarb-oxamid;
N-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyll-hydrazincarboxamid und
N-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-hydrazincarboxamid.
Beispiel 33
Nach dem Verfahren von Beispiel 9 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
4- 3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmeth-yl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxyJ-phenyl}-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on;
4-{ 4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
4-{ 4-[2-( 1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on und
4-|4-[2-( 1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyJ-phenyl}-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on.
Präparat 39
Nach dem Verfahren der ersten Stufe von Beispiel 2 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt: l-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- (3-isothiocyanatophenoxy-methyl) -1,3-dioxolan -2- ylmethyl] -1H- imidazol;
l-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- (4-isothiocyanatophenoxy-methyl)-l, 3-dioxolan -2- ylmethylj -1H-1,2,4- triazol;
l-[4-(4-Isothiocyanatophenoxymethyl) -2- (4-methyl-phenyl)-l,3-dioxolan -2- ylmethyl]-lH-imidazol und l-[4-(4-Isothiocyanatophenoxymethyl) -2- (4-methoxy-phenyl)-1,3-dioxolan -2- ylmethyl]- lH-imidazol.
Beispiel 34
Nach dem Verfahren von Beispiel 25 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy] -phenyl} -1H- tetrazol-5-thiol;
l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl) -1,3- dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-lH-te-trazol-5-thiol;
l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3- dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}- lH-tetrazol-5-thiol; und l-{4-[2-(lH-Imidazol-l-ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenyl}-lH-tetrazol-5-thiol.
5 Beispiel 35
Nach dem Verfahren der zweiten Stufe von Beispiel 2 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden hergestellt:
N-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (1 H-imidazol-1-ylmeth-io yl)-l,3-dioxolan -4- ylmethoxyJ-phenyl}-hydrazincarbothio-amid;
N-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl-■ methyl) -1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-hydrazin-carbothioamid;
N-(4-[2-( 1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methylphen-yl)-l,3 -dioxolan-4- ylmethoxy] -phenyl}-hydrazincarbothio-amid und
N-{4-[2-( IH-imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxyj-phenylj-hydrazincarbothioamid.
20
Beispiel 36
Nach dem Verfahren von Beispiel 12 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt: 25 4-{3-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-l ,2,4-triazol-3-thiol;
4-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl) -2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-1,2,4-triazol-3-thiol;
3° 4-(4-[2-(l H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methylphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und
4-{4-[2-( 1 H-Imidazol-1 -ylmethyl) -2- (4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan -4- ylmethoxy]-phenyl}-4H-l,2,4-triazol-3-thiol.
35
Präparat 40
Ein Gemisch aus 17 Teilen (4-Methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid, 14Teilen4,4-Dimethoxy-2-butanon, 14 Teilen Kaliumcarbonat und 240 Teilen Ethanol wird 2 Stunden 40 unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und kocht den Rückstand unter Rühren mit 200 Teilen lOprozentiger Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluss. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und neutralisiert den Rückstand mit Ammoniumhydro-45 xid. Das Produkt wird dreimal mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wer-50 den aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Hexan, Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 2,4 Teile l-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-lH-pyrazol.
55
Beispiel 37
Nach dem Verfahren von Beispiel 28 wird unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen
60 eis-1 -|2-(2,4-Dichlorphenyl) -4- [4-(3-methyl-lH-pyrazol-l-yl)-phenoxymethyl]-l, 3-dioxolan -2- ylmethyl}-lH-l,2,4-triazol, F. 148,6 °C, hergestellt.
C

Claims (8)

  1. 644117
    PATENTANSPRÜCHE 1. Derivate von 1 -( 1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1 H-imid-azolen und -lH-l,2,4-triazolen der allgemeinen Formel I
    in der Rô ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylthio-rest bedeutet und R7 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt,
    e) ein 4H-l,2,4-Triazol-4-ylrest der Formel n
  2. R.
    k
    (I)
  3. h.
    / -n
    — n
    10
    °L_ÌH2-o.0rY
    r,
    (e)
    n i5 in der R8 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl-oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet und R9 ein Wasserin der Q CH oder N bedeutet, Ar eine Phenylgruppe oder eine stoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
    substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Halogen- f) ein 2,3-Dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-ylrest der Formel atomen, niederen Alkylresten und/oder niederen Alkoxyre- 20 sten substituiert ist, und Y die folgende Bedeutung hat:
    a) ein lH-Pyrrol-l-ylrest der Formel
    -n
    (a)
    b) ein lH-Pyrazol-l-ylrest der Formel
    \0
    25-ìT T
    )y—n-r X
    (f)
    11
    30
    / -n r.
  4. /R. Nr/ 1
    in der X ein Sauerstoff- oder Sehwefelatom ist und Ri0 und Rn unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste sind, mit der Massgabe, dass falls X ein Schwefel-(b) atom ist, Rn ein Wasserstoffatom bedeutet,
    35 g) ein lH-l,2,3,4-Tetrazol-l-ylrest der Formel
    /
    n=N
    in der Rj ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder ei- - N | nen niederen Alkyl- oder niederen Alkylthiorest bedeutet und 40 \=.N R2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen niederen Alkylrest darstellt,
    (g)
    c) einen lH-Imidazol-l-ylrest der Formel
    /= n -n h) ein 4,5-Dihydro-5-thioxo-lH-l,2,3,4-tetrazol-l-ylrest der Formel
    45
    (c)
    -l4
    -n=n
    R
    r-
    3
    50
    ^NH
    (h)
    j) oder ein Rest der Formel in der R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylsulfinyl- 55 x oder niederen Alkylsulfonylrest bedeutet, R4 ein Wasserstoff- 11
    atom, eine Phenylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist und -NH-C-NH-NH2 (j)
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe darstellt,
    d) ein lH-l,2,4-Triazol-l-ylrest der Formel in der X Sauerstoff oder Schwefel ist, und deren pharmazeu-
    60 tisch verträgliche Säureadditionssalze sowie stereochemisch isomere Formen.
    / ó 2. l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmeth-
    yl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazol und des-(-(j) sen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie ' 65 stereochemisch isomere Formen als Verbindung gemäss An-
    sprach 1.
    p 3. l-{4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmeth-
    7 yl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-1 H-1,2,4-triazol und
    3
    644117
    dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie stereöchemisch isomere Formen als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  5. 4. l-|4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmeth-yl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-pyrazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie
    N
    aLjJ'
    stereochemisch isomere Formen als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  6. 5. eis-1 -|4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(-1 H-imidazol-1 -yl-methyl)-l,3-dioxolan-4-ylmethoxy]-phenyl}-lH-imidazolund
    5 dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  7. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel ch.
    Ar x II
    in der Q CH oder N ist, Ar eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, die durch 1 bis 3 Halogenatome, niedere Alkylreste und/oder niedere Alkoxyreste substituiert ist, und X Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und deren stereochemisch isomere Formen.
  8. 7. Fungizides und bakterizides Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens ein he-terocyclisches Derivat von l-(l,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-lH-imidazolen und -lH-l,2,4-triazolen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form einer Verbindung der Formel I enthält.
CH105778A 1977-01-31 1978-01-31 Derivate von 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazolen. CH644117A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76426577A 1977-01-31 1977-01-31
US05/853,726 US4160841A (en) 1977-01-31 1977-11-21 Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH644117A5 true CH644117A5 (de) 1984-07-13

Family

ID=27117425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH105778A CH644117A5 (de) 1977-01-31 1978-01-31 Derivate von 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazolen.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4160841A (de)
JP (1) JPS53101377A (de)
AT (1) AT367419B (de)
AU (1) AU511358B2 (de)
BE (1) BE863437A (de)
CA (1) CA1117534A (de)
CH (1) CH644117A5 (de)
DE (1) DE2803870A1 (de)
DK (1) DK42778A (de)
ES (1) ES466483A1 (de)
FI (1) FI62836C (de)
FR (1) FR2378780A1 (de)
GB (1) GB1594860A (de)
GR (1) GR66115B (de)
HU (1) HU177458B (de)
IE (1) IE46055B1 (de)
IL (1) IL53924A (de)
IT (1) IT1105153B (de)
LU (1) LU78969A1 (de)
NL (1) NL7801088A (de)
PH (1) PH13955A (de)
PT (1) PT67599B (de)
SE (1) SE439633B (de)
SU (1) SU703020A3 (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) * 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE2967202D1 (en) * 1978-07-03 1984-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of (4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1.3-dioxolan-2-ylmethyl)-1h-imidazoles and -1h-1.2.4-triazoles, their preparation and use as fungicides and bactericides
US4287195A (en) * 1978-07-14 1981-09-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4338327A (en) * 1978-10-06 1982-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4402957A (en) * 1979-04-04 1983-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
DE3039087A1 (de) 1980-10-16 1982-05-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3104380A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
DE3104311A1 (de) * 1981-02-07 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-azolylmethyl-1,3-dioxolan- und -dioxan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4456605A (en) * 1981-05-07 1984-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
JPS59139380A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Yoshiki Hamada １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0121081B1 (de) * 1983-03-03 1991-01-30 BASF Aktiengesellschaft Azolylmethylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS59205366A (ja) * 1983-04-12 1984-11-20 スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質
EP1326844A2 (de) * 2000-10-16 2003-07-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-sulfanylimidazolen
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
EP1951679B1 (de) 2005-08-18 2015-02-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Imidazolverbindungen, die die hsp90-aktivitäten modulieren
KR100793693B1 (ko) 2006-05-09 2008-01-10 (주)유케이케미팜 이트라코나졸의 개선된 제조 방법
US9388168B2 (en) * 2012-12-25 2016-07-12 Hua Medicine Process for the preparation of 1-([1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-ylamine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
CA1065873A (en) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Imidazole derivatives
US4101665A (en) * 1975-10-06 1978-07-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PT67599A (en) 1978-02-01
ES466483A1 (es) 1979-06-01
SE439633B (sv) 1985-06-24
SU703020A3 (ru) 1979-12-05
US4160841A (en) 1979-07-10
BE863437A (nl) 1978-07-31
SE7801089L (sv) 1978-08-01
FI780293A7 (fi) 1978-08-01
AT367419B (de) 1982-07-12
AU511358B2 (en) 1980-08-14
DE2803870A1 (de) 1978-08-03
HU177458B (en) 1981-10-28
PT67599B (en) 1980-01-14
DK42778A (da) 1978-08-01
PH13955A (en) 1980-11-12
GR66115B (de) 1981-01-16
FR2378780B1 (de) 1984-11-30
IL53924A (en) 1981-12-31
LU78969A1 (fr) 1978-06-21
IL53924A0 (en) 1978-04-30
JPS53101377A (en) 1978-09-04
FR2378780A1 (fr) 1978-08-25
CA1117534A (en) 1982-02-02
FI62836B (fi) 1982-11-30
AU3285278A (en) 1979-08-09
FI62836C (fi) 1983-03-10
ATA63778A (de) 1981-11-15
GB1594860A (en) 1981-08-05
IE780196L (en) 1978-07-31
IT1105153B (it) 1985-10-28
NL7801088A (nl) 1978-08-02
JPS6339595B2 (de) 1988-08-05
IT7847838A0 (it) 1978-01-30
IE46055B1 (en) 1983-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2803870A1 (de) Heterocyclische derivate von 1-(1,3- dioxolan-2-ylmethyl)-1h- imidazolen und -1h-1,2,4-triazolen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von fungi und bakterien
JPS6353192B2 (de)
JP2574656B2 (ja) 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法
CH644118A5 (en) 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and -1H-1,2,4-triazoles, and salts thereof
AU600107B2 (en) 4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl) triazolones
DE69907171T2 (de) Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus
HU215602B (hu) Eljárás 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluor-fenil)-2-(1H-azolil-metil)-1,3-dioxolán-4-il/-metoxi/-fenil/-1-piperazinil/-fenil/-triazolon- származékok és -imidazolon-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
US4368200A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4490530A (en) Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4229460A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4229581A (en) Hydrazine carboxamide derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
KR810000676B1 (ko) 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법
US4232034A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US4268680A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4533550A (en) Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
SU1069625A3 (ru) Способ получени азолов или их кислотно-аддитивных солей их стереоизомеров
BG60430B2 (bg) Хетероциклични производни на (4-фенилпиперазин-1-ил-арилокси- метил-1,3-диоксолан-2-ил)-метил-1н-имидазоли и 1н-1,2,4-триа- золи,методи за тяхното получаване и състави,които ги съдържат
MXPA00011152A (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
HK1033312B (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
HU184845B (en) Process for producing 1-bracket-1,3-dioxol-2-nyl-methyl-bracket closed-1h-1,2,4-triazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased