CH644603A5 - Aurone derivatives and process for their preparation - Google Patents
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Description
**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule:
EMI1.1
dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, ou encore Rl et R2, pris ensemble, représentent un groupe de formule
-CH=CH-CH=CH-,
à condition qu'au moins un des radicaux Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 soit un groupe carboxy, un groupe tétratol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH,ou les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène.
3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux R4, R3 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH.
4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène, tandis qu'au moins un des radicaux R4, R1 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH.
5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe carboxy, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy ou un atome d'hylogène, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R0 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
7. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzaldéhyde de formule:
EMI1.2
avec: a) une benzofurannone de formule:
EMI1.3
ou b) une acétophénone o-substituée de formule:
EMI1.4
où X est un groupe éliminable.
8. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzaldéhyde de formule:
EMI1.5
avec: a) une benzofurannone de formule:
EMI1.6
ou b) une acétophénone o-substituée de formule:
EMI1.7
où X est un groupe éliminable, I'un ou plusieurs des substituants R1,
R2, R3, R4, R5 et R6 étant un groupe cyano, cette réaction étant suivie d'une réaction avec un azide pour obtenir le composé tètrazol- 5-yle correspondant.
9. Composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 1 associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 2, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 3, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 5, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aurones exerçant une activité pharmacologique utile et leur procédé de préparation.
Au cours des dernières années, bon nombre d'efforts ont été consacrés à la découverte de nouveaux composés utiles pour le soulage
ment des troubles allergiques et, en particulier, il est nécessaire de trouver des agents thérapeutiques agissant efficacement pour le traitement d'états d'hypersensibilité immédiate tels que l'asthme.
La titulaire a trouvé que cette activité utile était exercée par certains dérivés d'aurones comportant le squelette de base suivant:
EMI2.1
Suivant la présente invention, on prévoit une aurone substituée de formule I:
EMI2.2
dans laquelle R', R2, R3, R4, R1 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy,
un groupe tétra zol-S-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, ou encore Rl et R2, pris ensemble, représentent un groupe de formule -CH=CH-CH=CH-, à condition qu'au moins un des radicaux R', R2, R3, R4, R' et R6 soit un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH; I'invention prévoit également les sels ou les esters pharmaceutiquement acceptables d'aurones substituées de ce type.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme E ou Z, cette dernière étant préférée.
Plus particulièrement, les composés sont ceux de formule I dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R1 et R6 ont les valeurs définies ci-dessus à condition que, lorsque R', R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, au moins un des radicaux R4, R5 et R6 soit un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH. Il est préférable que le noyau benzofurannone soit substitué et, dès lors, un groupe préféré de composés englobe ceux de formule I dans laquelle au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène.
Un autre groupe particulier de composés englobe ceux de formule I dans laquelle Rl, R2, R3,R4,Rs et R6 ont les valeurs définies ci-dessus, à condition que, lorsqu'un des radicaux Rl, R2 et R3 est un groupe carboxy, au moins un des radicaux R4, RS et R6 soit un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH.
Il est fréquemment préférable qu'au moins un des substituants du noyau benzène soit un substituant de ce type et, dès lors, un groupe préféré de composés englobe ceux de formule I dans laquelle au moins un des radicaux R4, R5 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH.
Un groupe particulièrement préféré de composés englobe ceux de formule I dans laquelle au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est diffèrent de l'hydrogène, tandis qu'au moins un des radicaux R4, RS et R7 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH.
L'expression atome d'halogène désigne, en particulier, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor. L'expression groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone englobe, par exemple, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe butyle, un groupe tert.-butyle, un groupe pentyle et un groupe hexyle, de préférence, un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe tert.-butyle. L'expression groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone englobe, par exemple, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un groupe propoxy, un groupe butoxy et, de préférence, un groupe méthoxy.
L'expression groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone désine, de préférence, un groupe cyclohexyle. L'expression groupe phényle éventuellement substitué englobe, par exemple, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un atome d'halogène et un groupe nitro. L'expression groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone peut désigner, par exemple, I'un au l'autre des groupes énumérés pour le groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par un à trois atomes d'halogène tels qu'un atome de fluor ou un atome de chlore et, en particulier, un groupe trifluorométhyle. L'expression groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone désigne, de préférence, un groupe allyle.
Il est préférable de choisir les radicaux Rl, R2, R3, R4, RS et R6 parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe N-isopropylcarboxamido, un groupe acétamido, un groupe diméthylamino, un groupe hydroxy, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, ou encore Rl et R2 ensemble représentent un groupe - CH=CH-CH=CH-.
Parmi d'autres composés rentrant dans le cadre des aurones de formule I, il y a les composés présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:
a) Rl est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthyle,
b) Rl est un groupe alcoxy contenant I à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe méthoxy,
c) Rl est un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore,
d) Rl est un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone tel qu'un groupe cyclohexyle,
e) Rl est un groupe amino,
f) Rl est un groupe carboxy,
g) Rl est un substituant en position 5 ou en position 6,
h) Rl est un groupe hydroxy,
i) R2 est un atome d'hydrogène,
j) R3 est un atome d'hydrogène,
k) R4 est un groupe carboxy,
1) R4 est un groupe tétrazol-5-yle,
m) R4 est un groupe - CH = CHCOOH,
n) R" est un atome d'hydrogène,
o) R6 est un atome d'hydrogène.
Un groupe particulièrement préféré de composés englobe ceux dans lesquels R' est un groupe alkyle contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy ou un atome d'halogène, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène. Parmi ce groupe, sont de loin préférés les composés dans lesquels R1 est un groupe alkyle ou un groupe carboxy, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 est un groupe carboxy ou un groupe
-CH = CHCOOH, tandis que Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Les composés de formule I peuvent également être sous la forme de leurs sels ou esters pharmaceutiquement acceptables. On rencontre ces dérivés, par exemple, lorsqu'un ou plusieurs des substituants
R', R2, R3, R4, R5 et R6 est ou sont la fonction acide, c'est-à-dire la fonction carboxy ou - CH = CHCOOH. Parmi les sels appropriés, il y a, par exemple, ceux de bases minérales telles que les hydroxydes de métaux alcalins, en particulier les sels de potassium ou de sodium ou encore les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, en particulier les sels de calcium, ou de bases organiques telles que les amines. Les esters préférés sont ceux dérivant d'alcanols contenant I à 4 atomes de carbone, par exemple les esters méthyliques, éthyliques, propyliques, isopropyliques, butyliques, t-butyliques, méthoxyéthyliques ou éthoxyéthyliques.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'aurones de formule I, ce procédé consistant à faire réagir un benzaldéhyde de formule III:
EMI3.1
avec: a) une benzofurannone de formule IV:
EMI3.2
ou b) avec une acétophénone (o-substituée de formule V:
EMI3.3
où X est un groupe éliminable, cette réaction étant facultativement suivie (lorsqu'un ou plusieurs des radicaux Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 est ou sont un groupe cyano) d'une réaction avec un azide pour obtenir le composé tétrazol-5-yle correspondant.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, on peut préparer des aurones de formule I en condensant un benzaldéhyde substitué de manière appropriée III avec un dérivé de benzofurannone IV comme indiqué schématiquement ci-après:
EMI3.4
Parmi les solvants appropriés pour cette réaction, il y a les solvants éthérés tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, de même que les alcanols liquides tels que l'éthanol. En règle générale, la température n'est pas critique et elle détermine uniquement la vitesse de la réaction. La réaction se déroule à toutes les températures se situant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, par exemple, entre 25 et 150 C. De préférence, la réaction est catalysée par un acide ou une base.
Parmi les catalyseurs acides appropriés, il y a des acides minéraux tels que l'acide chlorydrique, de même que les acides organiques forts tels que les acides p-toluènesulfoniques tandis que, parmi les catalyseurs appropriés constitués de bases organiques ou inorganiques, il y a les alcalis tels que la soude caustique, la potasse caustique, le carbonate de sodium ou la triéthylamine. Ce type de réaction de condensation est bien connu et l'homme de métier déterminera judicieusement la nature des conditions réactionnelles et des réactifs nécessaires pour obtenir une aurone particulière de formule I.
Un autre procédé de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir une acétophénone (o-substituée V avec un benzaldéhyde approprié III comme indiqué schématiquement ci-après:
EMI3.5
où X est un groupe éliminable, par exemple un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore ou de brome, ou encore le groupe tosyle. Parmi les solvants appropriés, il y a les solvants éthérés tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, de même que les alcanols liquides tels que l'éthanol. Dans ce cas, la réaction est, de préférence, catalysée par une base en utilisant un catalyseur tel que la soude caustique, la potasse caustique ou le carbonate de sodium. On peut adopter des températures se situant entre 0 et 150 C pour effectuer la réaction.
En général, les réactifs répondant aux formules III, IV et
V sont des composés connus que l'on peut préparer par des méthodes également bien connues décrites dans la littérature.
En outre, on peut obtenir des composés de formule I dans laquelle un des groupes R est un groupe tétrazol-5-yle, en préparant le nitrile correspondant au départ duquel on forme le tétrazole en utilisant un azide, de préférence non nucléophile, par exemple l'azide de triméthylsilyle, dans un solvant à point d'ébullition élevé tel que le diméthylformamide, ainsi qu'à des températures supérieures à 100 C.
Ces réactions donnent l'isomère Z que l'on peut éventuellement transformer en isomère E correspondant par des procédés photolytiques bien connus dans la technique.
Les aurones de formule I se sont montrées utiles dans le traitement prophylactique de l'asthme chez les mammifères. Cette activité a été démontrée chez les cobayes en adoptant l'essai de Herxheimer décrit dans Journal ofPhysiology (Londres) , 117, 251 (1952) ou l'essai sur poumons hachés de cobayes décrit par Mongar et Schild dans Journal ofPhysiology (Londres) , 137,207 (1956) ou par
Blocklehurst dans Journal ofPhysiology (Londres) , 152,414 (1960). Ces composés sont également actifs dans l'essai d'anaphylaxie péritonéale chez les rats, cet essai étant fondé sur une réaction allergique provoquée dans la cavité péritonéale du rat, comme décrit par Orange, Stechschulte et Austen dans Fed. Proc. , 28, 1710 (1969).
L'essai de Herxheimer est fondé sur un spasme bronchique allergique provoqué chez les cobayes et ressemblant étroitement à une attaque asthmatique chez l'homme. Les médiateurs provoquant le spasme bronchique sont très semblables à ceux libérés lorsqu'un tissu de poumon humain sensibilisé est attaqué par un antigène. Les composés de l'invention ont manifesté une activité dans l'essai de
Herxheimer à des doses comprises entre 25 et 200 mg/kg.
Les composés de formule I peuvent être administrés de diverses manières et, à cet effet, ils peuvent être formulés sous diverses formes, encore qu'une caractéristique particulière des composés de l'invention réside dans le fait qu'ils sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale. C'est ainsi que les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, par voie rectale, par voie topique, par voie parentérale, par exemple par injection, ainsi que, par exemple, sous forme de comprimés, de pastilles, de comprimés sublinguaux, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols, d'onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10% en poids du composé actif dans une base appropriée, sous forme de gélules dures et molles, de suppositoires, de solutions et de suspensions pour injections dans les milieux physiologiquement acceptables,
de même que sous forme de poudres en conditionnement stérile adsorbées sur une matière-support en vue de préparer des solutions pour injections. La nature des différents excipients et additifs nécessaires pour obtenir ces formulations est bien connue de l'homme de métier.
Toutefois, parmi certains excipients pouvant être utilisés dans les formulations pharmaceutiques de la présente invention, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, le propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine molle blanche, la kaolin, le dioxyde de silicum fumé, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, I'amidon, les amidons modifiés, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, I'huile de théobrome, I'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop de la Pharmacopée Britannique , la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne, le lactate d'éthyle, I'hydroxybenzoate de méthyle, I'hydroxybenzoate de propyle, le trioléate de sorbitanne,
le sesquioléate de sorbitanne et l'alcool oléylique, de même que des agents de propulsion tels que le trichloromonofluorométhane, le dichlorodifluorométhane et le dichlorotétrafluoréthane. Dans le cas de comprimés, on peut incorporer un lubrifiant pour empêcher l'adhérence et la fixation des ingrédients en poudre dans les matrices et sur le poinçon de la machine de fabrication de comprimés. A cet effet, on peut utiliser, par exemple, le stéarate d'aluminium, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, le talc ou l'huile minérale.
L'invention englobe également une composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé de formule I ou un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, conjointement avec un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
Les formulations pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme d'unités de dosage, chaque unité de dosage contenant, de préférence, 5 à 500 mg (5 à 50 mg dans le cas d'une administration par voie parentérale, 5 à 50 mg dans le cas d'une inhalation et 25 à 500 mg dans le cas d'une administration par voie orale ou par voie rectale) d'un composé de formule I. L'expression dosage unitaire, utilisée dans la présente spécification et les revendications, désigne des unités physiquement distinctes appropriées comme dosages unitaires pour des sujets humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée pour produire l'effet thérapeutique désiré conjoitement avec le diluant, le support ou le véhicule pharmaceutique requis.
On peut administrer des dosages quotidiens de 0,5 à 200 mg d'ingrédient actif/kg, de préférence, de 1 à 20 mg d'ingrédient actif/kg encore que, bien entendu, la quantité d'aurone de formule I réellement administrée soit déterminée par un médecin pratiquant tenant compte des circonstances auxquelles il a affaire, notamment l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le mode d'administration adopté; en conséquence, il est entendu que les intervalles de dosages préférés mentionnés ci-dessus ne limitent nullement le cadre de la présente invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple I (Z) -4'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzof uran-3 (2H) -one
On dissout 8,73 g (0,05 mol) d' < o-chloro-2-hydroxy-5-méthylacé- tophénone [ Chem. Ber. 41, 4271(1908)] et 7,5 g (0,05 mol) de 4carboxybenzaldéhyde dans 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à 60 C. Ensuite, on ajoute lentement 4 g (0,1 mol) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau au mélange agité qui vire au rouge foncé. Après 1 h à 60 C, il se forme un précipité jaune pâle que l'on chauffe ensuite à reflux pendant 1 h supplémentaire.
Ensuite, on refroidit la suspension ainsi formée à 0 C et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5M. Par filtration, on sépare le solide jaune pâle obtenu, on le lave avec de l'eau, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans du dioxanne pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'aiguilles jaune pâle d'un point de fusion de 288-290"C (décomposition).
Exemples 2 à 5
De la même manière, on prépare les composés ci-après en utilisant la chloracétophénone et le benzaldéhyde appropriés:
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 187-189" C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 196-198"C (décomposition),
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-naphto-(2, 1 -b)-furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 207-208" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5-isopropylbenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 262-263" C.
Exemple 6 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidène-S-méthoxybenzof uran-3 (2H) -one
On dissout 6 g (0,036 mol) de 5-méthoxybenzofuran-3(2H)-one [ Annalen , 405, 281(1914)] et 5,4 g (0,036 mol) de 3-carboxybenzaldéhyde [ J. Chem. Soc. , 4478 (1952)] dans 50 ml de dioxanne et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Ensuite, on chauffe à reflux la solution jaune obtenue pendant 2 h. Lors du refroidissement et après addition de 20 ml d'eau, il se forme un précipité jaune. Après recristallisation dans de l'acide acétique, cette matière donne le composé sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 252-254" C.
Exemples 7 à 36
En adoptant un procédé analogue à celui de l'exemple 6 et en apportant les modifications appropriées en ce qui concerne la benzofurannone et le benzaldéhyde, on prépare les composés suivants:
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-méthoxybenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 217-220" C (décomposition),
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidéne-6-méthoxybenzofuran-3(2H)one,
d'un point de fusion de 258-260" C (décomposition),
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-6-méthoxybenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 273-275" C (décomposition),
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 264-265" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 263-264" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran-(2H)-one, d'un point de fusion de 288-289" C,
la (Z)-3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidène-6-méthylbenzofuran- 3(2H)-one d'un point de fusion de 290-291" C,
la <RTI
ID=4.35> (Z)-3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 268-270" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 274-275" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 278-280" C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 205-206" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 286-288" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la
(Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-éthylbenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 252 C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 259-260" C,
la (Z)-4'-[(E)-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-méthylbenzofuran- 3(2H)-one d'un point de fusion de 275-276" C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-cyclohexylbenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion de 252-253" C,
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-chlorobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 184" C,
la <RTI
ID=4.57> (Z)-4'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-6-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C (décomposition),
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 320 C (décomposition),
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 282-283" C,
la (Z)-4'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5,7-dichlorobenzo- furan-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la (Z)-3'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidéne-5,7-dichlorobenzo- furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 300 C,
la <RTI
ID=5.7> (Z)-3'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidéne-6-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C,
la (Z)-3'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-méthoxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 242 C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylîdéne-naphto(1 ,2-b)furan-3(2H)-one d'un point de fusion de 276-278" C,
la (Z)-3'-E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène 1 ,2-b)furan- 3(2H)-one d'un point de fusion de 280 C,
la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 285-287 C,
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion de 258-260"
C.
Exemple 37 (Z) -4'- (tétrazolyl) -2-benzylldêne-5-chlorobenzofuran-3 (2H) -one
Pendant 8 h, en utilisant un appareil de Dean et Stark, on chauffe à reflux 13,1 g (0,1 mol) de 4-cyanobenzaldéhyde, 6,2 g (0,1 mol) d'éthylèneglycol et 19 mg (0,1 mmol) d'acide toluène-4sulfonique dans 100 ml de benzène. Ensuite, on évapore le benzène jusqu'à siccité pour obtenir le 4-cyano-(2-1,3-dioxalane)benzène sous la forme d'un solide incolore cireux d'un point de fusion de 44 45" C que l'on utilise sans purification complémentaire.
On chauffe à reflux 17,1 g (0,1 mol) du dioxalane ci-dessus, 6,5 g (0,1 mol) d'azide de sodium et 6,5 g (0,15 mol) de chlorure de lithium dans 100 ml de 2-méthoxyéthanol pendant 8 h. Ensuite, on verse la suspension dans de la glace et de l'acide chlorhydrique 5M.
Lorsqu'on la laisse reposer, cette solution dépose des cristaux blancs de 4-5(5-tétrazolyl)benzaldéhyde d'un point de fusion de 200 C.
On fait réagir ensemble ce benzaldéhyde et de la 5-chlorobenzofuran-3(2H)-one [ Annalen , 2924405, 346] en adoptant le procédé de l'exemple 6 et l'on obtient le composé sous rubrique que l'on recristallise dans du diméthylformamide; point de fusion: 260 C (décomposition).
Exemples 38 à 41
De la même manière, on prépare les composés suivants en utilisant la benzofurannone et le cyanobenzaldéhyde appropriés:
la (Z)-3'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5-méthoxybenzofuran-3 (2H)-one d'un point de fusion de 278-280" C (décomposition),
la (Z)-4'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-6-hydroxybenzofuran-3 (2H)-one d'un point de fusion de 300 C (décomposition),
la (Z)-4'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5-mèthoxybenzofuran- 3(2H)-one d'un point de fusion de 268-270" C (décomposition),
la (Z)-3'-(5-tétrazolyl)-2-benzylidène-5,7-dichlorobenzofuran3(2H)-one d'un point de fusion de 283-285" C (décomposition).
Exemple 42
(Z) -3'- (5-tétrazolyl) -2-henzyhdêne-5-éthylêenzofurnn-3 (2H) -one
On dissout 3,4 g (0,02 mol) de 5-éthylbenzofuran-3(2H)-one [ J.
Indian Chem. Soc. , 42, 20 (1965)] et 2,62 g (0,02 mol) de 3-cyanobenzaldéhyde dans 100 ml de dioxanne et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à reflux la solution jaune obtenue pendant 2 h. Par refroidissement, il se forme des aiguilles jaunes de (Z)-3'-cyano-2-benzylidènebenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 162" C que l'on retire par filtration. Pendant 6 h, on chauffe à reflux 0,5 g (0,0018 mol) de l'aurone et 1 g (0,086 mol) d'azide de trimèthylsilyle dans du diméthylformamide. On verse la solution refroidie dans de la glace et de l'acide chlorhydrique.
Ensuite, on chauffe la suspension à 70 C pendant 30 min et, après refroidissement, on sépare le précité par filtration. Après chromatographie, ce solide huileux jaune donne le composé sous rubrique d'un point de fusion de 242-243" C.
Exemple 43
(Z) -2'-carboxy-2-benzylidène-5-carbométhoxy-6-aminobenzof uran- 3(2H)-one
A 16 g (0,076 mol) d'anhydride trifluoracétique, on ajoute 8 g (0,038 mol) de 3-acétyl-4-hydroxy-6-aminobenzoate de méthyle dans 250 ml de dichloromèthane et l'on agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 15 min. Par évaporation, la solution jaune pâle obtenue donne le 3-acétyl-4-acétoxy-6-trifluoroacétami dobenzoate de méthyle d'un point de fusion de 130-131" C.
Tout en agitant rapidement, on met 17 g (0,076 mol) de bromure de cuivre II en suspension dans 300 ml d'acétate d'éthyle. A cette suspension, on ajoute 11,5 g (0,038 mol) du benzoate obtenu cidessus sous la forme d'une solution dans 200 ml d'acétate d'éthyle, puis on agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, par filtration, on retire le bromure cuivreux vert pâle ainsi formé et on évapore la solution pour obtenir un solide jaune pâle que l'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (40-60" C) pour obtenir le 3-bromacétyl-4-acétoxy-6-trifluoracétamidobenzoate de méthyle sous forme de cristaux d'un point de fusion de 260-261" C.
Ensuite, on chauffe à 60 C 1,9 g (0,005 mol) de ce composé et 0,75 g (0,005 mol) de 2-carboxybenzaldéhyle dans 100 ml de méthanol. A la solution agitée, on ajoute lentement 0,6 g (0,0015 mol) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau. Pendant 3 h, on chauffe à reflux la solution rouge ainsi obtenue, puis on la verse dans de la glace et de l'acide chlorhydrique 5M. Par filtration, on sépare le
solide jaune ainsi formé et on le dissout dans une solution aqueuse
de bicarbonate de sodium (10%) à 50 C. On règle le pH de cette
solution à 7 et on ajoute de la résine Amberlite IRA-401 sous sa
forme hydroxyle. Ensuite, on sépare la résine par filtration et on la
lave, tout d'abord avec de l'eau, puis avec de l'acide acétique glacial.
Par concentration, les produits du lavage à l'acide acétique donnent
le composé sous rubrique sous forme de prismes jaune brillant d'un point de fusion de 280 C (décomposition).
Exemple 44
(Z)-3'-carboxy-2-benzylidêne-5, 7-dibromo-4-hydroxybenzof uran- 3(2H)-one
On met 88 g (0,4 mol) de bromure de cuivre II finement broyé en suspension dans 200 ml d'un mélange 50:50 d'acétate d'éthyle et de chloroforme. On ajoute 10 g (0,0657 mol) de 2,6-dihydroxyacéto- phénone dans 20 ml de chloroforme à la suspension ci-dessus que l'on agite à reflux pendant 8 h avec dégagement de bromure d'hydrogène. Après refroidissement, par filtration, on sépare le bromure de cuivre I formé dans la réaction ci-dessus et on évapore la solution jusqu'à siccité pour obtenir de la 3 ,5-dibromo-2,6-dihydroxy-o- bromacétophénone d'un point de fusion de 150 C.
Pendant 15 min,
on chauffe à reflux 8,2 g (0,21 mol) de l'a)-bromacétophénone et 20 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'éthanol à 90%. Par refroidissement et après addition de 100 ml d'eau, la solution jaune dépose un solide verdâtre que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir la 5,7-dibromo-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 185 C (décomposition).
Ensuite, on fait réagir la benzofuran-3(2H)-one avec le 3-carboxybenzaldéhyde en adoptant le procédé décrit à l'exemple 6 et l'on obtient le composé sous rubrique d'un point de fusion > 300 C (décomposition).
Exemples 45 et 46
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui de l'exemple 44 et en utilisant le benzaldéhyde approprié:
la (Z)-4'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion > 300 C (décomposition),
la (Z)-2'-carboxy-2-benzylidène-5,7-dibromo-4-hydroxybenzofu- ran-3(2H)-one d'un point de fusion de 258-260" C.
Exemple 47 (Z) -4'-[ (E) -2-carboxyvinyll-2-benzylidène-6-amino-5-cyanobenzofu- ran-3 (2H) -one
On transforme la 4-amino-5-cyano-2-hydroxyacétophénone ( J.
C. S. , Perkin I, 1979, 3, 677) en 4-trifluoracétamido-5-cyano-2hydroxyacétophénone (point de fusion: 214 C) en adoptant le procédé décrit à l'exemple 43.
On soumet ensuite cette acétophénone à une bromation en utilisant du bromure de cuivre II par le procédé décrit à l'exemple 44 et l'on obtient la 4-trifluoracétamido-5-cyano-2-hydroxybromacéto- phénone d'un point de fusion de 202 C.
On dissout 3,8 g (0,011 mol) de l'(o-bromacétophénone dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 10 g d'acétate de sodium en excès avec 10 ml d'eau. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 20 min et, après refroidissement, il se dépose un solide orange que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir des plaques de couleur orange de 6-amino-5-cyanobenzofuran-3(2H)one d'un point de fusion de 270 C (décomposition).
On fait ensuite réagir cette benzofurannone avec de l'acide (E)-4formylcinnamique en adoptant le procédé décrit à l'exemple 6; on obtient ainsi le composé sous rubrique sous forme de cristaux de couleur orange et d'un point de fusion > 300 C.
Exemple 48 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidène-5-cyclohexylbenzof uran-3 (2H) -one
Pendant 3 h, on chauffe, à 1700 C, 88 g (0,5 mol) de 4-cyclohexylphénol et 39 g (0,5 mol) de chlorure d'acétyle. Ensuite, on refroidit le liquide limpide ainsi formé à 100 C et on ajoute lentement 133 g (1 mol) de chlorure d'aluminium. Ensuite, on chauffe l'huile gluante brune à 130 C pendant 5 h. Après refroidissement, on ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique, puis on extrait le phénol avec du chloroforme. On évapore ensuite cet extrait jusqu'à siccité, puis on soumet le résidu à une distillation à la vapeur d'eau pour obtenir le 2-acétyl-4-cyclohexylphénol sous la forme d'une huile limpide.
On fait ensuite réagir ce phénol avec du bromure de cuivre II en adoptant le procédé décrit à l'exemple 43. Cette réaction donne le 2-bromacétyl-4-cyclohexylphénol sous la forme d'une huile jaune. On dissout cette huile dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 44 g d'acétate de sodium et 20 ml d'eau.
On chauffe ensuite cette solution à reflux pendant 10 min, on la refroidit et on ajoute de l'eau pour déposer une huile brune que l'on extrait avec du chloroforme. Par évaporation jusqu'à siccité, l'extrait de chloroforme donne la 5-cyclohexylbenzofuran-3(2H)-one que l'on fait ensuite réagir avec le 3-carboxybenzaldéhyle en adoptant le procédé de l'exemple 6 pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 252-253" C.
Exemple 49 (Z) -3',4',5'-triméthoxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3 (2H) one
a) On mélange intimement 126 g (0,65 mol) de 4-acétoxybenzoate de méthyle et 220 g (1,63 mol) de chlorure d'aluminium, on agite le mélange ainsi formé et on le fait réagir à 160 C par le procédé décrit par G. Dora et al. dans Eur. J. Med. Chem. , 1978, 13, 33. On agite le produit solide brut obtenu après traitement à l'acide avec un solution de bicarbonate de sodium saturé, puis on filtre le mélange. On acidifie soigneusement le filtrat pour obtenir l'acide 3-acétyl-4-hydroxybenzoique que l'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et que l'on sèche. Point de fusion: 232 C.
On dissout le solide insoluble provenant de l'extraction ci-dessus au bicarbonate dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium 2N et on l'acidifie soigneusement avec une solution diluée chlorhydrique 5N pour obtenir le 3-acétyl-4-hydroxybenzoate de méthyle qui, après filtration, lavage à l'eau et séchage, a un point de fusion de 90-92" C.
b) On dissout 24 g (0,133 mol) d'acide 3-acétyl-4-hydroxybenzoique dans 400 ml de dioxanne à 40 C et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 7,2 ml (0,14 mol) de brome. La couleur s'atténue et, après 45 min, on décante le produit clair surnageant de la matière insoluble et on l'évapore pour obtenir un solide de couleur paille claire, à savoir l'acide 3-bromacétyl-4-hydroxybenzoique d'un point de fusion de 226 C.
c) On dissout le produit obtenu sous b dans un mélange d'éthanol et d'eau (350/70 ml), on ajoute 30 g d'acétate de sodium et on agite la solution à 60 C pendant 10 min. On refroidit la solution rouge-orange foncé à 10 C, on l'agite et on l'acidifie soigneusement avec une solution d'acide chlorhydrique 5N. On dilue la solution jaune brillant obtenue avec un volume égal d'eau et on la conserve dans un réfrigérateur pendant une nuit. Par filtration, on sépare le solide cristallin jaune, on le lave avec de l'eau froide et on le sèche pour obtenir la 5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 204"C (décomposition).
d) On dissout 3,56 g (0,02 mol) de 5-carboxybenzofuran-3(2H)one et 3,94 g (0,02 mol) de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde dans 50 ml de dioxanne chaud, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite le mélange et on le chauffe modérément dans un bain de vapeur pendant 15 min. Après refroidissement et addition d'un volume égal d'eau, par filtration, on sépare le solide cristallin jaune, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans de l'acide acétique glacial, on obtient le composé sous rubrique d'un point de fusion de 290 C.
Exemples 50 à 60
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 49:
la (Z)-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 280 C,
la (Z)-4'-chloro-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion supérieur à 3000 C,
la (Z)-2'-chloro-4'-diméthylamino-2-benzylidene-5-carboxyben- zofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 275 C (décomposition),
la (Z)-4'-butyl-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 252 C,
la (Z)-4'-diméthylamino-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran3(2H)-one d'un point de fusion de 295 C,
la (Z)-4'-méthoxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)- one d'un point
de fusion de 300 C,
la (Z)-4'-[(E)-2-carboxyvinyl]-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion supérieur à 300 C,
la (Z)-3'-carboxy-4'-hydroxy-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion supérieur à 300 C,
la (Z)-4'-acétamido-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran-3(2H)- one d'un point de fusion supérieur à 300 C,
la (Z)-3'-trifluorométhyl-2-benzylidène-5-carboxybenzofuran3(2H)-one d'un point de fusion de 264 C,
la (Z)-3'-(N-isopropylcarboxamido)-2-benzylidène-5-carboxy- benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 300 C.
Exemple 61 5-Carboxy-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -one
a) On agite 21,1 g (0,094 mol) d'acide 5-acétyl-2,4-diméthoxybenzoique ( Ber. 41, 1607, 1908) dans 200 mu de dioxanne à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 5 ml (environ 0,1 mol) de brome. La couleur du brome disparaît progressivement au cours de 30 min, puis on chauffe modérément le mélange dans un bain de vapeur pendant 30 min, on le refroidit et on élimine le dioxanne sous vide. On traite le produit solide avec de l'acétate d'éthyle bouillant, on le filtre à chaud et on évapore le filtrat pour obtenir l'acide 5-bromacétyl-2,4-diméthoxybenzoique d'un point de fusion de 236 C.
b) On agite 21,6 g (0,071 mol) du produit obtenu sous a dans 250 ml de dichlorométhane, on le refroidit dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte 25 ml de tribromure de bore. On chauffe ensuite la solution à reflux (bain-marie) pendant 4 h. On refroidit le mélange et on le verse sur 1 kg de glace. Après élimination du dichlorométhane, on sépare le solide rose obtenu par filtration, on le lave à l'eau, on l'essore à sec et on le dissout dans un mélange d'éthanol et d'eau (200/80 ml).
On ajoute 25 g d'acétate de sodium et on chauffe la solution à 60 C pendant 30 min. Après refroidissement et élimination de l'éthanol sous vide, on ajoute encore 150 ml d'eau. On refroidit la solution dans un bain de glace et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution d'acide chlorhydrique 5N à un pH de 2. Après l'avoir conservé pendant une nuit dans un réfrigérateur, par filtration, on sépare le solide cristallin jaune pâle, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir la benzofurannone sous rubrique d'un point de fusion de 216 C.
Exemple 62 (Z) -3'-carboxy-2-benzylidène-5-carboxy-6-hydroxybenzof uran- 3(2H)-one
On dissout 5,82 g (0,03 mol) de 5-carboxy-6-hydroxybenzofuran3(2H)-one dans 75 ml de dioxanne, on ajoute 4,5 g (0,03 mol) de 3carboxybenzaldéhyde, puis 15 ml d'acide chlorhydrique concentré.
On chauffe modérément la solution au bain de vapeur pendant 30 min tout en agitant de temps à autre. On refroidit le mélange solide, on le dilue avec un volume égal d'eau et on le conserve dans un réfrigérateur pendant 1 h. On sépare le produit par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Par recristallisation dans du diméthylformamide, on obtient le composé désiré d'un point de fusion de 335 C (décomposition).
Exemples 63 et 64
On prépare les composés ci-après par un procédé analogue à celui décrit à l'exmple 62:
la (Z)-3'-carboxy-4-hydroxy-2-benzylidène-S-carboxy-6-hydroxy- benzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 332 C (décomposition),
la (Z)-4'-(tétrazol-5-yl)-2-benzylidène-5-carboxy-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 327-328" C (décomposition).
Exemple 65
(Z) -3'-carboxy-2-benzylldne-5-méthoxycarboxybenzofurnn-3 (2H) - one
On agite 5,39 g (0,028 mol) de 3-acétyl-4-hydroxybenzoate de méthyle dans 200 ml de dioxanne à une température de 40 C et on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de brome. Après 45 min, on évapore la solution incolore pour obtenir une huile de couleur paille que l'on dissout dans un mélange d'éthanol et d'eau (75/15 ml). On ajoute 6 g d'acétate de sodium et on agite la solution à la température ambiante pendant 5 min. On verse la solution rouge sur 100 g de glace et on l'extrait avec du chloroforme. Par évaporation de l'extrait de chloroforme, on obtient la 5-méthoxycarbonylbenzofuran-3(2H)one sous la forme d'une huile rouge orange (pureté de 65% au spectre de résonance magnétique nucléaire).
On dissout immédiatement ce produit dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 4,5 g (0,03 mol) de 3-carboxybenzaldéhyde, puis 10 ml d'acide chlorhydrique. concentré et ensuite on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 15 min. On effectue le même traitement que celui décrit à l'exmple 49 avec recristallisation dans du diméthylformamide pour obtenir 1'aurone désirée d'un point de fusion de 280'C.
Exemple 66
(Z) -3'-carboxy-2-benzylldène-6-acétamtdobenzofuran-3 (2H) -one
a) On agite 54,5 g (0,5 mol) de 3-aminophénol et 200 ml d'anhydride acétique, puis on chauffe au bain de vapeur pendant 2 h. On évapore le liquide de couleur paille sous vide pour obtenir une huile visqueuse que l'on chauffe à une température de 110 à 120 C en ajoutant progressivement 170 g (1,27 mol) de chlorure d'aluminium avec agitation. Après 30 min, on refroidit un peu le produit solide et on le décompose soigneusement avec un mélange de glace et d'eau (environ 500 g), puis avec 200 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en agitant convenablement et en chauffant légèrement au bain de vapeur.
Tout en refroidissant, on sépare le solide cristallin par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour obtenir le composé désiré, à savoir la 2-hydroxy-4-acétamidoacétophénone d'un point de fusion de 140 C.
b) On dissout 14 g (0,072 mol) du produit obtenu sous a dans 300 ml d'acétate d'méthyle et on ajoute la solution ainsi obtenue à une suspension agitée de 32 g (0,143 mol) de bromure de cuivre II dans 100 mol d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 h, puis on le filtre à chaud et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile qui cristallise. On transforme ce solide en benzofurannone que l'on fait réagir avec du 3-carboxybenzaldéhyde (comme décrit à l'exemple 65). Toutefois, au cours de cette réaction, on désa- cyle partiellement le produit et on le soumet à une réaction complémentaire avec 20 ml d'anhydride acétique dans des conditions de reflux pour le transformer en un composé complètement acétylé.
On verse ce mélange réactionnel sur 100 g de glace et on hydrolyse l'anhydride acétique en excès. Par filtration, on sépare le solide obtenu et on le recristallise dans un mélange d'acide acétique glacial et d'eau (50% en volume/volume) pour obtenir la (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-6-acétamidobenzofuran-3(2H)-one d'un point de fusion de 305 C (décomposition).
Exemple 67
(Z) -4'-chloro-2-benzylidène-5-n-butoxyearbonylbenzofuran-3 (2H)
one
On met 3 g (0,01 mol) de (Z)-4'-chloro-2-benzylidéne-5-carboxybenzofuran-3(2H)-one en suspension dans 50 ml de n-butanol, on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'acide sulfurique concentré tout en agitant, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 h. Lors du refroidissement, la solution jaune obtenue dépose des cristaux jaunes duveteux en aiguilles de l'ester n-butylique désiré. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec du n-butanol froid, puis avec de l'éther diéthylique et enfin on les sèche; point de fusion: 154" C.
Exemple 68
(E) -4'-chloro-2-benzylldêne-5-n-butoxycarbonylbenzofuran-3 (2H) - one
On dissout 1 g de (Z)-4'-chloro-2-benzylidène-5-n-butoxycarbonylbenzofuran-3(2H)-one dans 800 ml de benzène et on irradie la solution ainsi obtenue pendant 15 h dans un réacteur photochimique
Hanovia de 11. On évapore la solution sous vide pour obtenir 1 g d'un solide d'un point de fusion d'environ 130 et dans lequel le rapport entre les isomères (E)/(Z) est de 75/25 (sur la base du spectre de résonance magnétique nucléaire et de la chromatographie liquide sous haute pression).
On soumet 500 mg de ce solide à une chromatographie dans une colonne du gel de silice Sorbsil (200 g) en utilisant du benzène comme solvant de développement, puis on recueille les fractions contenant l'isomère (E) se déplaçant plus rapidement. On rassemble ces fractions et on les évapore pour obtenir un solide cristallin jaune; rendement: 350 mg d'un produit d'un point de fusion de 142" C et ayant un rapport de 88/12 entre les isomères (E)/(Z).
On recristallise 200 mg de ce solide dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole (40-60" C) (1/3 en volume/volume) pour obtenir 130 mg d'un solide cristallin d'un point de fusion de 142" C et présentant un rapport de 92,5/7,5 entre les isomères (E)/(Z).
On prépare les formulations ci-après en utilisant, comme ingrédient actif le composé (Z)-3'-carboxy-2-benzylidène-5-chlorobenzofuran-3(2H)-one et l'on peut également préparer des formulations analogues avec d'autres composés solides de l'invention.
Exemple 69
On prépare des gélules dures en utilisant les ingrédients suivants
Quantité (mg/gélule)
Composé actif 250
Amidon séché 200
Stéarate de magnésium 10
On mélange les ingrédients ci-dessus et on remplit des gélules dures avec le mélange obtenu.
Exemple 70
On prépare une formulation pour comprimés en utilisant les ingrédients suivants:
Quantité (mg/comprimé)
Composé actif 250
Cellulose microcristalline 400
Dioxyde de silicium fumé 10
Acide stéarique 5
On mélange ces composants, puis on les presse pour former des comprimés.
Exemple 71
On prépare une solution d'aérosol contenant les composants sui vants:
% en poids
Ingrédient actif 0,25
Ethanol 29,75
Agent de propulsion 22 (chlorodifluorométhane) 70
On mélange le composé actif avec de l'éthanol et on ajoute le mélange obtenu à l'agent de propulsion 22, on le refroidit à - 30' C et on le transfère dans un dispositif de remplissage. On charge ensuite la quantité requise dans un récipient en acier inoxydable et on dilue davantage avec une quantité dosée d'agent de propulsion.
Ensuite, on adapte les unités à soupapes sur le récipient.
Exemple 72
On prépare une formulation pour suppositoires contenant 200 mg du composé et en utilisant les ingrédients suivants:
mg
Composé actif 200
Polyèthylèneglycol 1000 750
Polyéthylèneglycol 4000 250
On mélange le composé actif dans les bases glycoliques fondues, puis on verse le mélange dans des moules appropriés pour suppositoires afin d'obtenir le poids de remplissage actif.
Exemple 73
On prépare un onguent de la formulation suivante:
Composé actif 1% en poids
Paraffine molle blanche, pour compléter à 100%.
On ajoute le composé actif à la paraffine fondue, puis on laisse refroidir le mélange.
Claims (12)
- REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule: EMI1.1 dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant I à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe amino, un groupe cyano, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, ou encore Rl et R2, pris ensemble, représentent un groupe de formule -CH=CH-CH=CH-,à condition qu'au moins un des radicaux Rl, R2, R3, R4, R5 et R6 soit un groupe carboxy, un groupe tétratol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH,ou les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
- 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène.
- 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux R4, R3 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH.
- 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux Rl, R2 et R3 est différent de l'hydrogène, tandis qu'au moins un des radicaux R4, R1 et R6 est un atome d'halogène, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe amido, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe -CH=CHCOOH.
- 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe carboxy, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy, un groupe tétrazol-5-yle ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
- 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle contenant I à 4 atomes de carbone, un groupe carboxy ou un atome d'hylogène, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe carboxy ou un groupe - CH = CHCOOH, tandis que R0 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène.
- 7. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzaldéhyde de formule: EMI1.2 avec: a) une benzofurannone de formule: EMI1.3 ou b) une acétophénone o-substituée de formule: EMI1.4 où X est un groupe éliminable.
- 8. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un benzaldéhyde de formule: EMI1.5 avec: a) une benzofurannone de formule: EMI1.6 ou b) une acétophénone o-substituée de formule: EMI1.7 où X est un groupe éliminable, I'un ou plusieurs des substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 étant un groupe cyano, cette réaction étant suivie d'une réaction avec un azide pour obtenir le composé tètrazol- 5-yle correspondant.
- 9. Composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 1 associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
- 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 2, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
- 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 3, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.
- 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 comprenant, comme ingrédient actif, un composé suivant la revendication 5, associé à un support approprié et pharmaceutiquement acceptable.La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aurones exerçant une activité pharmacologique utile et leur procédé de préparation.Au cours des dernières années, bon nombre d'efforts ont été consacrés à la découverte de nouveaux composés utiles pour le soulage **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
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| PL | Patent ceased | ||
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