CH644857A5 - Piperazinylchinazolin- und homopiperazinylchinazolinderivate sowie verfahren zu deren herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen Piperazinylchinazolin- und Homopiperazinylchinazo-linderivaten, welche wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften aufweisen, sowie auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und enthaltende pharmazeutische Mittel.

55

worin

Ra und Rb jeweils Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens eines dieser Symbole ein Alkoxyrest ist,

60 Rc und Rd jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste, Alkenylreste, Hydroxyalkylreste, Phenylreste, Benzylreste, Phenyläthyl-reste, Furfurylreste oder Cycloalkylreste und Z nebst manchen anderen Bedeutungen eine Alkanoyl-gruppe, die Benzoylgruppe oder die 3,4,5-Trimethoxyben-65 zoylgruppe bedeuten.

Die US-PS Nr. 4 060 615 beschreibt ebenfalls verschiedene Piperazinylchinazolinderivate der folgenden allgemeinen Formel:

644857

6

CH3°yîYlyY

CH30-^i^vj^N

worin

Re die Amino- oder Hydrazinogruppe und

/ \ . Rf eine Cycloalkyl-, Methylcycloalkyl- oder Cycloalkenyl-

n—co-r' gruppe bedeuten. ^ Die US-PS Nr. 3 920 636 bezieht sich auf eine Reihe von

4-Amino-2-homopiperazinyl-6,7-dimethoxychinazolinderi-s vaten, bei denen der Homopiperazinylrest in 4-Stellung einen Substituenten aufweist, und regt auch die Verwendung solcher Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel an.

In der Praxis hat sich allerdings nur eines dieser bekannten Chinazolinderivate als wirklich wirksam erwiesen. Diese Ver-io bindung, welche u.a. in der US-PS 3 511 836 beschrieben ist, ist unter dem Namen Prazosin bekannt geworden und entspricht der folgenden Formel:

re ch3o ch3o nh2

Wenngleich Prazosin äusserst wertvolle blutdrucksenkende Eigenschaften aufweist, so zeigt sich die blutdrucksenkende Wirkung äusserst rasch nach der Verabreichung. Dieses sehr schnelle Einsetzen der blutdrucksenkenden Wirkung von Prazosin kann unerwünschte Begleiterscheinungen, wie statische Hypotension und Übelkeit, verursachen.

Aus diesen Überlegungen besteht ein Bedarf nach Verbindungen, welche ihre antihypertensive Wirkung langsamer entwickeln und dabei eine verlängerte blutdrucksenkende 2s Wirkung besitzen. Überdies benötigt man Verbindungen mit besseren antihypertensiven Wirkungen als Prazosin.

Es wurden nun verschiedene neue Chinazolinderivate entwickelt, welche eine blutdrucksenkende Wirkung ausüben und von denen eine grosse Zahl bessere Eigenschaften auf-30 weisen als das bekannte Prazosin.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

(CH2)m

IVL^N ^ \u

N CbV

\

n-cor

/ ch2

worin m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und

R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkadien-ylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der folgenden Formel:

p die Zahlen 0,1 oder 2 bedeuten, oder aber eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

[0(cr12)nr2]

45

50

worin

R' das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und die beiden Symbole R' die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können,

R2 eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Alkoxyreste oder Halogensubstituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet,

R3 einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, die Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der folgenden Formel -[0(CRi)nR2] bedeutet und in jenen Fällen, in denen mehr als ein Substituent R3 vorhanden ist, die Symbole R3 die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können,

n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und worin

A eine zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe,

Y das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom,

55 q die Zahl 0 oder 1 und

R4 einen Alkylrest, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls als Substituenten einen oder zwei Allcyl- und/oder Acylreste aufweisende Ami-nogruppe bedeuten und 60 n die obige Bedeutung hat, oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

65 '

ch —c

CHz ch2

(CH2)r

7

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worin r eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

(CRa)r

10

sich daher auch in pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze überführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt erhalten werden, nämlich dadurch, dass man

(a) ein 2-Halogenchinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

CH30^^^N

(ii)

15

nh2

worin

R5 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder ein Halogenatom,

eines der Symbole R6 das Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, welche als Substituenten einen oder mehrere Alkylreste, Alkoxyreste oder Halogenatome aufweist, während die anderen Symbole R6 Wasserstoffatome sind, und

R7 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder ein Halogenatom bedeuten und q und r die obigen Bedeutungen haben,

vorausgesetzt, dass in jenen Fällen, in denen q die Zahl 0 bedeutet, eines der Symbole R6 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, darstellt.

Diese Verbindungen vermögen Säureadditionssalze zu bilden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin-oder Homopiperazinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

n-co-r (III)

ch2

worin m und R die obigen Bedeutungen haben, durch Dehy-30 drohalogenierung kondensiert oder aber

(b) ein Chinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

,(chz)

m

CHaO^yiyN^

:N

nh2

c h2—ch2

n\!-h /

civ)

worin m die obige Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:

HOOC-R (V)

worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure kondensiert. Die vorliegende Erfindung führt auch zu pharmazeuti-

45 sehen Präparaten, welche eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung in Beimischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthält.

Unter den erfmdungsgemässen Verbindungen gilt als eine so bevorzugte Klasse jene Gruppe von Verbindungen, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

(ch2)m cor o

(Ia)

worin m die obige Bedeutung hat und R8 einen Alkenylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Alka-dienylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.

65 Sofern R8 eine Alkenylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, so kann es sich um eine geradkettige oder verzweigte Gruppe handeln. Beispiele solcher Gruppen sind dieVinyl-, 1-Methylvinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 1-Äthyl-

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vinyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-l-pro-penyl-, 1 -Methyl- 1-propenyl-, 2-Methylallyl-,l-Propylvinyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 1-Methyl-1-butenyl-, 2-Methyl-l-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, l-Methyl-3-butenyl-,2-methyl-2-butenyl-, l,l-Dimethyl-2-propenyl-, 1 -Methyl- 1-pentenyl-, 1-Hexenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 1-Heptenyl-, 2-Hep-tenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Heptenyl-, 1-Octenyl-, 2-Octenyl-, 3-Octenyl-, 4-Octenyl-, 5-Octenyl-, 6-Octenyl-,7-Octenyl-, l,3-DimethyI-5-hexenyl-,

1-Nonenyl-, 2-Nonenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Nonenyl-, 5-Nonenyl-, 6-Nonenyl-, 7-Nonenyl- und 8-Nonenyl-gruppen.

Sofern R8 eine Alkinylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, so kann es sich ebenfalls um eine geradkettige oder verzweigte Gruppe handeln. Beispiele solcher Gruppen sind die Äthinyl-, 1-Propinyl-, l-Methyl-3-butinyl-, 1-Hexinyl- und 1-Octinylgruppen.

s Sofern R8 eine Alkadienylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen

1.3-Butadienyl, 1,3-Pentadienyl-, 2,4-Pentadienyl-,

1.4-Dimethyl-l,3-pentadienyl- oder 1,3-Nonadienylrest. Unter den Verbindungen der obigen Formel Ia gelten als io bevorzugte Verbindungen jene, bei welchen R8 eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Bevorzugt sind der 1-Propenyl-, l-Butenyl-oder3-Butenylrest.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen entspricht jenen der folgenden allgemeinen Formel:

rVv V-co-/

" N CH2— CH2

.[0(CH2)nR2]x

Gib)

NH2

worin m, n und R2 die obigen Bedeutungen haben und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.

In den Verbindungen der Formel Ib kann der Rest R2 eine unsubstituierte Phenylgruppe oder aber eine Phenylgruppe bedeuten, welche einen oder mehrere Substituenten trägt, wobei die Substituenten niedere Alkylgruppen, niedere Alk-oxygruppen und/oder Halogenatome sein können. Bevorzugte Alkylsubstituenten, welche geradkettige oder verzweigte Gruppen sein können, besitzen 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-und Isopropylgruppen. Bevorzugte Alkoxysubstituenten, welche geradkettige oder verzweigte Gruppen sein können, besitzen 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxyreste. Bevorzugte Halogenatome sind das Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

2s Sofern der Phenylrest R2 substituiert ist, so besitzt er vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten, wenngleich gewünschtenfalls auch mehr Substituenten zugegen sein können. Diese Substituenten befinden sich vorzugsweise in den o- und/oder p-Stellungen. In den Verbindungen der obigen Formel Ib 30 kann das Symbol n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten. Vorzugsweise steht n für 1. Die durch das Symbol x wiedergegebene ganze Zahl kann die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, wird aber vorzugsweise die Zahl 1 darstellen. Die Gruppe der Formel [0(CH2)nR2] kann in einer beliebigen der 35 2-, 3-, 4-, 5-, oder 6-Stellungen des Benzolrings vorhanden sein, steht aber vorzugsweise in der 4-Stellung.

Eine andere bevorzugte Klasse der erfmdungsgemässen Verbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel:

^^(CH2)iTi

Xsf\j-CO-A-(Y) — N CH2 — CH{

(R4)n

Clc]

worin m, n, q, A, Y und R4 die obigen Bedeutungen haben.

Sofern R4 einen Alkylrest darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um einen niederen Alkylrest, welcher geradkettig oder verzweigt sein kann. Bevorzugte Alkylreste besitzen 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Solche Reste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylreste. Sofern R4 eine Alkoxy-gruppe darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um eine niedere Alkoxygruppe, welche geradkettig oder verzweigt sein kann. Bevorzugte Alkoxyreste besitzen 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Prop-oxy- und Isopropoxyreste. Sofern R4 ein Halogenatom darstellt, so wird es sich vorzugsweise um das Fluor-, Chlor- oder Bromatom handeln. Sofern R4 eine Aminogruppe bedeutet, so kann sie 1 oder 2 Alkyl- und/oder Acylgruppen enthalten. Die Alkylsubstituenten, welche geradkettige oder verzweigte Gruppen sein können, besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Es handelt sich daher vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest. Die Axyl-substituenten enthalten ebenfalls vorzugsweise 1 bis 3

so Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppen.

Das Symbol A steht für eine zweiwertige, gesättige, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, welche geradkettig oder verzweigt sein kann. Vorzugsweise besitzt sie 1 bis 6 Kohlen-55 stoffatome. Beispiele solcher Gruppen A sind die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Äthyliden-, Propy-liden-, Butyliden-, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen-, 1,2-Dimethyläthylen-, 1-Äthyläthylen-, 2-Äthyläthylen-, 1,2-Diäthyläthylen-, 1-Propyläthylen-, 2-Propyläthylen-, 60 l-Methyl-2-äthyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 1-Äthyltrimethylen-, 1-Methyltetramethylen-und 1-Äthyltetramethylengruppen. Besonders bevorzugt sind jene Verbindungen, in welchen A eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet.

65 Sofern die Verbindungen der Formel Ic an der mit dem Symbol Y bezeichneten Stelle ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, ist zu sagen, dass man jene Verbindungen bevorzugt, welche ein Sauerstoffatom aufweisen. Die in der

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Formel Ic gezeigte Phenylgruppe ist vorzugsweise eine nicht Eine weitere bevorzugte Klasse der erfmdungsgemässen substituierte Phenylgruppe, d.h. das Symbol n bedeutet die Verbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel: Zahl 0.

(CH2)m

°*VyYN xn-co-ch~c aju n \:h2 - ch( xch2

ch30 T nh2

worin m die obige Bedeutung hat. noch lieber von 2 oder 3.

In den Verbindungen der Formel Id steht das Symbol r für 15 Eine weitere bevorzugte Klasse der erfmdungsgemässen eine ganze Zahl von 1 bis 5 und vorzugsweise von 2 bis 4 und Verbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel:

,(ch2)

m rv\ /

11 ch2—ch2

n-co--ch

Cle)

worin R5, R6, R7, m, q und r die obigen Bedeutungen haben.

Sofern R5 eine Alkylgruppe darstellt, so kann sie eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe bedeuten, welche vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. Es handelt sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopro-pylrest. Sofern R5 eine Alkoxygruppe bedeutet, welche ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein kann, wird sie vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxy-gruppen. Sofern R5 ein Halogenatom darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um das Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Sofern R° eine Phenylgruppe bedeutet, so sei erwähnt, dass sie unsubstituiert sein kann oder aber einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Solche Substituenten sind Alkylreste, Alkoxyreste und/oder Halogenatome. Vorzugsweise wird es sich um geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen handeln, wie z.B. die Methyl-,

Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, geradkettige oder ver-30 zweigte Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyreste, oder Halogenatome, wie z.B. das Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Die beiden in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ie vorhandenen Gruppen R7 sind normalerweise und vor-3s zugsweise die gleichen. Sofern sie Alkylgruppen darstellen, handelt es sich vorzugsweise um niedere Alkylgruppen und insbesondere um die Methyl- oder Äthylgruppen, und, sofern es sich um Halogenatome handelt, sind sie Vorzugsweise Fluor-, Chlor oder Bromatome.

40 Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in welchen das Symbol r die Zahl 1, das Symbol R6 eine unsubstituierte Phenylgruppe und beide Symbole R7 Wasserstoffatome bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Klasse von erfmdungsgemässen 45 Verbindungen entspricht der folgenden allgemeinen Formel:

/N_C0Mçr ch2 it

( R )p

4o r1

(If)

worin m, p und R1 die obigen Bedeutungen haben und R9 einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt. Unter diesen Verbindungen gelten als bevorzugte Verbindungen jene, in welchen die Ben-

zyloxygruppe sich in der p-Stellung der Benzoylgruppe befindet, d.h. es handelt sich dann um Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

.(ch2)m __ rl /-a v\ >-c°-0-°-K}

N CHj-CH, (],)p R'

nh2

Cig)

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In den Verbindungen der obigen Formel If und Ig können die beiden Gruppen R1 gleiche oder verschiedene Reste sein. Sofern R1 einen Alkylrest darstellt, so kann dieser ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest sein, welcher vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest.

Sofern R° einen Alkylrest darstellt, so kann er ebenfalls eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe darstellen, welche vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopro-pylreste. Sofern R9 einen Alokoxyrest darstellt, welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe bedeuten kann, wird sie vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyreste. Sofern R9 ein Halogenatom darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um das Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Ganz besonders werden jene Verbindungen bevorzugt, bei welchen eines der Symbole R1 das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und insbesondere den Methylrest bedeuten und in denen überdies das Symbol p die Zahl 0 oder 1 darstellt.

Bei allen Verbindungen der allgemeinen Formel I, einschliesslich der Verbindungen der Formel Ia bis Ig, werden insbesondere jene Verbindungen bevorzugt, bei welchen das Symbol m die Zahl 2 darstellt, d.h. die Piperazinylchinazo-linderivate.

Manche der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von Stereomeren, einschliesslich der optischen Isomeren und geometrischen Isomeren, vorliegen, da asymmetrische Kohlenstoffatome, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder nichtebene Ringsysteme vorliegen. Wenngleich man alle diese isomeren Formen eingangs durch eine einzige Formel wiedergegeben hat, so soll doch die vorliegende Erfindung sowohl die individuellen Isomeren als auch Mischungen von zwei oder mehreren Isomeren umfassen.

Nachstehend finden sich Beispiele von unter die vorli-gende Erfindung fallenden Verbindungen. Die den Verbindungen zugeordneten Zahlen finden sich auch in den nachstehenden Tabellen und Ausführungsbeispielen.

1) 4-Amino-2-(4-crotonoyl-l-piperazinyl)-6,7-dimethoxy-chinazolin,

2) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylacryloyl)-1 -piper-azinyl]-chinazolin,

3) 4-Amino-2-[4-(2,3-dimethylacryloyl)-1 -piperazinylj-6,7-dimethoxychinazolin,

4) 4-Amino-2-[4-(3,3-dimethylacryloyl)-l-piperazinylj-6,7-dimethoxychinazolin,

5) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-pentenoyl)-1 -piper-azinyl]-chinazolin,

6) 4-Ämino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-pentenoyl)-l-piper-azinyl]-chinazolin,

7) 4-Amino-2-[4-(3-hexenoyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin,

8) 4-Amino-2-[4-(2-hexenoyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin,

9) 4-Amino-2-(4-crotonoyl-1 -homopiperazinyl)-6,7-dimeth-oxychinazolin,

10) 4-Amino-2-[4-(2,4-hexadienoy 1)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

11) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-tetroyl-l-piperazinyl)-chinazolin.

12) 4-Amino-2-[4-(2-benzyloxybenzoyl)-1 -piperazinylj-6,7-dimethoxychinazolin,

13) 4-Amino-2-[4-(3-benzyloxybenzoyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

14) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

15) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoyl)-1 -homopiper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

16) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2[4-(2-phenoxybenzoy 1)-1 -piperazinyl]-chinazolin,

17) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-chinazolin,

18) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-phenoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-chinazolin,

19) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenyläthoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

20) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2[4-(3-phenyläthoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin,

21 ) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-phenyläthoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

22) 4-Amino-2-[4-(4-4' -chlorbenzyloxybenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

23) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-4' -methylbenzyloxy-benzoyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin,

24) 4-Amino-2-[4-(4-2' ,4' -dichlorbenzyloxybenzoyl)-1 -pi-perazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

25) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxypropionyl)-l-piperazinyl]-chinazolin,

26) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenoxypropionyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

27) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenoxyacetyl-l-piper-azinyl)-chinazolin,

28) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylacetyl-1 -piper-azinyl)-chinazolin,

29) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenylpropionyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

30) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylthioacetyl-1 -piper-azinyl)-chinazolin,

31 ) 4-Amino-2-(4-cyclohexylidenacetyl-1 -piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin,

32) 4-Amino-2-(4-cycIopentylidenacetyl-l-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin,

33) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-( 1 -phenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

34) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclopro-pylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

35) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(cis-2-phenylcyclopropyl-carbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

36) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-o-tolycyclopro-pylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

37) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(cis-2-o-tolylcyclopropyl-carbonyl)-l-piperazinylj-chinazolin,

38) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-m-tolylcyclopro-pylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

39) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-p-tolylcyclopro-pylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

40) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-o-methoxyphenyl-cyclopropylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

41) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-m-methoxyphenyl-cyclopropylcarbony)-1 -piperazinylj-chinazolin,

42) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(cis-2-m-methoxyphenyl-cyclopropylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

43) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-p-methoxyphenyl-cyclopropylcarbonyl)-l-piperazinylj-chinazolin,

44) 4-Amino-2-[4-(trans-2-p-fluorphenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

45) 4-Amino-2-[4-(trans-2-o-chlorphenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

46) 4-Amino-2-[4-(trans-2-m-chlorphenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

47) 4-Amino-2-[4-(trans-2-p-chlorphenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinylj-6,7-dimethoxychinazolin,

10

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

48) 4-Amino-2-[4-(cis-2-p-chIorphenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazoIin,

49) 4-Amino-2-[4-(trans-2-p-bromphenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinyI]-6,7-dimethoxychinazoIin,

50) 4-Amino-2-[4-(trans-3,3-dimethyl-2-phenylcyclopropyl-carbonyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

51) 4-Amino-2-[4-(trans-3,3-dimethyl-2-p-tolylcyclopropyl-carbonyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

52) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-p-methoxyphenyl-3,3-dimethylcyclopropylcarbonyI)-l-piperazinyl]-china-zolin,

53) 4-Amino-2-[4-(trans-2-p-chlorphenyl-3,3-dimethylcyclo-propylcarbonyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

54) 4-Amino-2-[4-(trans-3,3-dichlor-2-phenylcyclopropyl-carbonyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

55) 4-Amino-2-[4-(cis-3,3-dichlor-2-phenylcycIopropyIcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

56) 4-Amino-2-[4-(trans-3,3-dibrom-2-phenylcyclopropyl-carbonyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

57) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(l-phenylcyclobutylcar-bonyl)-l-piperazinylj-chinazolin,

58) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclobutyl-carbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

59) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-3-phenylcyclobutyl-carbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

60) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-( 1 -phenylcyclopentylcar-bonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

61) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclopen-tylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

62) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-3-phenylcyclopen-tylcarbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

63) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-( 1 -phenylcyclohexylcar-bonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

64) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclohexyl-carbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

65) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-3-phenylcyclohexyI-carbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

66) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-4-phenylcyclohexyl-carbonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

67) 4-Amino,6,7-dimethoxy-2-[4-( 1 -phenylcycloheptylcar-bonyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

68) 4-Amino-2-[4-(2-cyclopropyl-2-phenylacetyl)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

69) 4-Amino-2-[4-(2-cyclopropyl-2-p-tolylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

70) 4-Amino-2-[4-(2-cyclopropyl-2-p-methoxyphenyl-acetyl)-l-piperazinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

71 ) 4-Amino-2-[4-(2-o-chlorphenyl-2-cyclopropylacetyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

72) 4-Amino-2-[4-(2-m-chlorphenyl-2-cyclopropylacetyl)-l-piperazinyIJ-6,7-dimethoxychinazolin,

73) 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclopropylacetyl)-1 -piperazinyIJ-6,7-dimethoxychinazolin,

74) 4-Amino-2-[4-(2-cyclobutyl-2-phenylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

75) 4-Amino-2-[4-(2-cyclobutyl-2-o-tolylacety 1)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

76) 4-Amino-2-[4-(2-cyclobutyl-2-o-methoxyphenylacetyl)-l-piperazinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

77) 4-Amino-2-[4-(2-o-chlorphenyl-2-cyclobutylacetyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

78) 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclobutylacetyl)-l -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

79) 4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-phenylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

80) 4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-p-tolylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

81 ) 4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-p-methoxyphenylacetyl)-

644 857

l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

82) 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclopentylacetyl)-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

83) 4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-phenylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

84) 4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-p-tolylacetyl)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

85) 4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-p-methoxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

86) 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclohexylacetyl)-1 -piperazinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

87) 4-Amino-2-[4-(2-cyloheptyl-2-phenylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

88) 4-Amino-2-[4-(2-cycloheptyl-2-p-tolylacetyl)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

89) 4-Amino-2-[4-(2-cycloheptyl-2-p-methoxyphenylacetyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

90) 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cycloheptylacetyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

91 ) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-methylbenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

92) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methylbenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

93) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-methoxybenzoyl)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

94) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

95) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-äthoxybenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

96) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-propoxybenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

97) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-chlorbenzoyl)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

98) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl)-1 -piper-azinylJ-6,7-dimethoxychinazolin,

99) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-fluorbenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

100) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-fluorbenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

101) 4-Amino-2-[4-(4-benzyIoxy-2-brombenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

102) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-brombenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

103) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-1 ' -phenyläthoxyben-zoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

104) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1 ' -phenylpropoxyben-zoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

105) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1 '-phenylbutoxyben-zoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

106) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-a' a' -dimethylbenzyl-oxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

107) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1 ' -methyl-1 ' -phenyl-propoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

108) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methyl-4-1 ' -phenyläth-oxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

109) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methoxy-4-1 ' -phenyl-äthoxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

110) 4-Amino-2-[4-(3-chlor-4-1 ' -phenyläthoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

111) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methyl-4-a',a'-dimeth-ylbenzyloxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

112) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methoxy-4-a' ,a' -dimethylbenzyloxybenzoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin,

113) 4-Amino-2-[4-(3-chlor-4-a',a'-dimethylbenzyloxybenzoyl)-!-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

114) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

115) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2,3-dimethoxybenzoyl)-l-

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 857

12

piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

116) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methylbenzoyl)-l-homo-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

117) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1 -homopiperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

118) 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl)-l-homo-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

119) 4-Amino-2-[4-(4-1 ' -phenyläthoxybenzoyl)-1 -homo-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

120) 4-Amino-2-[4-(4-1 ' -phenylpropoxybenzoyl)-1 -homo-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

121) 4-Amino-2-[4-(3-benzyloxy-2-chlorbenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

122) 4-Amino-2-[4-(2-benzyloxy-3-brombenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazoIin.

Unter diesen Verbindungen werden die Verbindungen Nr. 1,5,6,14,25,27, 28,29, 30,31,32,33,34,94,98, 103,104, 106 und 114 bevorzugt. Unter diesen letzteren wird man den Verbindungen Nr. 14,25,27,29,34 und 103 einen besonderen Vorrang einräumen.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen sind Basen und lassen sich daher in Säureadditionssalze überführen. Dabei kann man sich zur Bildung solcher Salze beliebiger Säuren bedienen, wie sie allgemein bekannt sind. Bedingung ist lediglich, dass die Säure die Toxizität der freien Basen nicht wesentlich steigert. Geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, sowie organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure. Unter solchen Salzen sind die Hydrochloride besonders interessant, und zwar insbesondere die Chlorhydrate der Verbindungen Nr. 1,5,6,14,25,27,28, 29,30,31,32,33,34,94,98, 103, 104, 106 und 114.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man ein 2-Halogenchinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

ch30'^^y^n nh,

worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin-oder Homopiperazinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

co-r worin m und R die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel. Dabei kann man sich eines beliebigen Lösungsmittels bedienen, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydro-furan und Dioxan, Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopentanol, Ester, insbesondere Äthylacetat,

Fettsäuredimethylamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Dimethylsulfoxid.

Die für die Umsetzung anzuwendende Temperatur kann in weitem Bereiche schwanken, liegt aber vorzugsweise bei 40 s bis 200°C und insbesondere bei 60 bis 150°C. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach den zur Anwendung gelangenden Reaktionsteilnehmern und der Reaktionstemperatur. Die Umsetzung ist aber im allgemeinen innerhalb von 1 bis 24 Stunden beendet, io Vorzugsweise wird man äquimolare Mengen der Verbindungen der Formel II und III oder einen molaren Überschuss an einer Verbindung der Formel III anwenden. Vorzugsweise wird das Molverhältnis der Verbindung der Formel II zur Verbindung der Formel III bei 1:1 bis 1:2 liegen.

ls Da es sich bei der vorliegenden Umsetzung um eine über eine Dehydrohalogenierung verlaufende Kondensationsreaktion handelt, lässt sich die Umsetzung durch die Gegenwart eines säurebindenden Mittels erleichtern. Als säurebindende Mittel kommen organische Basen, wie z.B. Triäthy-20 Iamin oder l,8-Diazabiycylo-[5,4,0]-undecen-7, oder anorganische Basen wie z.B. Alkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetallcarbonate, in Frage.

Andererseits kann man die erfmdungsgemässen Verbindungen auch so erhalten, dass man ein Piperazinylchina-25 zolin- oder Homopiperazinylchinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

(ch2)

30

CH30

ch3o

35

m y<Y\ 7~h ch2— ch2

(IV)

worin m die obige Bedeutung hat, mit einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:

40 HOOC-R

(V)

(II)

worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel V umsetzt.

Geeignete reaktionsfähige Derivate sind Säurehalogenide, 45 Säureanhydride oder Mischanhydride mit einem Kohlensäu-remonoalkylester, wie sie beispielsweise für Acylierungen von Aminen geläufig sind.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Natur des Lösungsmittels spielt keine 50 Rolle, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopen-55 tanol, Ester, insbesondere Äthylacetat, Fettsäuredimethylamide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und Dimethylsulfoxid.

Die Umsetzung kann innerhalb eines grossen Temperaturbereichs durchgeführt werden. Vorzugsweise wird man bei 60 — 10°C bis + 150°C und insbesondere zwischen — 10°C und +50°C arbeiten. Die erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Natur der Reaktionsteilnehmer und der Reaktionstemperatur. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 30 Minuten bis 24 Stunden im wesentlichen beendet. 65 Die Verbindungen der Formel IV und V werden vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaten Mengen eingesetzt. Man kann aber auch einen molaren Überschuss einer Verbindung der Formel V oder eines reaktionsfähigen Derivates

13

644857

davon verwenden. Besonders bevorzugt wird das Molverhältnis einer Verbindung der Formel IV zur Carbonsäure der Formel V oder einem reaktionsfähigen Derivat davon von 1:1 bis 1:2 betragen.

Wenngleich die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel IV und einer Säure der Formel V oder einem reaktionsfähigen Derivat davon an und für sich ohne weiteres vor sich geht, kann man sie im allgemeinen günstiger durchführen und dies insbesondere beim Arbeiten mit einem reaktionsfähigen Derivat der Säure, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt. Dieses letztere kann eine organische Base, z.B. Triäthylamin oder l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7, oder eine anorganische Base, z.B. ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder ein Alkali-metallcarbonat, sein.

Nach beendeter Umsetzung wird die erwünschte Verbindung ungeachtet deren Herstellungsweise durch Sammeln, z.B. durch Abfiltrieren, der aus dem Reaktionsgemisch ausgefällten Kristalle gewonnen. Man kann aber die gewünschten Verbindungen auch erhalten, indem man das Reaktionsgemisch z.B. durch Eindampfen unter vermindertem Druck einengt, den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Äthylacetat, extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert. Das so erhaltene Produkt kann dann nötigenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, gereinigt werden.

Je nach der Art der verwendeten Arbeitsweise erhält man die erfmdungsgemässen Verbindungen in Form von freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen. Wird somit beispielsweise bei der zur Anwendung gelangenden Umsetzung eine freie Säure in Freiheit gesetzt und wird bei der Trennungs- und Reinigungsmethode diese Säure nicht beseitigt, so wird man normalerweise ein Säureadditionssalz erhalten. Die Überführung der freien Base in eines der gewünschten Salze oder die Überführung eines Salzes in die entsprechende freie Base lässt sich entweder vor oder nach der Trennung und Reinigung der Substanzen in an sich bekannter Weise durchführen.

Biologische Aktivität

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkungen und eignen sich daher für die Verhinderung und Behandlung verschiedener Formen des erhöhten Blutdrucks, einschliesslich genuiner Hypertonie, renaler Hypertension und adrenaler Hypertension.

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen lässt sich durch den folgenden Test belegen.

Die für diesen Test verwendeten Tiere waren 10 Wochen alte männliche Ratten mit spontaner Hypertension. Dabei wurden 3 bis 4 Ratten zum Testen einer jeden Konzentration jeder Verbindung verwendet. Jedes Tier wurde wie folgt behandelt: Das Tier wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 50 mg/kg Natriumpentobarbital anästhesiert. Dann wurde eine Polyäthylenkanüle in die Abdominalaorta nach der Methode von Weeks und Jones [J. R. Weeks and J. A. Jones, Proc. Soc. Expérimental Biol. Med., 104,646-648 ( 1960)] eingeführt. Das andere Ende der Kanüle, welches aus dem Körper ragte, wurde am Hals fixiert. Nach Ablauf von 1 Woche nach erfolgter Operation, d.h. nachdem das Tier sich von der postoperativen Invasion erholt hatte, wurde dieses Ende der Kanüle mit einem System zum Messen des Blutdruckes verbunden, um den Blutdruck und den Herzschlag direkt zu messen, ohne dass eine weitere Anästhesie oder Behandlung erforderlich war. Das zu diesem Zweck verwendete System zum Messen des Blutdruckes war eine verbesserte Art der Vorrichtung gemäss Laffan et al. [P. J. Laffan, A.

io

15

20

Peterson, S. W. Hitch and C. Jeunelot, Cardiovascular Res., 6,319-324(1972)].

Die unter Test stehende Verbindung wurde bei der gewünschten Konzentration in einer 0,3%-igen (Gew./Vol.) wässrige Lösung von Carboxymethylcellulose suspendiert und in einer Menge von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Der Blutdruck und der Herzschlag eines jeden Tieres wurden zur Bestimmung der Kontrollwerte 1 Stunde vor der Verabreichung beobachtet, worauf man dem Tier die Probe dann verabreichte, wenn diese Werte beständig waren. Nach Verabreichung der Probe wurden der Blutdruck und der Herzschlag eines jeden Tieres während 24 Stunden in Interwallen von 15 Minuten gemessen.

Zu Vergleichszwecken wurde das gleiche Experiment mit verschiedenen Konzentrationen des bekannten blutdrucksenkenden Mittels, nämlich Prazosin, in Form dessen Hydrochlorids durchgeführt.

Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle, worin die erfindungsgemässen Verbindungen mit den ihnen zugedachten Zahlen identifiziert sind. Bezeichnungen, wie z.B. «9 Hydrochlorid-hydrat», zeigen an, dass es sich um das Hydrochlorid-hydrat der Verbindung Nr. 9 handelt.

In den folgenden Tabellen haben die Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:

25

A max = Maximale Veränderung des Blutdruckes

(mm Hg) nach Verabreichung der unter Test stehenden Verbindung;

Tmax = Dauer in Stunden nach der Verabreichung der

30 unter Test stehenden Verbindung, bevor die maximale Veränderung des Blutdruckes registriert worden war;

To,5 max = Zeit in Stunden nach Verabreichung der

Testverbindung, welche erforderlich war, um 35 den Blutdruck wiederum auf die Hälfte seines

Maximalwertes zu bringen.

Tabelle

40 Verbindung

1

Hydrochlorid-45 hydrat

2

3

4

50 5

Hydrochlorid 6

55

60 9

Hydrochlorid-

hydrat

14

Hydrochlorid-65 dihydrat 25

Hydrochlorid-hemihydrat

Dosis

Àmax

Tmax

TO,5 max

(mg/kg)

(mm Hg)

(Std.)

(Std.)

3

-35

0,25

8

30

-40

0,5

12

3

-25

0,75

3,5

30

-35

0,5

9

30

-30

0,5

2

30

-30

0,5

3

3

-40

0,5

9

30

-50

0,5

11,5

3

-40

0,5

7

30

-48

0,75

14

3

-40

0,5

8

30

-65

0,5

13

3

-20

0,5

7

30

-25

0,5

15

3

-35

0,5

4,5

30

-40

0,5

7

3

-25

0,5

3,5

30

-35

0,75

5

3

-18

6

9,5

10

-29

6-7

12

30

-35

6-7

15

1

-40

1

7

3

-70

1

14

644857

14

Tabelle (Fortsetzung)

Verbindung

Dosis

Amax

Tmax

To.? itii;

(mg-kg)

(mm Hg)

(Std.)

(Std.)

27

3

-20

5

8

Hydrochlorid-

30

-40

5

8

hydrat

28

3

-30

1

9

Hydrochlorid-

30

-50

4

10

hydrat

29

3

-30

2

8

Hydrochlorid-

30

-45

5

12

hydrat

31

3

-25

1-2

10

Hydrochlorid-

30

-40

1-2

14

hydrat

32

3

-40

1-2

10

Hydrochlorid-

30

-80

1-2

7

hydrat

33

Hydrochlorid-

3.0

-50

1

8,5

hydrat

34

3

-33

1

8

Hydrochlorid-

10

-50

2

12

hydrat

94

Hydrochlorid-

30

-28

5

7

hemihydrat

98

Hydrochlorid-

30

-30

4

8

hemihydrat

103

10

-30

5-6

9,5

Hydrochlorid-

30

-41

5-6

13

sesquihydrat

Prazosinhydro-

3

-35

0,5

6

chlorid

30

-50

1

9

Wie aus der obigen Tabelle hervorgeht, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen antihypertensive Aktivitäten, welche mit der Aktivität von Prazosin vergleichbar und in gewissen Fällen sogar signifikant besser sind, wobei hinzukommt, dass man mit manchen der erfindungsgemässen Verbindungen überdies zur Erzielüng eines Maximaleffektes einer längeren Zeitdauer bedarf als mit Prazosin und/oder die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen signifikant länger dauert als bei Prazosin.

Demzufolge sind die erfindungsgemässen Verbindungen für die Behandlung von Blutdruck besonders interessant. Sie lassen sich oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Mikrogranulaten, Granulaten, Lösungen oder Suspensionen, anwenden. Ferner kann man sie auch parenteral, vorzugsweise in Form von Injektionslösungen oder Suppositorien, verabreichen.

Die bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen wird je nach der Art und der Schwere des erhöhten Blutdruckes sowie je nach der Aktivität und der Dauer der Aktivität der einzelnen Verbindung schwanken. Im allgemeinen sind tägliche Dosierungsmengen bei oraler Verabreichung von 0,01 bis 200 mg geeignet. Die bevorzugte Dosierungsmenge wird aber je nach der Klasse der Verbindungen schwanken und lässt sich wie folgt einordnen:

Für Verbindungen der Formel Ia liegt die Dosismenge vorzugsweise bei 0,1 bis 200 mg pro Tag und noch lieber bei 1 bis 50 mg pro Tag;

für Verbindungen der Formel Ib liegt die Dosierungsmenge vorzugsweise bei 0,1 bis 200 mg pro Tag und noch lieber bei 1 bis 100 mg pro Tag;

für Verbindungen der Formel Ic und Verbindungen der Formel Id liegt die Dosierungsmenge vorzugsweise bei 0,01 bis 200 mg pro Tag und noch lieber bei 0,1 bis 50 mg pro Tag; und für Verbindungen der Formel Ie und Verbindungen der Formel If liegt die Dosierungsmenge vorzugsweise bei 0,05 bis 200 mg pro Tag und noch lieber bei 0,1 bis 50 mg pro Tag.

Für die parenterale Verabreichung wird man vorzugsweise ein Drittel bis ein Zehntel der für die orale Verabreichung angeregten Dosierungsmenge anwenden.

Wenngleich die erfindungsgemässen Verbindungen als solche für die Behandlung von verschiedenen Arten von erhöhtem Blutdruck durchaus wirksam sind, wird man sie vorzugsweise in Verbindung mit Diuretika oder anderen hypertensiven Mitteln, z.B. Blocker der betaadrenergischen Rezeptoren, verwenden.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sei durch die folgenden Beispiele erläutert. Wo nötig, lassen sich gewisse der als Ausgangsmaterialien verwendeten Piperazin-verbindungen nach den Angaben in «Oragnic Préparation and Procédures Int.» 8(2) 85 — 86 (1976) herstellen.

Beispiel 1

4-Amino-2-(4-crotonoyl-1 -piperazinyl)-6,7-dimethoxychi-nazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 1 Hydrochlorid-hydrat)

Zu 80 ml Isopentanol wurden 4,55 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 3,4 g 1-Crotonoylpiperazin hinzugegeben und das so erhaltene Gemisch hierauf während 1 Vi Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeitperiode wurde das heisse Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt und die entstandenen Kristalle durch Filterieren gesammelt und hierauf aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 3,52 g des gewünschten Hydrochlorid-hydrats der Verbindung Nr. 1 in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 255 bis 256°C (unter Zersetzung):

Elementaranalyse für C1sH23N5O3.HCl.H2O:

Ber.: C 52,49; H 6,36; N 17,00; Cl 8,61%.

Gef.: C 52,88; H 6,24; N 17,17; Cl 8,79%.

Beispiel 2

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylacryloyl)-l-piper-azinyl]-chinazolin (Verbindung Nr. 2)

Zu 20 ml Tetrahydrofuran wurden 2,4 g 4-Amino-6,7-di-methoxy-2-( 1 -piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin hinzugegeben, worauf man das Gemisch während 30 Minuten rührte. Hierauf wurden 0,6 g 2-Methyl-acryloylchlorid hinzugegeben und dann das Gemisch während 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,8 g der gewünschten Verbindung Nr. 2 in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 262 bis 263°C (unter Zersetzung) erhielt.

Elementaranalyse für C1SH23N5O3:

Ber.: C 60,49; H 6,49; N 19,60%

Gef.: C 60,75; H 6,60; N 19,75%.

Beispiel 3

4-Amino-2-[4-(2,3-dimethylacryloyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung Nr. 3)

20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-( 1 -piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und

5

10

is

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

644 857

2,6gTriäthylamin versetzt, worauf man das Gemisch während 20 Minuten rührte. Hierauf wurde es mit 0,7 g 2,3-Dimethylacryloylchlorid versetzt und anschliessend das Gemisch während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dieso erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,04 g der gewünschten Verbindung Nr. 3 in Form von blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 219,5 bis 221,5°C erhielt.

Elementaranalyse für CnfHssNsCb:

Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,86%.

Gef.: C 61,57; H 6,98; N 18,75%.

Beispiel 4

4-Amino-2-[4-(3,3-dimethylacryloyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung Nr. 4)

20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin versetzt und das so erhaltene Gemisch dann während 20 Minuten gerührt. Hierauf wurden 0,7 g 3,3-Dimethylacryloylchlorid hinzugegeben und das Gemisch dann während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,24 g des gewünschten Produktes in Form von farblosen, pulverigen Kristallen vom Schmelzpunkt 278 bis 280°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C19H25N5O3:

Ber. C 61,44; H 6,78; N 18,86%.

Gef.: C 61,27; H 6,96; N 19,03%.

Beispiel 5

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-pentenoyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin (Verbindung Nr. 5)

20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-( I -piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin versetzt, worauf man das Gemisch während 20 Minuten rührte. Dann wurde es mit 0,78 g 2-Pente-noylchlorid versetzt und das so erhaltene Gemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,23 g der gewünschten Verbindung Nr. 5 in Form von blassbraunen Nadeln vom Schmelzpunkt 246 bis 247°C erhielt.

Elementaranalyse für C19H25N5O3:

Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,86%.

Gef.: C 61,24; H 6,86; N 18,83%.

Beispiel 6

4-Amino-6,7-dimethoxy-2[4-(4-pentenoyl)-1 -piperazinylj-chinazolin (Verbindung Nr. 6)

20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-( 1 -piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin versetzt und das so erhaltene Gemisch während 20 Minuten gerührt. Dann wurde es mit 0,78 g 4-Pentenoylchlorid versetzt und anschliessend während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,02 g der gewünschten Verbindung Nr. 6 in Form von blassbraunen Nadeln vom Schmelzpunkt 219 bis 220°C erhielt.

Elementaranalyse für Ciq^sNsCh:

Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,86%.

Gef.: C 61,38; H 6,75; N 18,86%.

Beispiel 7

4-Amino-2-[4-(3-hexenoyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin (Verbindung Nr. 7)

20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-( 1 -piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin versetzt und das so erhaltene Gemisch während 20 Minuten gerührt. Dann wurden 0,8 g 3-Hexe-noylchlorid hinzugegeben und das Gemisch während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,10 g der gewünschten Verbindung Nr. 7 in Form von blassgelben, pulverigen Kristallen vom Schmelzpunkt 197,5 bis 198,5°C erhielt.

Elementaranalyse für C20H27N5O3:

Ber.: C 62,32; H 7,06; N 18,17%.

Gef.: C 62,17; H 7,09; N 18,07%.

Beispiel 8

4-Amino-2-[4-(2-hexenoyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxy-chinazolin-hemihydrat (Verbindung Nr. 8 Hemihydrat)

15 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-( 1 -piperazinyl)-chinazolin und 2,6 g Triäthylamin versetzt und das so erhaltene Gemisch während 30 Minuten gerührt. Dann wurden 0,53 g 2-Hexenoylchlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde hierauf durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,2 g der gewünschten Verbindung Nr. 8 in Form des Hemihydrats als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 220 bis 222°C.

Elementaranalyse für C2oH27N5030,5H20:

Ber.: C 60,89; H 7,15; N 17,75%.

Gef.: C 60,63; H 7,10; N 17,84%.

Beispiel 9

4-Amino-2-(4-crotonoyl-1 -homopiperazinyl)-6,7-dimeth-oxychinazolin und sein Hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 9 und ihr Hydrochlorid-hydrat) 15 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,25 g 40Amino-2-( 1 -homopiperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin und 2,6 g Triäthylamin versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten rührte. Dann wurde das Gemisch mit 0,31 g Croto-noylchlorid versetzt und das so erhaltene Gemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand mit Chloroform extrahiert und der so erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Extrakt entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 0,7 g der gewünschten Verbindung Nr. 9 in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 200 bis 202°C.

Elementaranalyse für C19H25N5O3:

Ber.: C 61,44; H 6,78; N 18,86%.

Gef.: C 61,32; H 6,91; N 18,78%.

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Das so erhaltene Produkt wurde in Äthanol gelöst und mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid-hydrat vom Schmelzpunkt 261 bis 263°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C19H2sN5O3.HCl.H2O:

Ber.: C 53,58; H 6,63; N 16,44; Cl 8,32%.

Gef.: C 53,64; H 6,59; N 16,84; Cl 8,73%.

Beispiel 10

4-Amino-2-[4-(2,4-hexadienoyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung Nr. 10)

20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperaziny])-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin versetzt. Hierauf wurden 0,52 g 2,4-Hexadienoylchlorid hinzugegeben und das entstandene Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,3 g der gewünschten Verbindung Nr. 10 in Form von blassgelben, pulverigen Kristallen vom Schmelzpunkt 231 bis 233°C.

Elementaranalyse für C20H25N5O3:

Ber.: C 62,64; H 6,57; N 18,27%.

Gef.: C 62,44; H 6,52; N 18,36%.

Beispiel 11

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-tetroyI-1 -piperazinyl)-china-zolin (Verbindung Nr. 11)

20 ml Äthylacetat wurden mit 0,32 g Natriumtetrolat (systematischer Name: Natrium-but-2-inoat) und 0,38 g Chlorkohlensäureäthylester versetzt und das so entstandene Gemisch über Nacht gerührt. Dann wurde dieses Gemisch mit 2,6 g Triäthylamin versetzt und nochmals während 3 Stunden gerührt. Das so entstandene Gemisch wurde dann mit 0,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-china-zolin versetzt und anschliessend während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 0,32 g der gewünschten Verbindung Nr. 11 in Form von blassgelben Prismen vom Schmelzpunkt 250 bis 252°C.

Elementaranalyse für Ci8H2iNs03:

Ber.: C 60,83; H 5,96; N 19,11%.

Gef.: C 60,57; H 6,28; N 19,12%.

Beispiel 12

4-Amino-2-[4-(2-benzyloxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 12 Hydrochlorid-hydrat)

Zu 15 ml Isopentanol wurden zuerst 0,848 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und hernach 1,05 g l-(2-Ben-zyloxybenzoyl)-piperazin hinzugegeben und das entstandene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,09 g der gewünschten Verbindung Nr. 12 in Form des Hydrochlorid-

hydrats als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 215 bis 216°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C28H29N5O4.HCl.H2O:

Ber.: C 60,69; H 5,83; N 12,63; Cl 6,41%.

Gef.: C 60,73; H 5,75; N 12,65; Cl 6,42%.

Beispiel 13

4-Amino-2-[4-(3-benzyloxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 13 Hydrochlorid-hydrat) 70 ml Isopentanol wurden mit 3,48 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 3,93 g l-(3-Benzyloxybenzoyl)-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und hierauf aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 6,59 g der gewünschten Verbindung Nr. 13 in Form des Hydrochlorid-hydrats als blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 180 bis 182°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C2sH29NsO4.HCl.H2O:

Ber.: C 60,69; H 5,83; N 12,63; Cl 6,40%.

Gef.: C 60,87; H 5,63; N 12,62; Cl 6,24%.

Beispiel 14

4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoy 1)-1 -piperazinyl]-6,7 -dimethoxychinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr. 14Hydrochlorid-dihydrat) 15 ml Isopentanol wurden mit 0,77 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,04 g l-(4-Benzyloxybenzoyl)-piperazin versetzt und das so erhaltene Gemisch während 2 Vi Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,63 g der gewünschten Verbindung in Form des Hydrochlorid-dihydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 251 bis 253°C (unter Zersetzung) erhielt.

Elementaranalyse für C2sH29N5O4.HCl.2H2O:

Ber.: C 58,79; H 5,99; N 12,24; Cl 6,20%.

Gef.: C 58,41; H 5,61; N 12,14; Cl 6,15%.

Beispiel 15

4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoyl)-1 -homopiperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr. 15 Hydrochlorid-dihydrat) 12 ml Isopentanol wurden mit 0,72 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,0 g l-(4-Benzyloxybenzoyl)-homopiperazin versetzt und das entstandene Gemisch unter Rückfluss während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurden die erzeugten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,43 g der gewünschten Verbindung Nr. 15 in Form des Hydrochlorid-dihydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C erhielt.

Elementaranalyse für C29H31NsO4.HCl.2H2O:

Ber. C 59,43; H 6,19; N 11,95; Cl 6,05%. Gef.: C 59,43; H 5,94; N 12,05; Cl 5,89%.

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Beispiel 16

4- Amino-2-[4-(4-4'-chlorbenzyloxybenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 22 Hydrochlorid)

20 ml Isopentanol wurden mit 0,75 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,14 g l-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-benzoyl]-piperazin versetzt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurden die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,35 g der gewünschten Verbindung Nr. 22 in Form des Hydrochlorids als blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 269 bis 270°C (unter Zersetzung) erhielt.

Elementaranalyse für C28H28C1 N5O4.HC 1 :

Ber.: C 58,95; H 5,12; N 12,28; Cl 12,43%.

Gef.: C 58,98; H 5,13; N 12,36; Cl 12,23%.

Beispiel 17

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-4'-methylbenzyloxybenz-oyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr. 23 Hydrochlorid-dihydrat) 15 ml Isopentanol wurden mit 0,56 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 0,80 g l-[4-(4-Methylbenzyloxy)-benzoyl]-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurden die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,26 g der gewünschten Verbindung Nr. 23 in Form des Hydrochloriddihydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 235 bis 237°C (unter Zersetzung) erhielt.

Elementaranalyse für C20H31 NsCk.HC 1.2H2O:

Ber. C 60,25; H 6,07; N 11,71; Cl 5,93%.

Gef. C 60,27; H 6,09; N 12,17; Cl 6,12%.

Beispiel 18

4-Amino-2-[4-(4-2',4'-dichlorbenzyloxybenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 24 Hydrochlorid-hemihydrat)

27 ml Isopentanol wurden mit 1,0 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,68 g l-[4-(2,4-Dichlorbenzyl-oxy)-benzoyl]-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Gemisches wurden die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus einer 50vol.%igen wässrigen Äthanollösung umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,32 g der gewünschten Verbindung Nr. 24 in Form des Hydrochloridhemihydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 259 bis 260°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C28H27Cl2Ns04.HC1.0,5H20:

Ber.: C 54,78; H 4,76; N 11,41; Cl 17,32%.

Gef.: C 54,81; H 5,01; N 11,36; Cl 16,99%.

Beispiel 19

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-phenyläthoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin-hemihydrat und sein Hydrochlorid-hydrat

(Verbindung Nr. 21 Hemihydrat und ihr Hydrochlorid-hydrat)

50 ml Isopentanol wurden mit 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,7 g l-(4-Phenyläthoxybenzoyl)-

piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurden die auf diese Weise entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus einer 10vol.%igen Lösung von Wasser in Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 2,1 g der gewünschten Verbindung Nr. 21 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 222 bis 224°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C29H31N5O4.HCl.H2O:

Ber.: C 61,31; H 6,03; N 12,33; Cl 6,24%.

Gef.: C 61,07; H 6,01; N 12,44; Cl 6,16%.

Dieses Chlorhydrat wurde hierauf in einer 10vol.%igen Lösung von Wasser in Äthanol gelöst und durch Zugabe einer 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Nach dem Einengen des Gemisches durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der entstandene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung Nr. 21 in Form des Hemihydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 251 bis 253°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C29H3iNs04.0,5H20:

Ber.: C 66,65; H 6,17; N 13,40%.

Gef.: C 66,35; H 6,12; N 13,23%.

Beispiel 20

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxybenzoyl)-1 -piper-azinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 16 Hydrochlorid-hydrat) 20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin und 1,16 g Triäthylamin versetzt und das Gemisch während 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Lösung mit 0,9 g 2-Phenoxybenzoylchlorid versetzt und das Gemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einer 50vol.%igen Äthanol-Chloroform-Lösung gelöst. Anschliessend wurde eine 10gew.%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol hinzugegeben. Auf diese Weise erhielt man 1,45 g der gewünschten Verbindung Nr. 16 vom Schmelzpunkt 257 bis 258°C (unter Zersetzung) in Form von farblosen, pulverigen Kristallen.

Elementaranalyse für C27H27N5O4.HCl.H2O:

Ber.: C 60,05; H 5,60; N 12,97; Cl 6,56%.

Gef.: C 59,82; H 5,64; N 12,83; Cl 6,39%.

Beispiel 21

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxypropionyl)-l-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 25 Hydrochlorid-hemihydrat) 23 ml Tetrahydrofuran wurden mit l,16g4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin versetzt. Dann wurde dieses Gemisch mit 0,72 g 2-Phen-oxypropionylchlorid versetzt und anschliessend während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde hierauf durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Eluieren mit Chloroform gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,48 g der gewünschten Verbindung Nr. 25 in Form eines gelben Öls. Dieses Produkt wurde in Äthanol gelöst und die entstandene s

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Lösung mit einer 1 Ogew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,88 g der gewünschten Verbindung Nr. 25 in Form des Hydrochlorid-hemihydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 21 1 bis 213°C (unter Zersetzung) erhielt.

Elementaranalyse für C23H27N504.HC1.0,5H20:

Ber.: C 57,20; H 6,05; N 14,50; Cl 7,34%.

Gef.: C 57,44; H 6,01; N 14,66; Cl 7,40%.

Beispiel 22

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenoxypropionyl)-l-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 26 Hydrochlorid-hemihydrat) 80 ml Isopentanol wurden mit 4,55 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 4,50 g l-(3-Phenoxypropionyl)-piperazin versetzt und das erhaltene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das noch heisse Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat gekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 4,02 g der gewünschten Verbindung Nr. 26 in Form des Hydrochlorid-hemihydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 189 bis 191 °C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C23H27N5O4.HC 1.0,5H20:

Ber.: C 57,20; H 6,05; N 14,50; Cl 7,35%.

Gef.: C 57,42; H 6,41; N 14,58; Cl 6,95%.

Beispiel 23

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenoxyacetyl-1 -piper-azinyl)-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 27 Hydrochlorid-hydrat) 20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin versetzt. Hierauf wurde das so entstandene Gemisch mit 0,7 g Phenoxyacetylchlorid versetzt und anschliessend während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Extrakt abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde in Äthanol gelöst und diese Lösung mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die auf diese Weise entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 1,04 g der gewünschten Verbindung Nr. 27 in Form eines Hydrochlorid-hydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 238 bis 240°'C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C22H25N5O4.HCl.H2O:

Ber.: C 55,29; H 5,91; N 14,65; Cl 7,42%.

Gef.: C 55,64; H 5,94; N 14,69; Cl 7,50%.

Beispiel 24

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylacetyl-1 -piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 28 Hydrochlorid-hydrat) 20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin versetzt. Dann wurde das so erhaltene Gemisch mit 0,58 g Phenylacetylchlorid versetzt und während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend unter vermindertem Druck durch Eindampfen eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Eluierung mit einer 4vol.%igen Lösung von Äthanol in Chloroform gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 0,5 g eines Öls, das man in Äthanol auflöste. Diese Lösung wurde hierauf mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,30 g der gewünschten Verbindung Nr. 28 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 173 bis 175°C.

Elementaranalyse für C22H25N5O3.HCl.H2O:

Ber.: C 57,20; H 6,11; N 15,16; Cl 7,67%.

Gef.: C 57,25; H 6,43; N 15,18; Cl 7,51%.

Beispiel 25

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenylpropionyl)-l-piper-azinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 29 Hydrochlorid-hydrat) 25 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolinund 1,5 g Triäthylamin versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde hierauf mit 0,6 g 3-Phenylpropionylchlorid versetzt, worauf man es während 12 Stunden bei Zimmertemperatur rührte. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der so entstandene Rückstand in Äthanol gelöst. Hierauf wurde die Lösung mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 0,75 g der gewünschten Verbindung Nr. 29 in Form des Hydrochlorid-hydrats, wobei man farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 212 bis 215°C (unter Zersetzung) erhielt.

Elementaranalyse für C23H27N5O3.HC 1 .H2O:

Ber.: C 58,04; H 6,35; N 14,71; Cl 7,45%.

Gef.: C 57,60; H 6,31; N 14,69; Cl 7,41%.

Beispiel 26

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylthioacetyl-1 -piper-azinyl)-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 30 Hydrochlorid)

25 ml Isopentanol wurden mit 1,20 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,30 g l-(Phenylthioacetyl)-piper-azin versetzt. Das so entstandene Gemisch wurde während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde das Gemisch gekühlt und die dabei entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,04 g der gewünschten Verbindung Nr. 30 in Form des Hydrochlorids als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 254 bis 255°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C22H25N5O3S.HCI:

Ber.: C 55,51; H 5,51; N 14,71; CI 7,45; S 6,74%. Gef.: C 55,43; H 5,50; N 14,58; Cl 7,28; S 6,84%.

Beispiel 27

4-Amino-2-(4-cyclohexylidenacetyl-1 -piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 31 Hydrochlorid-hydrat) 20 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16g 4-Amino-6,7-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

644857

dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten rührte. Dieses Gemisch wurde hierauf mit 0,63 g Cyclohexyli-denacetylchlorid versetzt und das so erhaltene Gemisch hierauf während 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der entstandene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Hierauf wurde diese Lösung mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 1,05 g der gewünschten Verbindung Nr. 31 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C22H2sN5O3.HCl.H2O:

Ber.: C 57,70; H 6,92; N 15,03; Cl 7,61%.

Gef.: C 57,79; H 7,18; N 14,71; Cl 7,53%.

Beispiel 28

4-Amino-2-(4-cyc!opentyhdenacetyl-1 -piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat

(Verbindung Nr. 32 Hydrochlorid-hydrat)

25 ml Tetrahydrofuran wurden mit 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin versetzt, worauf man das Gemisch während 30 Minuten rührte. Dieses Gemisch wurde alsdann mit 0,57 g Cyclopen-tylidenacetylchlorid versetzt und das so erhaltene Gemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, und die auf diese Weise entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 0,60 g der gewünschten Verbindung Nr. 32 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 238 bis 240°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C21H26N5O3.HCl.H2O:

Ber.: C 55,93; H 6,48; N 15,53; Cl 7,86%.

Gef.: C 56,23; H 6,84; N 15,65; Cl 7,70%.

Beispiel 29

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(l-phenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hydrat

(Verbindung Nr. 33 Hydrochlorid-hydrat)

24 ml Isopentanol wurden mit 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,35 g l-(Phenylcyclopropylcar-bonyl)-piperazin versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus einer 50vol.%igen wässrigen Äthanollösung umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,74 g der gewünschten Verbindung Nr. 33 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C24H27N5O3.HC 1 .H2O:

Ber.: C 61,28; H 5,96; N 14,89; Cl 7,55%.

Gef.: C 61,16; H 6,01; N 14,94; Cl 7,70%.

Beispiel 30

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(l-phenyIcycIohexylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin-hy drochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 63 Hydrochlorid-hydrat) 25 ml Isopentanol wurden mit 1,0 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,37 g 10-(l-Phenylcyclohexylcar-bonyl)-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Das so entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde hierauf mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 0,93 g der gewünschten Verbindung Nr. 63 in Form des Hydrochlorid-hydrats als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 278 bis 279°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C27H33N5O3.HCl.H2O:

Ber.: C 61,81; H 7,04; N 12,87; Cl 6,52%.

Gef.: C 61,61; H 6,79; N 12,63; Cl 6,44%.

Beispiel 31

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(l-phenylcyclopentylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 60 Hydrochlorid-hydrat) 25 ml Isopentanol wurden mit 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,55 g l-(l-Phenylcyclopentylcar-bonyl)-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurden die so erzeugten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus einer 50vol.%igen wässrigen Äthanollösung umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 1,90 g der gewünschten Verbindung Nr. 60 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 277 bis 278°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C26H31 N5O3.HC 1 .H2O:

Ber.: C 63,28; H 6,64; N 13,67; Cl 6,93%.

Gef.: C 63,19; H 6,70; N 14,01; Cl 6,77%.

Beispiel 32

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclopropyl-carbonyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr. 34 Hydrochlorid-dihydrat) 25 ml Isopentanol wurden mit 1,2 g 4-Àmino-2-chIor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,4 g l-(trans-2-Phenylcyclopro-pylcarbonyl)-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so erzeugten Kristalle wurden hierauf durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 20gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über eine Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Dann wurde dem Eluat eine 10gew.%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol hinzugegeben, und die auf diese Weise erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 1,22 g der gewünschten Verbindung Nr. 34 in Form des Hydrochlorid-dihydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 195 bis 198°C (unter Zersetzung).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644 857

20

Elementaranalyse für C24H27N5O3.HCl.2H2O:

Ber.: C 56,97; H 6,37; N 13,84; Cl 7,01%.

Gef.: C 56,97; H 6,47; N 13,96; Cl 6,97%.

Beispiel 33

4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-phenylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 79 Hydrochlorid)

25 ml Isopentanol wurden mit 1,2 g 4- Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,63 g l-(2-Cyclopentyl-2-phenyl-acetyl)-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so erzeugten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Das so entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt auf eine mit Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit Chloroform eluiert. Dann wurde eine 10gew.%ige Lösung von Chlorwasserstoffin Äthanol dem Eluat zugegeben, und die so entstandenen Gemische wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 1,15g der gewünschten Verbindung Nr. 79 in Form des Hydrochlorids als blassgelbe, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 222 bis 224°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C27H33N5Q3.HCI :

Ber.: C 63,33; H 6,69; N 13,68; Cl 6,92%.

Gef.: C 63,03; H 6,95; N 13,57; Cl 7,02%.

Beispiel 34

4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-phenylacetyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 83 Hydrochlorid-hydrat)

Zu 25 ml Isopentanol wurden 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,72 g l-(2-Cyclohexyl-2-phenyl-acetyl)-piperazin hinzugegeben und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurden die so erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Das so entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über eine Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Dann wurde dem Eluat eine 10gew.%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol hinzugegeben und die Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 1,33 g der gewünschten Verbindung Nr. 83 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 226°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C2sH35N5O3.HCl.H2O:

Ber.: C 61,81; H 7,04; N 12,87; Cl 6,52%.

Gef.: C 61,61; H 6,79; N 12,63; Cl 6,44%.

Beispiel 35

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1 ' -phenyläthoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-sesquihydrat (Verbindung Nr. 103 Hydrochlorid-sesquihydrat) 20 ml Isopentanol wurden mit 0,9 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,4 g l-[4-(l-Phenyläthoxy)-benz-oyl]-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Das so erhaltene Gemisch wurde hierauf mit Chloroform extrahiert und der Extrakt

über eine Kieselgelsäule chromatographiert und mit einer 1 vol.%igen Lösung von Äthanol in Chloroform eluiert. Hierauf wurde dem Eluat eine 10gew.%ige Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol hinzugegeben, und die entstan-5 denen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 0,69 g der gewünschten Verbindung Nr. 103 in Form des Hydrochlorid-sesquihydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 181 bis 185°C (unter Zersetzung).

10

Elementaranalyse für C29H3iN504.HCl.l,5H20:

Ber.: C 60,33; H 6,11; N 12,14; Cl 6,15%.

Gef.: C 60,35; H 6,42; N 12,29; Cl 6,51%.

Beispiel 36

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-l'-phenyläthoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-sesquihydrat 20 (Verbindung Nr. 103 Hydrochlorid-sesquihydrat) 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden mit 0,9 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(l -piperazinyl)-chinazolin und 1,2 g Triäthylamin versetzt. Der so erhaltenen Lösung gab man hierauf tropfenweise eine Lösung von 0,78 g 4-(l-Phenyl-25 äthoxy)-benzoylchlorid in 8 ml Tetrahydrofuran hinzu, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur rührte und es dann über Nacht stehen liess. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und durch Zugabe einer 30 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Das so entstandene Gemisch wurde anschliessend mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über eine Kieselgelsäule chromatographiert und mit einer lvol.%igen Lösung von Äthanol in Chloroform eluiert. Das so entstandene Eluat 35 wurde mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, und die entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 0,21 g der gewünschten Verbindung Nr. 103 in Form des Hydrochlorid-sesquihydrats als farblose, pulverige Kristalle, 40 welche die gleichen Eigenschaften hatten wie das Produkt gemäss Beispiel 35.

Beispiel 37

45 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazoiin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 94 Hydrochlorid-hemihydrat)

25 ml Isopentanol wurden mit 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,96 g l-(4-Benzyloxy-3-methoxy-so benzoyl)-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Dann wurden die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Das so entstandene ss Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt auf eine Chromatographiesäule gegeben und mit Chloroform eluiert. Das so entstandene Eluat wurde mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, und die auf diese Weise entstandenen Kristalle wurden 60 durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 1,64 g der gewünschten Verbindung Nr. 94 in Form des Hydrochlorid-hemihydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C.

65 Elementaranalyse für C29H3iN50s.HC1.0,5H20:

Ber.: C 60,57; H 5,78; N 12,18; Cl 6,17%.

Gef.: C 60,13; H 6,16; N 11,92; Cl 5,87%.

21

644 857

Beispiel 38

4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl)-l-piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 98 Hydrochlorid-hemihydrat)

25 ml Isopentanol wurden mit 1,27 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinund2,l g l-(4-Benzyloxy-3-chlorben-zoyl)-piperazin versetzt und das entstandene Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10gew.%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung neutral gestellt. Dann wurde das so erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über eine Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde mit einer 10gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhielt man 1,65 g der gewünschten Verbindung Nr. 98 in Form des Hydrochlorid-hemihydrats als farblose, pulverige Kristalle vom Schmelzpunkt 253 bis 254°C (unter Zersetzung).

Elementaranalyse für C28H2sNsOjC1.HCI.0,5H2O:

Ber.: C 58,00: H 5,22; N 12,09; Cl 12,24%. Gef.: C 58,18; H 5,45; N 12,13; Cl 12,35%.

Beispiele 39 bis 40 Beim Arbeiten gemäss dem obigen Beispiel 38 Hessen sich die folgenden Verbindungen in Form von farblosen Pulvern iß erhalten:

4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 114 Hydrochlorid),

i5 Schmelzpunkt 264 bis 265°C (unter Zersetzung).

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-l '-phenylpropoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 104 Hydrochlorid),

Schmelzpunkt 170 bis 174°C.

B

Claims (24)

1. 644 857

   PATENTANSPRÜCHE Blutdrucksenkende Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

   (ch2)m w m cor

   Y \ /

   n ch2— ch2

   worin m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und

   R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkadi-enylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der folgenden Formel:

   [0(CR12)nR2]

   -A —(Y)q.

   ch3o

   CH30

   einen oder zwei Alkyl- und/oder Acylreste aufweisende Ami-nogruppe bedeuten und 15 n die obige Bedeutung hat, oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

   20

   CH=C

   CH2

   worin

   25 r eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

   r7 r7

   worin

   R1 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und die beiden Symbole R1 die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können,

   R2 eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Alkoxyreste oder Halogensubstituenten substituierte Phenylgruppe bedeutet,

   R3 einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, die Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der folgenden Formel -[0(CRi)nR-] bedeutet und in jenen Fällen, in denen mehr als ein Substituent R3 vorhanden ist, die Symbole R3 die gleiche oder eine verschiedene Bedeutung haben können,

   n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und p die Zahlen 0,1 oder 2 bedeuten, oder aber eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:

   (CR^r worin

   A eine zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe,

   Y das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom,

   q die Zahl 0 oder 1 und

   R4 einen Alkylrest, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls als Substituenten

   40 worin

   R5 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder ein Halogenatom,

   eines der Symbole R6 das Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, welche als Sub-45 stituenten einen oder mehrere Alkyreste, Alkoxyreste oder Halogenatome aufweist, während die anderen Symbole R6 Wasserstoffatome sind, und

   R7 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder ein Halogenatom bedeuten und so q und r die obigen Bedeutungen haben, vorausgesetzt, dass in jenen Fällen, in denen q die Zahl 0 bedeutet, eines der Symbole R6 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet,darstellt, sowie pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

   55 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

   (CH2)m v^N N-

   t \ /

   N CH2— CH2

   COR

   8

   C X'a)

   nh2

   3

   644857

   worin m die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und R8 eine Alkenylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen oder eine Alkadienylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rs eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. 4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R8 eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 2 bedeuten.

   5 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

   [0(ch2)nr']x

   Clb)

   worin zeichnet, dass m, n und R2 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 20 m die Zahl 2 bedeutet,

   haben und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt. n die Zahl 1 darstellt,
4. 6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekenn- R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe zeichnet, dass R2 eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine mit 1 oder 2 Substituenten in den o- und p-Steilungen oder in Phenylgruppe, welche 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 3 den 0- oder p-Stellungen aufweist, wobei diese Substituenten Kohlenstoffatomen, 1 oder 2 Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlen- 25 Alkylreste und/oder Alkoxyreste mit je 1 bis 3 Kohlenstoffstoffatomen und/oder 1 oder 2 Halogenatome als Substitu- atomen und/oder Halogenatome sind, und enten aufweist, bedeutet. x die Zahl 1 darstellt.
5. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekenn- 9. Verbindungennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten in der p-Stellung oder in der zeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel ent-o-Stellung oder in den o- und p-Stellungen vorhanden sind. 30 sprechen:

   Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekenn-

   ^^(CH2)m

   CO-A-( Y)q—$

   n ch2 — ch2

   (R4)n

   (Ic)

   worin m, n, q, A, Y und R4 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben.
6. 10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R4 einen Alkvlrest oder einen Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
7. 11. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass A eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
8. 12. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 2,

   n die Zahl 0,

   4s q die Zahl 0 oder 1,

   A eine Methylen- oder Äthylengruppe,

   Y das Sauerstoffatom und

   R4 den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äth-oxy-, Propoxy- und/oder Isopropoxyrest und/oder das 50 Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.
9. 13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

   ch2

   (ch2)m xn-co-ch~c

   ■*1 \ / \rH

   n ch2— ch2 2

   nh2

   worin m und r die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben.
10. 14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass r eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet.
11. 15. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass r die Zahl 2 oder 3 und m die Zahl 2 bedeuten. 65 16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

    644857

    ,(ch2)

    m

    . n . n n—co

    ìf "Y \ /

    11 'n ch2— ch-i

    CH3O

    CH3O

    worin R5, R6, R7, m, q und r die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben.
12. 17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R5 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder 15 Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeutet.
13. 18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekenn r7 .r7

    cr6 ( CR\)r

    (le)

    Cle)

    zeichnet, dass r die Zahl 1, R6 eine unsubstituierte Phenylgruppe, die Symbole R7 jeweils Wasserstoffatome und m die Zahl 2 bedeuten.
14. 19. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

    CH3O

    CH3O

    ^^(CH2)m

    XN-

    ^ \ / n ch2— ch2

    •cohÇT

    (r9)p

    4®

    r1

    Clf )

    worin m, p und R1 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben und

    R9 einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet. 30 20. Verbindungennach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

    ch3o

    YYVn\

    (CHjlm _ R' _

    :n nh2

    /

    ch2

    {R9)p r'

    Clg)

    worin m, p, R1 und R9 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 19 haben.
15. 21. Verbindungen nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass jedes der Symbole R1 das Was-serstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
16. 22. Verbindungen nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R1 das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
17. 23. Verbindungen nach Anspruch 19 oder Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 2,

    pdie Zahl 0 oder 1,

    eines der Symbole R1 das Wasserstoffatom und das andere Symbol das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R9 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxylgruppe, das Fluoratom, das Chloratom oder das Bromatom bedeuten.
18. 24. Als Verbindungen gemäss Anspruch 1 die folgenden Verbindungen, nämlich:

    4-Amino-2-(4-crotonoyl-1 -piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-pentenoyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-pentenoyl)-l-piperazinyl]-chinazolin,

    4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-6,7-45 dimethoxychinazolin, 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxypropionyl)-1 -piper-azinylj-chinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenoxy acetyl-1 -piperazinyl)-chinazolin,

    so 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylacetyl-l-piperazinyl)-chinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenylpropionyl)-1 -piper-azinyl]-chinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylthioacethyl-1 -piper-55 azinyl)-chinazolin,

    4-Amino-2-(4-cyclohexylidenacetyl-1 -piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin,

    4-Amino-2-(4-cyclopentylidenacetyl-l-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 60 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(l-phenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclopropylcar-bonyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin, 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1 -piper-65 azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin, 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl)-1 -piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1 ' -phenyläthoxybenzoyl)-1 -

    5

    644857

    -piperazinyl]-chinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1 ' -phenylpropoxybenzoyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin,

    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-a' ,a' -dimethylbenzyloxy-benzoyl)-1 -piperazinyl]-chinazolin, 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-l-piper-azinyl]-6,7-dimethoxychinazolin,

    sowie deren Chlorhydrate.
19. 25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der vorangehenden Ansprüche sowie der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halogenchinazolinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

    CHsO-y?-YNYX ch3O'^^Y::N

    nh2

    worin X ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin-

    ch3o oder Homopiperazinderivat der folgenden allgemeinen Formel:

    hn

    10

    \ / ch2—ch2

    N—CO-R (in)

    (Ii)

    worin m und R die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 1 haben, kondensiert und hierauf nötigenfalls die so erhaltene freie Base in eine Salzform überführt und/oder nötigenfalls 15 das entstandene Salz in die entsprechende freie Base überführt.
20. 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Säureadditionssalze Chlorhydrate sind.
21. 27. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der aligero meinen Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24 und der entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazo-linderivat der folgenden allgemeinen Formel:

    (IV)

    ch3o worin m die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, mit einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:

    HOOC-R

    (V)

    worin R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure kondensiert und nötigenfalls die so erhaltene freie Base in eine Salzform überführt, um ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon zu erhalten, oder nötigenfalls ein solches Salz in die entsprechende freie Base überführt.
22. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Säureadditionssalze Chlorhydrate sind.
23. 29. Verfahren nach Anspruch 27 oder Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein Mischsäureanhydrid mit einem Kohlensäuremonoalkylester einsetzt.
24. 30. Pharmazeutische Mittel, welche als Wirksubstanz eine blutdrucksenkende Verbindung in Beimischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass die blutdrucksenkende Verbindung eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 24 ist.

    35 Es sind verschiedene Chinazolinderivate, einschliesslich gewisser Piperazinyl- und Homopiperazinylchinazolinderi-vate, bekannt, wobei manche dieser Verbindungen hypoten-sive bzw. antihypertensive Wirkungen besitzen. So offenbart beispielsweise die US-PS Nr. 3 511 836 eine beträchtliche 40 Anzahl von Chinazolinderivaten mit wertvollen blutdrucksenkenden Eigenschaften, einschliesslich solcher, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen: