CH687705A5 - Dérivés de la N-(phényléthyl-beta-ol) amine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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Description
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CH 687 705 A5
Description
L'invention concerne des dérivés de la N-(phényléthyl-p-ol) amine, leur procédé de préparation et les compositions thérapeutiques à base de ces derniers. Ces produits sont des agonistes de récepteurs p-adrénergiques.
L'invention concerne un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N-(tétrahydrofurylalk-yle)-N-(phényléthyl-p-ol) amine, le radical furyl étant disubstitué en position 2,4- ou 2,5-, de formule générale I
^-(CH2)n-NH-CH2-CH-/^jVoH 4 OH
CH2OH I
dans laquelle
- R représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; un radical hétéroaryle, un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule dans laquelle les radicaux Ri, R2, R3, R4 et R5 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkylsul-fonyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone;
- n varie de 1 à 10;
et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier. Ces sels sont formés à partir d'acides organiques ou minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fumarique ou maléi-que.
L'état de l'art peut être illustré par les demandes GB 2 230 775, GB 2 140 800 et EP 422 889: ces demandes font référence à des composés de type éther, avec une liaison éther à la place de la chaîne -(CH2)n- des composés de l'invention.
Cette invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I, ledit procédé comprenant les étapes suivantes:
- condensation d'une benzylamine substituée de formule générale II
\ y~(CH2)n -NH-CH2Ph
II
avec du 5-bromoacétyle salicylate de méthyle III, dans un solvant protique ou de l'acétonitrile, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébulli-tion du mélange réactionnel, pendant 2 à 18 heures;
- ensuite, réduction, sous atmosphère inerte, avec un hydrure comme agent réducteur, dans un solvant éthéré, pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, du composé IV ainsi obtenu de formule
R- -°-
(CH2)n-N-CH2-CO-
CH2Ph ^COiCHi IV
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
- et, enfin, débenzylation du composé V de formule
R
O
(CH?)n -N-CH2-CH n , |
CH2Ph OH
CH2OH V
par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à 5,5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et 40°C, pendant 10 minutes à 5 heures.
Selon l'invention, la réaction de condensation peut être conduite dans l'acétonitrile ou un solvant protique tel que, par exemple, le diméthyl sulfoxyde. Lors de la réaction de réduction, les agents réducteurs utilisés sont, de préférence, des hydrures tel que LÌAIH4; la réaction peut être conduite dans un solvant éthéré tel que, par exemple, le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther. Lors de la réaction de débenzylation, le catalyseur approprié peut être choisi parmi Pd/C et PtC>2. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hétéroaryle, la débenzylation peut être conduite avec PtÜ2 comme catalyseur, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à 5,5 bar. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl optionellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl, la débenzylation peut être conduite avec Pd/C (10%) sous 2 à 3,5 bar.
Le procédé de préparation ci-dessus peut être illustré par le schéma réactionnel 1. Les isomères eis et trans des composés de formule I peuvent être obtenus soit par Chromatographie préparative des composés racémiques, soit en partant des isomères cis/trans de composés intermédiaires. Ces composés peuvent être séparés à différents stades de la synthèse, en particulier lorsque R représente un radical aryle. Chacun des composés eis et trans est un mélange de deux énantiomères qui peuvent être obtenus par synthèse asymétrique.
La bromocétone III peut être obtenue par un réarrangement de Fries de l'ester phénolique du salicy-late de méthyle, suivi d'une bromation de la méthyle cétone.
Les composés de départ il sont de nouveaux composés et peuvent être obtenus de différentes façons selon les positions des substituants et le nombre d'atomes de carbone n de la chaîne alkyle. La benzylamine peut être condensée avec un cyclopentylhétérocycle substitué avec un haloalkyle ou un mésylate de l'alcool correspondant.
Les différents procédés de préparation du composé de départ M sont illustrés par les schémas réactionnels 2 à 6 inclus: les schémas réactionnels 2, 3, 4 et 5 illustrent la synthèse du composé de départ 11 avec une disubstitution en position 2,5 et dans lequel n = 1, 2, 3 et n > 3 respectivement; par ailleurs, le schéma réactionnel 6 décrit la synthèse du composé de départ N avec une disubstitution en position 2,4 et dans lequel R représente un radical phényl optionellement substitué et n = 1. Bien entendu, lorsque R représente un hétéroaryle ou un radical alkyl, les schémas réactionnels sont similaires aux schémas réactionnels 2 à 6 ci-dessus.
Enfin, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de la (phényléthyl-p-ol) amine de formule I tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, en mélange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
Dans la description du procédé de préparation d'un quelconque des composés de départ 11. tel qu'illustré ci-dessous et, plus spécifiquement, lorsque R représente un radical phényl substitué, une lettre est ajoutée en indice, au numéro du composé pour simplifier et distinguer les différents substituants pour une valeur donnée de n. Cette convention, suivie tout au long de ce texte, est la suivante:
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Substitution
Ri
R2
Rs
R4
Rs n
Indice
2,5-
H
H
H
H
H
1
a
2,5-
H
CH3O
CHsO
CH3O
H
1
b
2,5-
CH3O
CH3O
CH3O
H
H
1
c
2,5-
Cl
H
H
H
H
1
d
2,5-
H
Cl
H
H
H
1
e
2,5-
F
H
H
H
H
1
f
2,5-
H
CH3O
C3H7O
CH3SO2
H
1
g
2,5-
H
H
H
H
H
2
h
2,5-
H
CH3O
CH3O
CH3O
H
2
i
2,5-
H
CH3O
CH3O
CH3O
H
3
j
2,5-
Cl
H
H
H
H
3
k
2,5-
H
CH3O
CH3O
CH3O
H
7
I
2,4-
H
CH3O
CH3O
CH3O
H
1
m
2,4-
Cl
H
H
H
H
1
n
A) Procédé de préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.5 avec n = 1
A-1) Procédé, selon le schéma réactionnel 2. pour la préparation du composé de départ II dans lequel R = aryle
5-arvl-5-hvdroxv-pentène - groupe des composés 1
Les aldéhydes utilisés sont en général commerciaux. Pour la préparation du composé Ifl, l'aldéhyde est obtenu à partir de l'iodovaniline selon la méthode de A.S. Thomson (Tetrahedrom Letters, vol. 31, p. 6953, 1990).
La réaction s'effectue sous argon. L'organomagnésien est réalisé dans le tétrahydrofuranne (THF), à partir de 11 g (80 mmol) de 4-bromobutène et de 2 g (80 mmol) de magnésium. On additionne ensuite, à température ambiante, 50 mmol de l'aldéhyde approprié dans 100 ml de THF et on laisse agiter 1 heure. On ajoute alors une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10% et on extrait au chloroforme. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash Chromatographie (étherde pétrole/acétate d'éthyle 80:20 puis 70:30), ce qui donne l'alcool 1 sous forme de produit visqueux. Composé 1a: Rf = 0,37 (EP/AcOEt 80:20)
Composé 1b: Ri = 0,43 (EP/AcOEt 50:50)
Composé 1c: Rf = 0,39 (EP/AcOEt 50:50)
Composé 1 d: Rf = 0,55 (EP/AcOEt 95:5)
Composé 1e: Rf = 0,35 (EP/AcOEt 90:10)
Composé 1<: Rf= 0,23 (EP/AcOEt 90:10)
Composé 1g: Rf = 0,27 (EP/AcOEt 70:30)
Les alcools présentent tous, en RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 5), les signaux suivants:
5,8 (m, 1 H, CH=C); 5,0 (t, 2H, C=CH2); 4,6 (t, 1H, CJdOH); 2,1 (2m, 4H, CH2-CH2).
2-arvl-5-iodométhvl-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 2
On refroidit à 0°C, sous agitation, une solution d'alcool 1 (71 mmol) dans 250 ml d'éther et 70 ml d'eau. On ajoute, par portions, 8,9 g (1,5 équivalents) de bicarbonate de sodium (NaHCOs) puis, peu à peu, 27 g (1,5 équivalents) d'iode. On laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on poursuit l'agitation une nuit. On ajoute, ensuite, une solution de thiosulfate de sodium à 10%. Après décantation et lavage, la phase organique est séchée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash Chromatographie (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80:20 puis 30:70), ce qui donne le composé 2 sous forme d'un mélange (environ 80-85%). Dans certains cas, les isomères eis et trans peuvent être isolés.
Composé 2a: Rf (eis) = 0,25 Rf (trans) = 0,31 (EP/AcOEt 95:5)
Composé 2b: Rf (eis) = 0,29 Rf (trans) = 0,35 (EP/AcOEt 70:30)
Composé 2C: Rf (rac) = 0,39 (EP/AcOEt 80:20)
Composé 2d: Rf (rac) = 0,70 (EP/AcOEt 95:5)
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Composé 2e: Rf (eis) = 0,36 Rf (trans) = 0,45 (EP/AcOEt 90:10)
Composé 2c Rf (rac) = 0,48 (EP/AcOEt 95:5)
IR (citt1): vc-o-c = 1600; voch3 = 1120
RMN-1H (100 MHz, CDCI3 TMS, 5), signaux caractéristiques:
Composé trans: 5,0 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, Hs); 3,3 (m, 2H CH2I); 2,5-1,7 (m, 4H, CH2-CH2) Composé eis: 4,9 (m, 1H, H2); 4,1 (m, 1H, Hs).
Lorsque le radical phényl est substitué par un alkylsulfonyle, la synthèse du composé M s'effectue en passant par les intermédiaires 3 et 4, comme le montre le schéma réactionnel 2.
2-(3'-méthoxv-4'-propvloxv-5'-méthvlsulfonvl-phénvh-5-hvdroxvméthvl tétrahvdrofuranne 3
Une solution d'acide m-chloroperbenzoïque anhydre (m-CPBA) (14,7 g, 85,2 mmol), dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, est ajoutée lentement, à 0°C, à une solution de 6,3 g (21,3 mmol) d'alcool 1g dans 200 ml de dichlorométhane anhydre. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant une nuit, puis on rajoute une solution saturée de thiosulfate de sodium. Après décantation, la phase organique est lavée à la soude 1N puis à l'eau. On sèche et on élimine le solvant. Le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CH2CI2/MeOH 98:2) et donne un produit visqueux (5,12 g, rendement 70%).
CCM: Rf = 0,43 (CHCI3/MeOH 95:5)
IR (cm"1): voh = 3500; vcH3S02 =1310
RMN-1H (100 MHz, CÒCI3, TMS, 6), signaux caractéristiques:
5 (m, 1 H, H2); 4,3 (m, 1H, H5); 3,8 (m, 2H, ChkOH); 3,2 (s, 3H, CH3S02).
Mésvlate de 2-f3,-méthoxv-4'-propvloxv-5'-méthvlsulfonvl-phénvh-5-hvdroxvméthvl tétrahvdrofuranne 4
Le mésylate 4 est obtenu par action du chlorure de mésyle (MeS02CI) sur le composé 3 et utilisé sans purification dans l'étape suivante.
CCM: Rf = 0,54 (CHCh/MeOH 95:5)
RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 5): 4,3 (m, 3H, H5 and C^OMes).
2-arvl-5-benzvlaminométhvl-tétrahvdrofuranne - groupe des composés II
On chauffe à reflux, pendant 5 heures, une solution de benzylamine (4 équivalents) et soit d'iodure 2 (42 mmol) soit de mésylate 4 dans 200 ml d'acétonitrile anhydre. On évapore à sec et on reprend dans 250 ml de chloroforme. Après lavage à l'eau et séchage, le solvant est éliminé. Le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash Chromatographie (éluant CHCI3 puis CHCI3/MeOH 95:5). L'amine est obtenue avec un rendement d'environ 70-75%.
Composé lla: Rf (eis) = 0,16 Rf (trans) = 0,22 (AcOEt)
Composé IIb: Rf (eis) = 0,15 Rf (trans) = 0,24 (CHCb/MeOH 95:5)
Composé llc: Rf (rac) = 0,28 (CHCI3/MeOH 95:5)
Composé lld: Rf (rac) = 0,42 (CHCl3/MeOH 90:10)
Composé lle: Rf (eis) = 0,26 Rf (trans) = 0,25 (CHCh/MeOH 96:4)
Composé llf: Rf (rac) = 0,25 (AcOEt)
Composé llg: Rf (rac) = 0,25 (CHClâ/MeOH 95:5)
IR (cm-1): vnh = 3300
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, Hs); 3,8 (d, 2H, NCH20); 2,7 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,1 (m, 1H, Hs); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Les énantiomères du composé ll(cis) et du composé ll(trans) peuvent être obtenus séparément à partir des énantiomères correspondants 2(cis) et 2(trans) respectivement, selon le procédé décrit ci-dessus (cf. A-1: Préparation du composé II).
Lesdits énantiomères du composé 2 ou 3 peuvent être obtenus par oxydation de l'alcool 1 correspondant, suivie d'une réduction asymétrique et d'une cyclisation. La synthèse de ces énantiomères est illustrée ci-dessous pour le composé IIb selon les étapes 1' et 2' successives, suivantes.
Etape 1': 4-(3-.4'.5'-triméthoxybenzovn-butène
On ajoute, goutte à goutte, une solution de l'alcool 1b (4 mmole) dans CH2CI2 (3 ml), à un mélange de chlorochromate de pyridinium (1,5 éq.), d'acétate de sodium (0,04 éq.) et de célite (1,5 éq.) dans CH2CI2 anhydre (8 ml), à 0°C sous atmosphère d'azote. On laisse remonter le mélange réactionnel à température ambiante et on agite pendant environ 4 heures (réaction suivie par CCM). Les matières insolubles sont filtrées. Le filtrat est évaporé et le résidu ainsi obtenu est purifié par une flash Chromatographie (EP/AcOEt 70:30), ce qui donne la cétone sous forme d'un solide blanc (rendement 81%).
Point de fusion: pf = 64°C; CCM: Rf = 0,60 (EP/AcOEt 1:1)
IR (cm—1) vco = 1680; va = 1590
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8):
7,3 (s, 2H, 0); 5,9 (m, 1H, HC=C); 5,1 (m, 2H, =CH2); 3,9 (s, 9H, OCH3); 3,1 (m, 2H, -C(0)-C]d2); 2,5 (q, 2H, CH2-C=)
Etape 2': 5-(3'.4'.5'-triméthoxyphénvn-5-M-hvdroxvpentène Cette étape s'effectue selon Brown H. C., J. Org. Chem. £Q, 5446 (1985).
On ajoute, goutte à goutte, une solution de chlorure de DIP (-) (p-chlorodiisopinocamphocyl borane) (1,4 éq.), à une solution de cétone (31,8 mM) dans du THF anhydre (45 ml), à 0°C sous agitation. On laisse remonter le mélange à température ambiante, puis on agite pendant une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu repris dans du diéthyléther. Puis, on ajoute de la diéthyléthanolamine (2,2 éq.). Au bout de 30 minutes, les matières insolubles sont filtrées et lavées avec du pentane. L'élimination du filtrat donne un produit visqueux qui est purifié par une flash Chromatographie (EP/AcOEt 3:1), ce qui donne l'alcool (-) (rendement 65%).
CCM: Rf = 0,34 (EP/AcOEt 2:1)
[a] D23 = -32,6 (CHCI3i 0.82 g/100 ml)
L'alcool (+) peut être obtenu selon le procédé décrit ci-dessus mais en utilisant du DI PCI (+) au lieu de DIPCI (-).
[a] D23 = +30.49 (CHCI3, 0.9 g/100 ml)
Les composés 2t>(+) trans et 2b(-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit ci-dessus (A-1: Préparation du composé II), à partir des alcools appropriés 1b(+) trans et 1b(-) trans respectivement.
Composé 2b(+) trans: [a] d23 = +47,05 (CHCI3, 1,27 g/100 ml)
Composé 2b(—) trans: [a] d23 = -46 (CHCI3, 1,8 g/100 ml)
Les composés llb(+) trans et llb(-) trans peuvent être obtenus selon le procédé tel que décrit ci-des-sus (A-1: Préparation du composé II), à partir des composés appropriés 2b(+) trans et 2b(-) trans respectivement.
Composé llb(+) trans: [a] d23 = +34,545 (CHCI3, 2,2 g/100 ml)
Compound llb(-) trans: [a] d23 = -35,1 (CHCI3, 2 g/100 ml)
A-2) Procédé de préparation du composé II dans lequel R = hétéroaryle
2-(4'-pvridvn-5-hvdroxv-pentène 1
Ce composé 1 est obtenu comme décrit ci-dessus et purifié par une flash Chromatographie (éluant: AcOEt), ce qui donne une huile marron (60%).
CCM: Rf = 0,19 (AcOEt)
IR (cm-1): vpyndine = 1620 et 1590.
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8): 8,5 (m, 2H, HaN); 7,3 (m, 2H, H aromatique); 5,8 (m, 1H, HC =); 5 (m, 2H, C = CH2); 4,7 (t, 1H, CHOH); 1,9-2,2 (m, 5H, OH et 2CH2).
2-(4'-Pvridvli-5-iodométhvl-tétrahvdrofuranne 2
Ce composé est obtenu à partir de l'alcool 1 correspondant, tel que décrit ci-dessus, et purifié par une flash Chromatographie (éluant EP/AcOEt 30:70 puis 20:80) (70%).
CCM: Rf = 0,22 (EP/AcOEt 30:70)
IR (cm-1): vpyndine = 1600 et 1560; vc-o-c = 1050
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8): 8,5 (m, 2H, HaN); 7,3 (m, 2H, 2H aromatique); 5 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, Hs); 3,4 (m, 2H, CH2I); 2,5-1,7 (m, 4H, CH2-CH2).
2-f4'pyridvn-5-benzvlaminométhyl-tétrahvdrofuranne II
Cette amine est obtenue à partir du composé 2 correspondant, tel que décrit ci-dessus, et purifiée par une flash Chromatographie (éluant CHCb/MeOH 90:10 puis 80:20 et 70:30).
CCM: Rf = 0,40 (CHCI3/MeOH 70:30).
A-3) Procédé de préparation du composé de départ II avec R = alkvle
Les étapes successives pour l'obtention des composés I, 2 et il, respectivement, sont effectuées dans les conditions telles que décrites ci-dessus (cf. A-1).
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Bì Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.5 avec n = 2
B-11 Procédé selon le schéma réactionnel 3. pour la préparation du composé II dans lequel R = arvl
2-arvl-5-cyanométhvl-tétrahydrofuranne - groupe des composés 5
On chauffe à 80°C, pendant 3 heures, un mélange de 2-aryl-5-iodométhyl-tétrahydrofuranne 2 et de cyanure de potassium (1,5 équivalents) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'éther. L'élimination du solvant laisse un résidu qui cristallise ou qui est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant/AcOEt 50:50 puis 40:60). Les composés 5 sont obtenus avec un rendement de l'ordre de 70-75%.
Composé 5h: Rf (eis) = 0,32 Rf (trans) = 0,38 (EPtAcOEt 70:30)
Composé 5j: Rf (eis) = 0,34 Rf (trans) = 0,41 (EP/AcOEt 40:60)
Les composés 5h eis et 5i eis sont des composés visqueux. Composé 5i trans:
mp: 98-100°C.
IR (cm-1): vc=n = 2240
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 5,1 (m, 1H, H2); 4,5 (m, 1H, H5); 2,7 (m, 2H, CH2CN).
Composé eis: 4,9 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, H5).
2-arvl-5-(»-amino-éthvh-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 6
La réduction du nitrile 5 s'effectue par LÌAIH4 (3 équivalents) dans le THF, à température ambiante. Après hydrolyse en milieu basique, on extrait au chloroforme, on sèche et on élimine le solvant. L'huile visqueuse S ainsi obtenue est utilisée sans purification. Rendement brut 80%.
Composé 6h: Rf (eis) = 0,28 Rf (trans) = 0,35 (CHCI3/MeOH/NH3 80:19:1)
Composé 6ì: Rf (eis) = 0,25 Rf (trans) = 0,31 (CHCI3/MeOH/NH3 80:19:1)
IR (cm-1) vnh2 = 3350—3300
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 5), signaux principaux:
Composé trans: 4,8 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, Hs); 2,9 (m, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,7 (m, 1H, H2); 4,2 (m, 1H, Hs).
2-arvl-5-(B-benzovlamino-éthvn-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 7
On additionne lentement, à 0°C, une solution de chlorure de benzoyle (1 équivalent) dans du dichlorométhane à un mélange d'amine 6 et de triéthylamine (1,1 équivalents), dans du dichlorométhane. L'agitation est maintenue pendant 1 heure. Après filtration, le solvant est éliminé et le produit purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 98:2 puis 97:3) (rendement 90%).
Composé 7h: Rf (eis) = 0,52 Rf (trans) = 0,60 (CHCI3/MeOH 97:3)
Composé 7\\ Rf (eis) = 0,50 Rf (trans) = 0,57 (CHCI3/MeOH 97:3)
IR (cm-1): vnh = 3300; vco = 1710 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux principaux:
Composé trans: 7,7 (m, 2H, H en a à CO); 4,9 (m, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, Hs); 3,4 (m, 2H, CH2NCO). Composé eis: 4,8 (m, 1H, H2); 4,2 (m, 1H, Hs).
2-arvl-5-(B-benzvlamino-éthyh-tétrahvdrofuranne - groupe des composés II
Les composés II sont obtenus par réduction de l'amide 7 avec LÌAIH4 à reflux dans du THF. Le produit est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCI3 puis CHCI3/MeOH 95:5) (rendement d'environ 70%).
Composé llh." Rf (eis) = 0,28 Rf (trans) = 0,30 (CHCI3/MeOH 90:10)
Composé Iii: Rf (eis) = 0,24 Rf (trans) = 0,29 (CHCIs/MeOH 90:10)
IR (cm-1): vnh = 3300
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, S), signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (m, 1H, H2); 4,3 (m, 1H, Hs); 3,7 (s, 2H, NCH20); 2,8 (m, 2H, CH2N)
Composé eis: 4,8 (m, 1H, H2); 4,1 (m, 1H, H5).
B-2) Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvl ou hétéroaryle
Les étapes successives pour la préparation des composés 5, 6, 7 et il, respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. B-1 ).
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C) Procédé pour la préparation du composé de départ H disubstitué en position 2.5 avec n = 3
C-1) Procédé selon le schéma réactionnel 4. pour la préparation du composé II dans lequel R = aryle
2-arvl-5-(B-dicarboxvéthvl-éthvl)-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 8
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium (1,1 équivalents) dans 50 ml de THF anhydre, une solution de malonate d'éthyle (1 équivalent). L'agitation est poursuivie 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite, à 0°C, du 2-aryl-5-iodométhyl-tétrahydrofuranne 2 (1 équivalent) dissous dans du THF, puis on chauffe à reflux pendant 30 heures. Après refroidissement, on filtre l'iodure de sodium formé. On évapore le solvant; le résidu est repris à l'éther et lavé. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash Chromatographie (éluant EP/AcOEt 90:10 puis 80:20). On obtient une huile visqueuse, incolore, avec un rendement d'environ 60%.
Composé 8j: Rf (eis) = 0,28 Rf (trans) = 0,31 (EP/AcOEt 70:30)
Composé 8k: Rf (rac) = 0,51 (EP/AcOEt 70:30)
IR(crrr1): vco = 1740 et 1730.
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8) signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 5 H, H5 et 2 OCH2CH3); 3,65 [t, 1H, CH(C02Et)2]; 1,2
(m, 6H, 2 CH3)
Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2).
2-arvl-5-(B-carboxv-éthvl)-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 9
On ajoute lentement une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium (2,05 équivalents) à une solution du diester g dans l'éthanol. Au bout de 1,5 heures (monosaponification suivie par CCM), on chauffe le mélange à reflux une nuit. On évapore à sec puis on reprend par de l'eau. La phase aqueuse est d'abord extraite au chloroforme, puis acidifiée et à nouveau extraite au chloroforme. L'élimination du solvant donne le diacide (rendement 98%). La décarboxylation est obtenue en chauffant le diacide au bain d'huile à 120°C, jusqu'à ce que le dégagement de dioxyde de carbone ait cessé (environ 1 heure). Après refroidissement, l'acide 2 est obtenu avec un rendement quantitatif.
IR (cm-1): voh chelate = 3400-3300; vco = 1730 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux principaux:
Composé trans: 5,7 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (q, 1H, H5); 2,6 (m, 2H, CH2CO)
Composé eis: 7,3 (1H, OH); 4,8 (t, 1H, H2); 4,1 (m, 1H, Hs).
2-arvl-5-(v hvdroxvi-propvl-tétrahydrofuranne - groupe des composés 10
La réduction de l'acide 2 par LÌAIH4 (2,5 équivalents), à température ambiante, conduit à l'alcool 1Q. La purification se fait sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/EP 90:10 puis AcOEt pur). Rendement: 79%.
Composé 10j: Rf (eis) = 0,28 Rf (trans) = 0,32 (AcOEt/EP 90:10)
Composé 10r: Rf (rac) = 0,40 (AcOEt)
IR (cm-t): voh = 3400
RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 8) signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 1H, H5); 4,1 (m, 2H, CH2OH); 2,8 (1H, OH).
Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2); 4,1 (m, 3H, Hs et CH2OH); 2,6 (1H, OH).
Mésylate de 2-arvl-5-(^hvdroxvl-propvlHétrahvdrofuranne - groupe des composés 11
Le mésylate est obtenu par l'action du chlorure de mésyle dans le dichlorométhane, en présence de triéthylamine, à température ambiante. Le produit est utilisé dans l'étape suivante sans purification. Composé 11 j: Rf (eis) = 0,52 Rf (trans) = 0,49 (AcOEt)
Composé 11k: Rf (rac) = 0,60 (AcOEt)
IR (cm-'): VS02 = 1360 et 1180
RMNMH (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 3H, Hs et CH2OMs); 2,9 (s, 3H, S02Me).
Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2); 4,2 (t, 2H, CH2OMes); 4 (m, 1H, H5')-Signaux spécifiques pour le composé 11k: 5,3 (m, 1H, H2)
2-aryl-5-[N-benzvl 8-amino propvll tétrahydrofuranne - groupe des composés 11
La condensation du mésylate H et de la benzylamine s'effectue dans de l'acétonitrile à ébullition, selon le procédé déjà décrit (cf. A-1 : Procédé selon le schéma 2, étape 3). Une purification par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 95:5 puis 90:10) donne le composé M (rendement approximatif 60%).
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Composé llj: Rf (eis) = 0,48 Rf (trans) = 0,55 (CHCh/MeOH 80:20)
Composé llk: Rf (rac) = 0,51 (CHCh/MeOH 80:20)
C-2^ Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvle ou hétéroaryle
Les étapes successives pour la préparation des composés g, 2, IQ, U et Jl. respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. C-1 ).
D) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.5 avec n = 7
D-11 Procédé selon le schéma réactionnel 5. pour la préparation du composé II dans lequel R = arvle 2-(bromohexvl-oxvHetrahydropvranne 13
Ce composé est obtenu par la bromation du 2-(hydroxyhexyl-oxy)tetrahydropyranne, qui peut être préparé à partir du 1-6 hexanediol et du dihydropyranne.
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8), signaux principaux: 4,6 (m, 1H, O-CH-O); 3,7 (m, 2H, 2HaO); 3,3 (t, 4H, OCH2 et CH2Br); 1,9-1,3 (m, 14H, 7CH2).
2-(3'.4'.5'-trimethoxvphénvh-5-ftétrahvdropyranne-2-oxvhéxvl1 tétrahvdrofuranne 14
On refroidit à —40°C un mélange de Cu(1)l (0,7 mmoles) et de composé 2k (trans) dans 20 ml de THF anhydre, sous atmosphère d'azote. On ajoute, goutte à goutte, le réactif de Grignard préparé à partir du 1-bromo-6-0-tétrahydropyranyl hexane dans le THF. On agite le mélange à cette température pendant 30 minutes, puis on laisse remonter la température jusqu'à la température ambiante et on porte au reflux pendant 6 heures. Après les traitements habituels, le produit est chromatographié (éluant AcOEt). On obtient le composé 14i trans (60%). Rf (trans) = 0,51 (AcOEt)
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8), signaux principaux:
6,8 (s, 2H, 0); 5 (m, 2H, H2); 4,6 (m, 1H, O-CH-O); 4,2 (m, 1H, H5); 3,9 (d, 9H, 3CH30); 3,3 (t, 2H, CH2O); 2,6-1,7 (m, 16H, 2H3, 2H4, 6CH2).
Les étapes suivantes successives pour la préparation des composés 15 et 11 peuvent être réalisées tel que cela a été décrit ci-dessus (cf. schéma réactionnel 4).
D-2Ì Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvle ou hétéroaryle
Les étapes suivantes successives pour la préparation des composés 12, 13,14, 15 et 11 peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. D-1).
E) Procédé pour la préparation du composé de départ II disubstitué en position 2.4 avec n = 1
E-11 Procédé selon le schéma réactionnel 6. pour la préparation du composé II dans lequel R = arvle 4-arvl-4-oxo-2-cvano-butvrate d'éthvl - groupe des composés 16
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium (1,1 équivalents) dans du THF anhydre, 5,8 g (52 mmol) de cyanoacétate d'éthyle dissous dans 100 ml de THF. Après 30 minutes d'agitation, on refroidit à 0°C et on ajoute lentement une solution de 52 mmol de bromoacétyl-aryle dans 150 ml de THF. On laisse remonter le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on chauffe 1 heure à reflux. Une hydrolyse suivie d'une extraction au chloroforme conduit, après les traitements habituels, à un produit qui est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant EP/AcOEt 60:40).
Composé 16m: Rf = 0,5 (EP/AcOEt 50:50)
Composé 16n: Rf = 0,62 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm"1): vcn = 2240; vco2Et = 1730; vco = 1680.
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8), signaux principaux:
4,3 (q, 2H, OCÜ2CH3); 4,1 (t, 1H, CH); 3,6 (m, 2H, COCtb); 1,3 (t, 3H, CH3).
4-arvl-2-cyano-1.4-dihydroxv-butane - groupe des composés 17
Le composé J_Z est obtenu en réduisant les fonctions cétone et ester du composé 1§ avec L1BH4 (2,2 équivalents) dans le THF à température ambiante. Après les traitements habituels, une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/EP 80:20 puis 90:10 puis AcOEt) fournit le diol 17 (rendement 75%).
Composé 17m: Rf (rac) = 0,31 (AcOEt)
Composé 17n: Rf (rac) = 0,39 (AcOEt)
IR (cm-1): voh = 3400; vcn = 2240
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RMISMH (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux principaux:
5,35 (t, 2H, CHOH); 3,8 (m, 2H, CH2OH); 3,15 (m, 1H, CHCN); 2,7 (2H, 20H échangeables avec D20); 1,9 (m, 2H, ChhCHCN)
4-arvl-2-cvano-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 18
On chauffe à reflux un mélange de diol 17 (28 mmol) et de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de benzène anhydre, dans un appareil équipé d'un Dean Stark, pendant 5 heures. Après élimination du solvant, le résidu est purifié par une flash Chromatographie (éluant EP/AcOEt 60:0), ce qui permet d'obtenir le composé 1£ sous forme d'isomères eis, trans (rendement 75-78%).
Composé 18m: Rf (eis) = 0,36 R) (trans = 0,41 (EP/AcOEt 50:50)
Composé 18n: Rf (eis) = 0,46 Rf (trans) = 0,58 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm-1) vcn = 2240; vc-o-C =1010 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8)
Composé trans: 5 (t, 1H, H2); 4,4 et 4,1 (2m, 2H, 2HS); 3,3 (m, 1H, H4); 2,6 et 2,2 (2m, 2H, H3) Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2); 4,3 et 4,1 (2m, 2H, 2HS); 2,7 et 2,1 (2m, 2H, H3).
4-arvl-2-aminométhvl-tétrahvdrofuranne - groupe des composés 19
La réduction du nitrile JLS avec LÌAIH4 conduit à l'amine IS (rendement 89%).
Composé 19m: Rf (rac) = 0,49 (CHCI3/MeOH/NH3, 80:19:1)
Composé 19n: Rf (rac) = 0,51 (CHCIs/MeOH/NHs, 80:19:1)
IR (cm-1) vnh2 = 3400 et 3350 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8) (mélange):
4,85 (m, 1H, H2); 4,3-3,6 (m, 4H, 2H5, CH2N); 2,7 (m, 1H, H4); 2,4 et 2 (2m, 2H, H3); 1,5 (2H, NH2 échangeables avec D20).
4-arvl-2-(N-benzvl-aminométhvl)-tétrahvdrofuranne - groupe des composés II
L'amine 13 est condensée avec le chlorure de benzoyle et l'amide ainsi obtenue est réduite par LÌAIH4. Le produit M ainsi obtenu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant CHCl3/MeOH 98:2 puis 95:5).
Composé llm: Rf (rac) = 0,38 (CHCh/MeOH 98:2)
Composé lln: Rf (rac) = 0,40 (CHCh/MeOH 98:2)
IR (cm-1): vnh = 3300 RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8):
7,3 (m, 5H, 0); 4,8 (m, 1H, H2); 4,3-3,5 (m, 6H, 2HS, CH2NCH2); 2,6 (1H, NH); 2,5-2 (2m, 2H, H3).
E-2Ì Procédé pour la préparation du composé II dans lequel R = alkvle ou hétéroaryle
Les étapes successives pour la préparation des composés 1£, 12, 12, 12 et Jl, respectivement, peuvent être réalisées tel que décrit ci-dessus (cf. E-1).
Les exemples ci-après illustrent l'invention.
Exemple 1
2-phénvl-5-(N-fB-<3'-hvdroxyméthvl-4'-hydroxy-phenyn-B-hydroxy-éthyl1-aminométhyl1-tétrahydrofuranne
Composé I avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = phényl.
Etape 1;
2-phénvl-5-[N-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvni-aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 5-bromoacétyle salicylate de méthyle IH (1,05 équivalents) dans 100 ml d'acétonitrile anhydre, à une solution de l'amine appropriée M (28 mmol) et de trié-thylamine (1,1 équivalents) dans 120 ml d'acétonitrile. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant encore 2 heures et demie. On concentre à sec et on reprend au chloroforme. Après les traitements habituels, le résidu est purifié par une flash Chromatographie (EP/AcOEt 90:10 à 70:30), ce qui donne le composé 1Y (71%). M = 473 g.
CCM: Rf (rac) = 0,47 (EP/AcOEt 60:40)
IR (cm-1): voh = 3100; vco2Me = 1690; vco = 1670 RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, 1H, H5'); 4,8 (t, 1 H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
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Etape 2:
2-phénvl-5-ffN-benzvl-N-[B-hvdroxv-B-t3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl)-éthvn-aminométhvll-tétrahydro-furanne V
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de LiAlhU (3 équivalents) dans 50 ml de tétrahydrofu-ranne (THF) anhydre et refroidie à 0°C sous atmosphère d'azote, une solution du composé IV obtenu ci-dessus (16 mmol) dans 100 ml de THF. On laisse remonter le mélange jusqu'à température ambiante et on agite pendant encore 1 heure et demie. On hydrolyse en milieu basique. Après extraction au chloroforme et les traitements habituels, le résidu est purifié par Chromatographie (AcOEt/EP 80:20 puis AcOEt), ce qui permet d'obtenir V (77%). M = 447 g.
CCM: Rf (rac) = 0,24 (CH2CI2/MeOH 95:5)
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, S), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2). Composé eis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, Hs et CH2OH).
Etape 3:
2-phénvl-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvh-B-hvdroxv-éthyll-aminométhyl1-tétrahvdrofuranne I
Le composé I est obtenu par hydrogénolyse du composé V, obtenu ci-dessus, dans le méthanol en présence de Pd/C 10% sous une pression de 2,7 bar, pendant 2-4 heures. Après filtration du catalyseur et élimination du solvant, le produit est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCb/MeOH 95:5 puis 90:10), ce qui donne le composé I (73%). La pureté est contrôlée par Chromatographie en couche mince CCM et CLHP. M = 343 g.
CCM: Rf (rac) = 0,16 (CHCh/MeOH 80:20).
CLHP: colonne en phase inversée Cia-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin = 12,5 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0.5%» - Débit 1 ml/min)
IR (errr1), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400—3300; vq = 1590; vc oh = 1220; vc-o-c = 1040 RMN-1H: 6 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en chauffant à reflux pendant 5 minutes un mélange équimolaire du composé i obtenu ci-dessus et de l'acide fumarique dans de l'éthanol absolu. Point de fusion (°C): pf (rac) = 98.
Exemple 2
2-(3/.4,.5,-triméthoxvphénvn-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxy-phénvl)-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvl1-tétrahydrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3,4,5-triméthoxy-phényl.
Etape 1:
2-(3'.4'.5'-triméthoxyphénvO-5-fN-benzyl-N-(3'-méthoxycarbonyl-4'-hvdroxv-phénacyli1-aminométhyl tétrahvdrofuranne IV
Le composé ]V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié M (71%). M = 549 g CCM: Rf (eis) = 0,42 Rf (trans) = 0,38 (EP/AcOEt 60:40)
IR (cm-1): voh = 3100; vco2Me = 1690; vco = 1670 RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, 1H, H5'); 4,8 (t, 1 H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,2 (m, 1H, Hs); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2:
2-(3'.4'.5,-triméthoxvphénvh-5-ffN-benzvl-N-fB-hvdroxv-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvh-éthvll-aminométhvll-tétrahydrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (77%). M = 523 g.
CCM: Rf (eis) = 0,41 Rf (trans) = 0,43 (AcOEt)
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2). Composé eis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, Hs et CH2OH).
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Etape 3:
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvn-5-fN-(B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxy-phénvl)-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne I
Le composé 1 est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3) en partant du composé Y obtenu ci-dessus (71%). M = 433 g.
CCM: Rt (eis) = 0,25 Rf (trans) = 0,21 (CHCIa/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (eis) = 12,4; TRmin (trans) = 7,2 (éluant Me0H/H20/TFA 50:50:0.5%o - Débit 0,5 ml/min)
IR (cm-1), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400—3300; v0 = 1590 ; vc oh = 1220; vc-o-c = 1040; vocH3 = 1130 RMN-1H: 5 (ppm) (cf. tableau 1)
Composé I trans(+) [a] d23 = +32,147 (CHCh, 0,871 g/100 ml)
Composé I trans(-) [a] d23 = -34,2 (CHCb, 0,92 g/100 ml)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 111-113 pf (trans) = 124
Exemple 3
2-(2'.3'.4'-triméthoxvphénvh-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-PhénvO-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-
tëtrahydrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2,3,4-triméthoxy-phényl.
Etape 1:
2-(2'.3'.4'-triméthoxyphényh-5-fN-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4,-hvdroxv-phénacvDl-aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV
Le composé JV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1 ), en partant du composé de départ approprié J1 (76%). M = 549 g.
CCM: Rf (rac) = 0,25 (EP/AcOEt 70:30)
IR (cm-1): voh = 3100; vco2Me = 1690; vco = 1670 RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 5), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2-); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, 1H, H5'); 4,8 (t, 1 H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2:
2-(2'.3'.4'-triméthoxvphénvn-5-fN-benzvl-N-fB-hvdroxv-B-(3'-hydroxvméthvl-4'-hydroxv-phényn-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne V
Le composé Y est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (80%). M = 523 g.
CCM: Rf (rac) = 0,40 (CH2CI2/MeOH 10:90)
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 6), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, Hs et CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2). Composé eis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, Hs et CH2OH).
Etape 3:
2-(2'.3'.4'-triméthoxyphénvn-5-[N-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvh-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvM-tétrahvdrofuranne I
Le composé 1 est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé Y obtenu ci-dessus. Les isomères eis et trans sont séparés par CLHP preparative (70%). M = 433 g.
CCM: Rf (eis) = 0,37 Rf (trans) = 0,32 (CHCIs/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cie-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (eis) = 47; TRmin (trans) = 45 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 %» - Débit 1 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400-3300; v© = 1590; vcoh = 1220; vc-o-c = 1040; voch3 = 1130 RMN-1H: 5 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé i obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (trans) = 145
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CH 687 705 A5
Exemple 4
2-(2'-chlorophényn-5-rN-rB-fó'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvl1-tétrahvdro-furanne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2-chlorophényl.
Etape 1:
2-f2'-chlorophénvh-5-fN-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hydroxv-phénacvhl-aminométhyl-tétrahvdro-furanne IV
Le composé IV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié il (69%). M = 493,5 g.
CCM: R) (eis) = 0,26 Rf (trans) = 0,21 (EP/AcOEt 80:20)
IR (cm-1): voh = 3100; vco2Me = 1690; vco = 1670
RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 5), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, He); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, 1H, H5'); 4,8 (t, 1 H, H2); 4,4 (m, 1H, H5); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,2 (m, 1H, Hs); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2:
2-(2'-chlorophénvn-5-f[N-benzyl-N-fB-hydroxy-B-(3'-hvdroxvméthyl-4'-hvdroxv-phénvh-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne V
Le composé Y est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé 1Y obtenu ci-dessus (75%). M = 467,5 g.
CCM: Rf (eis) = 0,41 Rf (trans) = 0,44 (EP/AcOEt 10:90)
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, Hs et CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2). Composé eis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, Hs et CH2OH).
Etape 3:
2-(2'-chlorophénvh-5-fN-rB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hydroxv-phényh-B-hvdroxv-éthvll-aminométhyll-tétrahvdro-furanne I
Le composé 1 est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de PtÛ2 au lieu de Pt/C (73%).
M = 377,5 g.
CCM: Rf (eis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15 (CHCIs/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée C18—5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (eis) = 38; TRmin (trans) = 35 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%o - Débit 1 ml/min).
IR (cm-'), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400—3300; vg = 1590; vc oh = 1220; vc-o-C = 1040 RMN-1H: 8 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 90 pf (trans) = 80
Exemple 5
2-(3/-chlorophénvn-5-[N-B-(3'-hydroxyméthyl-4'-hydroxy-phénvh-B-hvdroxv-éthvl1-aminométhvn-tétrahvdro-furanne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3-chlorophényl.
Etape 1:
2-(3'-chlorophénvn-5-[N-benzvl-N-(3'-méthoxycarbonyl-4'-hydroxy-phénacvl)1-aminométhvl-tétrahvdro-furanne IV
Le composé 1Y est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), enpartant du composé de départ approprié M (79%). M = 493,5 g CCM: Rf (eis) = 0,23 Rf (trans) = 0,29 (EP/AcOEt 80:20)
IR (cm-1): voh = 3100; vco2Me = 1690; vco = 1670 RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, 1H, H5'); 4,8 (t, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, Hs); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,2 (m, 1H, Hs); 2,9 (d, 2H, CH2N).
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CH 687 705 A5
Etape 2:
2-(3'-chlorophénvn-5-[rN-benzvl-N-fB-hvdroxv-B-(3'-hYdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-éthvn-aminométhvll-tétrahvdrofuranne V
Le composé Y est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé 1Y obtenu ci-dessus. M = 467,5 g CCM: Rf (eis) = 0,35 Rf (trans) = 0,33 (EP/AcOEt 20:80)
RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 5), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2). Composé eis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, Hs et CH2OH).
Etape 3:
2-(3'-chlorophénvn-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvD-B-hvdroxv-éthvn-aminométhvl1-tétrahvdro-furanne I
Le composé ] est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé Y obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 au lieu de Pd/C (73).
M = 377,5 g
CCM: Rf (eis) = 0,17 Rf (trans) =0,14 (CHCIa/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Ci8-5|i, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (eis) = 35; TRmin (trans) = 32.5 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%o - Débit 1 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400-3300; vq = 1590; vc oh = 1220; vc-o-c = 1040 RMN-1H: 6 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé i obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 72 pf (trans) = 84
Exemple 6
2-(2/-fluorophénvh-5-rN-fp-(3'-hydroxyméthvl-4'-hvdroxv-phénvli-B-hvdroxv-éthvn-aminométhvl)-tétrahvdro-furanne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2-fluorophényl.
Etape 1:
2-fë'-fluorophénvn-5-fN-benzyl-N-(3,-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvhl-aminométhvl-tétrahvdro-furanne IV
Le composé JY est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1 ), en partant du composé de départ approprié 11 (78%). M = 477,5 g CCM: Rf (rac) = 0,34 (EP/AcOEt 80:20)
IR (cm-1): voh = 3100; vco2Me = 1690; vco = 1670 RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, S), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, 1H, H5'); 4,8 (t, 1H, H2); 4,4 (m, 1H, Hs); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,2 (m, 1H, Hs); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2;
2-(2'-fluorophénvn-5-[[N-benzyl-N-rB-hvdroxv-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvh-éthvl1-aminométhvl1-tétrahvdrofuranne V
Le composé Y est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé 1Y obtenu ci-dessus (78%). M = 451 g CCM: Rf (rac) = 0,46 (EP/AcOEt 10:90)
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2). Composé eis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, Hs et CH2OH).
Etape 3:
2-(2'-fluorophénvli-5-[N-fB-(3'-hydroxyméthvl-4'-hvdroxv-phénvO-B-hvdroxv-éthvl1-aminométhvll-tétrahvdro-furanne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 au lieu de Pd/C (75%).
M = 361 g
CCM: Rf (rac) = 0,16 (CHCIs/MeOH 80:20)
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CH 687 705 A5
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (rac) = 16,5 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%o - Débit 1 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400—3300; vo = 1590; vc oh = 1220; vc-o-C = 1040; vc-f = 1230 RMN-1H: 6 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (rac) = 170
Exemple 7
2-(3'-méthoxv-4'-DroDvloxv-5'-méthvlsulfonvl-phény0-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-Dhénvn-B-hvdroxv-éthvn-aminométhvn-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3-méthoxy-4-propy-loxy-5-méthylsulfonyl phényl.
Etape 1:
2-(3'-méthoxv-4'-propvloxy-5'-méthvlsulfonvl-phénvh-5-fN-benzyl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacyni-aminométhyl-tétrahydrofuranne IV
Le composé JY est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ approprié Ü (74 %). M = 625 g CCM: Rf (rac) = 0,33 (CH2CI2)
IR (cm-1): voh = 3100; vco2Me = 1690; vco = 1670 RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 6), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6); 7,3 (m, 5H, 0); 6,9 (d, 1H, H5'); 4,8 (t, 1 H, H2); 4,4 (m, 1H, Hs); 3,85 (m, 7H, C02Me, NCH2CO, NCH20); 2,8 (d, 2H, CH2N).
Composé eis: 4,2 (m, 1H, H5); 2,9 (d, 2H, CH2N).
Etape 2:
2-f3'-méthoxv-4'-propvloxv-5'-méthvlsulfonvl-phénvli-5-[[N-benzvl-N-rB-hvdroxv-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvh-éthvl1-aminométhvll-tétrahydrofuranne V
Le composé Y est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé JY obtenu ci-dessus (76%). M = 599 g CCM: Rf (rac) = 0,37 (CH2CI2/MeOH 95:5)
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 6), signaux caractéristiques:
Composé trans: 11,1 (1H, OH); 4,9 (t, 1H, H2); 4,5 (m, 3H, H5 et CH2OH); 2,8-2,7 (m, 4H, CH2NCH2). Composé eis: 4,8-4,5 (m, 4H, H2, H5 et CH2OH).
Etape 3:
2-(3'-méthoxv-4'-propvloxv-5'-méthvlsulfonyl-phénvh-5-fN-[B-(3'-hydroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-B-hydroxv-éthvn-aminométhyll-tétrahydrofuranne I
Le composé J est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé Y obtenu ci-dessus (75%). Les isomères eis et trans sont séparés par CLHP préparative. M = 509 g
CCM: Rf (eis) = 0,23 Rf (trans) = 0,19 (CHCIs/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5m, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(cis) = 23; TRmin (trans) = 19 (éluant H20/Me0H/TFA 60:40:0,5%0 - Débit 0,6 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400-3300; vo = 1590; vc oh = 1220; vc-o-c = 1040;
vS02Me = 1305; VOCH3 =1140 RMN-1H: S (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé I obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 156 pf (trans) = 126
Exemple 8
2-(3'.4'-diméthoxvphénvn-5-[N-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvh-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahydrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 3,4-diméthoxyphényl. Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 403 g
CCM: Rf (eis) = 0,27; Rf (trans) = 0,22 (CHCh/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Ci8-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (eis)
15
5
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15
20
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35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
= 13,6; TRmin (trans) = 6,5 (éluant MeOH/h^O/TFA 50:50:0,5%o - Débit 0,5 ml/min)
RMN-1H: 5 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 118 pf (trans) = 129
Exemple 9
2-(4'-méthoxvDhénvn-5-fN-rB-f3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-Dhénvh-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvn-tétra-hvdrofuranne
Composé 1 avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 4-méthoxyphényl. Les étapes 1 à 3 sont réalisées comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 373 g
CCM: Rf (eis) = 0,22; Rf (trans) = 0,19 (CHCIs/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Ci8-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (eis) = 45; TRmin (trans) = 41 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%» - Débit 1 ml/min).
RMN-1H: S (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 101 pf (trans) = 112
Exemple 10
2-(2'.6'-dichloroDhénvh-5-fN-rB-(3'-hvdroxyméthyl-4'-hvdroxv-phénvh-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétra-hvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 2,6-dichlorophényl. Les étapes 1 à 3 sont effectuées comme décrit ci-dessus (cf. exemple 4, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 412 g CCM: Rf (rac) = 0,19 (CHCIs/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cia-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin = 39 (éluant MeOH/HaO/TFA 25:75:0,5%» - Débit 1 ml/min)
RMN-1H: 5 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (rac) = 92
Exemple 11
2-propvl-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvl)-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = propyl.
Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 309 g CCM: Rt (rac) = 0,12 (CHCh/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cie-5ji, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm:
TRmin = 8,3 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%o - Débit 1 ml/min)
RMN-1H: 6 (ppm) (cf. tableau 1)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé i obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (rac) = 127
Exemple 12
2-(4'-Pvridvn-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phényh-p-hvdroxv-éthyn-aminométhvll-tétrahvdro-furanne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 1 et R = 4'-pyridyl.
Etape 1:
2-(4'-pvridvh-5-rN-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvhl-aminométhvl-tétrahvdrofuranne IV
Le composé JV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé de départ 1J correspondant (69%). M = 474 g CCM: Rf (rac) = 0,25 (CHCIs/MeOH 90:10).
Etape 2:
2-(4'-Pvridvn-5-ffN-benzyl-N-[p-hvdroxv-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-éthyll-aminométhvll-tétra-hvdrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé JY correspondant (78%). M = 448 g CCM: Rf (rac) = 0,20 (CHCh/MeOH 80:20)
16
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Etape 3:
2-(4'-pvridvl)-5-fN-fQ-f3'-hvdroxvméthyl-4'-hvdroxv-phénvl)-B-hvdroxv-éthvl1-aminométhvl]-tétrahvdro-furanne I
Le composé I est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé V correspondant, en présence de PtC>2 au lieu de Pd/C (72%).
M = 344 g
CCM: R) (rac) = 0,18 (CHCb/MeOH 60:40)
CLHP: colonne en phase inversée Cis—5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin (rac) = 12 (éluant Me0H/H20/TFA 15:85:0,5%» - Débit 0,6 ml/min).
IR (cm-1), bandes d'absorption générales:
voh et vnh = 3400—3300; v© = 1590; vc-oh = 1220; vc-o-c = 1040; vpyndine = 1600 et 1560 RMN-1H: S (ppm) (cf. tableau 1)
Exemple 13
2-phénvl-5-fN-fB-(3'-hvdroxvméthyl-4'-hvdroxv-phénvn-B-hvdroxv-éthvll-aminoéthvll-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 2 et R = phényl Etape 1:
2-phénvl-5-r[N-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvm-aminoéthvl-tétrahvdrofuranne IV
Le composé JY est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé 1! approprié (73%).
CCM: Rf (eis) = 0,47 Rf (trans) = 0,43 (EP/AcOEt 60:40)
IR (cm-1): vco2Me = 1690; vco = 1675
RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 5) signaux principaux:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, H6'); 7,3 (s, 5H, 0CH2); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 1 H, Hs); 4,1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me); 3,8 (2H, NCH20); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne)
Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2).
Etape 2:
2-phénvl-5-[TN-benzvl-N-fB-hvdroxv-ft-C3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn éthvll-aminoéthvll-tétrahvdro-furanne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé JY obtenu ci-dessus (70%). M = 445 g CCM: Rf (eis) = 0,24 Rf (trans) = 0,28 (CHCl3/MeOH 95:5)
IR (cm-1): voh = 3400
RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, S) signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH2OH); 4,6 (m, 1H, H5); 4,15 (m, 1H, CHOH); 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé eis: 4,7 (m, 4H, Hs, H2 et CH2OH).
Etape 3:
2-phényl-5-fN-rB-f3>-hydroxvméthyl-4'-hvdroxv-phénvh-B-hvdroxv-éthvll-aminoéthvll-tétrahvdrofuranne I
Le composé J est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé Y obtenu ci-dessus (71%). M = 355 g CCM: Rf (eis) = 0,48 Rf (trans) = 0,40 (CHCIa/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(cis) = 52; TRmin(trans) = 48 (éluant: Me0H/H20/TFA 25:75:0,5 %» - Débit 1 ml/min).
RMN-1H: 8 (ppm) (cf. tableau 2)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé ! obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 145 pf (trans) = 130
Exemple 14
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvh-5-rN-rB-f3'-hvdroxvméthvl-4,-hydroxv-phénvn-B-hvdroxv-éthvll-aminoéthvll-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 2 et R = 3,4,5-triméthoxyphé-nyl.
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Etape 1:
2-(3'.4,.5,-triméthoxvphénvh-5-rfN-benzvl-N-f3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacyn)-aminoéthyl-tétra-hvdrofuranne IV
Le composé JV est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1 ), en partant du composé il approprié.
CCM: Rf (eis) = 0,40 Rf (trans) = 0,28 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm-1): vco2Me = 1690; vco = 1675
RMN-1H (100 MHz, CDCb, TMS, 8) signaux principaux:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2); 8,1 (2d, 1H, H6'); 7,3 (s, 5H, 0CH2); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 1 H, Hs); 4,1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me); 3,8 (2H, NCH20); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne)
Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2).
Etape 2;
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvh-5-[[N-benzyl-N-ra-hvdroxv-B-(3,-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvh éthvll-aminoéthvll-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé JY obtenu ci-dessus (72%). M = 535 g CCM: Rf (eis) = 0,60 Rf (trans) = 0,65 (CHCl3/MeOH 80:20)
IR (cm-1): voh = 3400
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8) signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH2OH); 4,6 (m, 1H, H5); 4,15 (m, 1H, CHOH); 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé eis: 4,7 (m, 4H, Hs, H2 et CH2OH).
Etape 3:
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvn-5-rN-fB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxy-phénvh-B-hvdroxv-éthyll-aminoéthvll-tétrahvdrofuranne I
Le composé 1 est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé Y obtenu ci-dessus (74%). M = 455 g CCM: Rf (eis) = 0,18 Rf (trans) = 0,13 (CHCIs/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(cis) = 24; TRmin(trans) = 19,5 (éluant: Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%o - Débit 1 ml/min)
RMN-1H: 8 (ppm) (cf. tableau 2)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 180 pf (trans) = 220
Exemple 15
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvn-5-r-N-rB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-B-hvdroxv-éthyl1-aminopropvn-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 3 et R = 3,4,5,-triméthoxy-phényl.
Etape 1:
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvh-5-[N-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvh-aminoDropvll-tétra-hvdrofuranne IV
Le composé 1Y est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé il approprié (75%).
CCM: Rf (eis) = 0,38 Rf (trans) = 0,26 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm-1): vco2Me = 1690; vco = 1675
RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 8) signaux principaux:
Composé trans: 11,2 (1H, OH); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, H6'); 7,3 (s, 5H, 0CH2); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 1 H, Hs); 4,1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me); 3,8 (2H, NCH2d); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne)
Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2).
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Etape 2:
2-(3'.4'.5'-triméthQXVDhénvh-5-ffN-ben2vl-N-fB-hvdroxv-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-Dhénvn éthvll-aminopropvn-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé JY obtenu ci-dessus (78%). M = 547 g CCM: Rf (eis) = 0,36 Rf (trans) = 0,38 (CHCh/MeOH 90:10)
IR (cm-1): voh = 3400
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 5) signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH2OH); 4,6 (m, 1H, Hs); 4,15 (m, 1 H, CJHOH); 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé eis: 4,7 (m, 4H, H5, H2 et CH2OH).
Etape 3:
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvh-5-r-N-rB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-Dhénvh-B-hvdroxv-éthvll-aminopropvll-tétrahvdrofuranne I
Le composé J est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé Y obtenu ci-dessus (72%). M = 457 g CCM: Rf (eis) = 0,18 Rf (trans) = 0,15 (CHCh/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(cis) = 38; TRmin(trans) = 30 (éluant: Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%o - Débit 1 ml/min)
RMN-1H: 5 (ppm) (cf. tableau 3)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé J obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (eis) = 205 pf (trans) = 162
Exemple 16
2-(2'-chlorophénvh-5-fN-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-b-hvdroxv-éthvll-aminopropvl1-tétrahvdro-furanne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 3 et R = 2-chlorophényl Etape 1:
2-(2/-chlorophénvh-5-fN-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvh-aminopropvn-tétrahvdro-furanne IV
Le composé JY est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé il approprié (75%).
CCM: Rf (rac) = 0,40 (EP/AcOEt 70:30)
IR (cm-1): vco2Me = 1690; vco = 1675 RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 5) signaux principaux:
Composé trans : 11,2 (1 H, OH); 8,5 (d, 1H, H2'); 8,1 (2d, 1H, H6'); 7,3 (s, 5H, 0CH2); 4,9 (t, 1H, H2); 4,2 (m, 1 H, Hs); 4,1 (s, 5H, NCH2CO et C02Me); 3,8 (2H, NCH20); 2,7 (t, 2H, CH2N); 2,4-1,5 (m, 8H, H3, H4, 2CH2 de la chaîne)
Composé eis: 4,8 (t, 1H, H2).
Etape 2:
2-(2'-chlorophénvll-5-f[N-benzvl-N-[p-hydroxv-B-(3'-hydroxvméthvl-4'-hvdroxy-phénvh éthvll-aminopropvll-tétrahvdrofuranne V
Le composé Y est obtenu selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé IV obtenu ci-dessus (79%). M = 491,5 g CCM: Rf (rac) = 0,42 (CHCh/MeOH 95:5)
IR (cm"1): voh = 3400
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 6) signaux principaux:
Composé trans: 4,9 (t, 1H, H2); 4,7 (s, 2H, CH2OH); 4,6 (m, 1H, Hs); 4,15 (m, 1H, CJiOH); 3,9 et 3,5 (2d, 2H, NCH20)
Composé eis: 4,7 (m, 4H, Hs, H2 et CH2OH).
Etape 3:
2-(2'-chlorophénvh-5-fN-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvli-B-hvdroxv-éthvll-aminopropvll-tétrahvdro-furanne I
Le composé J est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 4, étape 3), en partant du composé V obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 à la place de Pd/C (73%).
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
M = 401,5 g
CCM: Rf (rac) = 0,14 (CHCh/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cia-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(rac) = 19,4 (éluant: Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%»- Débit 1 ml/min)
RMN-1H: 5 (ppm) (cf. tableau 3)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé i obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (rac) = 210
Exemple 17
2-(3'.4'.5'-triméthoxvDhénvh-5-rN-rB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvli-B-hvdroxv-éthvll-aminoheDtvl-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,5-, dans lequel n = 7 et R = 3,4,5-triméthoxyphé-nyl.
Les étapes 1 à 3 s'effectuent comme décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étapes 1 à 3) pour obtenir le composé recherché. M = 513 g CCM: Rf (trans) = 0,19 (CHCIs/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: TRmin(trans) = 35 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%» - Débit 1 ml/min)
RMN-'H: 6 (ppm) (cf. tableau 4)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. Point de fusion (°C): pf (rac) = 156
Exemple 18
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvlM-[N-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phényh-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,4-, dans lequel n = 1 et R = 3,4,5-triméthoxyphé-nyl.
Etape 1:
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvlM-fN-benzvl-N-(3'-méthoxvcarbonvl-4'-hvdroxy-phénacvO-aminométhvll-tétra-hvdrofuranne IV
Le composé 1Y est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant de l'amine 11 appropriée (rendement 69%).
CCM: Rf (rac) = 0,42 (EP/AcOEt 50:50)
IR (crrr1): vco (ester et cétone) = 1690
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 5) signaux caractéristiques: 4,7 (m, 1H, H2); 4,2-3,5 (m, 16H, 4CH3O, NCH2CO, NCH20); 2,7-1,7 (m, 5H, 2H3, 1H4 et CH2N).
Etape 2:
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvn-4-f-N-benzvl-N-rB-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvlï-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahydrofuranne V
Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé 1Y obtenu ci-dessus (rendement 70%).
CCM: Rf (rac) = 0,27 (CHCIs/MeOH 85:15)
IR (cm-1): voh = 3450-3300
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, 5), signaux caractéristiques: 11 (OH phénolique); 7,3-6,8 (m, 8H, 0 et Hg, H10, H11); 6,5 (d, 2H, 0); 4,8 (m, 3H, OH, H2 et H12); 3,8 (m, 14H, 3CH30, 2H5, NCH20 et Ha); 2,6-1,9 (m, 8H, 30H, H6, H7 et H4).
Etape 3:
2-(3'.4'.5'-triméthoxvphénvh-4-rN-B-f3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvO-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne I
Après hydrogénolyse du composé Y, le composé 1 ainsi obtenu est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CHCh/MeOH 95:5, 90:10 puis 70:30) (74%). M = 433 g CCM: Rf (rac) = 0,23 (CHCh/MeOH 80:20)
RMN-1H: S (ppm) (cf. tableau 5)
CLHP: colonne en phase inversée Cis-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: Tr min = 7,5 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%» - Débit 1 ml/min).
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé 1 obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. M = 549 g; Point de fusion (°C): 118
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Exemple 19
2-f2'-chlQroDhénvh-4-[N-fft-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-Dhénvn-p-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahvdro-furanne
Composé I, avec une disubstitution en position 2,4-, dans lequel n = 1 et R = 2-chlorophényl.
Etape 1:
2-(2'-chlorophénvlM-fN-benzvl-N-(3'-méthoxycarbonvl-4'-hvdroxv-phénacvhl-aminométhvll-tétrahvdro-furanne IV
Le composé JV est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 1), en partant du composé II approprié (rendement 67%).
CCM: Rf (rac) = 0,46 (EP/AcOEt 50:50)
IR (cm-1): vco (ester et cétone) = 1690 RMN-1H (100 MHz, CDCI3, TMS, 5) signaux caractéristiques:
4,7 (m, 1 H, H2); 4,2-3,5 (m, 7H, CH3O, NCH2CO, NCH20); 2,7-1,7 (m, 5H, 2H3, 1H4 et CH2N).
Etape 2:
2-(2'-chlorophénvn-4-rN-benzvl-N-rb-<3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvll-tétrahvdrofuranne V
Le composé V est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 2), en partant du composé JV obtenu ci-dessus (rendement 71%).
CCM: Ri (rac) = 0,29 (CHCh/MeOH 85:15)
IR (cm-1): voh = 3450-3300
RMN-1H (100 MHz, CDCh, TMS, S) signaux caractéristiques:
11 (OH phénolique); 7,3-6,8 (m, 8H, 0 et H9, H10, Hn); 4,8 (m, 3H, OH, H2 et H12); 3,8 (m, 5H, 2H5, NCH20 et H8); 2,6-1,9 (m, 8H, 30H, H6, H7 et H4).
Etape 3:
2-(2'-chlorophénvn-4-fN-B-(3'-hvdroxvméthvl-4'-hvdroxv-phénvn-B-hvdroxv-éthvll-aminométhvl1-tétrahvdro-furanne I
Le composé J est préparé selon le procédé décrit ci-dessus (cf. exemple 1, étape 3), en partant du composé Y obtenu ci-dessus, en présence de Pt02 à la place de Pd/C.
CCM: Rf (rac) = 0,19 (CHCh/MeOH 80:20)
CLHP: colonne en phase inversée Ci8-5n, Nucléosil 125, CFCC 3F 10386; 150 x 4,6 mm: Tr min = 38 (éluant Me0H/H20/TFA 25:75:0,5%o - Débit 1 ml/min).
RMN-1H: 6 (ppm) (cf. tableau 5)
Le sel de fumarate est préparé en utilisant le composé J obtenu ci-dessus et l'acide fumarique. M = 493,5 g; Point de fusion (°C): 79
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Tableau 1
RMN^H (100 MHz, cd3od, TMS, ô) : les protons échangeables ne sont pas visibles. ô(ppm) selon la formule suivante :
3 4
Exemple 1 : Racémique : 7,3 (s, 5H) ; 7,1-6,6 (m, 3H, h9, H10, Hn) ; 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,6 (s, 2H, H12) ; 4,4 (m, 2H, H5 et Hg) ; 2,8 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3-1,7 (m, 4H, H3 et H4)
Exemple 2 : Trans : 7,4-6,9 (m, 3H, h9, H10, Hn); 6,8 (s, 2H, 0) ; 5,2 (m, 3H, H2 et h12) ; 4,7 (m, 2H, H5 et Hg) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,15 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,5-1,9 (m, 4H, H3 et H4)
Os : 5 (m, 3H, H2 et Hi2) ; 4,5 (m, 1H, H5)
22
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Exemple3 : Trans : 7,2-6,9 (2m, 5H, H9, Hi0, Hn et 0) ; 5,3 (m, 1H, H2) ;
5,1 (s, 2H, H12) ; 4,9 (m, 1H, H5) ; 4,7 (m, 1H, Hg) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,15 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,5-1,9 (m, 4H, H3 et H4) Cis : 4,5 (m, 1H, H5)
Exemple 4 : Trans : 7,6-7,3 (m, 6H, H9, Hn et 0) ; 6,9 (d, 1H, Hio) ; 5,5 (t, 1H, H2) ; 4,9 (m, 3H, Hi2 et H8) ; 4,7 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,9 (m, 4H, H3 et H4)
Cis : 5,4 (t, 1H, H2) ; 4,5 (m, 1H, H5) ; 3,3 (m, 4H, H6 et H7)
Exemple 5 : Trans : 7,6-7,3 (m, 6H, H9, Hn et 0); 6,9 (d, 1H, Hio) ; 5,3 (t, 1H, H2) ; 4,8 (m, 4H, Hi2, H8 et H5) ; 3,1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,7 (m, 4H, H3 et H4)
Cis : 4,4 (m, 1H, H5) ; 3,3 (m, 4H, H6 et H7)
Exemple6 : Racémique : 7,5-7 (m, 6H, Hç, Hn et 0); 6,9 (d, 1H, Hio) ;
5,4 (m, 1H, H2) ; 4,7 (m, 3H, Hg et H12) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 3,1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,7 (m, 4H, H3 et H4)
Exemple 7 : Trans : 7,6-7 (m, 4H, H9, Hn et 0) ; 6,9 (d, 1H, Hjo) ; 4,9 (m, 1H, H2) ; 4,7 (m, 3H, H]2etH8); 4,5 (m, 1H, H5) ; 4 (t, 2H, OCH2) ; 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 3,2 (1, 3H, S02CH3) ; 3 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,6 (m, 6H, CH2, H3 et H4) ; 0,9 (t, 3H, CH3) Cis : 4,7 (m, 1H, H2) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 7H, S02CH3, H6 et H7)
Exemple 8 : Trans : 7,4-7 (m, 3H, h9, H10, Hn) ; 6,8 (m, 3H, 0) ; 5,2 (m, 3H, H2 et H12) ; 4,7 (m, 2H, H5 et Hg) ; 3,8 (s, 6H, 2CH30) ; 3,2 (m, 4H, H6 et Hg) ; 2,5-1,9 (m, 4H, H3 et H4)
Cis : 5 (m, 3H, H2 et Hi2) ; 4,5 (m, 1H, H5)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Exemple9 : Trans : 7,4-7 (m, 5H, Hg, Hio, Hn, 0) ; 6,8 (d, 2H, H en d- de OMe) ; 5,2 (m, 3H, H2 et Hi2) ; 4,7 (m, 2H, H5 et H8) ; 3,8 (s, 3H, och3) ; 3,15 (m, 4H, Hô et H7) ; 2,15-1,9 (m, 4H, H3 et H4) QlS. : 5 (m, 3H, H2 et Hî2) ; 4,5 (m, 1H, H5)
Exemple 10 : Racémique : 7,5-6,9 (m, 6h, h9, H10, Hn, 0) ; 5,5 (t, 1H, H2) ;
4,9 (ra, 3H, H12 et Hg) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 4H, He et H7) ; 2,6-1,9 (m, 4H, H3 et h4)
Exemple 11 : Racémique : 7-6,6 (m, 3H, h9, H10, Hn) ; 5 (s, 2H, Hi2) ; 4,8 (m, 1H, Hg) ; 4,1-3,9 (m, 2H, H2 et H5) ; 3,2 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3-1,4 (m, 8H, 4CH2) ; 0,9 (t, 3H, CH3)
Exemple 12 : Racémique : 8,5 (m, 2H, 2HaN) ; 7,4-6,9 (m, 5H, 2H pyridine, h9, H10, Hn) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4,8-4,5 (m, 4H, H5, Hg et 2Hi2) ; 3,1 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,6-1,9 (m, 4H, H3 et h4)
Tableau 2
RMN-]H (100 MHz, CD3OD, TMS, S), signaux caractéristiques : 5 (ppm) selon la formule suivante :
Exemple 13 : Trans : 7,3 (s, 5H) ; 7,1-6,6 (m, 3H, H10, Hn, H12) ; 5,1 (s, 2H, H13) ; 5 (m, 2H, H2 et H9) ; 4,1 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 2H, Hg) ; 2,75 (m, 2H, H7) ; 2-1,4 (m, 6H, H3, h4 et H6)
Cis : 4,9 (m, 2H, H2 et H9) ; 3,9 (m, 1H, H5)
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Exemple 14 : Trans : 7,4-6,9 (m, 3H, Hio, Hn, Hi2) ; 6,8 (s, 2H, 0); 5,2 (s, 2H, h13) ; 5 (m, 1H, H2) ; 4,8 (m, 1H, H9) ; 4,6 (m, 1H, H5) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,2 (m, 2H, Hg) ; 2,5 (m, 2H, H7) ; 2,2-1,7 (m, 6H, H3, H4, H6)
Qis : 4,8 (m, 1H, Hg) ; 4,3 (m, 1H, H5)
Tableau 3
RMNMH (100 MHz, cd3od, TMS, ô), signaux caractéristiques ô (ppm) selon la formule suivante :
12
13,
JO- 6 8 9
3 4
Exemple 15 : Trans : 7,5-6,9 (m, 3H, Hn, H12, H13) ; 6,7 (s, 2H, 0) ; 5,1 (m, 2H, H2 et H10) ; 4,9 (s, 2H, HM) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,2 (m, 4H, Hg et H9) ; 2,6-1,7 (m, 8H, H6, H7, H3 et H4)
£is : 5 (m, 4H, H2> H10 et H14) ; 4,1 (m, 1H, H5)
Exemple 16 : Racémique : 7,7-6,8 (m, 7H, Hn, Hi2, Hi3 et 0); 5,4 (m, 1H, H2); 5,1 (s, 2H, H]4) ; 4,9 (m, IH, H10) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,2 (m, 4H, Hg et H9) ; 2,2-1,3 (m, 8H, H6, H7, H3 et H4)
25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Tableau 4
RMN-JH (100 MHz, cd3od, TMS, Ô), signaux caractéristiques : ô (ppm) selon la formule suivante :
OH
OH
13
11
Exemple 17 : Trans : 7,4-6,9 (m, 3H, H10, Hn, H12) ; 6,7 (s, 2H, 0) ; 5,1 (m, 2H, H2 et H9) ; 4,3 (m, 1H, H5) ; 3,9 (d, 9H, 3CH30) ; 3,2 (m, 4H, H7 et H8) ; 2,6-1,7 (m, 16H, H3) H4 et 6CH2)
Exemple 18 : 7,5-6,8 (m, 3H, H9, Hio, Hn) ; 6,7 (d, 2H, 0) ; 4,8 (m, 3H, H2 et H12) ; 4,3 (m, 1H, Hg) ; 3,8 (m, 11H, 3CH30 et 2H5) ; 2,8 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3 (m, 3H, H3 et H4)
Exemple 19 : 7,5-6,8 (m, 6H, H9, Hn et 0) ; 6,9 (d, IH, H10) ; 5 (m, 3H, H2 et H12) ; 4,4 (m, 1H, Hg) ; 3,8 (m, 2H, 2H5) ; 2,8 (m, 4H, H6 et H7) ; 2,3 (m, 3H, 2H3 et H4)
Tableau 5
RMN^H (100 MHz, CD3OD, TMS, Ö) signaux caractéristiques : ô (ppm) selon la formule suivante :
10
26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Toxicologie
Aucune toxicité n'a été relevée pour chacun des composés selon l'invention, lorsqu'ils ont été administrés per se, à des doses jusqu'à 50 mg/kg, sur des rats et des souris. Par voie IP, aucune mort n'a été constatée à 30 mg/kg pour les mêmes animaux.
Pharmacologie
Les composés de l'invention sont des agonistes ß2 adréno-récepteurs puissants, exerçant une action de longue durée sur les muscles lisses des voies respiratoires et jouant le rôle de broncho-dilatateurs in vivo.
Les études in vitro de test de liaison spécifique dans la membrane pulmonaire ont montré que plusieurs d'entre eux présentaient une meilleure affinité pour les ß adréno-récepteurs que le Salbutamol, utilisé comme substance de référence. Les résultats sont résumés dans le Tableau A. En général, l'activité est meilleure pour l'isomère trans que pour l'isomère cis.
In vivo
Les différents composés ont présenté un effet broncho-dilatateur avec une durée d'action meilleure que celle du Salbutamol, dans son aptitude à inhiber la broncho-constriction induite par l'acétylcholine.
Méthode
Des cobayes Hartley mâles (450-500 g) ont été anesthésiés avec du carbamate d'éthyle et préparés pour l'enregistrement de la broncho-constriction selon la méthode de Konzett et Rossler (Naunym Schmiedebergers Arch. Exp. Path. Pharmakol (1940) 195, 71). Pour abolir la respiration spontanée, une injection IV de bromure de vécuronium (2 mg/kg) a été effectuée. La broncho-constriction a été induite par injection IV d'acétylcholine et les animaux ont reçu une dose de composé ß2 agoniste (IV), 5 minutes plus tard. Les résultats sont indiqués avec ceux du Salbutamol comme référence et sont résumés dans le Tableau B.
En outre, l'exemple 2 (cis) a fait apparaître une activité a-antagoniste (liaison a, récepteur Ki = 61 nM) et cette substance a été un inhibiteur de la contraction de l'aorte isolée, induite par la phényléphri-ne (pA2: 7.75).
En comparaison avec le Salbutamol, les composés de l'invention ne sont pas plus actifs, mais leurs activités font perdre moins de temps, ce qui est un avantage majeur.
Présentation - Posologie
Dans le domaine de la thérapie humaine, une dose quotidienne est de 0,01 à 50 mg; pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être, par exemple, sous forme de comprimés ou d'ampoules; par cette voie, les doses souhaitables se situent entre 0,01 mg et 50 mg. Par voie IP, les doses quotidiennes correspondantes sont de 0,01 mg à 20 mg.
27
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 687 705 A5
Tableau A
Affinité de Liaison (Ki, nM)
Salbutamol
2500
Exemple 1
410
Exemple 2 (trans)
80
Exemple 2 (cis)
410
Exemple 2 (trans) (+)
50
Exemple 2 (trans) (-)
350
Exemple 3 (trans)
1600
Exemple 4 (trans)
400
Exemple 4 (cis)
347
Exemple 5 (trans)
750
Exemples (cis)
760
Exemple 6
1800
Exemple 8 (trans)
1050
Exemple 8 (cis)
1100
Exemple 9 (trans)
590
Exemple 9 (cis)
810
Exemple 11
520
Exemple 12
350
Exemple 14 (cis)
1900
Exemple 15 (trans)
760
Exemple 15 (cis)
1900
Exemple 16
570
Exemple 18
1600
28
CH 687 705 A5
Tableau B
Protection contre la Bronchoconstriction
5
Composes
Dose umol/kg, IV
Durée d'action (mn)
Resultat 5 mn
15 mn
30 mn
Salbutamol
0,13
10
+++
0
0
0,42
30
+++
+++
0
10
Exemple 1
4,8
0
0
0
0
Exemple 2 (trans)
0,13
30
+++
++
+
0,42
> 50
+++
+++
+++
15
Exemple 2 (cis)
4,6
5
+
0
0
Exemple 3 (trans)
1,53
5
+
0
0
3,6
30
++
+
+
Exemple 4 (trans)
0,46
10
+++
0
0
20
1,48
> 25
+++
++
++
Exemple 4 (cis)
0,46
10
++
0
0
1,5
< 40
++
++
+
Exemple 5 (trans)
0,46
> 20
++
+
+
25
Exemple 5 (cis)
0,47
< 10
+
0
0
Exemple 6
0,47
< 30
++
+
+
Exemple 8 (trans)
0,13
30
++
+
+
0,46
> 30
++
++
+
30
Exemple 8 (cis)
0,48
< 30
++
+
0
Exemple 9 (trans)
0,46
> 30
+++
++
+
Exemple 9 (cis)
0,46
20
++
+
0
35
Exemple 12
0,13
> 30
++
+
+
0,42
> 30
++
++
+
Exemple 14 (cis)
1,50
30
+++
+
+
Exemple 15 (trans)
0,42
20
+++
++
0
40
4,18
> 50
+++
+++
++
Exemple 16
1,6
> 15
+
+
0
Exemple 18
1,6
30
++
+
+
45
Les légendes des résultats sont les suivantes: Résultat 0: inhibition < 20%
Résultat +: inhibition = 20-50%
Résultat ++: inhibition = 50-75%
Résultat +++: inhibition > 75%
50
55
60
65
29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Schéma réactionnel 1
.0.
-(CH2)n-NH-CH2 II
+ Br-CH2-CCH^J -OH
C02CH3 III 2 3
R
O.
(CH2)n-N-CH2-CO CH2
R
n
OH
-(CH2)n-N-CH2-CH
CH-
R
O.
(CH2)n-NH-CH2-CH OH
OH C02CH3
IV
OH CH2OH
OH CH2OH
30
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Schéma réactionnel 2
R'4f il + Br CH2—CH2—CH=CH2
"CHO
Mg
R'
<0>-CHJNH2
R'
CH—CH2—CH2—CH=CH2 OH
m-CPBA
CH2NH2
O. XH9—NH—CH-
II n=l
31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Schéma réactionnel 3
R'
Ck ^CH2I
KCN
LiAlH4
ov CH2CN
R'
^CH2CH2-NH2
COC1
LiAlH,
^CH2CH2-NH-CO
R
"QLs^Os^ch2CH2-NH-CH2
II n=2
32
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 687 705 A5
Schéma réactionnel 4
R
CH,I
C02Et 0CHCH
C02Et
R
OH"
/
C02Et
CL XH,CH
C02Et
£
R'
^CH2CH2-C02H
LiAlHi
MsCl ^ \ /
10
R*
^CH2CH2-CH2OMs
11
<0^
:h2nh2
R "0^^y-CH2CH2CH2-NH-CH2-O
n n=3
33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 687 705 A5
Schéma réactionnel 5
HOCH2-(CH2)n'-CH2OH
dihydropyrane
Br2. P (Ph)3
BrCH2-(CH2)n'-CH2 12
oO
1) Mg
2)
CH2I
CH2CH2(CH2)n'CH2OMs li
H0CH2-(CH2)n,-CH20 11
O
CH2CH2(CH2)n'CH2'
14
<0*
h2nh2
— n > 3
CH2CH2(CH2)n'CH2NHCH2-
r©
34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
Schéma réactionnel 6
R
R
COCH2Br
U (Q-coci
2) LiAlH4
R'
CL
II n=l ch2nhch2
Claims (6)
1. Un dérivé, sous forme racémique ou d'énantiomères, de la N-(tétrahydrofurylalkyle)-N-(phényléthyl-p-ol) amine, le radical furyl étant disubstitué en position 2,4- ou 2,5-, de formule générale I
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
^ ^i(CH2)n-NH-CH2-ÇH-(^^-OH
4 0H CH,OH I
dans laquelle
- R représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; un radical hétéroaryle, un radical phényl ou un radical phényl substitué de formule
Rî
dans laquelle les radicaux Ri, R2, R3, R4 et Rs représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkoxy comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkylsul-fonyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone;
- n varie de 1 à 10;
et des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier.
2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, ledit procédé comprenant les étapes suivantes:
- condensation d'une benzylamine substituée de formule générale II
(CH2)n-NH-CH2Ph avec du 5-bromoacétyle salicylate de méthyle III, dans un solvant protique ou de l'acétonitrile, en présence de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébulli-tion du mélange réactionnel, pendant 2 à 18 heures;
- ensuite, réduction, sous atmosphère inerte, avec un hydrure comme agent réducteur, dans un solvant éthéré, pendant 2 à 8 heures, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, du composé IV ainsi obtenu de formule
\ ^(CH2)n-N-CHrro^^)y-OH
ch2ph co2ch3 iv
- et, enfin, débenzylation du composé V de formule
(CH2)„-N-ch2^HVQVOH
CH2Ph OH ^CH2oH v par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié, sous une pression de 2 à 5,5 bar, à une température comprise entre la température ambiante et 40°C, pendant 10 minutes à 5 heures.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel le catalyseur de l'étape finale est choisi parmi Pd/C et Pt02.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec PtÜ2, à température ambiante, pendant 10 à 30 minutes, et sous une pression de 4 à 5,5 bar, lorsque R représente un radical hétéroaryle ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
36
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 687 705 A5
5. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la débenzylation est conduite avec Pd/C sous une pression de 2 à 3,5 bar, lorsque R représente un radical alkyl ou un radical phényl substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy ou alkylsulphonyl.
6. Composition pharmaceutique comprenant un dérivé selon, la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé, en mélange avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
37
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929215274A GB9215274D0 (en) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH687705A5 true CH687705A5 (fr) | 1997-01-31 |
Family
ID=10718914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH02076/93A CH687705A5 (fr) | 1992-07-17 | 1993-07-09 | Dérivés de la N-(phényléthyl-beta-ol) amine, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les contenant. |
Country Status (32)
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