SU1069625A3

SU1069625A3 - Способ получени азолов или их кислотно-аддитивных солей их стереоизомеров

Info

Publication number: SU1069625A3
Application number: SU792782151A
Authority: SU
Inventors: Херес Ян; Баккс Лео
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date: 1978-06-23
Filing date: 1979-06-22
Publication date: 1984-01-23
Also published as: KR820001889B1; LV5017A3; CS408779A2; ZA793128B; CS241468B2; PL117988B1; PL216555A1

Abstract

Способ получени азолов общей I г-Д -. где Rf - водород, алкил или алкилтиогруппа с 1-4 атомами-углерода, R. водород или фенил; . . 1Н-1,2,4-триазолил-1 формулы И, : . ; К.8 .где Кг| - водород, или. алктиогруппа с 1-4 атомами углерода, Rg - водород или алкил с 1-4 атомами углерода} 4Н-1,2,4-триазолил-4 формулы R 9 «N: (Л 1Г .

Description

rf .

-н;

где Ar и Q имеют указанные значени ;

W - галоид, алкилсульфонилоксигруппа с 1--4 атомами углерода

или арилсульфонилоксигруппа с 6-10 атомами углерода,

при SO-lJO C в инертном органическом растворителе, предпочтительно в присутствии основани , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или кислотно-аддитивной соли, или стереоизомера.

Приоритет по признакс1М. 23.06.78 при Q-все значени } А все значени ; Y - все. значени .

ft

онг Ar

UL

I I «

.где Ar и Q имеют указанные значени ;

W - галоид, алкилсульфонилосйгруппа с 1-4 атомами углерода или арилсульфони оксигруппа с 6-10 атомами , углерода,

при 80-130С в инертном растворителе , пpeдпoчти4feльнo в присутствии основани , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или кислотно-аддитивной соли, или ртереоизомера, у

В качестве растворител обычно используют М,Н-диметилформамид, И,Н-диметилацетамид, гексаметилфос фортриамид , диметилсульфоксид, 4-метил-2-пентанон и т.п., которые Смогут использоватьс и в смеси с другими инертными растворител ми, например ароматическими углеводородами , такими как бензол, толуол, диметилбензолы. В качестве основани обычно используют гидрид или карбонат щелочного металла.

В р де случаев вл етс целесоо .браз.ным вначале перевод замещенного фенола формулы II в его соЛь путем обработки гидридом или гидроокисью натри и последующим взаимог действием с алкилирующим агентом

формульа III...

Р д исходных и промежуточных соединений, используемых по предлагаемому способу, вл ютс известными , другие же могут быть получены аналогичными способами.

Соединени формулы I содержат, по крайней мере, два асимметричных атома углерода и могут существовать в различных стереоизомерных формах .

Диастереоизомерные цис- и трансформы соединений, формулы I могут , быть вьиелены.обычными способами, такими как селективна кристаллизаци и хроматографи , в частности колоночна хроматографи .

, Цис- и транс-диастереоизомерные рацематы могут быть далее разделены на их оптические изомеры: цис(+), цис(-), транс(+) и транс(-)

Соединени формулы I могут быть переведены в их кислотно-аддитивные соли путем обработки кислотой, такой как хлористоводородна , бромистоводородна или йодистоводородна , серна , а:зотна ,фос.форна или тиоцианова , уксусна , пропанова , молочна , 2-оксипропанова , 2-оксопропанова , этандикислота, пропандикислота , 1,4-бутандикйслота, (Z)-2-бутендикислота, (Е)-2-бутендикислота , 2-ОКСИ-1,4-бутандикислота, 2,3-диокси-1,4-бутандикислота, 2-ОКСИ-1,2,3-пропантрикарбонова ,

бензойна , З-феннл-2-пропенова , ct-оксибензолуксусна , метансульфонова , этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота , 4-метилбензолсульфокислота , 2-оксибензойна , 4-амино-2-оксибензойна , 2-феноксибензойна или 2-ацетйлоксибензойна кислоты. Соли, в свою очередь, могут быть переведены в соответствующие свободные основани обычным способом, например путем взаимодействи с щелочью , например ги,цроокисью натри или кали .

Соединени формулы I и их кислотно-аддитивные соли могут использоватьс дл борьбы с грибками и бактери ми . Так, установлено, что указанные соединени и их кислотноаддитивные соли обладают высокой активностью по отношению к р ду грибков, таких как Microsporum

canis J Ctenomy.ces mentagropUytes , Trichophyton rubrum, Phialophora .yerrucosa, Cryptococcus neoformans, G.andida tropicalis , Candida albicans Mucor species, Aspergilleus Lumiya- ,

tus Sporotricum schenckii. и Saprolegnia species,a также no отношению к : бактери м, таким как Crysipelotrix insidosa, Staphylococei, например Staphylococeus heraolyticus и Streptococci , например Streptococcus pyogenes.

Учитыва их значительную локальную и системную антибактериальную активность , соединени , получаемые попредлагаемому способу, могут с успехом использоватьс дл подавлени и предотвращени роста грибков и бактерий . В частности,: они могут эффективно использоватьс дл обработки

объектов, пораженных микроорганизмами .

Получение промежуточных соединений . I

Пример. Смесь 13,4 вес.ч. дигидрохлорида 1-( 4-метоксифенил)-пиперазина , 7,-9 вес.ч. 1-хлор-4-нитробензола , 10 вес.ч. карбоната кали и 90 вес.ч. Ц,N-диметилформамида перемешивают прикип чении с обратным холодильником в течение суток, после чего разбавл ют ее.водой и экстрагируют продукт дважды хлороформом. -Объединенные выт жки высушивают, фильтруют и упаривают. остаток растирают в 4-метил-2-петаноне . Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1,4-диоксана . В результате получают 10,5 вес.ч (67%) 1-(4-метоксифенил)-4-(4-питpoФенйл )пиперазина, т.пл. 195,1°С. Смесь из 12 вес,ч. 1-{4-метоксифенил )-(4-нитрофенил)-пиперазииа 200 вес.ч. метанола и 225 вес.ч, тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 2 вес.ч. палладиевого катализатора на активи рованном угле (10%). После поглощени расчетного количества водорода катализ атор отфильтровывают и промы вают р, н-диметилацетаг идом, Фильтра выливают в воду. Выпадающий в.осадо продукт отфильтровывают и перекрис1 аллизОВЫва1от . из 1-бутан-дла .В. результате .получают 8 . (74%) 4-f4-С 4-метоксифенил)-1-пиперазинил фениламина, т.пд. 191,8с. . П р и м е, р 2. К перемешиваемой и охлаждаемой льдом смеси 5 вес.ч., N,N-метантетрабис-(циклогексиламина 26,2 вес.ч., сероуглерода и.40 вес.ч пиридина добавл ют 6 вес,Ч. 4-|.4-(4 -метоксифенил)-1-пиперазинил1фениламина и перемешивают еще в течение 1 ч при охла шении на лед ной бане, а .затем в течение 2 ч при комнатной темпезратуре. , . , росле этого добавл ют 35 вес.Ч. 2.2токси-бис-поопана.и перемешивают в течение 30 мин.Выпадающий в осадо продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 4-метИл-2 пентанон Затем продукт еще .раз перекрист.аЛ- , лизовывают из 1,4-диоксана, В резул тате получают вес.ч, 1-:(4-изотгюциаватофенил )-4-(4-метоксифенил) пиперазина, т.пл. 180,бС. Смесь 47,8 вес.ч. 1-{4-изотиоциа натофен.ил) -4 - ( 4-метоксифенил} пипера зина, loo вес.ч. гидрата гидразина, и 400 вес.ч. 1,4-дирксана перемешивают и кип т т в течение 1 ч с обратным холодильником, после чего ее -охлаждают и выЛивают в воду-. . даыпадающий в осадок продукт отфильтррвывают ,промывают водой и. метанолом и высушивают. В результате получают 46 вес.ч. (89%). Н-{4-f4-( 4-метоксифенил )-1-пиперазинил }фенил гидраз ин карботиомида. , пример: 3. Смесь 23 вес.ч. W- 4-( 4-метоксифенил )-1-пиперазинил фенилjгидразинкарботиоамида , 23 .вес.ч,, ацетата метанймидамида и ВО вес.ч. 1-бутанола перемешивают и кип т т в течение часа, с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают., выливают в воду, и добавл ют 2.2 -окси-бисгпропан. Выпадающий в осадок продукт.отфильтро .вывают,промывают водой и метанолом 1 перекристаллизовывают из 17бутаНОЛа , В-результате получают 17,7 вес.ч. (4-метоксифени .п)-1-пиперазинил фенил -4Н-1, 2 ,4-Й )иазол-3-тиола, т.кл, - 231,9С. .Провод т процесс таким же образом , но использу вместо ацетата иетанимидамида эквивалентное, коли- ,5чество гидрохлорида этанимидамида, получают 4- (4- f4-( 4-метоксифенил)-1- ПИиёразинил фенйл ,-5-метилг 4Н-1 ,2,4-триазол-З-тиол, т.пл. 260,ЗС, .П МО р 4. Смесь 9 вес,ч. 4-|4- 4-(4-метоксйфенил)-1-пиперазивдлДфенил -4Н-1 ,2,4-триазол-З-тиопа , 2 вес.ч. гидроокиси натри и . 160 вес.ч. метанола перемешивают при нагревании до полного растворени твердых компонентов. Затем к смеси добавл ют 3,3 вес.ч. диметилсульфата и продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре. ;после чего вцл.ивают реакционную смесь S воду.Выпадающий в осадок продукт, отфильтровывают.и перекристаллизовывают из 1-бутанола.. Б результате подучают 5., 3 . 1-( 4-метоксифенил ) l Зв(1«1етилтио):-4Н-1,2, 4-триазрл-. -4 -илл1 фенил пиперазина, т.пл. 180°С. . Таким же способом получают 1-(4-метоксифенил )-4-{4- З-метил-5-(метил .тио-)-4Н-1,2 ,4-триазол-4-ил фенил|пиперазиндигидрохлорид , .т.пл. 210°С. .. , . Пр.и м ер: 5. Смесь 50 вес.ч. 2-(4-нйтрофенш1)гидразинкарботиоамида и 270 вес.ч. толуола подвергают азеотропной дистилл ции до полного- удалеки из нее воды, За.ем к ней добавл ют 26 вес,ч. уксусного ангидрида и перемешивают все при кип чении с обратным холодйЛьникЬм в течение 3ч. Реакцйойную смесь охлаждают, выпавшии в осадок продукт отфильтровывают , промывают изопропанолом и перекристаллизовывают из этанола, высушивают .при 100 С. В результате получают 31,5 вес.ч. 2-(аминотиоксометил)-1- (4-нитрофенил)гидразида уксусной кислоты, т..пл.. 241.,5С. Провод ацетиЛирование таким же образом и использу эквивалентные количества соответствуюЩих исходных соединений, получают моногидрат 2-( аминотиоксо «етил)-1-( 4-нитрофенил} гидразида Масл ной кислоты, т.пл. 197,2с и 2-(аминотиОксометил)-1- . -(4-нитрофенил}ридразид пропионовой кислоты, т.пл. .216, Пример 6. 40 вес.ч. 2-(аминотиоксометил ) -1- (4-нитрофенил) гид-г разида уксусной кислоты раствор ют в смеси 10 вес.ч. гидроокиси натри и 400 вес.ч. воды и перемешивают по-. лученный раствор в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и 2-пропанолом и перекристаллизовывают из 1,4-диоксана . В результате получают 22,4 вес.ч 5-ме.тил-1-( 4-нитрофенил)г-1Н-1,2 , 4-триазол-3-тиола , т.пл. 202,1°С. Аналогично получают 1-(4-нитрофенил )-5-пропил-1Н-1,2,4-триазол-3-тиол , т.пл. -190,7°С и 5-этил-1- ( 4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-З-тиол , т.пл. 20$,1°С. I Пример 7.К 80 вес.ч. мета нола добавл ют 4,7 вес,ч. З-метил- ( 4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-З-тиола и 1,2 вес.ч. гидроокиси нат .ри и все вместе перемешивают до полного растворени твердых компонентов . Затем добавл ют 2,66 вес.ч диметилсульфата и продолжают перемешива .ние в течение еще часа при кезмнатной температуре. Затем добавл ют к реакционной смеси 100 вес.ч воды. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из 2,2 -окси-бис-пропана. В результате получают 3,3 вес.ч. (б6%/ 5-ме тил-3-(метилтио)-1-(4-нитрофенил)-1Н-1 ,2 4-триазола, т.пл. 121-125 с Осуществл 3-метилиро15ание таки же образом и использу эквивалентны количества соответствующих исходных соединений, получают 5-этил-З-(мети тио)-1-{4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол , т. пл. 77,8С и 3-{метилтио)-1- (4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазрл т. пл. 140°С. Пример 8, Смесь 2,5 вес.ч 5-метил-3-(метилтио}-1-(4-нитрофенил )-1Н- 1,2, 4-триазола и 120 вес.ч метанола гидрируют при нормальном давленни и комнатной температуре в присутствии 2 вес.ч. платинового катализатора на активированном угле (10%). Цосле поглощени расчет ного количества водорода катализатор отфильтровывают, а. фильтрат упа ривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси 4-метил-2-пентанона и петролейного эфира. Продукт отфильтровывают и высушивают. В результате получают 1,5 вес.ч. (68%) 4-С5-метил-3-(метилтио)-1Н-1,2,4-трИазол-1-илЗфениламина , т.пл. 130 . Провод т гидрирование таким же образом, получают также (метилтио )-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}фенил амин. Пример 9. Смесь 41 вес.ч. 5-метил-3-(метилтио)-1-(4-нитрофенил ),2,4-триазола и 80 вес.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре . в присутствии 1 вес.ч. палладиевого катализатора на активированном угле (10%). После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 1,1-окси-бис-бута1на. Продукт отфильтровывают и высушй ,вают. В результате получают 33 вес.ч. (91%) 4-С5-этил-3-(метилтио )-1Н-1,2,4-триазол-1-илЗфенил . амина, т. пл. 131,. Таким же образом получают 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил )фениламин, т. пл. . Пример 10. Смесь 20 вес.ч. 4- 5-метил-3-(метилтио)-1Н-1,2,4-триазол-1 илЗфениламина , 15 вес.ч. никел Рене и 400 вес.ч. метанола перемешивают при кип чении с обрат;ным холодильником в течение 2 ч. Никель Рене отфильтровывают и добавл ют 15 вес.ч. свежего катализатора, после чего продолжают перемешивание в тех же услови х в течение еще 4 ч. Реакционную смесь затем .фильтруют, промывают на фильтре метанолом и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси 4-метил-2-пентанона, 2,2-окси-бис-пропана и петролейного эфира, В результате получают 7,6 вес.ч. (47%) 4-( 5-мeтшI-lH-l,2,4-тpиaзoл-l-ил )фeнилaминa, т. пл. 145°С. Пример11.Смесь 35 вес.ч. 1-(4-нитрофенил)-5-пропил-1Н-1,2,4-триазол-3-тиола 83 вес.ч. концентрированной аз.отной кислоты и 150 вес,ч воды перемешивают и нагревают до . В ходе перемешивани смеси дают охладитьс до комнатной температуры , после чего ее оставл ют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и добавл ют к гор чему раствору 20 вес.ч. карбоната кали в 200 вес.ч. воды при 100°С. Рёакцион .ную смесь перемешивают, дава ей остыть до комнатной температуры. Выпадающий в осадок продукт отфильт-. ровывают, высушивают и перекристалЛ1 зовывают из смеси 4-метил-2-пентанона и 2,2 -окси-бис-пропана. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 4-метил-2-пентанона. В результате получают 19,8 вес.ч 3,3 -дитио-бис-С1-( 4-нитррфенил)-5-. -пропил-1Н-1,2,4-триазола, т.пл. 171,5С. 20 вес.ч. 3,3-дитиo-биc-|l-(4-нитpoфeнил )-5-пропил-1Н-1,2,4-триазолаД раствор ют в 100 вес.ч. уксусной кислоты при перемешивании и нагревании , после чего добавл ют к раствору по капл м 55 вес.ч. 30%-ного раствора перекиси водорода. В ре- . зультате температура смеси повышаетс до кипени . После окончани добавлени перекиси водорода перемешивание продолжают при кип чении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в смесь измельченного льда и 50%-ного раствора гидроокиси натри . Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и раствор ют в хлористом метилене. Раствор промывают раствором сульфата натри , выс Т11Ивают , фильтруют и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке, заполненной силикагелем , использу в качестве элю ента хлороформ. Чистые фракции объе дин ют и упаривают/Остаток перевод т в хлористоводородную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и перекристаллизовывают в этаноле. В результате получают 3,9 вес.ч. (19%) i-( 3-н,итрофенил)-5 -пропил-1Н-1/2,4-триазола моногидро хлорида, т.пд. 178,7°С. Смесь 38,3 вес.ч, 1-(4-нитрофени -5-пропи-л- 1Н-1,2 , 4-триазола моногид хлорида и 400 вес.ч. метанола гидри руют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии Звес.ч, палладиевого катализатора на активированном угле (10%), После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают , а фильтрат упаривают . Остаток раствор ют в воде .и ней рализуют бикарбонатом натри . Продукт экстрагируют хлористым метиленом . Экстракт промывают водой, высу шивают, фильтруют и упаривают,Остаток перевод т в хлористоводородную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают. В результате получают 35 вес.ч, (91%) 4-(5-пропил-lH-l /2,4-триазол-1-ил)фенил амина гидрохлорида. Пример 12. Смесь 4 вес.ч. N(4-нитрофенил гидразинкарбоксамида , 5 вес,ч. этанимидамидгидрохлори да и 5 вес,ч, ацетата натри перемешивают при в течение 4ч. Реакционную смесь охлаждают, добавл ют к ней воду и-продолжают перемешивание до выпадени кристаллов;, Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола, . В ре зультате получают 1,5 вес.ч. (34% ) 2,4-дигидро-5-метил-4(4-нитрофенил) -ЗН-1,2,4-триазол-З-она, т. пл, 226,1°С,. К перемешиваемому раствору 13,5 вес,ч, 2,4-дигидро-5-метил-4-{4-нитрофенил )-ЗН-1,2,4-триазол-3 она в 100 вес.ч. диметилсульфоксида добавл ют 2 вес.ч, 78%-ной. суспензии гидрида натри и продолжают перемешивание до прекращени вспенивани , после чего добавл ют к смеси по капл м 8,1 вес.ч. диметилсульфата . После окончани добавлени диметилсульфата перемешивание продолжают . еще ,в течение 3 ч при .комнатной температуре. Реакционную рмесь выливают в воду и продукт три ды экстрагирую1Т хлороформом. Объеди - ненные выт жки промывают водой, высу/кивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропи лового спирта и 2,2 -окси-бис-пропана . Продукт отфильтровывают и .перекристаллизовывают из 4-метил-2-пентаноаа . В результате получают 6,3 вес.ч. 2,4-дигидро-2,5-диметил-4- (4-нитрофенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-она , т.пл. 153,2°С. Смесь 9 вес.ч. 2,4-дигидpo-2,5-димeтил-4- (4-нитpoфeнил)-ЗH-l,2, 4-триазол-3-она и 200 вес.ч. метанола гидрируют при нормальном даблении и комнатной температуре в присутствии 3 вес.ч. никел Рене . После поглощени расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток растирают в 2,2-окси-бис-пропане. Продукт отфильтровывают и высушивают. В результате получают 7,5 вес.ч. (95%) 4-( 4-ами нофенил)-3, 4-дигидро-2 ,5-диметил-зн-1,2, 4-триазол-З-она, т.пл. 160°С. с , Пример13. Смесь 52 вес.ч. Н- 4-Г4-(4-метоксифенил)-l-пипepaзинилJфeнил гидpaзинкapбoкcaмндa , 53 вес.ч. этанимидамидгидрохлорида и 135 вес.ч. N,N-диметилформамида перемешивают при 130с в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в воду.Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и метанолом и перекристаллизовывают из й,М-диметилформамидал Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1,4-диоксана, В пезультате получают 19,5 вес.ч. 2, 1-дигидро-4- Г4- 4-(4-метоксифенил) 1 -1-пиперазинил фенил -5-метил-ЗН-1 ,2,4-триаЗол-З-она, т.пл. 298,4 С. Приме р 14. 19,2 вес.ч. 2,4-дигидро-4- (4-метоксифенил)-1-пиперазинил фёнилJ-ЗН-1 ,2,4-триазол-3-она раствор ют в 450 вес.ч. диметилсульфоксида при температуре . К полученному раствору добавл ют затем 3,1 вес.ч. 50%-ной суспензии гидрида натри и продолжают перемешивание до тех пор, пока температура смеси не достигнет 50°С, после чего к ней добавл ют 8,2 вес.ч. диметилсульфата и оставл ют на ночь при комна тнсзй температуре и перемешивании . Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют .продукт хлороформом . Экстракт высушивают и упаривают . Остаток очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола (в объемном соотношении,98:2)i Чистые фракции объедин ют и отгон ют из них растворитель . Остаток перекригсталлизовывают из н-бутанола. В результате получают 5,8 вес.ч. 2,4-ДИГИДРО-4- 4- 4-(4-метоксифенил )-1-пиперазинилЗ фенил -2-метил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-она, т.пл. 245,. Приме р 15. 10 вес.ч. 2,4-дигидро-4- - 4- (-метоксифенил)-1-пиперазинил2фени 1}-ЗН-1 ,2, 4-триазол-З -она раствор ют в 300 вес.ч. димети сульфоксида при 100°С, добавл ют к полученному раствору 1,6 вес.н. 50%-ной суспензии гидрида натри и перемешивают смесь, дава ей охладитьс до 50°е. Затем к ней добавл ют 3,9 вес.ч. 1-бромпропана и ост - л ют при комнатной температуре и пе ремешивании на ночь. Реакционную смесь выливают затем в воду и экстрагируют продукт хлороформом. Экстракт промыва т водой, высушивают и упаривают. Остаток подвергают хрома тографической очистке на колонке, заполненной силикагелем, с использо ванием в качестве элюента смеси хло роформа, с использованием в качеств элюента смеси хлороформа и метанола (при объемном соотношении 98:2), Чистые фракции объедин ют и упаривают . Остаток растирают в изопропав |Ле. Продукт отфильтровывак1Т и высушивают . В результате получают 7,5 вес.ч. (65%) 2,4-дигидpo-4-f4- 4- ( 4-метоксифенил )--1-пиперазинил фенил -2-пропил-ЗН-1,2,4-триазол-3-он а , . Провод .S-алкилирование таким же образом и использу эквивалентные . количества соответствующих исходных соединений, получают 2-этил-2,4-ди: гидро-4-{4- 4-( 4-мeтokcифeнил)- l-пипepaзинйлJ-фeнил|-5-мeтил-ЗH- , -1,2,4-триазол-З-он, т. пл. 179,8 С 2,4-ДИГИДРО-4-(4- 4-{4-метоксифенил -l-пипe paзинИлJ фенил -5-метил-2-пропил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл 144,5°С и 2-этил-2,4-дигидpo-4- 4 - 4-( 4-метоксифенил)-1-пиперазинил фенил -ЗН-1,2,4-триазол-З-он, т.пл 210,. . При мер 16. Смесь 12.5 вес Ы,N-бис-(2-хлорэтан)-4-метоксифенил амина,. 8 вес.ч. 4-(1Н-пиразол-1-ил фениламина, 2 вес.ч. йодистого катл , 80 вес.ч. ацетона и 100 вес.ч воды перемешивают при кип чений с обратным холодильником в течение 24 ч ,и затем охлаждают. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают ( фильтрат собирают J, промывают водо и ацетоном. В результате получают , 6 вес.ч. продукта. I . . - - ., Фильтрат нейтрализуют раствором бикарбоната натри и экстрагируют хлороформом,. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток растирают в ацетоне. Продукт отфильтровывают и промывают метанолом. В резУльтад-е получают 2 вес.ч. продук та. Объединенные фракции (6 и 2 вес..ч.) перёкристаллизовывают из н-бутанола. В.результате получают 7,1 вес.ч. 1-(4-метоксифенил) ( 1Н-пиразол )-l-илJфeнилпипepaзинa . т. пл. 207,. Провод те же операц1 и и использу эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, пол учают 1 - (J4 - (l П - ими да 3 ол-1 - ил)фенил .2-4-( 4-Метоксифенил )пиперазин, т.пл. 255-256 С; 1-( 4-метоксифенил) (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенилJпипёразин/ т. пл. 230, l-(4-Metоксифенил )-4- {..илтио) ,2,4-триазол-1-илЗфенил пиперазин; т. пл. 186, 1-(4-метоксифенил )- 4- J 4- Г 5-метил- 3- ( метилтио )-1Н-1 ,2, 4-тpиaзoJг-l-ил Iфeнилjпипepa зин, т. пл. 153,3Cf 1-(4-метоксифенил -4- 4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил )фенил пиперазин, т. пл. 191,Г С; 2,4-дигидро-4-{4- 4-(4-метоксифенил )-1-пиперазинил фенил }-2,5 .-диметил-ЗН-1,2,4:-триазол-3-он, т. пл. 196,7 С; 1-(4-метоксифенил) (5-ПРСПИЛ-1Н-1,2,4-триазол-1-ил )фенил пиперазин, -т. пл, 196,3°С; 1- {4- 5-этил-3-(метилтио) -1Н-1,2,4-триазол-1-ил фенил -4- (4-метоксифенил ) пиперазин, т. пл,. 142, и 1-(4-метоксифенил)(2-метил-1Н-имидазол-1-ил )фенил пиперазин, т. пл. 178,5С, Пример 17.- Смесь-6 вес.ч, (4-метоксифенил)-1-пиперазин фениламина , 3,6 вес.ч. фенилоксикарбонилхлорида , 75 вес.ч, пиридина и ; 98 вес.ч. хлористого метилена пере- . мешивают при нагревании до полного растворени твердых компонентов, после чего перемеишвание продолжают в течение еще 30 мин. Реакционную смес выливают затем в SOO вес.ч. воды, добавл ют 210 вес.ч. 2,2 -окси-бис-пррпана и перемешивают в течение некоторого времени. Выпадающий в о садок продукт отфильтровывают и перёкристаллизовывают из н-бутанола . В результате получают 5,2 вес.ч, (61%) фенил 4- 4-( 4-метоксифенил)-1-пиперазинил фенил карбамата , т.пл. 204,5С. .... Смесь 3,2 вес.ч. фенил ((4-метоксифенил )-1-пиперазинил фенил карбамата , 50 вес.ч. гидрата гидразина и 100 вес.ч. 1,4-диоксана п.еремешивают при кип чении с обратным ,. дильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлажда19Т и выпивают в воду.. Выпадающий в .осадок продукт отфильтровывают и пере1 ристаллизовыва- ют из К,Н-диметилформ ида.В результате получают 1,7 вес.ч. (63%) (4-метоксифенил)-1-пиперазинил фенил гидразинкарбоксамида , т. лл, .. - Смесь 3,4 вес.ч. N-{4- 4-(4-метокcифeнил )-l-пипepaзинилJфенил гидра- . зинкарбоксамида, 3 вес.ч. ацетата метанимидамида и 10 вес.ч. диметилсульфоксида перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в смесь 4-метил 2-пентанона и 2 2-окси-бис-пропана . Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из Н,И-диметилформамида (с добавкой активированного угл ), В результате получают 1 вес.ч, (28%) 2,4-ДИГИДРО-4-{4- 4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил фенил -ЗН-1,2,4-триазол-3-она , т,пл. .

Пример 18. Смесь 30 вес.ч. (4-метоксифенил)-1-пиперазинил фениламина и 300 вес.ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают при кип чении с обратным холодильником в течение 10 сут.. Реакционную смесь затем упаривают и остаток подщелачивают гидроокисью натри . Смесь фильтруют и остаток , подкисл ют уксусной кислотой.. выпадающий в осадок- продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 1,4г-диоксана . Врезультате получают. 12 вес.ч. (44%) ( 4-аминофенил.) 1 пиперазинил фенола .

Провод те же операции и использу эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают:

4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил -1-пиразинил фенол; .

4- {4- 4-( 1Н-имидазол)- 1-ил)фенил.-1-пиперазинил5фенол , т.пл. ,

4- 4-C4-(,2-тpиaзoл-l-ил)фeнил -1-пиперазинил фенол J т. пл. 27б,6°С.

4 4-{4-(3-(мeтилтиo)-lH-l,г,4-тpиaзoл-l-ил фeнил -l-пипepaзинилj фенол, т. пл. 225,5°С; ,

4- 4-{4-( 5-метил-3-(метилтио)-1Н-1 ,, 2, 4-триазол-1-ил фенил j-1-пиперазинил фенол , т.пл. 255,8°С;

4 3-метил-5-(метилтио) , 2 триа зол-4-ил}фенил -1-пиперазинил фенол;

4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил )фенил -1-пиперазинил фенол, т.пл. 281,1°С;

(мeтилтиo)-4H-l,2,4-I )pиaзoл- 4-ил фенил 5-1-пиперазинил фенол

2,4-ДИГИДРО-4- 4- 4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил фенил -2 ,5-диметил-ЗН- .1, 2, 4-триазол-З-он, т.пл.

2,4-ДИГИДРО-4-{4- 4-(4-оксифенил)l-пипepaзинилJфeнилJ-2-пpoпил-ЗH-l ,2,4-тpиaзoл-3-oн;

4-{4- t4-(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенилJ-1-пиперазинил фенол, т.пл. 300°С; .. :

4- 4-{4- 5-этил-3-(метилтио)-1Н-1 ,2,4-триазол-1-ил фенил Vl-пиперазинил фенол, т.пл. 232, С; .. ,

2-этил-2,4-дигидро-4-{4- 4-(4-оксифенил )-1-пиперазинилЗфенил -5-метил ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл. 2957, 8°С; .

2,4-ДИГИДРО-4- 4- 4-(4-оксифенил)-1-пиперазинилЗфенил 5-метил-2-пропил-ЗН-1 ,2,4-триазо -3-он, т.пл. 258,

2 ,4-дигидро-4- 4-f4-( 4-оксифенил)-1-пиперазинил; )фенил}-2-гметил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он; . 5 2-ЭТИЛ-2,4-дигидро-4-{4- 4-(4-оксифенил ) -1 -пиперазинил Зфенил 1 - ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл.

4-{4- 4-(5-ПРОПИЛ-1Н-1,2,4-триазол-1-ил )фенилJ-1-пиперазинил фе10 НОЛ, т. пл. 225,.

Получение целевых продуктов. Пример 19. Кперемешиваемому раствору 3 вес.ч. (4-аминофенил )-1-пиперазинилЗфенола в 5 50 вес.ч. диметилсульфоксида добавл ют 0,5 вес.ч. 50%-ной суспензии гидрида натри ..Смесь перемешивают- при 50°С до прекращени вспенивани ,

после чего добавл ют к ней 4,1 вес.ч. цис-Г2-(2,4-дихлорфенил)-2(1Н-имидазол-2-илметил )-1,3-диоксолан-4-илметил метансульфоната и продолжают : перемешивать при 70С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают разбавленным . раствором гидроокиси натри , высушивают и упаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на

0 колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в объем- ном соотношении 98:2. Чистые фракции объедин ют и упаривают. Остаток пе5 рекристаллизовывают из изопропанола. В результате получают 1,3 вес.ч. (22%) цис-4-С4-{4- 2-(2,4-дихлорфенил )-2-(lH-имидaзoл-l-ил-мeтил)-l , 3-диоксолан-4-илметокси фенил 0 -1-пиперазинил-фениламина, т.пл. 174,.

П р-и м е р 20. К раствору 3,2 вес.ч. 4-{4- 4-(1Н-пиразол-15 -ил)фенил -1-пиперазинил фенола в 100 вес.ч. диметилсульфоксида добавл ют 0,32 вес.ч. 78%-ной суспензии гидрида натри и перемешивают смесь при 50°С до прекращени л вспенивани , после чего добавл ют к ней 4,1 вес.ч. (2,4-дихлорфенил )-2-( 1Н-имидазол-2-илметил)-1 ,3-диоксолан-4-илметилЗметансульфоната и продолжают перемешивание при 100°С в течение 3ч. Реакционную смесь затем охлс1ждают, выливают в воду и продукт экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт промывают разбавленным раствором гидроокиси натри , высушивают и упаривают.. Остаток под0 вергают хроматографической очистке на колонке, заполненной силикагелем, с использова.нием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в объемном Соотношении 98:2. Чистые фракции 5 объедин ют и упаривают. Остаток подвергают хроматеграфической очистке на колонке, заполнен ной силикагёлк м, с использованием в качестве элюента смеси толуола и этанола в объемном соотношении 95:5 Чиптые фракции объедин ют и -упарива ют. Остаток .перекристаллизовывают и толуола. В результате получают 2,2 вес.ч. (34%; цис-1-j;4- :2-(2,4-дихлорфенил )-2-(1Н-имидазол-1-ил-метил ) -1,3-диоксолан- 4- ил-метокси J -фенилj-4-f4-(1Н-пиразол-1-ид)фенил пиперазина, т,пл. 195,1°С. Провод те.же операции и использу эквивалентные количества соотве ствующих исходных соединений, получают :. цис-1-{4-С2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазолт-2-илметил )-1,3-диоксо ланг4-илметокси -фенилJ-4- 4-(1Н-им дазол-1-ил)фенил1пиперазин, т.пл. 166,7°Сцис-1-{4-2- (2,4-диxлopфeнил)-2- ( 1Н-имидазол-1- илметил -1, 3-диок.со лан-4-илметокси -фенил -4- 4-( 1Н-1 ,2,4-триазол-1-ил)феннлЗпиперазин т.пл. 175, цис-1- 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксо лан- 4-илметокси -фенил -4- 4- З- (мeтилтиo)-lH-l,2,4-тpиaзoл-l-илJ фенил пиперазин, т.пл. 178,3°С; цис-а- 4- 2-( 2| 4-дихлорфенил )-2-; -(1Н-имидазол-1-илметил 1-1,3-диоксо JЗaн-4-илмeтoкcи фенил}-4- Г4- 3-мети -5-(мefилтиo)-4H-l,2,1-тpиaзoл-4-ил фенил пиперазин, т.пл. 127,8°С; цис-1- 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2 . - (1Н-имидазол -2-илметил )-1,3-диоксо1лан-4-илметокси фенил J-4-{4-и5-метил -3- (метилтио) - 1Н-1,2 ,4-три зол-1-ил фенил пиперазин, .т.пл. 188,9°С цис-1-{4- ;2-( 2 , 4-дихлорфенил )-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-l,3-диoкcoлaн-4-илмeтoкcиiфeнил j-4-{4- 3-(метилтио}-4Н-1 ,2 ,4-триазол-4-ил фенил пиперазин, .т.пл. 176,4°С;. цис-4- {4- 4- 4- 2- (2, 4-дихлорфенил )-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3 -диоксолан-4-илметокси}фенил -1-пиперазин фенил -2 ,4-дигидро-2,5-диметил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл, 149,3°С; цис-4-{4- 4-{4- 2-(2,4-дихлор . Фeн.ил)-2-(lH-имидaзoл-l-ил-мeтил)-l ,3-диoкcoлaн-4-иJ;мeтoкcиJфeнил}-1-пиперазинилЗфенил -2 ,4-дигидро-2-пропил-ЗН-1 ,2,4 триазол-3-он, т.пл. 185,7°С; цис-1-С4- 2-(2,4-дихлэрфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил -4- f4-( 5-меТИЛ-1Н-1 ,2,4-триазол-1-ил)фенил пиперазин , т.пл. 154,1 С; цис-1-{ 4- 2-( 2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-Диоксолан-4-илметоксй}фенил - -{;4-( 2-метиЛ -1Н-имидазол-1-ил)фенилЗпиперазин, т. пл. 18q,l°Cf , цис-4-|4- 4-f4-(2-{2,4-дихлорфенил ) -2- (1Е -имидазол-1-ил-метил) -1,3 -диоксолач- -илметокси фенил -1-пиперазинил фенил.5-2,4-дигидро-ЗН-1у2,4-триазол-3-Ън , т.пл. 212, иис-4- 4-f 4 (2,4-дихлорфенил ) - 2- ( 1Н-имидаз oji- 1-ил-метил) -1,3-диоксолан-4-илметокси фенил -1-пиперазинил фенил |-2-этил-2,4-дигидро-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл.204,7 С цис-4- f4- f4- {4- 2-( 2, 4-дихларфенил )-2-(1Й-имидазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-илметокси фенилj-1-пипе разинил}фенил -2,4-ДИГИДРОГИДРО-5-метил-2-пропил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он-моногидрат , т.пл. 153, цис-1-{4- 2-{2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1 илметил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиЗфенил J-4- 4- 5-этил-3- (метилтио)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил1 фенил}пиперазин, т.пл. 136,3°Cf цис-1-f4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-,3-диоксолан-4-илметокси11феиил }-4-.4-( 5-пропил-lH-l , 2 ,4-триазол-Г-ил) фенил 3пиперазин , т.пл. 150,4С;. цис-4- 4- 4- 4- 2-(2,4-дихлор- фенил)-2-{1Н-имидазол-1-ил-метил)-1 ,3-диокс6лан-4-илметокси фенил -1-пиперазинил фенил -2-этил-2 ,4-ди . гидро-5-метил-ЗН-1,2 ,4-триазол-3-ОН моногидрат, т.пл. 135,5с. I . - - Пример 21.К перемешиваемому раствору 8 вес.ч. 4-Г4-{4-aминoфeнил }-1-пиперазинил фенола в 100 вес.ч. диметилсульфоксида добав л ют 1,5 вес.ч. 50%-ной суспензии гидрида натри и пррдолжают перемешивание до прекращени вспенивани , после чего добавл ют 12,3 вес.ч. цис-Г 2- (2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1 ,2, 4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксо лан-4-илметил метансульфоната и перемешивают смесь при 50:°С в .течение еще 4ч. Реакционную смесь затем охлаждают и выливают в воду. Продукт трижды экстрагируют хлористым метиленом . Объединенные выт жки промывают разбавленным раствором гид- ; роокиси натри и обрабатывают активированным углем, который затем отфильтровывают , а фильтрат упаривают . Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием.в качестве элюен.та смеси хлороформа и метанола в объемном соотношений 98:2. Чистые фракции объедин ют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из н-бутанола. В резуль- , . тате получают 5,1 вес.ч. цис-4-f4- 4- 2- (2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4- -триазол-1-илметил )-1,3-диоксолан-4-илметокси Зфенил -1-пиперазинил jy фениламина т.пл. 186,, П р и м е .р 22. К перемешиваемому раствору 3 вес.ч, (1Н-1 ,2,.4-триазол-1-ил:) фенил J-1-пипера зинил фенола в 100 вес.ч. димет лсульфоксида добавл ют 0,3 вес,ч. 78%-нойсуспензии гидрида натри и продолжают перемешивание до прекращени вспенивани . Затем к смеси добавл ют 3,7 вес.ч, (2,4-ЛИхлорфенил )-2-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил}-,3-диоксолан-4-илметш1 )метансульфоната и продолжают перемешивание при 10ОС в течение 3 Ч. РеакиЕнонную смесь затем охлаждают и вышивают в воду. Продукт экстрагируют трижды хлористьм метиленом. Объединенные выт жки промывают разбавленным раствором гидроокиси натри , высушивают и упаривают. Остаток перекрнсталлиэЪвывают изн бутггнола . Продукт отфильтровывают и высушивают. В результате получают 4,3 вес.ч. (.75%) цис-1-{4- 2- (2,4-дихлорфенил)-2-{ 1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил )-1,З-диоксолан-4 -илметокси -ф. 1Н-1, 2 , 4-тр )фёнилЗпиперазина, т.пл. :219,6°С. Аналогично/ использу эквивалент ные количества соответствующих исходных соединений, получают: цис-1- 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2 (,2,4 Триазол-1-илметил)-1,3 диоксолан-4-илметокси фенилJ-4- 4 ( 1П пиразол-1-ил)фёнил пйперазин , т.пл. 183,3°С; цис-1 Г4 2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-1, 2 , 4-триазол-1-илметил-)-1, 3 Диоксолан-4-илметокси фенил -4- 4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил пиперазин , т.пл. 194,3С; . цис-1--{4- 2-( 2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси фенил -4- 4- (5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил1пиперазин , т.пл. 106,5°С; . цис-1 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-1,2 ,4-тр,иазол-1-илметил )-1,3 диоксолан-4-илметокси фенил -4- 4- 3- (метилтио)-1Н-1,2,4-триазол-1Ьил; фенил пиперазин , -т.пл. -153,9°Cf цис 1-{4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2 (,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан--4-илметоксиДфенйл }-4- {4-С5-метил-3- (метилтло )-1Н-1, 2 ,.4 трийзол--1-илЗфенил пиперазин , т.пл 164,,10С; цис-4 ( 2,4-диxлopфeHIш )-2-( 1Н-1,2 ,4-триазол-1-илмети -l,3-диoкcoлaн-4-илмeтoкcиJфeнилj-l -пиперазинил.Зфенил -3-(метилтио)-4Н 1,2;4-триазол, т.пл. 147-152 С; ЦИС-1-- 4- -( 2, 4-дихлорфенил)-2- (1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3 диоксолciH- 4 -илметоксифенил}- 4- {4 СЗ-метил-6- (метилтио)-4Н-1,2,4-три азол-4-ил фенил пиперазин, т.пл. 118,3°С; , . . цис-4- {4- 4- 2- ( 2, 4-дихлорфенил) -2- (1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диoкcoлaн-4-илмeтoкcиj фенил -1-пиперазинил 3-фенил -2,4-дигидро-2 ,5-диметил-ЗН-1,2,4-триазол-3-он-моногидрат , т.пл. 161,9°С; цис-4- 4- 4-{4- 2-(2, 4-дихлорфенил )-2-( 1Н-1,2,4-триазол-1-илметил) -1,З-диоксолан-4-илметокси фeнилJ-1-пиперазинил фенил J-2,4-дигидро-2-пропил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл. 167,3°С; цис-1-{4- 2-(2,4-дйxлopфeнил)-2- Цн-1,2,4-триазол-1-илметил}-1,3-диоксолан-4-илметоксиЗфенил -4-f4- (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил пиперазин , т.пл; 175,6°С; цист4-{4- 4-{2-(2,4-дихлорфен ил)-2-i1Н-1 ,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси фенил -1-пиперазинил фенил J-2, 4-Дигидро-2-метил-ЗН-1 , 2,, 4-триазол-3-он, т.пл.193 ,8°С; дис-4- 4- 4- 4- 2-(2,4-дихлорфенил ) -2- (1Н-1, 2, 4-триазол-1-илметил)-1 ,З-диоксолан-4-илметокси фенил -1-пиперазинилЗфенил -2-этил-2 ,4-дигидро-5-метил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл. 178, цис-4- 4- 4- {4- 2- ( 2, 4-дихлорфенил )-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1 ,3-диоксолан 4-илметокси3фенил -1-пиперазинилЗфенилJ-2 ,4-ДИГИДРО-5-метил-2-пропил-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он-моногидрат , т.. пл. 165,5°С; цис-4- 4- 4-{4-f2-(2,4-диxлopфeниЛ )-2-( 1Н-1,2,4-триаэол-1-илметил)-1 ,3-диоксолан-4-илметокси фенил}-1-пиперазинил3 енил|-2-этил-2 ,4-дигидро-ЗН-1 ,2,4-триаэол-З-он, т. пл. 186°С;. цис-1- 4-{2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-1, 2,-4-тpиaзoл-l-илмeтил)-l,3-диoкcoлaн-4-илмeтoкcи фeHил )-4- 4- (5.-ПРОПИЛ-1Н-1,2 /4-триазол-1-ил) фенилЗпиперазин , т.пл.-140,9°С. При м е д 23. Провод процесс так же, как и в примере 19, получают следующие соединени : транс-3- Г4- {4- 2-( 5-бром-2-тиенил )г -2-(1Н-имидазол-1-ил-метил -1,3-диок;;олан-4-илметокси -фенил}-1-пиперазинилТфениламин} , {4- 2- 2-хлор-6-Метилфенил ) (1Н-1,2,4-триазал-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси-Зфенил|-1-пиперазинил}фенйламин; 4-{4- 4-С2-(1Н-имидазол-1-илметил )-2-{4-метоксифенил)-1,3-диоксолан-4-илметокси1фенил -1-пиперазинил . фенил амин; 3- 4-{4-С2(5-хлор-2-тиенил)-2-{ 1Н-1,2 ,4-триазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-илметокси3-фенил -1-пиперазинил}фениламин . П Jj и м е р 24. Провод процесс так же, как и в примере 20, получают следующие соединени : цис-1- ( 3-этоксифенил)-2- (1Н-имидазол-1-г:илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил|-4-{4- 3-метил-1Н-пиррол-1-илфенил пиперазин; 1-{3- 2-(lH-имидaзoл-l-илмeтил)- (2-тиeнил)-l , З-диоксолан-4-илметок cиJ-фeнил -4- (з-(4-фёнил-1Н-пиррол-1-ил )фенил}пицеразин;. транс-1-{4- 2-(4-бромфенил )-2-{ 1Н-1,2,4-триаэол-1-илметил )-1,3-1 -диоксолан-4-илметок ;и фенил}г.4- (1Н-ПИРРОЛ-1-ИЛ) фенил пиперазин; . . цис-1-f.(4-бром-2-тиенил)-2- (1Н-1,2,4-триазол-1-илметйл)-диоксо лан-4-илметокси фeнилJ-4-|;4-(2,5-диэтил-1Н-пиррол-1-ил )пиперазин; (4-метил-1Н-пиразол-1-ил)фе нил- 1- 4- С2-(2-тиенил)-2-( 1Н-1,2,4-триазол-1-илметил )-1,3-дйоксолан-4-илметокси фенил пиперазин; транс-1-{4- 2-(5-бром-2- тиенил) -2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диок солан-4-илметоксиЗфенил5-4г- 4-(2-эти тио-4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)фенилI пиперазин; . цис-4- 4-(5-этил-2-меркапто-1Н- .имидазол-1-ил)фенилЗ.-1- 3-(2-фенил -2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3 . -диоксолан-4-илметокси фенилJ пипера зин ;. .- ,1-.-f2-( 4гбром-2-этоксифенил)-2 -(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксо лан- 4-илметокси}фенил -4- 3-(5-фейи -1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил пипе . Разин; транс-1- 3- 2-(5-хлор-2-тиенил)-2- (,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-йлметокси фенил}-4- 2- (3-метилтио-5-пентил 4Н-1,2,4-три азол-4-ил)фенилЗпиперазин; f4- (2, б-диетоксифенил -2-(1Н-имидазол-1-йлметил}-1,3-диоксолан-4-ил етокси фенил -1-пиперазинил фенил -2 ,4-дигидpo-2-фeнилмeтил-ЗH-l ,2, 4-триазол-З-он; цис-4-{4- 4-{4- 2-(2-тиенил)-2 .-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксоланг4-илметокси}фенил} 1-пиперазинил фенил -2 ,4-дигидро-2-ме тил-5-фенилметил-ЗН-1,2,4-триазол-3-он .. П р и м е р 25. Следующие соединени получают аналогично примерам 20 и 23: . цис-1- 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметоксиЗфенил -4- 4- (1Н-тетр зол-1-ил)фёнил пиперазин, т.пл. Й01, . цис-1- {4-i2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,37 -диоксолан-4-илметрксиЗфенил -4-|4- (1Н-тетразол-1-ил )фенил)пиперазин, т.пл. 192,5°С -, цис-1-{4-С2-(2,4-дихл6рфенил)-2 ,-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3 , -диоксолан-4-илметрксиЗфенил5-4- t4- (1Н-тетразол71-ил}фенил)пиперазин, т.пл. 192 50Cfi.: . цис-1- (2/4-диxлopфeнил)-2- (1Н-17ИМидазол-1-илметил) -l, 3-диоксолан-4-илметоксиЗфёнил| -4-f4-(1Н-пиррол-1-ил )фенил}пиперазин, т.пл, 188, ЦИС-2-6УТИЛТ-4- {4- (2,4-дихлорфенил )-2-(1Н-имидазол-1-илметил )-1,3-диоксолан-4-илметоксиЗфенил }-1-ииперазивил;1фенил -2,4-ди- гидро-ЗН-1,2,4-триазол-З-он, т.пл. 199, з-4-{4- 4 цис-4- 4- 4-{4-С2-(2,4-диxлQpфенил ) -2- (1Н-имидазол-1-илмет1 1л) )-2-(1Й-и -1,3-диоксолан-4-илметоксиЗ фенил} -1-пиперазинил фенил}-5-этил-2 ,4-дигидро-2-пропил-ЗН-1 ,2,4-триазол-3-ОН , т.пл. 170,4°С; цис-4-((2, 4-дихлорфенил )-2-(1Н-имидазол-1-илметил )-1 ,3-диоксолан-4-илметокси фенил.-1-пиперазинил фенил j-2,4-дигидpo-2- (l-мeтилэтил)-ЗH-l ,2,4-триазол-З-он , т. пл. 222, . цис-1- 4- 2-(2,4-дихлорфенил)-2-{1Н-Г ,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси1фенил}-4- 4- (1Н-пиррол-1-ил фенил пиперазин , т.пл. 184, цис-1- 4- 2-{2,4-дйхлорфенил)-2- (1Н-1,2,ч-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси фенил -4-4- -2-(метилтио)-2-{ 1Н-имидазол-1-.ил) фенил)пиперазин, т.пл. 132,1°С; цис-1- 4- 2- ( 2,4-дихлорфенил.) -2- (1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диoкcoлaн-4-ил iIeтoкcи фeнил}-4- 4-2- (метилтио)-1Н-имидазол-1-ил)фенил пиперазин, т.пл. 140,, : цис-4-.{-4- 4-{4-t2-{2, 4-дихлорфенил )-2г-{ 1Н-1,2,4-триазол-1-илметил )- ,.3-диоксолан-4-илме1оксиЗ фенил|-4-пиперазинил фенил -2,4-дигидро-2- (метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он , т.плг 155, mic-4-{4- 4- 4- 2-(2,4-дихлорфенил )-2-Г1Н-1,2, 4-триазол-1-илметил )-1,3-диоксолан-4-илметокси фенил}-1-пиперазинил фенил}-2 ,4-дигидро-2- (2-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он , т.пл. 200,4°С; цис-4-{4- 4-Г4- 2-(2,4-дихлорфенил ) -2-( 1Н-1 , 2 , 4-триазол-1-илметил )-1,З-диоксолан-4-илметоксиJ фенил}-1-пиперазинил2фенилЗ-2,4-дигидро-5-метил-2 (2-метилпропил)-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл.. дио-2-бутил-4- 4- 4- 4-С2-{2,4-дихлорфенил ) - 2- (1Н-имидазол-1-илМетил )-1Г,3-диоксолан-4-илметокси фенилj-1-пйперазинилЗфенил}-2,4-дигидро-5--метил-ЗН-1 , 2, 4-триазол-3-он , т.пл. цис-4-|4- 4- 4- 2-(2, 4-дихлорфенил )-2-(1 Н-1 , 2,4-триазол-1-илмегтил )-1,3-диоксолаН74-илметрксиЗфеНИЛj-1-пипераэинилЗфенил -2 ,4-дигидро , 5--метил-2 (1-метилэтил)-ЗН-1 ,2,4-триаэол-3-он моногидрат, т, пл. 158, цис-4-14- 4- {4 2- (2,4-ди5СЛОрфенил )-2-{1Н-имидазол-1-илметил)-1, -диоксолан-4-илметоксиJфeнилJ-l-пип paзинилjфeнил -2, 4-дигйдро 5-метил-2- (1-метилэтил)-ЗН-1,2,4-триазол-З он моногидрат, т. пл. 146, цис-4- 4-f4- 4-С2-(2,4-дихлорфенил )-2-{1н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоКсолан-4-илметокси фенил -1-пип раэинилЗфенил1-2,4-дигидро-5-метил-2- (2-метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол -З.-он, т.пл. 150, цИс-4-{4- 4-{4-С2-(2,4-дихлорфенил )-2-(1Н-имидаэол-1-илметил)-1,3-Диоксолан-4-«лметоксиЗ фенил -1-пип разинил фенилJ-2,4-дигидро-2-(2-метилпропил )-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, т.пл. 195°С; цис-2-бутил Д-{4- 4-{4- 2-(2,4-диxлopфeнил )-2-(lH-l ,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси фенил -1-пйперазинил фенил -2,4-дигидро-5-метил-ЗН-1 ,2,4-триазол-3-он т.пл. 113,2°С цис-2-бутил-4- 4- 4- 4- 2-(2,4-диxлopфeнил )-2-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-,3-диоксолан-4-илметокси фенил -1-пзперазинил Зфенил J-2 ,4-дигидро-ЗН-1 ,2,4-триазол-З-он, т.пл. 1БО,5°С. / Следующие примеры иллюстрируют противобактериальную и противогрибковую активность соединений; получаемых по предлагаемому способу. Активность соединений формулы I по отношению к влагалищным Candidos у крыс. Опыты провод т на самках крыс Wistar весом л 100 г. Животным удал ют ичник и матку и через три недели после операции ввод т подкожно масл ный раствор экстрадиола ундецилата раз в неделю порци ми по 100 мкг в течение 3 недель. Вызванную таким образом псевдотечку контролируют с помощью исследований влагалищных мазков . В кормушку животных посто нно помещают воду и пищу в достаточных количествах. Крыс заражают путем введени во влагалище 8-10клеток Candida albicaus, выращенных в бульоне Сабуре в течение 48 ч при и разбавленных физиологическим раствором. Заражение провод т через 25-32 дн после хирургического вмешатель ,ства в зависимости от начала по влени признаков псевдотечки. Испытуемые вещества ввод т орально раз в день в течение двух дней, начина со дн заражени . В каждом из опытов контрольным животным дают безвредные успокаивающие средства . Результаты опытов оценивают, изуча влагалищные мазки, которые берут с помощью стерильных тампонов через несколько дней после заражени . Тампоны помещают в чашки Петри с бульоном Сабуро и выдерживают их при 37°С в течение 48 ч. Отсутствие роста Candida albicans. Т.е. отрицательна реакци в конце опыта, бб|}ь сн етс действием испытуемого вещества, Так в случае контрольных животных,, пвлучавших только успокаивающее средство, всегда имелс рост указанной микрофлоры. В таблице указаны минимальные оральные дозы испытуемых лекарств, которые давали эффект на 14-й день после заражени . .

2,5 2,5

0,63

16 0,63

2,5. 1,25

31 2,5

40,63

2,5

0,63

s

Mir

X I

CH ir

13

СИз

CH

-CHj

31

16

0,63

Ir-ee,

1ЫГ - I

ir

,

vey

J-f-CjIfsCH

r

т

У

K Из

-V

-ITv II

N

CHj

0

--«

-CgHs

Продолжение таблицы

i j - 16

0,63

if 2,5

0,63

1,0

16

1,25

31

0,63

0,5

p,16

-CjHs

т

к

1,25

. CH

Активность соединений формулы 1 по отношению к зобным Candidosis у и.ндюшек.

Индашёк в Boapacje 14 дней заражают через зоб 4-10 клетками Candid albicans, выращенными на бульоне Сабуро в течение 48 ч при и разбавленными физиологическим раствором . Объем заражающего материала 1 мл. Испытуемые вещества смешивают с 500 мг лактона,и полученную смесь размешивают затем с г пищи, не содержащей- добавок.

Индюшкам дают пищу, содержащую испытуемое вещество, в течение 13 дней, начина со дн заражени . В конце опыта всех птиц умерщвл ют. При вскрытии зобы удал ют, очищают от содержимого и измельчают.в 15 мл стериального физиологического раствора . Колонии выр,ащивают на агаре Сабуро. Приведённые в таблице результаты выражены в доза лекарства , при которой зобы 50% птиц совершенно не содержат Candidaalbicans .

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОЛОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ 'ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Способ получения азолов общей Формулы I где R-j - водород, или.алктиогруппа с

1-4 атомами углерода, R₈ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

4Н-1,2,4-триазолил-4 формулы

Аг - незамещенный тиенил или замещенный галогеном незамещенный где R_b - алктиогруппа с 1-4 атомами углерода, R_i0~ водород или алкил с 1-6 атомами углерода;
2,3-ДИГИДРО-4Н-1,2,4-триазолил-4 формулы фенил, или замещенный одним или двумя· заместителями, каждый из которых может быть независимо друг от друга галоидом, алкилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода;

Y - 1Н-пиразолил-1,1Н-пирролил—1 формулы )

где R-· - ^н4 - водород или R _Ί'-этил, R3 - метил, R^-фенил;

1Н-имидаз0лил-1 формулы и Rj, где R₅j и R_i2 независимо друг от друга являются водородом, алкилом с

1-4 атомами углерода или бензилом, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров, о т л и чающийся тем, что,соединение общей формулы II „«SU „,1069625 где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III:

Q имеют указанные значения;

W - галоид, алкилсульфонилоксигруппа с 1-4 атомами углерода или арилсульфонилоксигруппа с 6-10 атомами углерода, при 80-130^0 в инертном органическом растворителе, предпочтительно в присутствии основания, с послёдующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или стереоизомера.

Приоритет по признакам. 23.06.78 при Q-все значения} А все значения; Y - все. значения.