CH644848A5

CH644848A5 - Isoquinoline derivatives and their preparation

Info

Publication number: CH644848A5
Application number: CH520780A
Authority: CH
Inventors: Andre Buzas
Original assignee: Andre Buzas
Priority date: 1979-07-19
Filing date: 1980-07-08
Publication date: 1984-08-31
Also published as: IT8023536A0; IE801498L; JPS5618964A; IL60482A0; ZA803993B; FR2461702A1; SE8005260L; AT375649B; ATA371980A; PT71578A; DE3027338C2; NO155883B; AU538065B2; ES8106500A1; GR69195B; AU6063080A; DK152124C; DK310180A; SE448092B; ES493503A0

Description

35 La présente invention concerne également un procédé pour la préparation des dérivés de la [(diméthoxy-3,4-phényl)-l-amino-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine, répondant à la formule générale I définie ci-dessus, le procédé comprenant la condensation, dans un solvant polaire, entre 0°et 25° C, de la [(diméthoxy-3,4-phényl)-l-40 oxo-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine, répondant à la formule II :

ch3o-45 ch3o_j och.

ch2-cho (II)

och.

avec un composé de formule générale HNRjR2 dans laquelle R! et R2 sont définis comme précédemment et la réduction du composé obtenu.

3. Composition thérapeutique active dans le domaine cardio-vasculaire, comprenant comme élément actif de 10 à 100 mg d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, avec un excipient convenable.

60 avec un composé de formule générale HNRiR2 dans laquelle R, et R2 sont définis comme précédemment, et la réduction du composé obtenu. Cette réduction peut être effectuée par l'une des techniques habituelles, par exemple l'hydrogénation ou, de préférence, l'action du borohydrure de sodium.

65 Le solvant généralement utilisé est un alcool, de préférence l'éthanol. Bien que le procédé selon l'invention soit applicable quand, à la fois, R! et R2 représentent des atomes d'hydrogène et quand ni R, ni R2 ne représente un atome d'hydrogène, il offre les

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meilleurs rendements dans la préparation des aminés secondaires (c'est-à-dire quand R! représente un atome d'hydrogène) et des aminés tertiaires dans lesquelles R! représente un radical méthyle. Les dérivés tertiaires peuvent aussi être obtenus à partir des dérivés secondaires par les techniques bien connues de la substitution de l'azote telles que l'iodoalcoylation et la formylation réductive.

La [(diméthoxy-3,4-phényl)-l-oxo-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinolêine II de départ peut être préparée selon les méthodes décrites en détail en se référant aux exemples A, B et C. En ce qui concerne les données analytiques citées dans les exemples A, B et C, et dans les exemples 1 à 10 ensuite, ces derniers illustrant l'invention, les données de la Chromatographie sur couche mince (CCM) ont été obtenues en utilisant des plaques Merck F 254; les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres IR ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257.

Exemple A

Formation du carbanion de la [(diméthoxy-3,4-phényl)méthyl]-

dimêthoxy-6,7-isoquinoléine a) Méthode ammoniac liquide/amidure de sodium

Dans un tricol de 11 muni de moyens d'agitation et d'un réfrigérant à carboglace, on verse successivement 300 ml d'ammoniac liquide, 0,1 g de chlorure ferrique agissant comme catalyseur et 0,8 g (0,03 mol) de sodium (cf. «Org. Synthese Coll.», Vol. 5, p. 523). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 Vi h et on y ajoute ensuite, par petites quantités, 10 g (0,0295 mol) de papavérine. Pour compléter la formation du carbanion, le mélange est agité 2 h. On obtient une solution rouge, à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par exemple celles décrites dans les exemples ci-dessous.

b) Méthode butyllithiumlhéxaméthylphosphotriamide

Dans un réacteur de 11 muni de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 10 g (0,0295 mol) de papavérine et 100 ml d'héxaméthylphosphotriamide. En maintenant la température à environ 5° C, on ajoute progressivement 18,5 ml (0,03 mol) de butyllithium commercial en solution dans l'hexane. Lorsque l'addition est terminée, on maintient l'agitation pendant 1 h à température ambiante.

c) Méthode amidure de sodium/héxaméthylphosphotriamide

Dans le même appareil que dans la méthode b ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mol) de papavérine et 30 ml d'héxaméthylphosphotriamide. 1,2 g (0,03 mol) d'amidure de sodium sont ajoutés doucement, sous agitation; le mélange devient rouge, mais il n'y a pas de dégagement gazeux. Le mélange est chauffé à 70-75° C, provoquant un dégagement d'ammoniac; on maintient l'agitation pendant 3 h, jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé tel quel dans les réactions de synthèse.

d) Méthode amidure de diisopropyllithiumjtétrahydrofuranne

Dans le même appareil que dans la méthode a ci-dessus, refroidi par un bain d'éthanol/carboglace, on verse 400 ml de têtrahydro-furanne sec. L'amidure de diisopropyllithium est préparé in situ en ajoutant, goutte à goutte, à -30° C, 18,5 ml de butyllithium (0,03 mol) dissous dans l'hexane; on ajoute 4,2 ml (0,03 mol) du di-isopropylamine et on agite le mélange pendant 15 min à 10° C; après refroidissement à -40° C, on ajoute 10 g (0,0295 mol) de papavérine en poudre et le mélange est agité pendant 4 h à —40° C, puis laissé revenir à la température ambiante avant d'être utilisé tel quel.

e) Méthode amidure de potassium/diméthylformamide

Dans le même appareil que dans l'exemple b ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mol) de papavérine et 35 ml de diméthylformamide. On ajoute doucement 1,7 g (0,03 mol) d'amidure de potassium, sous agitation. A la fin de l'addition, on maintient l'agitation en chauffant le mélange réactionnel à 70° C pendant 3 '/i h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est utilisé tel quel pour les autres synthèses.

Pour la caractérisation et l'identification du carbanion, on utilise la réaction d'oxydation aboutissant à la (diméthoxy-3,4-benzoyl)-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine (papavéraldine). Dans la solution du carbanion, on fait barboter un courant d'oxygène sec pendant 2'A h; on y verse ensuite 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. La solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau et séchée. Point de fusion: 208° C (littérature: 209-210° C).

Exemple B

Formation de l'acétal intermédiaire: [(diméthoxy-3,4-phényl)-l-diéthoxy-3,3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine

A une solution contenant 0,016 mol du carbanion obtenu selon l'une des méthodes décrites dans l'exemple A on ajoute doucement 5,3 g (0,025 mol) de bromure de diéthoxy-2,2-éthyle. Après avoir agité 1 h, on ajoute 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on filtre le tout sur célite. La solution toluénique est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. L'huile obtenue est hydrolysée directement, ce qui donne 9,6 g du produit. Rendement 97%.

RMN (CC14)

8ppm: 8,20 (d, 1H, CH-N = ); 7 (m, 6H, aromatiques); 4,25 (t, 1H, CH-CH,); 3,75 (m, 12H, OCH3);

.oçh2

3.3 (m, 4H, CHT" );

OCH,

J3C2H5 _OCH2CH3

2.4 (m, 3H, CHj-CHT ); 1,1 (2t, 6H,. ).

T>C2H5 ^OCH2ÇH3

Exemple C

Formation de l'aldéhyde: [( diméthoxy-3,4-phényl)-l-oxo-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine

8,7 g (0,014 mol) du composé préparé dans l'exemple B ci-dessus sont hydrolysés pendant 2 h à 50° C dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 2%. Après alcalinisation jusqu'à pH 12 avec du carbonate de soude, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On obtient 7,25 g d'une huile. Rendement 95%.

IR

vcm-1: 2730, 1715 (CH=0)

RMN (CDC13)

Sppm: 9,6 (s, 1H, CH=0); 8,35 (d, IH, CH-N=); 7(m, 6H, aromatiques); 5,25 (t, IH, CH); 3,8 (m, 12H, OCH3);

2,9 (m, 2H, CH2-CtT ).

H

Dans les exemples 1 à 10 qui suivent, ce composé est appelé l'aldéhyde.

Exemple 1

[ ( Diméthoxy-3,4-phényl)-l-amino-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-

isoquinoléine

R, = R2 = H

Ce composé peut être préparé à partir de l'aldéhyde selon trois voies différentes.

a) Voie directe par amination réductive

12 g de l'aldéhyde sont ajoutés à une solution refroidie de 100 ml d'éthanol saturé par de l'ammoniac et le mélange est placé dans un autoclave à hydrogéner avec 1 g de nickel de Raney. On opère sous une pression de 90 atm. La solution est filtrée et le solvant évacué par distillation. Le produit est obtenu avec un rendement médiocre car l'hydrogénation sous pression affecte également le noyau isoquinoléine. Les deux voies suivantes conduisent, par contre, à d'excellents résultats.

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b) Voie à l'oxime

7,6 g (0,02 mol) de l'aldéhyde, 60 ml d'eau et 60 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 1 Vî h dans un ballon de 250 ml avec 2 g de soude et 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Les solvants sont ensuite évacués par distillation et le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. On obtient 6,4 g (rendement 80%) de [(diméthoxy-3,4-phényl)-1 -hydroxy-3-iminopropyl]-1 -diméthoxy-6,7-isoquinoléine.

RMN (CDC13)

8ppm: 8,3 (d, IH, CH—N=); 7,05 (m, 7H, aromatiques et CH=N); 4,9 (m, 1H, CH-CH2); 3,8 (m, 13H, OCH3 et OH); 3,05 (m, 2H, CHj).

La réduction de cet oxime par hydrure d'aluminiumlithium ou son hydrogénation catalytique ou sa réduction chimique conduit au composé désiré avec de bons rendements (85 à 95%).

RMN (cdci3)

Sppm: 8,45 (d, IH, CH—N=); 7,1 (m, 6H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, CH—CH2); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,45 (m, 4H, ch,ch,-N); 1,5 (m, 2H, NH2).

Le dimaléate est préparé dans l'éthanol. Point de fusion: 130° C. Dosage anhydrotitrimétrique: 98%.

c) Voie de la débenzylation

Le composé obtenu dans l'exemple 4 ci-dessous est traité comme suit: dans une fiole à hydrogénation, on place 5,1 g (0,01 mol) du composé décrit dans l'exemple 4 dans 150 ml d'éthanol et 1 g de catalyseur au palladium, à 10%, sur charbon. On hydrogène à 50° C pendant 3 h. On filtre le catalyseur et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après alcalinisation, on extrait, au dichlorométhane, 3,75 g (rendement 90%) d'une huile.

Exemple 2

[ ( Diméthoxy-3,4-phényl)-l-(méthyl-l-propylamino)-3-propyl]

-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine

Ri = H = R2 méthyl-l-propyle

On agite 13 g de l'aldéhyde, 2,5 g de méthyl-l-propylamine et 120 ml d'éthanol pendant 30 min sur 1 g de tamis moléculaire à température ambiante. Le mélange est refroidi à 0° C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit à température ambiante et traité suivant la description donnée dans les exemples précédents. On isole 11,2 g d'une huile jaune. On la dissout dans 100 ml d'isopropanol et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydri-que IN (1 Eq) pour former le chlorhydrate. La solution est concentrée jusqu'à siccité et le résidu est repris dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisé. On obtient 6,3 g du produit. Point de fusion: 246' C. CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré: 90/10/4).

Rf = 0,5 1 tache

RMN (base) (CDC13)

Sppm: 8,45 (d, 1H, =CH—N=); 7,3-7,5 (m, 2H, aromatiques); 6,15-7 (m, 4H, aromatiques); 4,85 (m, 1H,^=CH—CH2); 3,95 (s, 6H, OCH,); 3,75 (s, 6H, OCH,); 2,1-3 (m, 5H); 1,1-1,6 (m, 3H dont 1H échangeable NH); 0,7-1 (m, 6H).

Exemple 3

[ ( Diméthoxy-3,-4-phényl)-l-cyclohexyl-3-aminopropyl]-l-di-

mêthoxy-6,7-isoquinolèine

Rx = H R2 = cyclohexyle

Suivant le mode opératoire de l'exemple 2 mais en utilisant la cy-clohexylamine au lieu de la méthyl-l-propylamine, on obtient 8,1 g du produit. Rendement 88%. Point de fusion : 135° C (éthanol).

RMN (CDC13)

Sppm: 8,35 (d, 1H, CH—N=); 7,10 (m, 6H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, ÇH); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,4 (m, 5H, CH2-CH2NÇH=C); 1,85 (IH, N-H); 1,4 (m, 10H, CH2 cyclique).

I

H

Chlorhydrate: point de fusion > 250° C (éthanol). Dosage anhydrotitrimétrique: 100% (2 fonctions basiques).

Analyse élémentaire pour: C28H36N204, HCl (500,5)

Calculé: C72.4 H 7,76 N 6,03%

Trouvé: C 72,31 H 7,65 N 5,94%

Exemple 4

f ( Diméthoxy-3,4-phényl)-!-( méthyl-a-phénéthylamino ) -3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine

Ri = H R2 = méthyl-a-phénéthyle On agite 7,6 g (0,02 mol) de l'aldéhyde avec 2,7 g (0,02 mol) de méthyl-a-phénéthylamine dans 80 ml d'éthanol absolu en présence de 500 mg de tamis moléculaire (3 Â). Après 1 h d'agitation, on refroidit le mélange à 0° C et on ajoute 2 g de borohydrure de sodium en petites quantités. On agite de nouveau le mélange pendant 2 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le tout avec du dichlorométhane. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Le dichlorométhane est évaporé, ce qui donne 8,5 g d'une huile. Rendement 85%. Le chlorhydrate de cette huile est formé en utilisant 8,5 ml d'acide chlorhydrique 2N dans 100 ml d'éthanol. La solution est concentrée et le résidu repris dans 50 ml d'isopropanol bouillant. Point de fusion: 220° C. Dosage anhydrotitrimétrique: 100% (2 fonctions basiques).

RMN (CDC13)

Sppm: 8,30 (d, 1H. CH-N=); 7,05 (m, 11H, aromatiques); 4,70 (t, lH,r=ÇH-CH2); 3,85 (m, 12 H, OCH,);

2,60 (m, 7H, CH,-CH,-NH-

*-<§>> 2,30 (IH, NH); 1,0 (d, 3H, CH,-CH).

Analyse élémentaire pour: C31H36N204, HCl (536,5)

Calculé: C69,3 H 6,89 N 5,22%

Trouvé: C69,l H 6,75 N5,31%

Exemple 5

[( Diméthoxy-3,4-phényl)-l-(méthyl-N-mêthyl-a-benzylamino)-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine Ri = CH3 R2 = méthyl-a-benzyle a) Mélange des deux diastéréo-isomères

11,5 g de l'aldéhyde sont agités avec 3,6 g de méthyl-a-benzyl-amine dans 100 ml d'éthanol en présence de 1 g de tamis moléculaire. Après agitation pendant 30 min, le mélange réactionnel est refroidi à 0-5° C, et on ajoute progressivement 2 g de sodium. On traite comme dans l'exemple 2. On obtient 14 g d'une huile.

On porte doucement au reflux 7 g de cette huile pendant 2 Vi h dans une solution de 18 ml d'acide formique et 5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30%. Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans une solution saturée de carbonate de soude. On l'extrait avec du chloroforme et les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Les extraits sont ensuite concentrés pour donner 7,5 g d'une huile qui est reprise dans l'isopropanol; on laisse cristalliser. Les cristaux sont rassemblés et séchés pour donner 4,3 g du produit. Point de fusion: 130° C.

IR: 2790 cm-1 N—CH3 RMN (CDC13)

Sppm: 8,35 (d, 1H,ÇH-N=); 6,7-7,35 (m, 11H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, ÇH—CH2); 3,95 (d, 6H, OCH3); 3,75 (d, 6H, OCH3); 3,65 (q, 1H, CH—CH3); 3-2 (m, 4H, CH,-CH7);

2,2 (s, 3H, N—CH3); 1,25 (d, 3H, CH-CH,).

CCM : 2 taches (dichlorométhane/méthanol : 80/20).

Rf ~ 0,7

Le chlorhydrate est formé dans l'alcool. Cet alcool est évaporé et on sèche la meringue.

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is

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b) Séparation des diastèréo-isomères

Les 7 g restants de l'huile obtenue à la première étape de a ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de silice (90 g, éluant dichloromêthane/méthanol: 98/2). On obtient d'abord 2,8 g d'un produit blanc qui est N-méthylé comme dans l'exemple a ci-dessus. On isole donc 2,3 g d'une nouvelle huile qui cristallise dans l'isopropanol. Point de fusion : 115° C.

CCM: 1 tache (dichloromêthane/méthanol: 80/20).

Rf =: 0,7.

Le chlorhydrate est préparé comme dans l'exemple a ci-dessus. Exemple 6

[ ( Diméthoxy-3,4-phényl)-l- (méthyl-N-méthyl-l-phénoxy-2-éthylamino)-3-propyl]-l-dimêthoxy-6,7-isoquinoléine

R! = CH3 R2 = méthyl-l-phénoxy-2-éthyle On agite 12 g de l'aldéhyde, 4,75 g de mêthyl-1 -phénoxy-2-éthy 1-amine et 125 ml d'éthanol distillé sur 1 g de tamis moléculaire pendant 30 min. Le mélange est refroidi à 0° C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium en petites quantités. Le mélange réactionnel est agité toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents pour donner 13 g d'huile. Ces 13 g d'huile sont N-méthylés selon la méthode décrite dans l'exemple 5. Après séchage et évaporation, on obtient 13,5 g d'une nouvelle huile à partir de laquelle on forme le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique IN dans l'isopropanol. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le sel est chromatographié sur colonne de silice (260 g, éluant dichlorométhane/méthanol : 95/5) et donne 8 g de monochlorhydrate isolé sous la forme d'une meringue.

CCM: 1 tache (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré: 90/10/4).

Rf = 0,5

IR (base film: 2800 cm-1 N-CH3)

RMN (base) (CDC13)

Sppm: 8,4 (d, 1H, CH=N); 6,6-7,5 (m, 11 H, aromatiques); 5 (m, 1H,^=CH-CH2); 3,75-3,95 (m, 12H, OCH,);

2,35 (d, 3H, N—CH3); 1,05 (d, 3H, CH-CH,).

Exemple 7

[ (Diméthoxy-3/4-phényl)-l-benzy lamino-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine R, =H R2=benzyle

Suivant la même méthode que dans l'exemple 2 mais en utilisant de la benzylamine au lieu de la méthyl-l-propylamine, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 80%. Chlorhydrate, point de fusion: 223° C (isopropanol). Dosage anhydrotitrimétrique: 99% (2 fonctions basiques).

Analyse élémentaire pour: C29H32N204, HCl (508,5)

Calculé: C 68,5 H 6,50 N 5,50%

Trouvé: C 68,65 H 6,32 N 5,25%

RMN (CDC13)

Sppm: 8,3 (d, 1H, CH-N = ); 7,1 (m, 11H, aromatiques); 4,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,9 (m, 14H, OCH3 et CH2-/o\); 2,7 (m, 4H, CH2-CH2-N); 2,3 (s, IH, N-H).

Exemple 8

[ ( Diméthoxy-3,4-phényl)-l-(méthy l-N-t.-butyl-4-cy clohéxyl-amino)-3-propylJ-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine

Ri = CH3 R2 = t.-butyl-4-cyclohexyle 12 g de l'aldéhyde, 4,9 g de t.-butyl-4-cyclohexylamine et 120 ml d'éthanol distillé sont agités pendant 30 min sur un tamis moléculaire. Le traitement est décrit dans les précédents exemples. On obtient 13,8 g d'une huile. Cette huile est ensuite N-méthylée comme dans l'exemple 5. Après traitement, on obtient 14 g d'un composé

qui est repris et cristallisé dans l'éther éthylique bouillant. On obtient 6,5 g de produit recristallisé. Point de fusion: 126° C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré : 90/10/4). 1 tache Rf = 0,6 RMN (CDC13)

Sppm: 8,4 (d, 1H, = CH—N=); 7,2-7,5 (m, 2H, aromatiques); 6,4-7 (m, 4H, aromatiques); 4,8 (m, lH,^sCH — CH7);

4,9 (s, 6H, OCH,); 4,75 (s, 6H, OCH,); 2,2 (s, 3H, N-CH,); 0,8 (s, 9H, tBu).

Le monochlorhydrate est formé et isolé sous forme d'une meringue.

Exemple 9

[( Diméthoxy-3,4-phényl)-l-(phényl-4-cyclohexylamino)-3-propylJ-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine

Rj = H R2 = phényl-4-cyclohexyle 12 g de l'aldéhyde, 5,5 g de phényl-4-cyclohexylamine, 120 ml d'éthanol absolu et 1 g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 min. Le mélange est refroidi et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents. On obtient 15,6 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate dans l'isopropanol avec 1 Eq d'acide chlorhydrique IN. La solution du monochlorhydrate est concentrée jusqu'à siccité, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et évaporée. On obtient 8 g du produit. Point de fusion: 160°C.

(HCl)

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré: 90/10/4).

1 tache Rf = 0,6

Analyse élémentaire pour: C34H40N2O4, HCl Calculé: C 70,70 H 7,11 N4,85%

Trouvé: C 69,75 H 7,22 N4,68%

RMN (base) (CDC13)

Sppm: 8,4(d, 1H, =CH—N=); 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques); 4,95 (m, 1H,=ÇH-CH2); 3,9 (s, 6H, OCH,); 3,75 (s, 6H, OCH,); 1-3 (m, 15H dont 1H échangeable).

Exemple 10

[ ( Diméthoxy-3,4-phényl)-l-(méthyl-l-hydroxy-4-butylamino)-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine Rj=H R2 = méthyl-1 -hydroxy-4-butyle 11,7 g de l'aldéhyde, 3,2 g de méthyl-l-hydroxy-4-butylamine, 120 ml d'éthanol et 1 g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 min à température ambiante. Le mélange est refroidi et on ajoute, par petites quantités, 3 g de borohydrure de sodium. On traite comme dans les exemples précédents. On obtient 12,3 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate avec 1 Eq d'acide chlorhydrique IN dans l'isopropanol. La solution du monochlorhydrate est concentrée à sec, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisée en 2 d. On obtient 7,6 g du produit. Point de fusion: 166° C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré: 90/10/

4).

Rf : 0,6 1 tache

Analyse élémentaire pour: C27H36N205, HCl Calculé: C 64,22 H 7,33 N 5,55%

Trouvé: C 64,00 H 7,33 N 5,48%

RMN (base) (CDC13)

Sppm: 8,45 (d, 1H); 6,5-7,6 (m, 6H); 4,95 (m, 1H); 4 (d, 6H); 3,8 (s, 6H); 3,6 (m, 4H); 2,6 (m, 5H); 1,6 (m, 4H); 1 (d, 3H).

Toxicité

La toxicité des composés de la présente invention a été déterminée par les méthodes habituelles sur des souris (p.o. et i.p.). Les

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 848

6

valeurs DL 50 correspondantes sont reportées dans le tableau suivant avec les données de la papavérine et de la prénylamine (composés de référence) (chiffres en milligrammes par kilo).

N° de l'exemple

DL 50 p.o.

DL 50 i.p.

papavérine

290

98

prénylamine

225

-

2

# 500

#120*

3

# 450

-

4

# 900

-

5

# 400

#140

6

# 450

#150

7

# 450

#150

8

# 900

#160*

9

#1000

#150*

10

# 900

#150

* Solubilisé avec de l'acide ascorbique

Pharmacologie

Les composés de la présente invention présentent une activité très favorable dans le domaine cardio-vasculaire. Pour évaluer l'intérêt des composés de l'invention, des comparaisons ont été faites avec la papavérine, efficace dans le même domaine d'action, et avec la prénylamine (diphényl-3,3-propyl)-N-méthyl-a-phénéthylamine, dont la structure chimique est voisine.

1. Etudes cardiaques (3-5 chiens pour chaque essai)

La papavérine est connue pour élever à la fois le rythme et le travail cardiaque. Pour cette expérience, chaque lot de 3-5 chiens a été traité par voie intraveineuse par 3 mg/kg pour la prénylamine ou par l'équivalent moléculaire pour la papavérine et pour les composés des exemples 2 à 10. Aucune augmentation du rythme cardiaque n'a été notée soit pour la prénylamine, soit pour les composés des exemples 2 à 10.

Quant au travail cardiaque, il a été déterminé sur les 11 mêmes composés en calculant la dérivée première de la pression du ventricule gauche (dp/dt). La prénylamine et les composés des exemples 2, 4, 6, 8 et 10 diminuent la dp/dt ou ne présentent aucune activité dans ce domaine; les composés des exemples 3, 5, 7 et 9 provoquent une augmentation de la dp/dt comprise entre 11 % et 26% du chiffre obtenu pour la papavérine, ce qui est très avantageux pour les composés de l'invention.

2. Effet antiarythmique (test de Lawson sur les souris)

Pour cette expérience, chaque lot de 20 souris femelles (20-22 g) a été traité par voie orale à des doses correspondant à 20% de la DL 50. L'opération consiste en une inhalation de chloroforme jusqu'à l'apnée, 45 min après l'administration de la dose, suivie d'une thoracotomie et de la mesure du temps (en secondes) entre l'apnée et la fibrillation.

Si l'on affecte la valeur 100 à l'activité de la prénylamine prise comme référence, les composés des exemples 2-10 ont une activité comprise entre 100 et 187. On a aussi remarqué une activité appréciable à la dose de 10% de la DL 50 pour les composés des exemples

2, 4, 6 et 6 tandis que la prénylamine n'avait aucune action à cette dose.

3. Activité adrênalytique sur le rat

L'activité adrênalytique a été déterminée sur des lots de 5-6 rats recevant par voie orale 10% de la DL 50 de chaque composé. Après administration, on a injecté aux rats de la norépinéphrine ou de l'épinéphrine. Si l'on affecte la valeur 100 à l'activité de la prénylamine prise comme référence, les résultats ont donné des valeurs allant de 60 à 132 (norépinéphrine) — meilleurs composés: exemples 2, 4, 6 et 8 — ou de 48 à 111 (épinéphrine) — meilleur composé : exemple 9. Les valeurs trouvées pour la papavérine au cours de cette expérience étaient de 44 pour la norépinéphrine et de 93 pour l'épinéphrine.

4. Etude des facteurs hémodynamiques ( chiens anesthésiés)

Après injection IV de 3 mg/kg de prénylamine ou de l'équivalent moléculaire de papavérine ou des composés 2 à 10, les facteurs hémodynamiques suivants ont été mesurés ou calculés: pression sanguine (PS), résistance périphérique totale calculée à partir de la pression sanguine et du débit aortique (RPT), débit fémoral (DF) et débit coronaire (DC).

Les résultats correspondants sont reportés dans le tableau suivant par comparaison avec l'activité de la papavérine sur le débit coronaire prise conventionnellement égale à 100.

Composé

PS

RPT

DF

DC

(%)

prénylamine

- 48

- 54

+ 25

+ 50

papavérine

- 23

- 67

+ 70

+ 100

3

0

- 33

-

+ 88

4

- 22

- 29

+ 69

+ 58

7

- 36

- 65

- 33

+ 118

5

- 33

- 65

+ 82

+ 104

6

- 40

0

+ 86

2

- 30

- 29

+ 113

0

8

- 46

- 56

-

+ 98

9

- 21

- 38

+ 54

+ 66

10

- 31

- 38

- 29

+ 96

Tous les composés présentent une activité sur la résistance périphérique totale et/ou sur le débit coronaire; cette action est d'autant plus intéressante que les composés selon l'invention ne présentent pas l'effet secondaire indésirable de la papavérine comme cela est mis en évidence au paragraphe 1 ci-dessus.

Dans l'expérience précédente, on a ajouté aux différents composés devant être utilisés sous forme dissoute un montant moléculaire d'acide ascorbique lorsqu'ils étaient insolubles dans l'eau.

Présentation —posologie

Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous toute forme thérapeutique appropriée, par exemple comprimés ou gélules comprenant de 20 à 100 mg de produit actif par unité de dosage avec un excipient convenable tel que, par exemple, le lactose.

Les formes injectables comprennent des ampoules contenant 10 à 50 mg de produit actif, si besoin est solubilisé dans l'eau par addition d'un acide thérapeutiquement acceptable, tel que, par exemple, l'acide ascorbique, comme précisé plus haut.

La posologie en thérapie humaine est de 20 à 200 mg/d par voie orale et de 10 à 100 mg/d par voie injectable (IV).

Les composés de la présente invention sont antiarythmiques et des vasodilateurs coronariens ou périphériques. Ils ont une action très favorable dans la protection des cellules du myocarde contre l'anoxie et empêchent la perte calcique dans le myocarde.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

r

Claims

644 848 2 REVENDICATIONS La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoqui- noléine et un procédé pour leur préparation.

1. Dérivés de la [(diméthoxy-3,4-phényl)-l-amino-3-propyl]-l-di- L'invention concerne plus particulièrement des dérivés de la [(di-méthoxy-6,7-isoquinoléine, répondant à la formule générale (I): méthoxy-3,4-phényl)-l-amino-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquino-

5 léine, répondant à la formule générale I :

(I)

ch-ch2-ch2-n

r och.

och.

dans laquelle

R! représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et

R2 représente un radical alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, le radical alcoyle ou cycloalcoyle étant optionellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou phénoxy et le radical cycloalcoyle étant optionnellement substitué par un radical alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,

ainsi que ses sels thérapeutiquement acceptables.

2. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, comprenant la condensation, dans un solvant polaire, entre 0e et 25' C, de la [(diméthoxy-3,4-phényl)-l-oxo-3-propyl]-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine, répondant à la formule (II):

(ii)

ch-ch2-cho

:h-ch2-ch2

2 15

(I)

-n;

,r,

"r,

och.

dans laquelle

R! représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et 25 R2 représente un radical alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, le radical alcoyle ou cycloalcoyle étant optionnellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou phénoxy et le radical cycloalcoyle étant optionnellement substitué par un radical alcoyle 30 comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,

ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.

Les composés I selon la présente invention sont intéressants pour leurs propriétés thérapeutiques, en particulier dans les domaines cardiaque et vasculaire.