CH644376A5 - Process for the preparation of apovincamine acid ester derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Apovincaminsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
35
(IIb) 40
(I)
I^OOC'
worin
R1 und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
45 sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Das erste Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches oder optisch aktives 9- und/oder 10-und/oder 1 l-Halogen-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-50 -eburnan-Derivat der allgemeinen Formeln (lila)
X
(He)
RX00C
worin
R1 und R2 weiter oben definiert sind und X Halogen bedeutet, oder deren Säureadditionssalze, am aromatischen Ring selektiv reduziert und erhaltene Verbindungen, die als freie Base vorliegen gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in die entsprechenden Salze überführt.
60
(lila)
und/oder (Illb)
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4
(Illb)
(He)
und/oder (IIIc)
(IIIc)
HO-B
worin
R2 weiter oben definiert ist und X Halogen bedeutet, oder dessen Säureadditionssalze, mit einem Alkanol der Formel
R1—OH
worin
R1 weiter oben definiert ist, und mit einer dehydrata-tionsfähigen konzentrierten Säure umsetzt und das erhaltene 9- und/oder 10- und/oder 11-Halogen-apovincaminsäure-ester-Derivat der allgemeinen Formeln (IIa)
(Ha)
und/oder (IIb)
(iib)
R^OOC
und/oder (IIc)
R^-OOC
worin
15 R1, R2 und X weiter oben definiert sind, oder deren Säureadditionssalze, am aromatischen Ring selektiv reduziert.
Beim zweiten Verfahren wird direkt von racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formeln IIa und/ 20 oder IIb und/oder IIc oder deren Säureadditionssalzen ausgegangen und am aromatischen Ring selektiv reduziert.
Erhaltene Verbindungen, die als freie Base vorliegen, können mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden.
25 Erhaltene Verbindungen die als Racemat vorliegen, kann man in die optischen Antipoden auftrennen.
Die Apovincaminsäureester-Derivate der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmazeutische Wirkungen auf. Eine der wichtigsten Verbindungen ist der (+)-Apovincamin-30 säureethylester, welcher eine hervorragende Gehirn-vaso-dilatatorische Wirkung besitzt.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R1 und R2 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, 35 n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und Isohexyl.
Die Ausgangsverbindungen bzw. Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) weisen auch wertvolle pharmazeutische Wirkungen auf, d.h. sie schützen 40 das Gehirn gegen die Schädigungen, welche im Falle unvollständiger Sauerstoffversorgung auftreten. In den allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) steht X für Halogen, und zwar für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Nach einem der bevorzugten Verfahren zur Herstellung 45 der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) wird z.B. das entsprechende 14-Oxo-E-homo-eburnan--Derivat bromiert und das erhaltene Gemisch der 9-, 10- und 1 l-Brom-14-oxo-E-homo-eburnan-Derivate ohne Trennung nitrosiert. Das so erhaltene Gemisch der intermediären 9-, so 10- und ll-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan--Derivate der allgemeinen Formeln (lila), (Illb) und (IIIc) kann in Abhängigkeit davon, ob das Brom-apovincamin-säureester-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIb) oder (IIc) hergestellt werden soll, selektiv kristallisiert wer-55 den. Die so getrennte Verbindung der allgemeinen Formel (lila) oder (Illb) oder (IIIc) wird erfindungsgemäss beim ersten Verfahren mit einem Alkanol der allgemeinen Formel R^OH und mit einer dehydratati'önsfähigen konzentrierten Säure in das gewünschte entsprechende Apovinca-6o minsäureester-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) oder (IIb) oder (IIc) überführt.
Da durch die selektive Kristallisation des Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formeln lila), (Illb) tìnd (IIIc) gewöhnlich immer nur eines der Isomere in usiner 65 Form abgetrennt wird, sind alle drei Isomere in-^iwissen Mengen in der Kristallisationsmutterlauge an$gsend. Abgesehen davon, dass das durch das Eindampfen" der Mutterlauge erhaltene Isomerengemisch durch weitere selektive
5
644376
Kristallisation prinzipiell kontinuierlich in das Verfahren zurückgeleitet werden kann, blieb das Isomerengemisch jeweils unbenützt.
Ein weiteres Ziel des erfindungsgemässen Verfahrens besteht daher in der industriellen Ausnützung des unbenütz-ten Isomerengemisches zur Herstellng von Verbindungen der Formel I.
Es wurde gefunden, dass man das Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) vorzugsweise erhält, wenn man das aus der Mutterlauge der selektiven Kristallisation durch Konzentrierung getrennte Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila), (Illb) und (IIIc), worin das Verhältnis der genannten Verbindungen beliebig sein kann, ohne Trennung umittelbar mit einem Alkanol der allgemeinen Formel RMDH und einer dehydratationsfähigen konzentrierten Säure umsetzt. Obwohl die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) wertvolle pharmazeutische Wirkungen aufweisen, ist es sehr kompliziert und daher nicht wirtschaftlich und auch nicht zweckmässig, das Dreikomponenten Gemisch in seine Bestandteile zu trennen. Viel einfacher ist die selektive Hydrierung dieses Dreikomponenten-Gemisches, wobei die Halogenatome in der 9-, 10- und auch in der 11-Stellung gegen Wasserstoff ausgetauscht werden, dabei wird die Doppelbindung des Ringsystems nicht gesättigt. So kann aus dem Dreikomponenten-Gemisch durch einen einzigen Arbeitsvorgang eine bestimmte Verbindung mit hoher Ausbeute hergestellt werden, welche wertvolle Gehirn-vasodilatato-rische Wirkung aufweist. Diese Verbindung ist das Apovinca-minsäureester-Derivat der allgemeinen Formel (I).
Einer der Vorteile der erfindungsgemässen Verfahren besteht darin, dass die Möglichkeiten der industriellen Herstellung der wertvollen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch die Verwendung dieser Verfahrens erweitert werden. Ein weiterer wirtschaftlicher Vorteil ist, dass sowohl die Halogen-apovincaminsäure-Derivate der allgemeinen For-. mein (IIa), (IIb) und (IIc), als auch die Apovincaminsäure-ester-Derivate der allgemeinen Formel (I) in einer Verfahrensreihe hergestellt werden können. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmazeutische Wirkungen. Ein wesentlicher wirtschaftlicher Vorteil des ersten erfindungsgemässen Verfahrens besteht weiterhin darin, dass ein Nebenprodukt, welches sich während der Herstellung einer wertvolle pharmazeutische Wirkungen aufweisenden Verbindung bildete, zur Herstellung einer ebenfalls wertvolle pharmazeutische Wirkungen aufweisenden Verbindung benützt werden kann, und zwar in dem vorletzten — nicht in einem letzten — Reaktionsschritt. Dies bedeutet ein weiterer Vorteil.
Ausser der wirtschaftlichen Benützung der bisher unbenutzten Nebenprodukte wurden überraschenderweise ein • Katalysator, sowie solche Reaktionsbedingungen gefunden, wodurch ein Halogenatom in beliebiger Stellung des aromatischen Ringes in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) ohne Sättigung der Doppelbindung gegen ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden kann.
Die erfindungsgemässen Verfahren umfassen nicht nur die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion des Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa), (IIb) und (IIc) sondern auch die der einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) oder (IIc).
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst weiterhin nicht nur die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion des Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formeln (iTa), (IIb) und (IIc) — welches aus dem Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila), (Illb) und (IIIc) hergesteilt wurde — und die der einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb) oder (IIc) —
welche aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) oder (Illb) oder (IIIc) hergestellt wurden —, sondern auch die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion der auf beliebige Weise hergestellten Verbindun-ben der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb) und/oder (IIc).
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und/oder (Illb) und/oder (IIIc) mit einer dehydratationsfähigen konzentrierten Säure kann man eine anorganische Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, oder eine wasserfreie organische Säure, wie wasserfreie Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verwenden. Die Reaktion wird in einem Alkohol der allgemeinen Formel R^OH, worin R1 der in die Verbindung hineinzuführenden Gruppe R1 entspricht, durchgeführt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (lila) und/oder (Illb) und/oder (IIIc) mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von Schwefelsäure in Ethylalkohol umgesetzt.
Die Reaktionstemperatur sowie die Reaktionszeit hängen von der dehydratationsfähigen konzentrierten Säure und von dem Reaktionsmedium der allgemeinen Formel R^OH ab.
Die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb) und/oder (IIc) kann mit einem Desoxyda-tionsmittel durchgeführt werden, welches den Austausch von einem Halogen in beliebiger Stellung des aromatischen Ringes gegen ein Wasserstoffatom ohne die Sättigung der Doppelbindung des Ringes ermöglicht. Diese selektive Reduktion wird bevorzugt mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt. Als Katalysatoren kommen Metalle, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram, Ruthenium, sowie deren Oxyde in Frage. Man kann bei der katalytischen Hydrierung auch auf solche Weise verfahren, dass man den Katalysator zuerst auf der Oberfläche eines Trägers ausfällt. Als solche Träger kommen Knochenkohle, Erdalkalimetallcarbonate, wie Calciumcarbonat, Erdalkalimetalloxyde sowie Erdmetalloxyde, wie Aluminiumoxyd usw., in Frage. Die Auswahl des Katalysators hängt immer von dem zu hydrierenden Material selbst sowie von den Reaktionsbedingungen ab.
Die obige selektive Reduktion wird bevorzugt in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie Wasser, aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Ethanol usw., aliphatische Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Eisessig, Alkylester von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethylacetat, ringförmige Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., sowie deren Gemische, durchgeführt.
Die bevorzugt in Gegenwart von einem Palladium-, Platin- oder Ruthenium-Katalysator durchgeführte selektive Reduktion kann mit einem Überschuss an einer Protondonor-Verbindung oder im Gemisch einer Protondonor-Verbindung und eines der oben erwähnten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Protondonor-Verbindung kann vorzugsweise eine organische Verbindung, wie eine verdünnte wässrige Lösung von Ameisensäure, Cyclohexan oder eine anorganische Verbindung, wie Hydrazin angewandt werden.
Die oben erwähnte selektive Reduktion wird gewöhnlich unter schonenden Reaktionsbedingungen bei Normaldruck durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen können zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 25°C variiert werden. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, dem Katalysator und von dem zu reduzierenden Material ab. Die Reaktion wird vorzugsweise so lange durchgeführt, bis das Material eine Menge an Wasser-
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15
20
25
30,
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Stoff von 1,05 bis 1,2 Moläquivalent aufnimmt, danach wird abgebrochen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die an dem aromatischen Ring durchgeführte selektive Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb) und/oder (IIc) in Gegenwart von einem Palladium-Aktivkohle-Katalysator in Ethylalkohol bei Normaldruck und bei Raumtemperatur bis zu einer Wasserstoffaufnahme von 1 Moläquivalent durchgeführt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls weiter gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden. Als solche Säuren können die folgenden angewandt werden: anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure usw., Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren, z.B. Perchlorsäure, sowie organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bersteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäiire, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure; Alkyl-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure; Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure; Cyclohexylsulfonsäure; Asparagin-säure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl--glutaminsäure usw.
Die Trennung in die optischen Antipoden kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Trennung kann z.B. als der letzte Reaktionsschritt erfolgen, oder kann man so verfahren, dass man optisch aktive Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln (IIa) und/oder (IIb) und/ oder (IIc) bzw. (lila) und/oder (Illb) und/oder (IIIc) im erfindungsgemässen Verfahren verwendet oder die Zwischenprodukte des Verfahrens trennt und die weiteren Reaktionsschritte mit optisch aktiven Verbindungen durchführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach dem erfindungsgemässen Verfahren in hohen Ausbeuten und in leicht identifizierbaren Formen hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird ohne eine Einschränkung durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 (+)-A povincaminsäureethy lester
1,0 g (+)-ll-Brom-apovincaminsäureethylester wird in 20 ml Ethanol gelöst und der Lösung 0,2 g 10% Palladiumaktivkohle zugegeben; dann wird das Reaktionsgemisch bei Normaldruck und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beträgt 60 ml.
Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat getrocknet. Das zurückgebliebene Öl wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit 5%iger wässriger Ammoniumhydroxyd-Lösung extrahiert, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat getrocknet.
Das zurückgebliebene Öl wird mit 2 ml Ethanol behan-5 delt, die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit 2 X 1 ml Ethanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 0,65 g (-t-)-Apovincaminsäureethylestef in Form von weissen Kristallen.
Ausbeute: 79,6%.
io Schmelzpunkt: 149-151°C.
Spezifische Drehung: [a]j>20 = +143° (c = 1, Chloroform).
Die physikalischen Angaben der erhaltenen Verbindung sind gleich wie diejenigen einer Standard-Probe von (+)-15 Apovincaminsäureethylester.
Beispiel 2 (+)-Apovincaminsäureethylester
20 Man arbeitet analog zu Beispiel 1, doch verwendet man 0,5 g (+)-9-Brom-Apovincaminsäureethylester als Ausgangsstoff.
Man erhält 0,3 g (-l-)-Apovincaminsäureethylester.
Ausbeute: 73,5%.
25 Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung sind gleich wie diejenigen der Verbindung nach Beispiel 1, sowie diejenigen von (H-)-Apovincaminsäureethyl-ester, Standard-Probe.
30
Beispiel 3 (+)-A povincaminsäureethylester
7,0 g des Gemisches von (+)-9-Brom-14-oxo-15-hydroxy-35 imino-E-homo-eburnan-hydrochlorid und von (+)-ll-Brom--14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan-hydrochlorid wird im Gemisch von 140 ml wasserfreiem Ethanol und von 49 ml einer konzentrierten wässrigen Lösung von Schwefelsäure unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden lang bei einer «Temperatur von 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 ml Eiswasser gegossen und danach wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer 25% igen wässrigen Ammoniumhydroxyd-Lösung auf 9 eingestellt. Die alkalische Lösung wird mit 3 X 140 ml Dichlorethan extrahiert und 45 nach Trennung wird die organische Phase über festem wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingeengt.
Man erhält 6,5 g des Gemisches von (+)-9-Brom-apo-vincaminsäureethylester und von (+)-ll-Brom-apovincamin-5o säureethylester in Form von einem Öl. Dieses Gemisch wird der selektiven Reduktion gemäss Beispiel 1 unterworfen.
So erhält man 3,2 g (+)-Apovincaminsäureethylester in kristalliner Form.
Ausbeute: 59% (berechnet auf das Gemisch von 9- und 551 l-Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan).
Schmelzpunkt: 148-150°C.
Spezifische Drehung: [a]n20 = +138° (c = 1, Chloroform).
Claims (6)
- 6443762PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Apovincaminsäureester-Derivaten der allgemeinen Formel (I)worinR2 weiter oben definiert ist und X für Halogen steht, oder deren Säureadditionssalze, mit einem Alkanol der allgemeinen Formel R^OH, worin R1 weiter oben definiert ist, und mit einer dehydratationsfähigen konzentrierten Säure umsetzt, und das erhaltene 9- und/oder 10- und/oder 11--Halogen-apovincaminsäureester-Derivat der allgemeinen Formeln (IIa)(D ioR^OOCworinR1 und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein race-misches oder optisch aktives 9- und/oder 10- und/oder ll-Halogen-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnan-De-rivat der allgemeinen Formeln (lila)(IIa)und/oder (IIb)i2(ina)(IIb)R^OOCund/oder (Ile)(Illb) 45die)R^-OOCund/oder (IIIc)?(IIIc)wonn so R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze, am aromatischen Ring selektiv reduziert und erhaltene Verbindungen, die als freie Base vorliegen, gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, in die entsprechenden 55 Salze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekeimzeichnet, dass man als dehydratationsfähige konzentrierte Säure eine konzentrierte wässrige Schwefelsäurelösung einsetzt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von racemischen oder op-60 tisch aktiven Apovincaminsäureester-Derivaten der allgemeinen Formel (I)3644376R^OOCworin
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die selektive Reduktion am aromatischen Ring durch Hydrierung in Gegenwart eines gegebenenfalls auf einem Träger ausgefällten Katalysators durchführt.(I) 5 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Palladiumaktivkohle als Katalysator verwendet.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Gegenwart eines Katalysators durchgeführte Hydrierung in einem bezüglich der io Reaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durchführt.
- 7. Verfahren, nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Gegenwart einesR1 und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren 15 Katalysators durchgeführte Hydrierung bei NormaldruckSäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches oder optisch aktives Halogen-apovincaminsäure-ester-Derivat der allgemeinen Formeln (IIa)und bei einer Temperatur von 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei 20°C bis 25°C so lange durchführt, bis eine Wasserstoffaufnahme von 1,05 bis 1,2 Moläquivalent, vorzugsweise von 1 Moläquivalent erfolgt.20 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen, in; die optischen Antipoden auftrennt.(IIa) 25
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