FR2461497A1

FR2461497A1 - Nouvelles compositions therapeutiques a base de certains derives de l'isoquinoleine

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Publication number: FR2461497A1
Application number: FR8015781A
Authority: FR
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1979-07-19
Filing date: 1980-07-17
Publication date: 1981-02-06
Also published as: IL60482A; NO802160L; LU82608A1; SE448092B; EG14616A; IT1237319B; AT375649B; ES493503A0; MA18906A1; OA06696A; IE801498L; MX5962E; DE3027338C2; NZ194280A; NO155883B; IT8023536A0; IL60482A0; ATA371980A; DE3027338A1; FI77027B

Abstract

COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES ACTIVES DANS LE DOMAINE CARDIOVASCULAIRE, COMPRENANT, PAR UNITE DE DOSAGE, ASSOCIE AVEC UN EXCIPIENT CONVENABLE, DE 10 A 100MG D'UNE NOUVELLE (DIMETHOXY-3,4 PHENYL)-1 AMINO-3 PROPYLE-1 DIMETHOXY-6,7 ISOQUINOLEINE, REPONDANT A LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL METHYL; ET R REPRESENTE UN RADICAL ALCOYL COMPRENANT DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE OU UN RADICAL CYCLOALCOYL COMPRENANT DE 5 A 7 ATOMES DE CARBONE, LE RADICAL ALCOYL OU CYCLOALCOYL ETANT OPTIONNELLEMENT SUBSTITUE PAR UN RADICAL HYDROXY, PHENYL OU PHENOXY ET LE RADICAL CYCLOALCOYL ETANT OPTIONNELLEMENT SUBSTITUE PAR UN RADICAL ALCOYL COMPRENANT DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE,OU L'UN DE SES SELS THERAPEUTIQUEMENT ACCEPTABLES.

Description

La présente invention concerne des nouvelles compositions thérapeutiques à base de certains dérivés de l'iso quinoleine.

L'invention concerne plus particulièrement les compositions thérapeutiques contenant des dérivés de la B diméthoxy-3,4 phényl)-l amino-3 propyle7-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répondant à la formule générale

dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et - R2 représente un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes
de carbone ou un radical cycloalcoyl comprenant de 5 à 7
atomes de carbone, le radical alcoyl ou cycloalcoyl étant
optionellement substitué par un radical hydroxy, phényl ou
phénoxy et le radical cycloalcoyl étant optionellement
substitué par un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes
de carbone, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables.

Ces composés sont intéressants pour leurs propriétés thérapeutiques, en particulier dans les domaines cardiaque et vasculaire.

Ils peuvent être préparés par condensation, dans un solvant polaire, entre Q et 250C, de la [ diméthoxy-3,4 phényl)-l oxo"3 propylej-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répondant à la formule II ci-dessous

avec un composé de formule générale HNR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, et la réduction du composé qui en résulte par l'une des techniques habituelles, par exemple l'hydrogénation ou de préférence, l'action du borohydrure de sodium.

Le solvant généralement utilisé est un acool, de préférence l'éthanol. Bien que le procédé selon l'invention soit applicable quand, à la fois, R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène et quand ni R1 ni R2 ne représente un atome d'hydrogène, il offre les meilleurs rendements dans la préparation des amines secondaires (c'est-à-dire quand R1 représente un atome d'hydrogène) etdes amines tertiaires dans lesquelles R1 représente un radical méthyl. Les dérivés tertiaires peuvent aussi être obtenus à partir des dérivés secondaires par les techniques bien connues de la substitution de l'azote telles que l'iodoalcoylation et la formylation réductive.

La (diméthoxy-3,4 phényl)- 1 oxo-3 propyleJ-l diméthoxy6,7 isoquinoléine II de départ peut etre préparée selon les méthodes décrites en détail en se référant aux exemples A, B et C ci-dessous. En ce qui concerne les données analytiques citées dans les exemples A, B et C, et dans les exemples 1 à 10 ensuite, ces derniers illustrant l'invention, les données de la chromatographie sur couche mince (CCM) ont été obtenues en utilisant des plaques Merck F 254 ; les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres IR ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257.

Exemple A
Formation du carbanion de la iT(diméthoxy-3,4 phényl) méthyle7 diméthoxy-6,7 isoquinoléine a) méthode ammoniac liquide/amidure de sodium
Dans un tricol d'un litre muni de moyens d'agitation et d'un régrigérant à carboglace, on verse successivement 300 ml d'ammoniac liquide, 0,1 g de chlorure ferrique agissant comme catalyseur et 0,8 g (0,03 mole) de sodium (cf. Org Synthese
Coll., Vol. 5, p. 523). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et demie et on y ajoute ensuite, par petites quantités, 10 g (0,0295 mole) de papavérine. Pour compléter la formation du carbanion, le mélange est agité 2 heures. On obtient une solution rouge, à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par exemple celles décrites dans les exemples ci-dessous.

b) méthode bMwUtl1ium/héxaméthlhoshotriamide
Dans un réacteur d'un litre, muni de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 10 g (0,0295 mole) Xe papaverine et 100 inl d'héxaméthylphosphotriamide. En maintenant la température à environ 50C, on ajoute progressivement 18,5 ml
(0,03 mole) de butyl lithium commercial en solution dans l'hexane.

Lorsque l'addition est terminée, on maintient l'agitation pendant 1 heure à température ambiante.

c) méthode amidure de sodium/héxaméthylphosphotriamide
Dans le même appareil que dans la méthode (b) ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 30 ml d'héxaméthylphosphotriamide. 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium sont ajoutés doucement, sous agitation ; le mélange devient rouge mais il n'y a pas de dégagement gazeux. Le mélange est chauffé à 70-750C, provoquant un dégagement d'ammoniac ; on maintient l'agitation pendant 3 heures, jusqu'à la fin du dégagement gazeux.

Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé tel quel dans les réactions de synthèse.

d) méthode amidure de diisopropyl lithium/tétrahydrofurane
Dans le même appareil que dans la méthode (a) ci-dessus, refroidi par un bain d'éthanol/carboglace, on verse 400 ml de
tétrahydrofurane sec .L'amidure de diisopropyl lithium est préparé È:fl 4ttu en rajoutant, goutte à goutte, à -300C, 18,5 ml -de butyl lithium (0,03 molle) dissous dans l'hexane ; on ajoute
4,2 ml (0,03 mole) de diisopropylamine et on agite le mé-lange
pendant 15 mn à 100C ; après refroidissement à -400C, on ajoute
10 g (0,0295 mole) de papavérine en poudre et le mélange est
agité pendant 4 heures à -400C, puis laissé revenir à la
température ambiante avant d'être utilisé tel quel.

e) méthode amidure -de potass-ium/dimé-thyle formamide
Dans le même appareil que dans exemple b) ci-dessus, on
verse 10 g (0,0295 mole) de papaverine et 35 ml de diméthyle
formamide. On ajoute doucement 1,7 g (0,03 mole) d'amidure de
potassium, sous agitation. A la fin de l'addition, on maintient
l'agitation en chauffant le mélange réactionnel à 700C pendant
3 heures et demie. Après refroidissement, le mélange réactionnel
est utilisé tel quel pour les autres synthèses.

Pour la caractérisation et l'identification du carbanion,
on utilise la réaction d'oxydation aboutissant à la (diméthoxy
3,4 benzoyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine (papavéraldine).

Dans la solution du carbanion, on fait barboter un courant
d'oxygène sec pendant 2 heures et demie ; on y verse ensuite
200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. La
solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau
et séchée. Point de fusion : 2080C (littérature : 209-2100C).

Exemple B
Formation de- La'acétal intermédiaire : (diméthoxy-3,4 phényl)-l
diéthoxy-3-, 3 propyle-l diméthoxy--6,7 isoquinoléine
A une solution contenant 0,016 mole du carbanion obtenu
selon l'une des méthodes décrites dans l'exemple A, on ajoute
doucement 5,3 g (0,025 mole) de bromure de diéthoxy-2,2 éthyle.

Après- avoir agité 1 heure, on ajoute 200 ml de toluène sec et
on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute
200 ml d'eau et on filtre le tout sur célite. La solution toluènique
est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre
et concentrée. L'huile obtenue est hydrolysée directement ce qui
donne 9,6 g du produit. Rendement 97 %.

RMN (CCl4) #ppm : 8;20 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H, aromatiques)
4,25 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,75 (m, 12H, OCH3) 3,3 (m, 4H,

2,4 (m, 3H,

1,1 (2t, 6H,

Exemple C
Formation de l'aldéhyde : [(diméthoxy-3,4 phényl)-1 oxo-3 propyle)-l diméthoxy-6,7 isoquinoleine
8,7 g (0,014 mole) du composé préparé dans l'exemple B ci-dessus sont hydrolysés pendant 2 heures à 500C dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 2 %. Après alcalinisation jusqu'à pH 12 avec du carbonate de soude, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On obtient 7,25 g d'une huile. Rendement 95 %.

IR #cm- : 2730, 1715 (CH=O)
RMN (CDCl3) #ppm : 9,6 (s, 1H, CH=O) ; 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H,
aromatiques) ; 5,25 (t, 1H, CH) ; 3,8 (m, 12H, OCH3) ; 2,9 (m, 2H,

dans les exemples 1 à 10 qui suivent, ce composé est appelé -"l'aldéhyde".

Exemple i [(diméthoxy-3,4 phényl) -1 amino-3 propyle]-1 diméthoxy-6, 7 isoquinoleine
R1 = R2 =H
Ce composé peut être prépare à partir de l'aldéhyde selon trois voies différentes.

a) voie directe par amination réductive
12 g de l'aldéhyde sont ajoutés à une solution refroidie de 100 ml d'éthanol saturé par de l'ammoniac et le mélange est placé dans un autoclave à hydrogéner avec 1 g de nickel de
Raney. On opère sous une pression de 90 atmosphères. La solution est filtrée et le solvant évacué par distillation. Le produit est obtenu avec un rendement médiocre car l'hydrogénation sous pression affecte également le noyau isoquinoléine. Les deux voies suivantes conduisent, par contre, à d'excellents résultats.

b) voie à l'-oxime
7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde, 60 ml d'eau et 60 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 1 heure et demie dans un ballon de 250 ml avec 2 g de soude et 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Les solvants sont ensuite évacués par distillation et le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. On obtient 6,4 g (rendement 80 %) de C(diméthoxy- 3,4 phényl)-l hydroxy-3 imino propyle7-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine.

RMN (CDC13) dppm : 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m, 7H, aromatiques et C~=N)
4,9 (m, 1H, CH-CH2) ;- 3,8 (m, 13H, OCH3 et OH) ;
3,05 (m, 2H, CH2).

La réduction de cet oxime par hydrure d'aluminium-lithium ou son hydrogénation catalytique ou sa réduction chimique conduit au composé désire avec de bons rendements (85 à 95 %).

RMN (CDC13) dppm : 8,45 (d, 1H, -CH-N=) ; 7,1 (m, 6H, aromatiques) ,
4,8 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,85 (m, 12H, OCH3) ; 2,45 (m, 4H,
CH2CH2-N) ; 1,5 (m, 2H, NH2).

Le dimaléate est préparé dans l'éthanol.

Point de fusion : 1300C.

Dosage anhydrotitrimétrique : 98 %.

c) voie de la débenzylation
Le composé obtenu dans l'exemple 4 ci-dessous est traité comme suit
Dans une fiole à hydrogénation, on place 5,1 g (0,01 mole) du composé décrit dans l'exemple 4 dans 150 ml d'éthanol et 1 g de catalyseur au palladium, à 10 %, sur charbon. On hydrogène à 500C pendant 3 heures. On filtre le catalyseur et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après alcalinisation, on extrait,au dichlorométhane, 3,75 g (rendement 90 %) d'une huile.

Exemple 2 5(dimethoxy-3,4 phényl)-1 (méthyle-1 propylamiflo)-3 propyle] -1diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R1 = H R2 = méthyle-l propyle
On agite 13 g de l'aldéhyde, 2,5 g de methyle-l propylamine et 120 ml d'-thanol pendant 30 minutes sur 1 g de tamis 7.imoleculalre à température ambiante. Le mélange est refrdidi à 0 C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité toute la nuit à température ambiante et traité suivant la description donnée dans les exemples précédents. On isole Z1,2 g d'une huile jaune.On la dissout dans 100 ml d'isopropanoî- et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydrique 1N (1 équivalent) pour former le chlorhydrate. La solution est concentrée jusqu a siccité et le résidu est repris dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisé. On obtient 6,3 g du produit.

Point de fusion : 2460C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4).

Rf = 0,5 1 tache
RMN (base) (CDCl3) "ppm : 8,45 (d, 1H, =CH-N=) ; 7,3-7,5 (m, 2H, aromatiques) ;
6,15-7 (m, 4H, aromatiques) ; 4,85 (m, 1H,=CH-CH2) ;
3,95 (s, 6H, OCH3) ç 3,75 (s, 6H, OCH3) ; 2,1-3 (m, 5H) ;
1,1-1,6 (m, 3H dont 1H échangeable NH) ; 0,7-1 (m, 6H).

Exempie 3 [(diméthoxy-3,4 Phe-nyl)-l cyclohéxyl-3 amino propyle]-1 dimethoxy-6,7 isoquinoleine
R1 = H R2 = cyclohéxyl
Suivant le mode opératoire de l'exemple 2 mais en utilisant la cyclohexylamine au lieu de la méthyle-l propylamine, on obtient 8,1 g du produit. Rendement 88 %.

Point de fusion : 1350C (éthanol).

RMN (CDCl3) #ppm : 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 7,10 (m, 6H, aromatiques)
4,8 (t, 1H, CH) ; 3,85 (m, 12H, OCH3) ; 2,4 (m, 5H,

; 1,85 (1H, N-H) ; 1,4 (m, 10H,
CH2 cyclique).

Chlorhydrate point de fusion > 2500C (éthanol)
Dosage anhydrotitrimétrique : 100 % (2 fonctions basiques)
Analyse élémentaire C28H36N2O4, HC1 (500,5)
Calc. C% 72,4 H% 7,76 N% 6,03
Trouvé 72,31 7,65 5,94
Exemple 4 (diméthoxy---3-,4- phényl) -1 (méthyle-cr-phénéthylamino) -3 propyle]-1 diméthoxy-6,7 isoquinoleine
R1 = H R2 = méthyle-a-phénéthyle
On agite 7,6 g (0,02 mole) de l'aldéhyde avec 2,7 g
(0,02 mole) de méthyle-a-phénéthylamine dans 80 ml d'éthanol absolu en présence de 500 mg de tamis moléculaire (3 ).

Après 1 heure d'agitation, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 2 g de borohydrure de sodium en petites quantités.

On agite, de nouveau, le mélange pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le tout avec du dichlorométhane. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés. Le dichlorométhane est évaporé, ce qui donne 8,5 g d'une huile. Rendement 85 %. Le chlorhydrate de cette huile est formé en utilisant 8,5 ml d'acide chlorhydrique 2N dans 100 ml d'éthanol. La solution est concentrée et le résidu repris dans 50 ml d'isopropanol bouillant.

Point de fusion : 2200C.

Dosage anhydrotitrimétrique : 100 % (2 fonctions basiques).

RMN (CDCl3) #ppm : 8,30 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m,llH, aromatiques)

1,0 (d, 3H, CH3-CH).

Analyse élémentaire C31H36N204, HCl (536,5)
Calc. C% 69,3 H% 6,89 N% 5,22
Trouvé 69,1 6,75 5,31
Exemple 5 (diméthoxy-3,4 phényl)-l (méthyle-N méthyle-a- benzylamino)-3 propyle]-1 diméthoxy-6,7 isoguinoléine
R1 = CH3 R2 = méthyle-a benzyl a) mélange desdeux diastéréoisomères
11,5 g de l'aldéhyde sont agités avec 3,6 g de méthyle-a benzylamine dans 100 nil d'éthanol en présence d'l g de tamis moléculaire. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi à 0-50C, et on ajoute progressivement 2 g de sodium. On traite comme dans l'exemple 2. On obtient 14 g d'une huile.

On porte doucement au reflux 7 g de cette huile pendant 2 heures et demie dans une solution de 18 nil d'acide formique et 5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 30 t. Le mélange réactionnel est refroidi et versé dans une solution saturée de carbonate de soude. On l'extrait avec du chloroforme et les extraits sont laves à à l' eau et séchés. Les extraits sont ensuite concentrés pour donner 7,5 g d'une huile qui est eprise dans l'isopropanol ; on laisse cristalliser.Les cristaux sont rassemblés et séchés pour donner 4,3 g du produit point de fusion : 1300C
IR :--2790cm N-CH3 J RMN (CDC13)
"ppm : 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 6,7-7,35 (m, 11H, aromatiques)

3,75 (d, 6H, OCH3) t 3,65 (q, 1H, CH-CH3) ; 3-2 (m, 4H,
CH2-CH2) ; 2,2 (s, 3H, N-CH3) ; 1,25 (d, 3H, CH-CH3).

CCM : 2 taches (dichlorométhane/méthanol 80/20).

Rf#0,7
Le chlorhydrate est formé dans l'alcool. Cet alcool est évaporé et on sèche la meringue.

b) sparation des diastéréoisomères
Les 7 g restants de l'huile obtenue à la première étape de a) ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de silice (90 g, éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). On obtient d'abord 2,8 g d'un produit blanc qui est N-méthylé comme dans l'exemple a) ci-dessus. On isole donc 2,3 g d'une nouvelle huile qui cristallise dans l'isopropanol. Point de fusion : 1l50C.

CCM : 1 tache (dichlorométhane/méthanol 80/20) Rf#0,7
Le chlorhydrate est préparé comme dans l'exemple (a) ci-dessus.

Exemple 6 i(diméthoxy--3, 4 phenyl)-l~ (methyle-N méthyle-l phénoxy-2 éthylamino-) -3 propylq7---I dimetho-xy-6, 7 isoquinoléine
R1 = CH3 R2 = méthyle-1 phenoxy-2 éthyle
On agite 12 g de l'aldéhyde, 4,75 g de méthyle-l phénoxy-2 éthylamine et 125 ml d'éthanol distillé sur 1 g de tamis moléculaire pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium en petites quantités. Le mélange réactionnel est agité toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents pour donner 13 g d'une huile. Ces 13 g d'huile sont N-méthylés selon la méthode décrite dans l'exemple 5.Après séchage et évaporation, on obtient 13,5 g d'une nouvelle huile à partir de laquelle on forme le chlorhydrate avec de l'acide chlorhydrique 1N dans l'isopropanol. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le sel est chromatographié sur colonne de silice (260 g, éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) et donne 8 g de monochlorhydrate isolé sous la forme d'une meringue.

CCM : 1 tache (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré
90/10/4).

Rf = 0,5.

IR (base film : 2800 cm- N-CH3)
RMN (base) (CDCl3) #ppm : 8,4 (d, 1H, CH=N) ; 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques) ;

; 3,75-3,95 (m, 12H, OCH3)
2,35 (d, 3H, N-CH3) ; 1,05 (d, 3H, CH-CH3).

Exemple 7 (diméthoxy-3, 4 phényl-) -l benzylamino-3 propylej-1- -diméthoxy-
6,7 isoquinoléine
R1 = H R2 = benzyl
Suivant la même méthode que dans l'exemple 2 mais en
utilisant de la benzylamine au lieu de la méthyle-l propylamine,
on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 80 %.

Chlorhydrate point de fusion : 2230C (isopropanol)
Dosage anhydrotitrimétrique : 99 % (2 fonctions basiques)
Analyse élémentaire C29H32N204, HC1 (508,5)
Calc. C% 68,5 H% 6,50 Nt 5,50
Trouvé 68,65 6,32 5,25
RMN (CDCl3)
#ppm : 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,1 (m, 11H, aromatiques) ; 4,8 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,9 (m, 14H, OCH3 and 2,7 (m, 4H, CH2--CH2-N) ; 2,3 (s, 1H, N-H).

Exemple 8
[(diméthoxy-3,4 phényl)-l (méthyle-N t.butyl-4 cyclohéxylamino)-
3 propyle]-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R1 = CH3 R2 = t.butyl-4 cyclohéxyl
12 g de l'aldéhyde, 4,9 g de t.butyl-4 cyclohexylamine
et 120 ml d'éthanol distillé sont agités pendant 30 minutes
sur un tamis moléculaire. Le traitement est décrit dans les
précédents exemples. On obtient 13,8 g d'une huile. Cette
huile est ensuite N-méthylée comme dans l'exemple 5. Après
traitement, on obtient 14 g d'un composé qui est repris et
cristallisé dans l'éther éthylique bouillant. On obtient 6,5 g
de produit recristallisé, point de fusion : 1260C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4). 0/4).

1 tache Rf = 0,6
RMN (CDC13)
#ppm : 8,4 (d, 1H, =CH-N=) ; 7,2-7,5 (m, 2H, aromatiques)
6,4-7 (m, 4H, aromatiques) ; 4,8 (m, lH,CH-CH2)
4,9 (s, 6H-, OCH3) ; 4,75 (s, 6H, OCH3) ; 2,2 (s, 3H,
N-CH3) ; 0,8 (s, 9H, tBu).

Le monochlorhydrate est formé et isolé sous forme d'une meringue.

Exemple 9
diméthoxy-3,-4 phényl)~ (phényl-4 cyclohexylamino)-3 propyli7
-1 diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R1 = H R2 = phényl-4 cyclohexyl
12 g de l'aldéhyde, 5,5 g de phényl-4 cyclohexylamine,
120 ml d'éthanol absolu et 1 g de tamis moléculaire sont
agités pendant 30 minutes. Le mélange est refroidi et on
ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité
toute la nuit et traité comme dans les exemples précédents.

On obtient 15,6 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate
dans l'isopropanol avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique N.

- La solution du monochlorhydrate est concentrée jusqu'à siccité,
reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et évaporée.

On obtient 8 g du produit - point de fusion i 1600C (HC1)--
CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4) 1 tache Rf = 0,6
Analyse élémentaire C34H40N204, HC1
Calc. C% 70,70 H% 7,11 N% 4,85
Trouvé 69,75 7,22 4,68
RMN (base) (CDCl3) #ppm : 8,4 (d, 1H, =CH-N=) ; 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiques)

; 3,9 (s, 6H, OCH3) ; 3,75 (s, 6H,
OCH3) ; 1-3 (m, 15H dont 1H échangeable).

Exemple -10 [(diméthioxy-3,4 ph-é-nyl) --i (méthyl-1 hydr-oxy-4 butylamino)-3 propyle]-1 -diméthoxy-6,7 isoquinoleine
R1 =H R2 = méthyl-l hydroxy-4 butyl
11,7 g de l'aldéhyde, 3,2 g de méthyl-l hydroxy-4 butylamine, 120 ml d'éthanol et 1 g de tamis moléculaire sont agités pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange est refroidi et on ajoute, par petites quantités, 3 g de borohydrure de sodium. On traite comme dans les exemples précédents. On obtient 12,3 g d'une huile. On prépare le monochlorhydrate avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique 1N dans l'isopropanol. a solution du monochlorhydrate est concentrée à sec, reprise dans le minimum d'isopropanol bouillant et recristallisée en deux jours.On obtient 7,6 g du produit, point de fusion : 1660C.

CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique concentré 90/10/4).

Rf : 0,6 1 tache
Analyse élémentaire C27H36N205, HC1
Calc. C% 64,22 HZ 7,33 N% 5,55
Trouvé 64,00 7,33 5,48
RMN (base) (CDC13) #ppm : 8,45 (d, 1H) ; 6,5-7,6 (m, 6H) ; 4,95 (m, 1H) ;
4 (d, 6H) ; 3,8 (s, 6H) ; 3,6 (m, 4H) ; 2,6 (m, 5H) ;
1,6 (m, 4H) ; 1 (d, 3H).

TOXICITE
La toxicité des composés de la présente invention a été déterminée par les méthodes habituelles sur des souris (p.o et i.p.). Les valeurs DL 50 correspondantes sont reportées dans le tableau suivant avec les données de la papavérine et de la-prénylamine -composés de référence- (chiffres en mg/kg).

<tb>

N <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> p.o. <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> i.p.
<tb>

papaverine <SEP> 290 <SEP> 98
<tb> prénylamine <SEP> 225
<tb> <SEP> 2 <SEP> * <SEP> 500 <SEP> # <SEP> 120
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> 450
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 900
<tb> <SEP> 5 <SEP> jt <SEP> 400 <SEP> # <SEP> 140
<tb> <SEP> 6 <SEP> g <SEP> <SEP> 450 <SEP> #150 <SEP>
<tb> <SEP> 7 <SEP> * <SEP> 450 <SEP> * <SEP> 150
<tb> <SEP> 8 <SEP> # <SEP> 900 <SEP> #160# <SEP> <SEP> * <SEP>
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> <SEP> 1000 <SEP> & um;<SEP> 150
<tb> <SEP> 10 <SEP> 4t <SEP> <SEP> 900 <SEP> * <SEP> 150 <SEP>
<tb> solubilisé avec de l'acide ascorbique.

PHARMACOLOGIE
Les composés de la présente invention présentent une activité très favorable dans le domaine cardiovasculaire.

Pour évaluer l'intérêt des composés de l'invention, des comparaisons ont été faites avec la papavérine, efficace dans le même domaine d'action, et avec la prénylamine (diphényl-3,3propyle)N methyle-a phénéthylamine), dont la structure chimique est voisine.

1/ Etudes cardiaques (3 à 5 chiens pour chaque essai)
La papavérine est connue pour élever, à la fois, le rythme et le travail cardiaque. Pour cette expérience, chaque lot de 3-5 chiens a été traité par voie intraveineuse par 3 mg/kg pour la prénylamine ou par l'équivalent moléculaire pour la papavérine et pour les composés des exemples 2 à 10.

Aucune augmentation du rythme cardiaque n'a été notée soit pour la prénylamine soit pour les composés des exemples 2 à 10.

Quant au travail cardiaque, il a été déterminé sur les 11 mêmes composés en calculant la dérivée première de la pression du ventricule gauche (dp/dt). La prénylamine et les composés des exemples 2, 4, 6, 8 et 10 diminuent la dp/dt ou ne présentent aucune activité dans ce domaine ; les composes des exemples 3, 5, 7 et 9 provoquent une augmentation de la dp/dt comprise entre 11 % et 26 % du chiffre obtenu pour la papavérine, ce qui est très avantageux pour les composés de 1 invention.

2/ Effet antiarythmique (test de Lawson sur -les souris)
Pour cette expérience, chaque lot de 20 souris femelles
(20-22 g) a été traité par voie orale à des doses correspondant à 20 % de la DL 50. L'opération consiste en une inhalation de chloroforme jusqu'S l'apnée, 45 mn après l'administration'de la dose, suivie d'une thoracotomie et de la mesure du temps (en secondes) entre l'apnée et la fibrillation.

Si l'on affecte la valeur 100 à l'activité de la prénylamine prise comme référence, les composés des exemples 2-10 ont une activité comprise entre 100 et 187. On a aussi remarqué une activité appréciable à la dose de 10 % de la DL 50 pour les composés des exemples 2, 4, 6 et 8 tandis que la prénylamine n'avait aucune action à cette dose.

3/ Activité adrénalytique sur le rat
L'activité adrémalytique a ete determinee sur des lots de 5-6 rats recevant par voie orale 10 % de la DL 50 de chaque composé. Après administration, on a injecté aux rats de la norepinéphrine ou de l'épinéphrine. Si l'on affecte la valeur 100 à l'activité de la' prénylamine prise comme référence, les résultats ont donné des valeurs allant de 60 à 132 (norépinéphrine) -meilleurs composés : exemples 2, 4, 6 et 8- ou de 48 à 111 (épinéphrine) -meilleur composé : exemple 9. Les valeurs trouvées pour la papaverine au cours de cette expérience étaient de 44 pour la norépinéphrine et de 93 pour l'épinéphrine.

4/ étude -des facteur-s hémodynamiques (chiens anesthésiés)
Après injection I.V. de 3 mg/kg de prénylamine ou de l'équivalent moléculaire de papavérine ou des composés 2 à 10, les facteurs hémodynamiques suivants ont été mesurés ou calculés
- pression sanguine (P.S.)
- résistance périphérique totale calculée à partir de
la pression sanguine et du débit aortique (R.P.T.)
- débit fémoral (D.F.)
- débit coronaire (D.C.)
Les résultats correspondants sont reportés dans le tableau suivant par comparaison avec l'activite de la papavérine sur le débit coronaire prise conventionellement égale à 100.

<tb>

COMPOSE <SEP> P <SEP> S <SEP> R <SEP> P <SEP> T <SEP> D <SEP> F <SEP> D <SEP> C
<tb> PRENY. <SEP> - <SEP> 48 <SEP> % <SEP> - <SEP> 54 <SEP> % <SEP> + <SEP> 25 <SEP> % <SEP> + <SEP> 50 <SEP> <SEP> % <SEP>
<tb> PAPAV. <SEP> - <SEP> 23 <SEP> - <SEP> 67 <SEP> + <SEP> 70 <SEP> +100
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> - <SEP> <SEP> + <SEP> 88
<tb> <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 22 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> + <SEP> 69 <SEP> + <SEP> 58
<tb> <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> +118
<tb> <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> + <SEP> 82 <SEP> +104
<tb> <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 40 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 86
<tb> <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> +113 <SEP> 0
<tb> <SEP> 8 <SEP> - <SEP> <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 56 <SEP> - <SEP> <SEP> + <SEP> 98
<tb> <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 21 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> + <SEP> 54 <SEP> + <SEP> 66
<tb> <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 29 <SEP> + <SEP> 96
<tb>
Tous les composés présentent une activité sur la résistance périphérque totale et/ou sur le débit coronaire ; cette action est d'autant plus intéressante que les composés selon l'invention ne présentent pas l'effet secondaire indésirable de la papavérine comme cela est mis en évidence au paragraphe 1/ ci-dessus.

Dans l'expérience précédente, on a ajouté aux différents composés devant être utilisés sous forme dissoute, un montant moléculaire d'acide ascorbique lorsqu'ils étaient insolubles dans l'eau.

PRESENTATION - POSOLOGIE
Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale sous toute forme thérapeutique appropriée, par exemple, comprimés ou gélules comprenant de 20 à 100 mg de produit actif par unité de dosage avec un excipient convenable tel que, par exemple, le lactose.

Les formes injectables comprennent des ampoules contenant 10 à 50 mg de produit actif, si besoin est solubilisé dans l'eau par addition d'un acide thérapeutiquement acceptable, tel que, par exemple, 1'acide ascorbique, comme précisé plus haut.

La posologie en thérapie humaine est de 20 à 200 mg/our par voie orale et de 10 à 100 mg/jour par voie injectable (I.V.).

Les composés de la présente invention sont antiarythmiques et des vasodilateurs coronariens ou périphériques.

Ils ont une action très favorable dans la protection des cellules du myocarde contre l'anoxie et empêchent la perte calcique dans le myocarde.

Claims

REVENDICATION nellement substitué par un radical alcoyl comprenant de phényl ou phénoxy et le radical cycloalcoyl étant optio étant optionellement substitué par un radical hydroxy, atomes de carbone, le radical alcool ou cycloalcoyl de carbone ou un radical cycloalcoyl comprenant de 5 à 7 dans laquelle : : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyl et - R2 représente un radical alcoyl comprenant de 1 à 5 atomes Compositions thérapeutiques actives dans le domaine. cardiovasculaire, comprenant, par unité de dosage, - associé avec un excipient convenable - de 10 à 100 mg d'une nouvelle (dimethoxy-3,4 phényl)-l amino-3 propyleJ-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine, répondant à la formule générale I

1 à 5 atomes de carbone, ou l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables.