CH487104A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique

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CH487104A
CH487104A CH1766369A CH1766369A CH487104A CH 487104 A CH487104 A CH 487104A CH 1766369 A CH1766369 A CH 1766369A CH 1766369 A CH1766369 A CH 1766369A CH 487104 A CH487104 A CH 487104A
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acid
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propionic acid
concentrated
reduced pressure
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CH1766369A
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Farge Daniel
Naoum Messer Mayer
Moutonnier Claude
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Rhone Poulenc Sa
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Description


  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique    La présente invention concerne un     procédé    de prépa  ration de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3     phényl-          acétique    de formule générale  
EMI0001.0003     
    dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant  1 à 4 atomes de carbone, qui peuvent être optiquement  actifs.  



  Conformément à l'invention, les isomères D et L des  produits de formule générale (1) ainsi que les racémiques  correspondants sont préparés par oxydation d'un com  posé de formule générale :  
EMI0001.0004     
    dans laquelle R est défini comme précédemment, éven  tuellement optiquement actif, selon les méthodes habi  tuelles d'oxydation d'un groupement méthylène en grou  pement carbonyle.  



  De     préférence    cette oxydation est effectuée par le  permanganate de potassium en milieu alcalin à     20o    C.  Les produits de formule générale     (II)    peuvent être  obtenus par     désulfuration    d'un produit de     formule     générale  
EMI0001.0010     
    dans laquelle R est défini comme précédemment, éven  tuellement optiquement actif, selon les méthodes habi  tuelles.  



  De préférence cette     désulfuration    est effectuée par  chauffage en présence de nickel de Raney dans un sol  vant organique tel que l'éthanol.  



  Les produits de formule générale (III) optiquement  actifs sont obtenus par dédoublement d'un produit de  formule générale     (III)        racémique    par formation d'un sel  optiquement actif et cristallisations successives.  



  Ce dédoublement est généralement effectué au moyen  de la D-α-phényléthylamine ou de la     L-α-phényléthyl-          amine    selon l'isomère que l'on désire obtenir.  



  Les produits de formule générale     (III)    peuvent être  obtenus par cyclisation d'un diphénylsulfure de formule  générale  
EMI0001.0017     
    dans laquelle R est défini comme     précédemment    au  moyen d'acide     polyphosphorique,    par chauffage à une  température comprise entre 80 et     120o        C.     



  Les produits de formule générale     (IV)    peuvent être  obtenus par action de l'acide     iodo-2    benzoïque sur un  acide de formule générale  
EMI0001.0024     
    dans laquelle R est     défini    comme précédemment, en pré  sence d'un agent     alcalin    de condensation et de cuivre  en poudre comme catalyseur.      Les produits de formule générale (V) peuvent être  obtenus par action de l'éthylxanthate de potassium sur  le sel de diazonium d'une amine de formule générale  
EMI0002.0000     
    Les amines de formule générale (VI) peuvent être  obtenues selon la méthode décrite par F. Nerdel et  L. Fischer, Ber.     87,   <I>217</I> (I954).  



  Les nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3     phényl-          acétique    de formule générale (I) peuvent être transformés  en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base  azotée par application de méthodes en soi connues. Ainsi  ces sels peuvent être préparés par action d'une base       alcaline    ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une  amine sur les produits de formule générale (1) dans un  solvant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone,  l'eau : le sel formé     précipite,    éventuellement après con  centration de sa solution, et il est séparé par filtration  ou     décantation.     



  Les nouveaux produits de formule générale (I) et  leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharma  codynamiques ; ils sont particulièrement actifs comme  anti-inflammatoires.  



  Par voie orale, ils ont montré une activité     anti-          inflammatoire    à des doses comprises entre 2,5 et  50 mg/kg chez le cobaye et à des doses comprises entre  0,5 et 15 mg/kg chez le rat.  



  Par voie intraveineuse ils ont montré une activité  anti-bradykinine chez le cobaye à des doses comprises  entre<B>0,015</B> et I mg/kg.  



  Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage  des nouveaux produits de formule générale (I) soit à  l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement  acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utili  sation.  



  Comme exemples de sels pharmaceutiquement accep  tables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins  (tels que les sels de sodium, potassium, lithium) ou avec  les métaux alcalino-terreux ou le sel d'ammonium.  



  Les exemples suivants montrent     comment    l'invention  peut être mise en pratique.  



       Exemple   <I>1</I>  On dissout 10 g d'acide L(benzyl-3 phényl)-2     propio-          nique    dans 200 cm3 de soude N. On ajoute une solution  de 26g de permanganate de potassium dans 800cm3  d'eau. On agite pendant 16 heures à     20     C, on acidifie  le mélange réactionnel avec 40 cm3 d'acide sulfurique  concentré, puis ajoute 80 cm3 d'une solution de bisulfite  de sodium (d =I,24). On extrait 800 cm3 de chlorure de  méthylène, on lave la solution chlorométhylénique avec  200 cm3 d'eau et on la sèche sur sulfate de sodium  anhydre. On concentre à sec sous pression réduite  (20 mm de mercure) et on obtient 10 g d'une huile jaune.  



  On dissout cette huile dans 300 cm3 d'éther éthylique  et on extrait la solution éthérée par 200 cm3 de soude N.  On acidifie la solution aqueuse par 20 cm' d'acide chlor  hydrique 12N; une huile relargue. On l'extrait par  300     cm-'    de chlorure de méthylène et on sèche sur sulfate  de sodium anhydre. On concentre à sec sous pression       réduite    (20 mm de mercure) et on obtient 5,8 g d'une  huile jaune. On purifie par cristallisation dans un mé  lange de 17 cm3 d'oxyde d'isopropyle et 15 cm-' d'éther  de pétrole (P. E. =     40-65"C).    On obtient ainsi 3 g d'acide    L(benzoyl-3 phényl)-2 propionique fondant à 72 C,  [a]19 _ + 42"   1" ; [a]196 = -f- 90"   I,5".  



  L'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique peut être  préparé de la façon suivante  On dissout 17,1 g d'acide L(thiaxanthonyl-2)-2     pro-          pionique    dans 1 litre     d'éthanol.    On ajoute 200 g dé  nickel de Raney et on chauffe deux heures à reflux. On  sépare le nickel par filtration et on le lave avec 250 cm3  d'éthanol.  



  On concentre à sec la solution éthanolique sous pres  sion réduite (20 mm de mercure) et on obtient 5,5 g  d'une huile jaune. On reprend cette huile par 200 cm3  d'eau et 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. On extrait  par 400 cm3 de chlorure de. méthylène et on sèche sur  sulfate de sodium anhydre. On concentre à sec sous  pression réduite (20 mm de mercure) et obtient<B>4,8g</B>  d'acide L(benzyl-3 phényl)-2 propionique à l'état d'huile.  



  On dissout le nickel dans 1 litre d'eau et 250 cm'  d'acide chlorhydrique 12 N, et 1,8 litre de chlorure de  méthylène, on filtre en présence d'un adjuvant de filtra  tion, on décante et lave la solution chlorométhylénique  avec 600 cm3 d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et  on     concentre    à sec sous pression     réduite    (20 mm de mer  cure). On obtient ainsi 5,8 g d'acide L(benzyl-3 phényl)-2  propionique.  



  On utilise brut les deux lots réunis.  
EMI0002.0022     
    L'acide L(thiaxanthonyl-2)-2 propionique est préparé  de la façon suivante  On ajouté 66,5 g de L-phényléthylamine dans une  suspension de 155,6 g d'acide (thiaxanthonyl-2)-2     pro-          pionique    racémique dans 1,5 litre de     méthanol.    La dis  solution se produit. On traite avec 2 g de noir décolo  rant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de  mercure). On obtient 221 g d'un résidu cristallin.  



  On recristallise quatre fois dans 800, 650, 480 et  380 cm3 de méthanol. On obtient respectivement 89,8,  51,8, 31,6 et 24,4 g d'un produit cristallin.  



  Les pouvoirs rotatoires des acides     (thiaxanthonyl-          2)-2    propioniques qui correspondent à ces fractions cris  tallines sont respectivement [a]20 =-43,1", -54,9", -72",  -75"   1,5". On obtient ainsi 24,4 g du sel de     L-phényl-          éthylamine    de l'acide D(thiaxanthonyl-2)-2 propionique.  



  On agite 29,1 g de ce sel avec 500 cm3 d'eau distillée,  50 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et 2 litres d'acétate  d'éthyle. Une dissolution se produit. On sépare la couche  organique, on la lave avec 400 cm' d'eau     distillée    et on  la sèche sur du     sulfate    de sodium anhydre. On     concentre     à     sec    sous pression réduite (20     mm    de mercure) et on  obtient ainsi 20,6 g d'acide D(thiaxanthonyl-2)-2     propio-          nique    fondant à 192" C, [a]19     !5     =-73    1,5".  



  Les eaux mères de cristallisation dans le méthanol  sont concentrées à sec sous pression     réduite    (20 mm de  mercure). On obtient 206,1 g d'un produit que l'on dis  sout dans 4 litres d'eau, 8 litres d'acétate d'éthyle et  200     cmg    d'acide chlorhydrique 12N. On décante la  phase aqueuse et sèche la phase organique sur du sulfate  de sodium anhydre. On concentre sous pression     réduite     (20 min de mercure) jusqu'à un volume de 500     cm3.    Les  cristaux apparus sont filtrés et lavés par 200     cm3    d'acé  tate d'éthyle.

   On obtient ainsi I10,1 g d'acide     (thiaxan-          thonyl-2)-2        propionique    enrichi en isomère L.  



  On ajoute 47 g de     D-phényléthylamine    dans une sus  pension de 110,1 g d'acide enrichi dans 1 litre de métha  nol. La dissolution se produit. On traite     avec    2 g de noir      décolorant et concentre à sec sous pression réduite  (20 mm de mercure).  



  Le produit obtenu est recristallisé trois fois dans 700,  400 et 400 cm3 de méthanol. On obtient respectivement  52,5, 31,1 et 24,7g d'un produit cristallin.  



  Les pouvoirs rotatoires des acides (thiaxanthonyl-2)-2  propioniques qui correspondent à ces fractions cristal  lines sont respectivement [a]20 = + 52(), + 64  et + 71 o    1,5o. On obtient donc 24,7 g du sel de     D-phényléthyl-          amine    de l'acide L-(thiaxanthonyl-2)-2 propionique.  



  On agite 24,4 g de ce sel avec 200 cm3 d'eau, 30 cm3  d'acide chlorhydrique 12 N et 1,5     litre    d'acétate d'éthyle.  Une dissolution se produit. On sépare la couche orga  nique et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On  concentre à     sec    sous pression réduite (20 mm de mer  cure) et on obtient 17,1 g d'acide L-(thiaxanthonyl-2)-2  propionique fondant à 1921, C, [a]20 = + 710   1,50.  



  L'acide (thiaxanthonyl-2)-2propionique est préparé  de la manière suivante  On chauffe pendant 4 heures à     100     C un mélange  de 221 g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2  propionique et 2 kg d'acide polyphosphorique. On laisse  refroidir et verse sous agitation dans 5 litres d'eau et  2 kg de glace. On extrait par 8 litres d'acétate d'éthyle,  on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on traite par  15 g de noir décolorant et concentre sous     pression    réduite  (20 mm de mercure) jusqu'à un volume d'environ 1 litre.  Un produit précipite. On sépare les cristaux par filtration  et on les lave avec 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient  ainsi 155 g d'acide (thiaxanthonyl-2)-2 propionique fon  dant à 191  C.  



  L'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4 phényl]-2     propio-          nique    est préparé de la manière suivante  On chauffe à reflux pendant 3 heures 30 un mélange  de 156g d'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique,  213 g d'acide iodo-2 benzoïque, 2 g de cuivre en poudre,  1175 cm3 d'une solution éthanolique 2,2 N d'éthylate de       potassium    et 1,5 litre d'éthanol. On concentre à sec sous  20 mm de mercure et on reprend le résidu par 2 litres  d'eau distillée. On traite par 20 g de noir décolorant, on  filtre et on acidifie par 350 cm3 d'acide chlorhydrique  12N. On extrait par 2 litres d'acétate     d'éthyle    et on  sèche sur sulfate de sodium anhydre.

   On concentre à sec  sous pression réduite (20 mm de mercure) et on obtient  350g d'un résidu cristallin.  



  On purifie par     recristallisation    dans un mélange de  600 cm3 d'acétonitrile et 600 cm3 d'acide acétique. On  obtient ainsi 130g d'acide [(carboxy-2 phénylthio)-4  phényl]-2 propionique fondant à 1910 C.  



  On concentre à sec les liqueurs mères et on obtient  un résidu cristallin que l'on recristallise dans 400 cm3  d'acétonitrile. On obtient 44,9g d'acide [(carboxy-2  phénylthio)-4 phényl]-2 propionique fondant à 190,1C.  



  L'acide (mercapto-4 phényl)-2 propionique est pré  paré de la façon suivante  On dissout 122 g d'acide (amino-4 phényl)-2     propio-          nique    dans 130 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et  400 cm3 d'eau. On refroidit à 0  C et ajoute en 20 mi  nutes une solution de 55g de nitrite de sodium dans  200 cm3 d'eau. On maintient à 0o C la solution du sel  de diazonium obtenue.  



  On dissout 128 g d'éthylxanthate de potassium dans  500 cm3 d'eau, on ajoute 600 cm3 d'acétate d'éthyle, on  chauffe le mélange à     55     C et ajoute en une heure la  solution du sel de diazonium.    On refroidit, sépare l'acétate d'éthyle et extrait de  nouveau la solution aqueuse avec 1 litre d'acétate  d'éthyle. On lave avec 500 cm3 d'eau, on sèche sur sul  fate de sodium anhydre, on concentre à sec sous pres  sion réduite (20 mm de mercure) et obtient 180 g d'une  huile rouge.  



  On dissout cette huile dans 1 litre d'éthanol, on  ajoute 152 g de potasse en solution dans 500 cm3 d'eau  et on chauffe une heure à reflux. On concentre à sec  sous pression réduite (20 mm de mercure), on reprend  le résidu dans 500 cm3 d'eau et on traite par 5 g de noir  décolorant. On ajoute 200 cm3 d'acide chlorhydrique  12N, une huile relargue. On extrait par 700 cm3 de  chlorure de méthylène, on     sèche    sur     sulfate    de sodium  anhydre et on concentre à sec sous pression réduite  (20 mm de mercure). On obtient 95 g d'une huile brune  que l'on purifie par distillation sous pression réduite.  On obtient ainsi 45,3g d'acide (mercapto-4 phényl)-2  propionique (P. E.3,5 = 160  C).  



  L'acide (amino-4 phényl)-2 propionique est préparé  selon F. Nerdel et L. Fischer, Ber., 87, 217 (1954).    <I>Exemple 2</I>    En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir  de 1,75 g d'acide DL(benzyl-3 phényl)-2 propionique en  solution dans 34,5 cm3 de soude 0,1 N et 15 cm3 d'eau  distillée et de 4,62g de permanganate de potassium en  solution dans 50 cm3 d'eau distillée, on obtient 0,73 g  d'acide DL(benzoyl-3 phényl)-2 propionique fondant à       86     C.  



  3,3 g d'acide DL(benzyl-3 phényl)-2 propionique sous  forme d'huile peuvent être obtenus par action de 46 g  de nickel de Raney sur 4,6 g d'acide     DL(thiaxanthonyl-          2)-2        propionique    dans 178     cms    de soude 0,1 N par chauf  fage au reflux pendant 6 heures.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés de l'acide ben- zoyl-3 phénylacétique de formule générale EMI0003.0025 dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs isomères opti ques, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de for mule générale EMI0003.0027 dans laquelle R est défini comme précédemment, éven tuellement optiquement actif. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme l'acide obtenu en sel.
CH1766369A 1967-01-27 1968-01-26 Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique CH487104A (fr)

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