CH664964A5 - Isoindolinyl-alkyl-piperazine. - Google Patents

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CH664964A5
CH664964A5 CH3016/85A CH301685A CH664964A5 CH 664964 A5 CH664964 A5 CH 664964A5 CH 3016/85 A CH3016/85 A CH 3016/85A CH 301685 A CH301685 A CH 301685A CH 664964 A5 CH664964 A5 CH 664964A5
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dihydro
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CH3016/85A
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Terence Dolak
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Bristol Myers Co
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Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Isoindo-linyl-alkyl-piperazine und auf pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als aktive Komponenten enthalten, als diuretische und/ oder antihypertensive Mittel. Sie betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Zenitz et al., US-Patent 3 198 798, und Van Dyke, US-Patent 3 579 524 und GB-A-942866, beschreiben 3-Oxoisoin-dolverbindungen, welche Piperazinylalkylen oder substituierte Piperazinylalkylenreste als Isoindol-N-Substituenten enthalten. Zenitz et al. beschreiben ihre antihypertensive Verwendung ebenso wie ihre Verwendung für die Behandlung
664 964
4
von Störungen des gastrointestinalen Traktes. Van Dyke beschreibt die antihypertensive Verwendung. Das britische Patent schreibt den offenbarten Verbindungen anästhetische, spasmolytische und pektorale Eigenschaften zu.
Bei der Behandlung von einigen Störungen kann es von Vorteil sein, dass eine einfache Droge sowohl eine hyperten-sive Aktivität wie auch eine diuretische (insbesondere natriuretische) Aktivität aufweist. Üblicherweise ist das Gegenteil der Fall. Beispielsweise hat Prazosyn, welches ein sehr aktives hypertensives Mittel ist, eine antidiuretische Aktivität.
Demzufolge wird aktiv nach neuen antihypertensiven und/oder diuretischen Mitteln geforscht.
Eine Verbindung, welcher in der Literatur diuretische und hypertensive Aktivität zugeschrieben wird, ist beispielsweise Chlorexolon der folgenden Strukturformel
In dieser Hinsicht siehe Cornish et al., J. Pharm. Pharmacol., 18, 65-80 (1966), und Himori et al., Jpn. J. Pharmacol., 1978, 28 (66), 811—818 (Chem. Abs. 90: 97589t), und Suzuki et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 1972, 63 (3), 276-289 (Chem. Abs. 81: 58265d). Cornish et al. offenbaren die Herstellung von Phthalimiden und 1-Oxoisoindolinen, welche dem diuretischen Chlorexolon verwandt sind. Himori et al. studierten den antihypertensiven Effekt einer Kombination von Chlorexolon und des ß-adrenergischen Blockierungsmittels Alprenolol bei bewussten renalhypertensiven Hunden und fanden einen merklichen Anstieg des Blutdruckes nach dem zweiten Behandlungstag. Suzuki et al. schilderten, dass die hyperten-siven Diuretika Hydroflumethiazid, Triamteren, Chlorexolon usw. günstige Effekte bei der spontanhypertensiven Ratte zeigen.
Während besondere Verbindungen mit 6-Chlor-5-sulfa-moyl-isoindolinyl-Resten bekannt waren oder den Ruf von diuretischer und antihypertensiver Aktivität hatten und während besondere Isoindolinylalkyl-piperazine als antihyperten-sivaktiv beschrieben wurden, waren die 6-Chlor-5-sulfamoyl-isoindolinylalkyl-piperazine vorher unbekannt.
Der Ausdruck diuretisch bedeutet hier einen zunehmenden gesamten Urinfluss und/oder eine zunehmende Natrium-Eliminierung.
Es ist nun gefunden worden, dass 6-Halogen- oder Triflu-ormethyl-2,3-dihydro-3-oxo-5-sulfamoylisoindolverbindun-gen, die einen besonders substituierten Alkylpiperazinrest als Isoindol-N-Substituent tragen, diuretische und/oder antihypertensive Aktivität haben. Bevorzugte Verbindungen, wie 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazi-nyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid, weisen sowohl diuretisch als auch antihypertensive Eigenschaften auf.
Einige Verbindungen zeigen ebenso in vitro a-Bindungs- und in vivo a-Blockierungsaktivitäten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin X Halogen, sehr bevorzugt Chlor ist, n eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, Y substituiertes Phenyl darstellt, d.h. in der Formel (a) bedeutet Ri Wasserstoff oder Halogen und bevorzugt Wasserstoff, R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy und sehr bevorzugt Methoxy.
5 In der vorliegenden Beschreibung bedeutet «Niederalkyl» und «Niederalkoxy» geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 und vorzugsweise mit bis zu 4C-Atomen. Beispiele solcher Kohlenwasserstoffreste sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-10 propyl, t-Butyl, Hexyl und dergleichen. «Halogen» bedeutet alle Mitglieder dieser Gruppe und vorzugsweise Chlorbrom und Fluor.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung sind diejenigen, worin das Anion keinen merklichen Beitrag 15 zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und sind demzufolge pharmakologische Äquivalente der Basen der Formel I ; die Salze sind typischerweise Säureadditionssalze.
Zum Zweck der Salzbildung der Substanzen der Formel I 20 können pharmazeutisch annehmbare Säuren erwähnt werden, die Salzsäure und andere Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Karbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, 25 Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxy-malinsäure oder Brenztraubensäure, Fumarsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxyben-zoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Methansul-30 fonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethy-lensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfon-säure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.
Zur Herstellung der Salze werden konventionelle Methoden verwendet. So werden beispielsweise Basen der Formel I 35 mit ausgewählten Säuren in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Ethylacetat, Methanol, Dimethylformamid und dergleichen gemischt, und das Salz wird durch übliche Konzen-trations- oder Kristallisationstechniken isoliert.
Die Verbindungen können leicht durch folgende Stufen-40 folge hergestellt werden:
Stufe 1 :
45
50
tCHp-hr Br + -Ht/ \-y
\_y
(m)
(IV)
worin n und Y analog wie für die Formel I definiert sind.
55
Stufe 2:
Stufe 3 :
IV
H?NNH?
/ \
(V)
5
664 964
Stufe 4:
VII Deduktion
OH
XxK-o
S02NÖf 1
(VIII)
YT}
(CH2)
r~\
s02nh2
Die Verbindungen der Formel VIII werden während der Reduktion der 1,3-Dioxoisoindo Verbindungen der Formel VII gebildet und werden als wertvolle Zwischenprodukte als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet. Die Verbindun-5 gen der Formel VIII werden vorzugsweise erhalten durch Reduktion der Verbindungen der Formel VII mit einem Überschuss an Zink in Essigsäure unter 100 °C, vorzugsweise bei oder nahe Zimmertemperatur und anschliessender Isolierung.
io Die vorhergehende Reduktion in Stufe 4 ist ebenfalls ein erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin X, n und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. Das Verfahren umfasst die Reduktion einer 1,3-Dioxoindolverbindung der Formel VII 15 oder einer l-Hydroxy-3-oxoindolverbindung der Formel VIII
(I)
Die Stufe 1 ist eine Kondensationsreaktion, welche in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, welche mit dem abgespaltenen HBr reagiert. Die Reaktion wird z.B. typischerweise durchgeführt bei erhöhter Temperatur von 500-200 °C. Als Lösungsmittel werden typischerweise solche eingesetzt, wie sie bei Reaktionen zwischen organischen Halogeniden und Aminen verwendet werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Acetonitril und kann ebenfalls n-Pentanol oder Dimethylformamid sein. Die bevorzugte Base ist ein Alkalimetallkarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder ein organisches tertiäres Amin, wie N,N-Diisopropylethylamin. Andere nützliche Basen umfassen beispielsweise Bikarbonate, wie Natrium- oder Kaliumbikarbonat oder Alkalimetall-hydroxide. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators, wie Kaliumiodid, durchgeführt werden.
Die Stufe 2 ist eine Hydrazinhydrolyse der Phthalimid-gruppe und kann leicht durchgeführt werden durch Erwärmen der Reaktionsmischung unter Rückfluss, z.B. in Ethanol.
Die Stufe 3 ist eine Kondensationsreaktion, die beispielsweise durchgeführt wird unter Erwärmen der Reaktionsmischung unter Rückfluss in n-Pentanol und Entfernen des gebildeten Ammoniaks.
Die Stufe 4 ist eine Reduktionsreaktion, worin die 1,3-Dioxoisoindolverbindungen der Formel VII reduziert werden, um die Oxogruppe in 1-Stellung zu entfernen. Die Reduktion wird durchgeführt mit Zink in Eisessig oder mit Zinn und konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur im allgemeinen im Bereich von 60-150 °C, während einer Zeitdauer von etwa 6-48 Std. in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel. Im Fall von Zink/Essigsäure liegt die Temperatur vorzugsweise bei 100-150 °C, und die Reduktion wird üblicherweise in Essigsäure unter Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Reduktion mit Zinkacetat wird im übrigen besonders bevorzugt, weil die Verbindungen der Formel I leicht durch konventionelle Techniken gereinigt werden können, wie durch Basismachen, Extraktion und Zerreiben des Extraktes oder Ausfällen der Säureadditionssalze aus Rohextrakten. Im Fall der Reduktion mit Zinn/konzentrierte Salzsäure, die vorzugsweise bei 60-100 °C in Methanol durchgeführt wird, ist es schwieriger, die Verbindungen der Formel I zu reinigen, da sie in einigen Fällen verhältnismässig stabile Komplexe mit Zinnsalzen bilden. Die Behandlung der Zinn-Komplexe der Produkte der Formel I mit Schwefelwasserstoff unter sauren Bedingungen oder mit Tetramethylethylen-diamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt das Zinn als unlösliche Sulfid- bzw. Tetramethylendi-aminkomplexe, wobei, wie die Elementaranalyse zeigt, reine Produkte erhalten werden, die jedoch, wie die Flammenspek-trometrie demonstriert, Spuren von Zinn enthalten.
20
25
50
-(CH2)n-^y
-Y
(VII)
'<CH25n"/ VY (V"I>
S02NH2
30
Alternativ wird eine 4-Aminopiperidinverbindung der Formel V
/ \
H-N-(CH-) -N N-Y
2 2 n \ t
(V)
worin n und Y wie oben definiert sind, mit einer Sulfamoyl-verbindung der Formel IX
40
rr"*
Rs
(ix)
45
worin X wie oben definiert ist, R5 Amino, Halogen, Niederalkoxy ist und R4 Halogen oder zusammen als Radikal R4CH2-Carbamoyl oder Formyl bedeutet oder Rs und R» zusammen Sauerstoff bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.
In einem weiteren Verfahren wird eine Piperazinylverbin-dung der Formel X
55
60
-(CH2)n-N N-H
so2nh2
(X)
mit einer Verbindung der Formel XI
Z-Y,
65 worin Y wie oben definiert ist und Z eine reaktive abspaltbare Gruppe bedeutet, umgesetzt.
Die oben erwähnten Sulfamoylzwischenprodukte der Formel IX umfassen Verbindungen wie:
664 964
6
xrr-
sol^r ^Yr4
0
IXb xx*
so2m2 J
IXd
0
und vorzugsweise diejenigen, worin X Halogen oder Trifluor-methyl ist, Rj Niederalkyl und vorzugsweise Methoxy bedeutet und R.4 Halogen ist.
Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln IX und X werden bekannte Methoden verwendet, die in der EP-A-26 749 erläutert sind.
Zur Durchführung des Verfahrens, worin eine Piperazi-nylverbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI umgesetzt wird, wird vorzugsweise ein organisches Lösungsmittel wie n-Pentanol oder Dimethylformamid verwendet, bei erhöhter Temperatur von 50-200 °C in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise eines Alkalihydroxides, -carbonates oder -bicarbonates, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumdi-carbonat oder Kaliumbicarbonat oder einer tertiären Amin-base, wie Triethylamin oder Pyridin. Das Zwischenprodukt der Formel X wird aus einer Verbindung der Formel I erhalten, worin der Rest Y Benzyl ist, in dem die Benzylgruppe katalytisch abgespalten wird. Die Verbindungen der Formel XI sind im Handel erhältlich oder können wie hier beschrieben hergestellt werden. Der Ausdruck «reaktive abspaltbare Gruppe», wie er im Zusammenhang mit «Z» der Formel XI verwendet wird, bezieht sich auf eine reaktive veresterte Hydroxygruppe, wie eine solche, die durch Veresterungen durch starke anorganische oder organische Säuren, wie Salz- . säure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfon-säure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden. Besonders bevorzugte abspaltbare Gruppen sind Chlorid oder Bromid.
Die Verbindungen der Formel I haben antihypertensive und/oder diuretische Eigenschaften, wie durch pharmakologische Standardtestmodelle demonstriert werden kann und von welchen bekannt ist, dass sie in Korrelation mit den Wirkungen im Menschen stehen. Bezüglich der antihypertensiven Verwendung können die konventionellen Modelle wie die spontane hypertensive und die DOCA-Salz-hypertensive Ratte erwähnt werden. Typische Tests werden folgendermas-sen durchgeführt:
Spontan hypertensive Ratte
Männliche Ratten mit einem Gewicht von 300-400 g werden vorher dem Verfahren angepasst und in einer Heizkammer (30 °C) während 10-20 Minuten vorgewärmt und nachher durch einen Drahthalter bei dieser Temperatur zurückgehalten. Der systolische Blutdruck und der Herzschlag wurden durch die Schwanzkneifmethode gemessen unter Verwendung eines pneumatischen Pulsumwandlers und eines Biotachometers vor und 2,4 und 24 Stunden nach der oralen Verabreichung des Vehiculums (0,25% Methocel in Wasser) oder 5 der Testverbindungen, suspendiert im Vehiculum in einer Dosis entsprechend 5 ml/kg. Die Blutdruck- und Herzschlagdaten werden als Änderungen von Messungen zur Stunde 0 mit den Vehiculumkontrollgruppen periodisch angegeben, um zu bestätigen, dass das Vehiculum keine Wirkung zeigt.
10
DOCA-Salz-hypertensive Ratte
Männliche Ratten mit einem ursprünglichen Gewicht von 80-100 g werden chirurgisch hypertensiv gemacht, indem 50 mg Kügelchen von Deoxycorticosteronacetat (DOCA) i5 unter die Haut des Abdomens jeder Ratte implantiert wurden und mit 1% Kochsalzlösung ad libitum versorgt wurden.
Nach 3 Wochen wurde die l%ige Kochsalzlösung durch destilliertes Wasser ersetzt. Eine Woche später wurden die Tiere mit Methoxyfluran anästhesiert, und ein Katheter 20 wurde über die linke gewöhnliche Corotidarterie in die Aorta eingeführt, um den mittleren arteriellen Blutdruck (MABP) und den Herzschlag-aufzuzeichnen. Der heparingefüllte Katheter wurde nahe der Haut durchgeführt und hinter dem Kopf herausgeführt. Zwei Tage später wurden der MABP 25 und der Herzschlag bestimmt, vor und vier Stunden nach der oralen Verabreichung von Vehiculum (0,25% Methocel in 0,9% Kochsalzlösung) oder Testverbindung, die im Vehiculum suspendiert war, in einem Dosisvolumen, das 5 ml/kg entsprach.
3o Im Zusammenhang mit der diuretischen Verwendung kann das diuretische Screening der bewussten Ratte von Lip-schitz et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 79-97 [1943]) erwähnt werden. In diesen Tests werden Dosisreaktionsversuche auf diuretische, natriuretische und kaliuretische Aktivität durch-35 geführt, indem die Testsubstanz oral verabreicht wird.
Wie oben erwähnt ist eine bevorzugte Substanz, welche sowohl eine diuretische und antihypertensive Wirkung aufweist, 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pipe-razinyl]propyl]-3-oxo-l H-isoindol-5-sulfonamid (nachstehend 40 als MJ 15037 bezeichnet). Sie hat eine dosisabhängige natriuretische Reaktion in einem Dosierungsbereich von 3,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Als Antihypertensivum zeigt MJ 15037 eine Aktivität im DOCA-hypertensiven Ratten- und spontanhypertensiven Ratten-Test. Im letzteren bewirkt 45 MJ 15037 eine dosisabhängige Zunahme des systolischen Blutdruckes nach Dosen von 3,0 bis 30 mg/ICörpergewicht mit einem antihypertensiven Effekt, der nach zwei Stunden beobachtet wude. MJ 15037 zeigt ebenfalls Aktivität in den Bindungszentren cu und ct2.
5o Wie oben festgestellt, haben die Verbindungen der Formel I diuretische und/oder antihypertensive Eigenschaften, wobei diejenigen, welche eine komplementäre diuretische und antihypertensive Eigenschaft aufweisen, bevorzugt sind. Ein weiterer Erfindungsgegenstand sind demzufolge die Verbindungen der Formel I als Mittel für die Behandlung von Hypertension zur systemischen Verabreichung an einem Menschen oder an einem Säugetier, welche eine solche Behandlung nötig haben. Zur Behandlung wird ein antihypertensiv wirksamer Anteil einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon verabreicht. Bevorzugte Verbindungen sind die Produkte der Beispiele I, II, III, IV, V, IX, X, XI und XII, und die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel I ist 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazi-nyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid. Durch systemische Verabreichung wird sowohl der orale wie auch der parenterale Weg verstanden, wobei der orale bevorzugt wird. Beispiele der parenteralen Verabreichung sind die intramus so2nh2
IXa'
so2nh2
IXc
60
7
664 964
kuläre, intravenöse, intraperitoneale, rectane und subcutane Verabreichung. Die Dosen können variiert werden auf Grund der Art der Verabreichung und der besonderen gewählten Verbindung. Als zu verabreichende Einfach- oder Mehrfach-Dosis sind Dosen von 0,1 bis 50 mg einer Verbindung der Formel I pro kg/Körpergewicht des Menschen oder des Säugetieres im allgemeinen befriedigend. In Übereinstimmung mit der konventionellen klinischen Praxis wird eine Verbindung der Formel I in einer wesentlich kleineren Dosis verabreicht, als der Dosis der Verbindung, welche als wirksam erachtet wird. Wenn die antihypertensive und/oder diuretische Reaktion nach der zweckmässigen Behandlung ungenügend ist, wird die Dosis durch kleine Zusätze erhöht, bis der optimale Effekt erzielt wird. In der allgemeinen klinischen Praxis wird ein Antihypertensivum der Formel I oral in einer Dosis von 3 bis 300 mg und vorzugsweise von 7-208 mg in ähnlicher Weise wie Prazocin verabreicht. Bei der parenteralen Verabreichung ist eine zweckmässige Dosis im allgemeinen proportional kleiner und beträgt üblicherweise Vio bis 'A der für die orale Verabreichung vorgeschlagenen Dosis.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht, wobei solche pharmazeutische Zusammensetzungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Zweckmässige Dosierungsformen für die orale Verwendung sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Granula, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Beispiele von parenteralen Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen. Die Zusammensetzungen für die orale Verwendung können einen oder mehrere Zusatzstoffe, wie Süssstoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um der Zusammensetzung eine zweckmässige pharmazeutische Eleganz zu verleihen. Tabletten können den Wirkstoff in Mischung mit konventionellen pharmazeutisch annehmbaren Excipientien enthalten, einschliesslich Verdünnungsmittel, wie Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talg; Granulierungs- und Zerfallsmittel, wie Stärke- und Alginsäure; Bindemittel, wie Stärke, Gelatine und Akacia, und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talg. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Techniken beschichtet sein, um die Zersetzung und Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern, wobei eine Wirkung über eine längere Periode aufrechterhalten wird. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere Mischungen der aktiven Bestandteile enthalten mit irgendwelchen Excipicientien, welche für die Herstellung solcher Verbindungen verwendet werden, wie Suspendierungs-mittel (z.B. Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat), Netzmittel (z.B. Lecitin, Polyoxyethylenstearat) und Konservierungsmittel, wie Ethyl-P-hydroxybenzoat. Die Kapseln können den aktiven Bestandteil allein oder in Mischung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel enthalten, wie mit Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden in bekannter Weise formuliert und können zweckmässige Dispergierungs- oder Netzmittel und Suspensionsmittel enthalten, die identisch oder verschieden den oben erwähnten sein können.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuerung der Erfindung. Die Temperaturen werden in Grad C angegeben, und die Schmelzpunkte wurden durch einen Thomas-Hoover-Kapillarapparat bestimmt und sind unkorrigiert.
Beispiel I
6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperzi-nyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid
Cl-
so-nh wurde durch folgende Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von N-[3-[4-(2-methoxy-phenyl)-l-pipe-razinyl]propyl]phthaIimid
Eine Mischung von l-(o-methoxyphenyl)piperazin (0.19 mol), N-(3-Bromopropyl)phthalimid (0,186 mol) und mikro-nisiertes Kaliumcarbonat (0,465 mol) in Acetonitril (375 ml) wurde unter Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (800 ml) verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSCU) wurden die kombinierten Extrakte im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum (<als 0,05 mm Hg) bei Zimmertemperatur während 16 Stunden getrocknet, wobei 72,0 g eines gelben Feststoffes erhalten wurde (etwa 100% Ausbeute), F 85-93 °C. Die Spektraldaten stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein.
Stufe (b): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(2-meth-oxyphenyl)piperazin
Eine Mischung der in Stufe (a) gebildeten Verbindung (0,184 mol) und Hydrazinhydrat (0,184 mol) in Ethanol (0,750 ml) wurde unter Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde basisch gemacht (pH-Wert 10) mit 10% Natriumhydroxidlösung, wobei eine weisse Suspension erhalten wurde. Die flüchtigen Betandteile wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt. Das Produkt wurde mit Chloroform (5 x 400 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO-t) wurden die kombinierten Extrakte im Vakuum eingedampft, und das resultierende orangefarbene Öl wurde während 16 Stunden im Hochvakuum belassen (<0,05 mm Hg), wobei 43,6 g eines orangen Öles (95% Ausbeute) erhalten wurde. Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-l ,3-dioxo-l H-isoindol-5-sulfonamid
Eine Mischung von 4-Chlor-5-sulfamoylphthalimid (0,076 mol) und die Verbindung, die durch Stufe (b) gebildet wurde (0,076 mol) in n-Pentanol (375 ml), wurde unter Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Ein Gaseinleitrohr wurde unmittelbar oberhalb des Lösungsmittelspiegels eingesetzt, und trockener Stickstoff wurde eingeleitet während dem Erwärmen unter Rückfluss, um die Entfernung des gebildeten Ammoniakes zu erleichtern. Unter Abkühlen wurde ein Feststoff niedergeschlagen, welcher durch Filtration gesammelt wurde. Das Zerreiben mit Diethylether ergab 22,8 g eines gelben Feststoffes (61% Ausbeute); F 121-137 °C. Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein und ergaben ebenfalls eine schwache (< 2%) n-Pentanol-Verunrei-nigung. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine weitere Pentanol/Ether-Behandlung einer Probe ergab ein schwachgelbes Material, 134-137 °C.
Analyse: Berechnet für C22H25C1N4O5S• H2O: C, 51.71 ; H, 5.33 ; N, 10.96; H2Ö, 3.53. Gefunden: C, 51.71 ; H, 5.36; N, 10.72; H20,3.09.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes
Eine Mischung der Verbindung, die in Stufe (c) gebildet
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wurde (0,045 mol), und Zinkstaub (0,25 mol) in Eisessig (500 ml) wurden bei Zimmertemperatur während einer Stunde gerührt. Die Suspension wurde dann während vier Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, um den Überschuss an Zink und Zinkstaub zu entfernen. Der Filterkuchen wurde mit Essigsäure (50 ml) gewaschen, und die Filtrate wurden kombiniert und im Vakuum eingedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung (250 ml) und Ethylacetat (300 ml) wurden zum Ölrückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (5 x 300 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSCh) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heissem Ethylacetat (50 ml) aufgelöst und mit 8,9 N-ethanolischer Salzsäure (10 ml) behandelt, wobei augenblicklich ein beiger Feststoff ausgeschieden wurde. Die abgekühlte Suspension wurde filtriert, und der Kuchen wurde pulverisiert und unter Hochvakuum ( < 0,05 mm Hg) bei 110 °C während 16 Stunden getrocknet, wobei 17,8 g (77% Ausbeute) von analytisch reinem 6-Chlor-2-[3-[4-(2-methoxy-phenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfon-amid als Hydrochlorid erhalten wurde (als MJ 15037-1 bezeichnet); F 158-170°C (Zersetzung); beiger Feststoff. Die Verbindung hat diuretische, antihypertensive und a-Bin-dungseigenschaften.
Analyse: Berechnet für C22H2?C1N404S-HCl: C, 51.26; H, 5.48; N, 10.87. Gefunden: C, 51.11 ; H, 5.61 ; N, 10.90.
NMR (DMSO-ds): 2.18(2,m); 3.15 (6,m); 3.53 (6,m); 3.77 (3,s); 4.62 (2,s); 6.94 (4,m); 7.78 (2,bs); 7.95 (l,s); 8.20 (l,s); 11.43 (l,bs).
Ir(KBr): 755, 1020, 1170, 1240, 1330, 1450, 1500, 1615, 1675.
Das Hydrochlorid des Titelproduktes, das wie oben beschrieben erhalten wurde, wurde in Isopropanol (10 ml/g) suspendiert und auf einem Dampfbad während 0,5 Stunden erwärmt, heiss filtriert und mit Isopropanol gewaschen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 80 °C getrocknet, wobei analytisch reines 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid als % mol Hydrochlorid erhalten wurde (als MJ 15037-1A) bezeichnet); F 270-272 °C (Zersetzung).
Analyse: Berechnet für C22H27CIN4O4S %HC1 : C, 52.19; H, 5.52; N, 11.06; Cl, 12.25. Gefunden: C, 52.36; H, 5.66; N, 11.02; Cl, 11.90.
NMR (DMSO-ds): 2.20 (2,m); 3.15 (6,m); 3.50 (6,m); 3.79 (3,s); 4.65 (2,s); 6.95 (4,m); 7.80 (2,bs); 7.96 (l,s); 8.22 (l,s); 11.50 (l,bs).
IR(KBr): 750, 1020,1170, 1245, 1335, 1450,1500,1615, 1685.
Eine Probe des Titelproduktes, hergestellt als Hydrochlorid, wurde mit heissem Isopropanol zerrieben und anschliessend im Vakuum bei etwa 100 °C während 72 Stunden getrocknet, wobei 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphe-nyl)-1 -piperazinyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid-monohydrochlorid als 2-Propanolat solvatisiertes Material (als MJ 15037-1-3 bezeichnet) erhalten wurde. F 278-179 °C (Zersetzung) mit den folgenden analytischen und NMR-Daten.
Analyse: Berechnet für C22H27C1N404S-HC1 0.2C3H80-0.15H10: C, 51.20; H, 5.68; N, 10.57; H2O, 0.51.
Gefunden: C, 51.52; H, 5.75; N, 10.51 ; H, 0.77.
NMR (DMSO-ds): 2.17 (2,m); 3.12 (6,m); 3.44 (6,m); 3.76 (3,s); 4.63 (2,s); 6.92 (4,m); 7.75 (2,bs); 7.94 (l,s); 8.20 (l,s).
IR (KBr): 750, 1245, 116, 1330, 1500, 1615, 1670.
Beispiel II
6-Chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,3-di-
hydro-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid-hydrochlorid-hemi-hydrat
Cl-
w wurde als Hydrochlorid-Hemihydrat durch folgende Stufen hergestellt :
Stufe (a): Herstellung von N-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazi-nyl]propyl]phthalimid
Eine Mischung von l-(m-Chlorphenyl)piperazin (0.025 mol), N-(3-Brompropyl)phthalimid (0.025 mol), N,N-Diiso-propylethylamin (0.025 mol) und Kaliumiodid (0.003 mol) in Acetonitril (20 ml) wurde unter Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Wasser (100 ml) wurde zum dunklen Rückstand gegeben, und das Produkt wurde mit Chloroform (4 x 125 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 10,7 g eines orangen Öles erhalten wurde, welches sich beim Stehen verfestigte. Die Zerreibung mit absolutem Ethanol ergab 10,2 g eines weissen Feststoffes (98% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein.
Stufe (b): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(3-chlor-phenyl)piperazin
Diese Herstellung wurde in gleicher Weise wie in Stufe (b) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 0,025 mol des Produktes der obigen Stufe (a) anstelle des Produktes von Stufe (a) des Beispiels I verwendet wurde und dass das Hydracin in einem Anteil verwendet wurde, welcher gleich war wie das mol-Verhältnis der Reaktanten, welche in Stufe (b) vom Beispiel I verwendet wurden. Die Reaktion ergab 5,1 g eines klaren Öles (80% Ausbeute). Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sul-fonamid
Die Herstellung wurde in gleicher Weise und mit gleichen mol-Verhältnissen wie in Stufe (c) von Beispiel I durchgeführt, wobei 0,019 mol des Produktes der obigen Stufe (b) anstelle des Produktes der Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab einen wachsartigen Feststoff. Dieses Material wurde gesammelt und mit Acetonitril zerrieben, wobei 5,95 g eines gelben Feststoffes erhalten wurde (62% Ausbeute; F 192-195 °C Zersetzung). Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes
Diese wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) des Beispiels I durchgeführt, wobei 0,012 mol des Produktes der obigen Stufe (c) anstelle des Produktes von Stufe (c) des Beispiels I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 5,2 g eines schaumartigen Rückstandes. Dieses Material wurde in heissem Ethylacetat (150 ml) mit 9N ethanolischer Salzsäure (3,5 mol) behandelt, und die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der filtrierte Feststoff wurde mit Acetonitril zerrieben, durch Filtration gesammelt und unter Vakuum (< als 0,05 mm Hg) bei 100 °C während 16 Stunden getrocknet, wobei 5,0 g (79% Ausbeute) von analytisch reinem 6-Chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazi-
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nyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid hydrochlorid als Hemihydrat erhalten wurde; F 140-175 °C (Zersetzung); weisser Feststoff.
Analyse: Berechnet für C21H24CI2N4O3S• HCl. 0.5 H2O: C, 47.69; H, 4.96; N, 10.59; H2Ö, 1.70. Gefunden: C, 47.99; H, 5.03; N, 10.65; H20,1.64.
Die Spektraldaten entsprechen der angenommenen Struktur.
Beispiel III
6-Chlor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazi-nyl]ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Cl*
n och 3
wurde in folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von N-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-pipe-razinyl]ethyl]phthalimid
Diese wurde nach der Methode und mit den mol-Verhält-nissen von Stufe (a) von Beispiel I durchgeführt, wobei 0,026 mol N-(2-Methoxyphenyl) verwendet wurde und N-(2-Bro-methyl)phthalimid anstelle von N-(3-Brompropyl)propylamid verwendet wurde. Die Reaktion ergab 4,25 g eines weissen Feststoffes (45% Ausbeute); F76-81 °C. Die Spektraldaten stimmten mit der angenommenen Struktur überein. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (b): Herstellung von l-(2-Amino-l-ethyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin
Sie wurde durchgeführt durch das Verfahren und die mol-Verhältnisse von Stufe (b) von Beispiel I mit der Ausnahme, dass 0,012 mol des Reaktionsproduktes der obigen Stufe (a) anstelle des Reaktionsproduktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 2,12 g eines klaren Öls (75% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der angenommenen Struktur. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sul-fonamid
Sie wurde hergestellt nach dem Verfahren und den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I, wobei jedoch 0,009 mol des Produktes der obigen Stufe (b) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab einen braunen Niederschlag. Die Zerreibung dieses Materials mit Hexan/Dioxan (3:1) ergab 3,25 g eines braunen Niederschlages (80% Ausbeute); F 198-214 °C. Die Spektraldaten entsprechen der angenommenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes
Diese wurde hergestellt nach dem Verfahren und den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass 0,007 mol des Produktes der obigen Stufe (c) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab ein gelbes Öl. Dieses Material wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und auskristallisieren gelassen. Der schwachgelbe Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum (<0,05 mm Hg) bei Zimmertemperatur während 42 Stunden getrocknet, wobei 0,97 g (32% Ausbeute) von analytisch reinem 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-methoxyphe-nyl)-1 -piperazinyl]ethyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid erhalten wurde: F 212-215 °C (Zersetzung); schwachgelber Feststoff.
Analyse: Berechnet für C21H25 CIN4O4S: C, 54.25; H, 5.42; N, 12.05. Gefunden: C, 54.25; H, 5.37; N, 11.92.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel IV
6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-1 -piperazi-nyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid ch wurde in folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von N-[3-[4-(2-Methylphenyl)-l-pipera-
zinyl]propyl]phthalimid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel II durchgeführt, mit der Ausnahme, dass N-(2-Methylphenyl)piperazin (0.028 mol) anstelle von l-(m-Chlorphenyl)piperazin verwendet wurde. Die Reaktion ergab 11,1 g eines orangen Öls. Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Das Ausgangsmaterial N-(2-Methylphenyl)piperazin wurde aus dem entsprechenden Dihydrochlorid hergestellt, durch portionenweise Zugabe des Salzes zu einer Lösung von Natriummetall (0,087 mol) in Methanol (150 ml) bei Zimmertemperatur. Die erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril (50 ml) zerrieben. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum abgedampft, wobei 7,15 g eines gelben Öles (etwa 100% Ausbeute) erhalten wurden. Die Spektraldaten entsprechen denjenigen der freien Base. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (b): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(2-methyl-phenyl)piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel II durchgeführt, wobei jedoch das Produkt der obigen Stufe (a) (0,028 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 6,5 g eines orangen Öls (98,5% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der angenommenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-l-
piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-5-sul-
fonamid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I durchgeführt, jedoch mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (b) (0,02 mol) anstelle des Produktes von (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab einen gelben Feststoff. Dieses Material wurde mit Ether zerrieben, wobei 4,3 g eines gelben Feststoffes (45% Ausbeute) erhalten wurde; F 133-145 0 C (Zersetzung). Die Spektraldaten entsprechen der angenommenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes
Sie wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhält5
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nissen von Stufe (d) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (c) (0,009 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 3,5 g eines beigen wachsartigen Feststoffes. Dieses Material wurde mit Isopropanol (50 ml) zerrieben, die Suspension filtriert und der Niederschlag unter Vakuum (40-50 mm Hg) bei 50 °C während 16 Stunden getrocknet, wobei 2,2 g (50% Ausbeute) analytisch reines 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-l-piperazinyl]pro-pyI]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid erhalten wurde; F 193— 198 °C (Zersetzung); beiger Feststoff.
Analyse: Berechnet für C22H27CIN4O3S: C, 57.07; H, 5.88; N, 12.10. Gefunden: C, 57.30; H.6.00; N, 11.85.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel V
6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-(phenylmethyl)-1 -piperazi-nyl]propyl]-1 H-isoindol-5-sulfonamid
/ \
1 3~"^
wurde nach den folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von N-[3-[4-(phenylmethyl)-l-piperazi-nyl]propyl]phthalimid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahen und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel II durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-Benzylpiperazin (0,028 mol) anstelle von l-(m-Chlorphenylpiperazin) verwendet wurde. Die Reaktion ergab 10,5 g eines orangen Öles (100% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (b): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(phenyl-methyl)piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (a) (0,028 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I ver-wendei wurde. Die Reaktion ergab 6,1 g eines klaren Öles (92% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Das Material wurde ohne weitere Rei- 1 nigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2-[3-[4-(phenylmethyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1 H-isoindol-5-sul-fonamid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (b) (0,021 mol) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 7,7 g eines gelben Feststoffes (77% Ausbeute); F 180-183 °C. Die Zerreibung eines Teils (1,6 g) dieses Materials mit Methanol ergab 1,3 g eines gelben Feststoffes; F 180-183 °C (Zersetzung).
Analyse: Berechnet für C22H25CIN4O4S: C, 55.40; H, 5.28; N, 11.75. Gefunden: C, 55,73;H, 5.55 und N, 11.48.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Stufe (d): Herstellung der Titelverbindung
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (c)
(0,013 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab einen weissen Feststoff, welcher mit Ethylacetat/Ether (1:1) zerrieben wurde, und die Suspension wurde filtriert. Der Niederschlag wurde unter Vakuum (0,05 mm Hg) bei 80 °C währnd 16 Stunden getrocknet, wobei 4,3 g (74% Ausbeute) analytisch reines 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxco-2-[3-[4-(phenylmethyl)-1 -piperazi-nyl]propyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid erhalten wurde; F 187-191 °C (Zersetzung); weisser Feststoff.
Analyse: Berechnet für C22H27CIN4O3S: C, 57.07; H, 5.88; N, 12.10. Gefunden: C, 57.16; H, 5.52; N, 12.07.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel VI
6-Chlor-2-[3 -[4-(3 -cyano-2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid jjj
â * • o cn wurde als Hydrochlorid-hydrat nach den folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von l-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazin Eine Mischung von Piperazin (0,5 mol) und 2-Chlor-3-cyanopyridin (0,1 mol) in absolutem Ethanol (225 ml) wurde während 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert zur Entfernung des ausgeschiedenen Piperazinhydrochlorides und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt, basisch gemacht (pH >10) mit 5N Natriumhydroxid und mit Ether extrahiert (5 x 300 ml). Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSCU) in im Vakuum eingedampft, wobei 13,6 g eines weissen Feststoffes (72,5% Ausbeute); F99-103 °C. Die Spektraldaten entsprchen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (b): Herstellung von N-[3-[4-(3-Cyano-2-pyridi-nyl)-1 -piperazinyl]propyl]-phthalimid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel II durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der Stufe (a) dieses Beispieles (0,037 mol) gebildete Produkt anstelle des l-(m-Chlorphe-nyl)piperazins verwendet wurde. Die Reaktion ergab 14,1 g eines orangen Öls (ungefähr 100% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt, das in Stufe (b) dieses Beispieles gebildet wurde, anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 7,6 g eines orangen Öls (83,5% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (d): Herstellung von 6-Chlor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridi-nyl)-1 -piperazinyl]-propyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1 H-isoin-dol-5-sulfonamid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I durchgeführt, mit
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der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (c) (0,021 mol) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 8,9 g eines dunkelgelben Feststoffes; F 190-200 °C. Dieses Material wurde mit heissem Methanol zerrieben, wobei 7,2 g eines gelben Feststoffes (71% Ausbeute) erhalten wurde; F 200-204 °C (Zersetzung).
Analyse: Berechnet für C21H21CIN6O4S: C, 51.59; H, 4.33; N, 17.19. Gefunden: C, 51.76; H, 4.36; N, 17.25.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Stufe (e): Herstellung des Titelproduktes
Die Reaktion wurde durchgeführt nach der Methode und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (d) (0,012 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 5,3 g eines beigen Feststoffes. Dieses Material wurde in heissem Methanol (50 ml) aufgelöst, mit 9N ethanolischer Salzsäure (4 ml) behandelt und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt. Das Trocknen dieses Materials unter Vakuum (<0,05 mm Hg) bei 80 °C während 16 Stunden ergab 3,07 g (49% Ausbeute) 6-Chlor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-3 -oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamidhydrochlorid, hydratisiert mit 0,75 mol Wasser; F 252-255 °C (Zersetzung); weisser Feststoff.
Analyse: Berechnet für C21H33CIN6O3S: HCl -0-75H20: C, 48.05; H, 4.90; N, 16.01 ; H20,2.57. Gefunden: C, 47.79; H, 4.82; N, 15.81 ; H2O 2.73.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel VII
l-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-l,3-dihydro-3-oxo-2H-isoin-dol-2-yl]propyl]-4-benzoylpiperazin cl-
wurde als Hydrochlorid-monohydrat in den folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von N-[3-[4-(Benzoyl)-l-piperazi-nyl]propyl]phthalimid
Die Reaktion wurde durchgeführt durch das Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel II, mit der Ausnahme, dass 1-Benzoylpiperazin (0,023 mol) anstelle von l-(m-Chlorphenyl)piperazin verwendet wurde. Die Reaktion ergab 8,4 g eines gelben Feststoffes (98% Ausbeute); F 100-104 °C. Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Stufe (b): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-benzoylpi-perazin
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (a) (0,022 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) des Beispiels I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 5,25 g eines orangen Öls (96,5% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von l-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]propyl]-4-benzoyl-piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (b) (0,021 mol) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab einen dunkelgelben Feststoff. Dieses Material wurde gesammelt und mit Methanol/ Ether (1:1) zerrieben, wobei 4,1 g eines gelben Feststoffes (40% Ausbeute) erhalten wurde; F 160-170 °C (Zersetzung). Die Strukturdaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von (c) dieses Beispiels (0,008 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 3,1 g eins schaumigen Rückstandes. Dieses Material wurde im Methanol (30 ml) aufgelöst, mit 9N ethanolischer Salzsäure (5 ml) behandelt und der Niederschlag gesammelt. Das Trocknen dieses Materials unter Vakuum (<0,05 mm Hg) bei 110 °C während 16 Stunden ergab 1,85 g (45% Ausbeute) l-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]propyl]-4-ben-zoylpiperazin-hydrochlorid-monohydrat; F 178-220 °C (Zersetzung); weisser Feststoff.
Analyse: Berechnet für C22H25CIN4O4S. HCl -H20: C, 49.72 H, 5.31; N, 10.54; H20,3.39. Gefunden: C, 49.88; H, 5.24; N, 10.48; H2O, 4.61.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel VIII
1 -[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoin-dol-2-yl[propyl]-4-(4-fluorbenzoyl)piperazin
TTjl)- ic!v
> ' N J
wurde in den folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von 4-Fluorbenzoylchlorid
Eine Mischung von 4-Fluorbenzoesäure (0,15 mol) Thio-nylchlorid (0,45 mol) und Dimethylformamid (5 Tropfen) in Chloroform (200 ml) wurde unter Rückfluss während 16 Stunden erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden von der gekühlten Lösung im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) verdünnt, und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, wobei das verbleibende Thionylchlorid entfernt wurde. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 19,7 g eines klaren Öles (83% Ausbeute) erhalten wurde ; F 110-112 0 C bei 40 mm Hg. Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Stufe (b): Herstellung von l-(4-FIuorbenzoyl)piperzin
Konzentrierte Salzsäure wurde tropfenweise zu einer Lösung von Piperzin (0,124 mol) in Wasser (110 ml) zugegeben, um den pH-Wert auf 2,8 einzustellen. Die Lösung wurde dann auf 50 °C erwärmt. 4-Fluorbenzoylchlorid (0,124 mol) wurde tropfenweise zur warmen Lösung zugegeben, während der pH-Wert auf 2,8 gehalten wurde, durch gleichzeitige Zugabe von 40% wässeriger Natriumacetatlösung. Nach der Beendigung der Reaktion wurde eine Lösung von Kaliumcar-bonat (47 g) in Wasser (50 ml) zur Mischung gegeben und diese in einem Eisbad gekühlt. Die gekühlte Mischung wurde mit Chloroform (5 x 150 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSCU) und im Vakuum abge5
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dampft, wobei 22,5 g eines weissen Feststoffes (88% Ausbeute) erhalten wurde. Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-l-pipera-zinyl]propyl]-phthalimid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (b) (0,05 mol) anstelle von l-(o-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde. Die Reaktion ergab 22,6 g eines gelben Öls (etwa 100% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (d): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(4-fluor-benzoyl)piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) des Beispiels I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (c) (0,049 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 10,5 g eines orangen Öles (81% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (e): Herstellung von l-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]propyl]-4-(4-fluorben-zoyl)piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (C) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (d) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 9,5 g eines braunen Feststoffes. Dieses Material wurde mit Methanol zerrieben, wobei 7,0 g eines gelben Feststoffes (65% Ausbeute) erhalten wurden; F 185— 188 °C (Zersetzung). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (f) : Herstellung des Titelproduktes
Die Herstellung wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (e) (0,012 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 6,0 g eines schaumigen Rückstandes. Dieses Material wurde im Methanol (50 ml) zerrieben, unter Rückfluss. Die Filtration der gekühlten Mischung und das Trocknen des Rückstandes unter Vakuum (<0,05 mm Hg) bei 80 °C während 72 Stunden ergab 3,7 g (63% Ausbeute) l-[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-l,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]propyl]-4-(4-fluorbenzoyl)piperazin; F 113-124 °C (Zersetzung); weisser Feststoff.
Analyse: Berechnet für C22H24CIFN4O4S : C, 53.38; H, 4.89; N, 11.32. Gefunden: C, 53.27; H, 4.97; N, 11.28.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel IX
6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1 -piperazinyl]propyI]-1 H-isoindol-5-sulfonamid
Cl.
'cf wurde als Hydrochlorid-hemihydrat nach den folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von N-[3-[4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-l-piperazinyl]propyl]-phthalimid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]piperazin (0,04 mol) anstelle von l-(o-Methoxyphenyl)piperazin von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 15,8 g eines orangen Öls (83% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur, welche eine Chloroformverunreinigung enthält. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (b): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-[3-(triflu-ormethyl)phenyl]piperazin
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (a) dieses Beispiels (0,033 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 7,9 g eines klaren Öls (83% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[3-
[4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl]propyl]-lH-isoin-
dol-5-sulfonamid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (b) dieses Beispiels (0,021 mol) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 6,6 g eines braunen Feststoffes (59% Ausbeute); F 185-190 °C. Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine Probe wurde mit heissem Acetonitril zerrieben,
wobei ein schwachgelbes Material erhalten wurde, F 190— 192 °C (Zersetzung).
Analyse : Berechnet für C22H22CIF3N4O4S • O ■ 4H3O : C, 49.10; H, 4.27; N, 10.41 ; H20,1.34. Gefunden: C, 48.77; H, 4.19; N, 10.58; H20,0.97.
Stufe (d) : Herstellung des Titelproduktes
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I mit der Ausnahme, dass das Produkt der Stufe (c) dieses Beispiels (0,01 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 4,2 g eines orangen Feststoffes. Dieses Material wurde in heissem Methanol (35 ml) aufgelöst, mit 9N ethanolischer Salzsäure (3 ml) behandelt und auskristallisieren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde getrocknet und unter Vakuum (<0.05 mm Hg) bei 110 °C während 16 Stunden getrocknet, wobei 2,4 g (40% Ausbeute) 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1 -piperazinyl]propyl]-l H-isoindol-5-s-ulfonamid-hdrochloridhemihydrat erhalten wurde; F 220-222 °C (Zersetzung); weisser Feststoff.
Analyse: Berechnet für C22H24C1F3N403S-HCI.O.5H2O: C, 46.98; H, 4.66; N, 9.96; H20,1.60. Gefunden: C, 47.14; H, 4.74; N, 9.91; H2O, 1.60.
Die Spektraldaten entsprachen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel X
6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-(4-phenyl-1 -piperazinyl)pro-pyl]-1 H-isoindol-5-sulfonamid
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N
Cl'
solnh wurde als hydratisiertes Hydrochlorid durch folgende Stufen erhalten:
•Stufe (a): Herstellung von N-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)pro-pyljphthalimid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass N-Phenylpiperazin (0,019 mol) anstelle von l-(o-Methoxyphenyl)piperazin von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 6,03 g eines gelben Feststoffes (93% Ausbeute); F 105-122 °C. Die Spektraldaten entsprachen der zugeschriebenen Struktur.
Stufe (b): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-phenylpi-perazin
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (a) dieses Beispiels (0,017 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 3,44 g eines gelben Öls (93% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprachen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[3-(4-phenyl- l-piperazinyl)propyl]-1 H-isoindol-5-sulfonamid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnisse von Stufe (c) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (b) dieses Beispiels (0,015 mol) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 5,2 g eines gelben Feststoffes (75% Ausbeute); F 90-130 °C (Zersetzung). Ein Teil (0,55 g) dieses Materials wurde mit Acetonitril zerrieben, wobei 0,42 g eines gelben Feststoffes erhalten wurde; F 173-178 °C (Zersetzung).
Analyse: Berechnet für C21H23CIN4O4F• O.33H2O: C, 53.79; H, 5.09; N, 11.95; H20,1.28. Gefunden: C, 54.07; H, 5.07; N, 12.22; H20,1.44.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes •
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (c) dieses Beispiels (0,01 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 2,2 g eines gelben Feststoffes. Dieses Material wurde in Methanol (25 ml) aufgelöst, mit 9N ethanol'scher Salzsäure (3 ml) behandelt und auskristallisieren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und unter Vakuum ( < 0.05 mm Hg) bei 110 °C während 16 Stunden getrocknet, wobei 0,95 g (19,5% Ausbeute) 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-(4-phenyl-l-pipe-razinyl)propyl]-1 H-isoindol-5-sulfonamid-hydrochlorid-hydrat erhalten wurde; F210-225 °C (Zersetzung); weisser Feststoff.
Analyse : Berechnet für C21H25CIN4O3S • HCl • 0,67H20 : C, 50.72; H, 5.54; N, 11.27; H20,2.39. Gefunden: C, 50.89; H, 5.45; N, 11.18; H20,2.38.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
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Beispiel XI
6-Chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazi-nyl]butyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid
TtWOO
wurde folgendermassen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von N-[4-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-pipe-razinyl]butyl]-phthalimid
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel I durchgeführt mit der Ausnahme, dass N-(4-Brombutyl)phthalimid anstelle von N-(3-Brompropyl)phthalimid verwendet wurde, und mit Ausnahme, dass 0,035 mol l-(o-Methoxyphenyl)-piperazin verwendet wurde. Die Reaktion ergab 14,2 g eines gelben Öls (etwa 100% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur, wobei Chloroform als Verunreinigung enthalten war. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (b): Herstellung von l-(4-Amino-l-butyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in dsn mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (a) dieses Beispiels (0,035 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 10,7 g eines schwachgelben Öls (etwa 100% Ausbeute). Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihydro-l,3-dioxo-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]butyl]-1 H-isoindol-5-sul-fonamid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach den Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (b) dieses Beispiels (0,021 mol) anstelle des Produktes von Stufe (b) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 6,1 g eines gelben Feststoffes. Dieses Material wurde mit Acetonitril (25 ml) zerrieben, wobei 4,1 g eines schwachgelben Feststoffes (44% Ausbeute) erhalten wurde; F 205-250 °C (Zersetzung). Die Spektraldaten und die analytischen Daten entsprechen der zugeschriebenen.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (c) dieses Beispiels (0,009 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 2,94 g eines beigen Feststoffes. Dieses Material wurde mit Methanol (10 ml) zerrieben, wobei 2,10 g (48,8% Ausbeute) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]butyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid erhalten wurde; F 197-203 °C (Zersetzung); beiger Feststoff.
Analyse : Berechnet für C23H29CIN4O4S : C, 56.03 ; H, 5.93 ; N, 11.36. Gefunden: C, 56.13; H, 6.06; N, 11.23.
Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur.
Beispiel XII
6-Chlor-2,3-dihdro-2-[3-[4-(3-fluor-6-methoxyphenyl)-l-pipe-razinyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid
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wurde nach folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a) : Herstellung von l-Fluor-3-nitro-4-methoxybenzol
Rauchende Salphetersäure (90V 0.36 mol) wurde zu einer Mischung von l-Fluor-4-methoxybenzol (0.3 mol), Eisessig (1 mol) und Essigsäureanhydrid (0.4 mol) bei 0 CC zugegeben, die Reaktionsmischung liess man auf Zimmertemperatur erwärmen, und nach einer Stunde wurde sie in Eiswasser gegossen, wobei 31 g (62%) l-Fluor-3-nitro-4-methoxybenzol erhalten wurde.
Stufe (b): Herstellung von 5-Fluor-2-methoxyanilin
Die Reduktion von l-Fluor-3-nitro-4-methoxybenzol (34 g) in 400 ml Ethanol wurde mit 2 g 10% Palladium/Kohlenstoff-Katalysator in Wasserstoff durchgeführt. Die Mischung wurde filtriert, konzentriert und ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (c): Herstellung von l-(3-Fluor-6-methoxy-phenvl)pipe-razin
5-Fluor-2-methoxyanilin (0.092 mol) und bis(2-Chlor-ethyl)aminhydrochlorid (60.1 mol) in Xylol (300 ml) wurde unter Rühren und unter Rückfluss erwärmt während 20 Stunden. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die organische Phase wurde verworfen. Die wässerige Phase wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid (2 x 100 ml) extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet (Natriumcarbonat), filtriert und konzentriert. Das zurückbleibende Material wurde destilliert, wobei 8,8 g (45°-o Ausbeute) Piperazinprodukt erhalten wurde, Kl 111-114 CC, 0.15mm Hg.
Stufe (d): Herstellung von N-[3-[4-(3-Fluor-6-methoxyphe-nyl)-1 -piperazinyl]propyl]-phthalimid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und den mol-Verhältnissen nach Stufe (a) von Beispiel I, mit der Aufnahme, dass l-(3-Fluoro-6-methoxyphenyl)piperazin (0.042 mol) anstelle von l-(o-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde. Die Reaktion ergab 16.7 g (etwa 100%) Phthal-imidzwischenprodukt.
Stufe (e): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(3-fluor-6-methoxyphenyl )piperazin
Die Reaktion wurde nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (d) dieses Beispiels (0,021 mol) anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 2,7 g (82%) des Aminozwischenproduktes. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Stufe (f): Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihdro-2-[3-[4-(3-fluor-6-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-1 H-isoin-dol-5-sulfonamid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (c) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (e) (0,042 mol) anstelle des Produktes von Stufe (b) verschlossen von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 16,7 g (100%) des 1,3-Dioxozwischenproduktes, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe (g): Herstellung des Titelproduktes
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (f) dieses Beispiels (0,015 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Das rohe Produkt (6,3 g) wurde in Methanol aufgenommen und das Hydrochlorid hergestellt. Das Hydrochlorid wurde in Methanol aufgelöst und mit einer gesättigten Natriumdicarbonatlösung behandelt, um die freie Base herzustellen. Die Mischung wurde während 5 Minuten unter Rückfluss erwärmt, und dann wurde Wasser zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert, wobei 1,6 g 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(3-fluor-6-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid erhalten wurde, F i 58-163 CC.
Analyse: Berechnet für C^HzeClFn-iChS: C. 53.17: H, 5.27 : N, 11.27. Gefunden : C, 53.52 : H, 5.52 : N, 11.38.
Beispiel XIII
6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-methoxyphe-nyl)-1 -piperazinyl]propvl]-3-oxo-1 H-isoindoI-5-sulfonamid
Cl nch„ch,ch,n so.nh och
3
wurde in folgenden Stufen hergestellt:
Stufe (a): Herstellung von 5-Fluor-2-methoxyanilin
Die Reduktion von l-Fluor-3-methoxy-4-nitrobenzol (0.11 mol) (hergestellt durch Methylierung von 5-Fluor-2-nitrophe-nyl mit methyliodid) wurde gemäss Stufe (b) von Beispiel XII durchgeführt, wobei 14,8 g (98% Ausbeute) 5-Fluor-2-methoxyanilin erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe (b): Herstellung von l-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)pipe-razin
Die Reaktion von Bis(2-Chlorethyl)amin-hydrochlorid (0.11 mol) mit 5-Fluor-2-methoxyanilin (0.01 mol) gemäss Stufe (c) von Beispiel XII ergab 19.5 g (95% Ausbeute) des Piperazinzwischenproduktes, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe (c): Herstellung von N-[3-[4-(4-Fluor-2-methoxyphe-nyl)-1 -piperazinyl]propyl]-phthalimid
Die Reaktion wird nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (a) von Beispiel I durchgeführt, mit der Ausnahme, dass l-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)piperazin (0.05 mol) anstelle von l-(o-Methoxyphenyl)piperazin verwendet wurde. Die Reaktion ergab 18.1g (96%) eines orange-braunen Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe (d): Herstellung von l-(3-Amino-l-propyl)-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)piperazin
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (b) von Beispiel I, mit der Ausnahme, dass das Produkt von (c) dieses Beispiels anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Die Reaktion ergab 10.4 g (86%) eines bernsteinfar-benen-orangen Öls, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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Stufe (e): Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-l -piperazinyl]propyl]-1,3-dioxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, 5 mit der Ausnahme, dass das Produkt von Stufe (b) dieses Beispiels anstelle des Produktes von Stufe (a) von Beispiel I verwendet wurde. Das Reaktionsprodukt wurde mit n-Heptan gerührt und filtriert, wobei 16,7 g (45°'o) des 1,3-Dioxoisoin-dol-Zwischenproduktes erhalten wurde, F 100-115 =C erhal- io ten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Stufe (f): Herstellung des Titelproduktes
Die Reaktion wurde durchgeführt nach dem Verfahren und in den mol-Verhältnissen von Stufe (d) von Beispiel I, 15 mit der Ausnahme, dass das Produkt der obigen Stufe (e) (0.03 mol) anstelle des Produktes von Stufe (c) von Beispiel I verwendet wurde. Die Kristallisation des Rohproduktes aus Ethylacetat ergab 6.14 g (42°/o) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo- 20
lH-isoindol-5-sulfonamid, F 205-209 °C (Zersetzung).
Analyse: Berechent für C22H26ClFn4C>4S: C, 53.17; H, 5.27; N, 11.27. Gefunden: C, 53.24; H, 5.42; N, 11.60.
Beispiel XIV
Die in den Beispielen I-XI hergestellten Verbindungen wurden auf ihre diuretische Aktivität getestet. Die Verbindung des Beispiels I wurde als MonohydrochIorid-2-propanolathydrat getestet, d.h. als
C22H2-CIN1O4S • HCl • 0.2(CH3):CHOH • 0.15H2O. Das Testen wurde durchgeführt durch diuretisches Screening von Lip-schitz et al., entsprechend der oben zitierten Literaturstelle. In der nachstehenden Tabelle I ist das Volumenverhältnis das Verhältnis des Ganzen für die Testverbindung ausgeschiedene Volumen, verglichen mit den gesamten ausgeschiedenen Volumen der Kontrolle, das Na+-Verhältnis, das Na+, das für die Testverbindung ausgeschieden wurde, verglichen mit dem Na+, das für die Kontrolle ausgeschieden wurde, das K+-Verhältnis ist das K+, das für die Testverbindung ausgeschieden wurde, verglichen mit dem K+, das für die Kontrolle ausgeschieden wurde. Es wurden weibliche Sprague-Dawley-Ratten in den Tests der Nummern 1, 2, 6, 7, 11-29 verwendet. Männliche Okamoto-Aoki-Ratten wurden in den Tests der Nummern 3-5 und 8-10 verwendet, und das Testen auf antihypertensive Aktivität wurde simultan an den Ratten der Tests 3-5 durchgeführt. In einigen Fällen wurden die Verbindungen erneut mit der gleichen Dosis getestet. Die Testresultate waren die folgenden:
Tabelle I
Test Verbindung Dosis Volumen- Na+" K+" Urin Na/K Urin Na/K
Nr. Beispiel mg/kg Verhältnis Verh. Verh. Test-Verb. Kontrolle
1
I
3
0.93
10.08
1.00
2.55
2.37
2
I
30
0.98
1.36
1.06
2.98
2.37
3
I
0.3
0.82
0.96
0.78
0.81
0.71
4
I
3.0
2.04
1.68
1.03
1.14
0.71
5
I
30
2.51
2.61
1.17
1.56
0.71
6
II
30
1.17
1.43
1.29
1.29
3.01
7
III
30
1.16
1.34
1.16
3.44
3.01
8
III
3
1.22
1.13
1.21
6.1
6.4
9
III
10
1.26
1.16
1.15
6.7
6.4
10
III
30
1.63
1.35
1.30
6.7
6.4
11
IV
30
0.72
1.21
1.17
3.15
3.05
12
IV
3
1.04
1.23
0.97
3.49
2.73
13
IV
30
0.93
1.33
1.26
2.98
2.73
14
V
3
1.28
1.45
0.89
3.34
2.10
15
V
30
2.20
2.71
1.33
4.14
2.10
16
V
0.3
0.89
0.97
0.99
2.33
2.56
17
V
3
1.17
1.31
1.15
2.74
2.56
18
VI
3
1.53
1.69
0.98
3.55
2.06
19
VI
30
1.74
2.04
1.11
3.90
2.06
20
VII
3
0.89
0.92
1.13
2.07
2.51
21
VII
30
1.12
1.40
1.11
3.27
2.51
22
VIII
3
0.89
0.98
0.94
2.60
2.51
23
VIII
30
1.22
1.42
0.99
3.69
2.51
24
IX
3
1.02
1.27
1.06
2.99
2.56
25
IX
30
1.84
2.12
1.40
3.67
2.56
26
X
3
1.24
1.38
1.21
3.19
2.89
27
X
30
1.53
1.63
1.57
2.83
2.89
28
XI
3
1.08
1.13
1.11
3.09
-
29
XI
30
0.94
1.17
1.37
2.62
-
Die Tests zeigen an, dass sämtliche Verbindungen der Bei' spiele I bis XI diuretische (Gesamtvolumen) und/oder natriuretische Aktivität aufweisen.
Beispiel XV
Von den Verbindungen gemäss Beispielen I-XII wurden Testversuche auf antihypertensive Aktivität durchgeführt.
Alle die genannten Verbindungen wurden an der spontanhy-pertensiven Ratte, wie vorher beschrieben, getestet. Die Verbindungen gemäss den Beispielen I-IV wurden ebenfalls an 65 der DOCA-Salz-hypertensiven Ratte getestet. Die Verbindung der Formel I wurde als Monochlorid-2-propanolat-hydrat getestet, d.h. als
C22H2-CIN4O4S • HC 1.0.2(CH3):CHOH • 0.15H2O in den Tests
664 964
16
1-5; und als 3A mol Hydrochlorid, d.h. als C22H27ClN404S:3/4 HCl in den Tests 3a, 4a, 5a bis 5d. Die Testresultate sind in der nachstehenden Tabelle II dargestellt, worin SHR für spontanhypertensive Ratte steht, DOCA für die DOCA-Salz-hypertensive Ratte steht, ABP für die Änderung des systolischen Blutdruckes in mm Hg steht, AHR für die Änderung der mittleren Herzschläge pro Minute steht, und die angegebenen Zeiten stehen für die Zeiten nach der Dosierung. Eine Peak-Änderung in ABP von mehr als 20 wird als indikative 5 Aktivität betrachtet.
Tabelle II
Test Verbindung Dosis Ratten- BP HR BP HR
Nr. Beispiel mg/kg typ 2h 2h 4h 4h
1
I
30
SHR
-84+10
-16± 15
-52 ±13
4 ± 17
2
I
0.3
SHR
-18 ±6
11+3
3
I
3.0
SHR
-43 ±7
10± 15
3a
I
3.0
SHR
-23 + 8
8 ± 10
—10 ± 5
14± 18
4
I
30
SHR
-84 ±6
26 ±10
4a
I
30
SHR
-97+10
16 ± 8
-52 ±13
2±9
5
I
30
DOCA
-49 ±9
59 ±28
5a
I
0.3
DOCA
—14 ± 5
- 8 ±20
5b
I
3.0
DOCA
-15 ±6
- 6 ±24
5c
I
30
DOCA
-53 ±9
53 ±26
5d
I
100
DOCA
-75 ±3
23 ±32
6
II
30
SHR
-23 ±4
—18 ±10
-18 ±7
- 4± 16
7
II
30
DOCA
-33 ±5
22 ±17
8
III
30
SHR
-47+14
10 ± 3
-69 ±20
10± 10
9
III
30
DOCA
-62 ±13
63 ±32
10
IV
30
SHR
-48 ±19
-36 + 5
-53 ±7
-22 ±22
11
IV
0.3
DOCA
- 8±3
13 ±21
12
IV
3
DOCA
-31 ±7
22 ±9
13
IV
30
DOCA
-79 ±4
18± 13
14
V
30
SHR
-27 ±10
- 6 ± 15
-30 ±14
-39 ±14
15
VI
30
SHR
-17 ± 10
6±41
— 7 ± 11
-10 ±18
16
VII
30
SHR
- 7±8
-32+14
—14 ± 3
-74 ±24
17
VIII
30
SHR
- 9±5
2 ± 15
- 9±4
24 ±15
18
IX
30
SHR
-34 ±14
6 ± 17
-32 ±10
0± 14
19
X
30
SHR
(Peak-Änderung nach 2 h in ABP von
-34 mm
Hg)
20
XI
30
SHR
-94 ±10
- 2±8
-60 ±21
-22 ±14
21
IXX
30
SHR
(Peak-Änderung nach 2 h in ABP von
-64 mm
Hg)
Diese Versuche geben an, dass die Verbindungen der Beispiele I, II, III, IV, V, IX, X, XI und XII eine gute antihypertensive Wirkung ohne merkliche Beeinträchtigung der Herzschläge aufweisen.
Beispiel XVI
In diesem Beispiel wurden die Verbindungen gemäss Beispiel I (geändert), II, III, V, VI, VII, Vili, IX und XI in vivo an Ratten a-blockierende Aktivität getestet, gemäss der Methologie beschrieben auf Seite 312 der Publikation von Deitchman et al., Journal of Pharmacological Methods 3, 311-321 (1980). In diesem Test wurden vor und nach der Eingabe von Testdrogen den Ratten Phenylephrin (nachstehend als PE bezeichnet) oder Norepinephrin (nachstehend als NE bezeichnet) als a-Agonist verabreicht, und anschliessend wurde die mittlere interpolierte Dosis oder die PE/NE, welche eine Zunahme des mittleren arteriellen Blutdruckes von 45 50 mm Hg bewirkt, bestimmt. In der nachstehenden Tabelle III sind die Resultate dargestellt. In dieser Tabelle steht EDso für eine solche mittlere interpolierte Dosis, und die «mittlere Dosisverschiebung» steht für das mittlere Verhältnis von EDso nach der Drogenverabreichung zu EDso vor der Drogen-50 Verabreichung. Die Verbindung der Formel I wurde in Form des Monochlorid-2-propanolat-hydrat getestet, d.h., als C22H27 CIN4O4S • HCl • 0,2(CH3)2CHOH • 0,15H2O in den Tests 1-5 und als % mol Hydrochlorid, d.h. als C22H27CIN4O4S • 3/4HCl in den Tests 2a und 3a. Der Verabrei-55 chungsweg war intravenös mit Ausnahme der Tests Nr. 2a, 3, 3a, 26-29, wo der orale Weg gewählt wurde.
Prazosin (0.03 mg/kg, i.v.) bewirkt eine Dosisverschiebung von ungefähr 30 als Reaktion auf PE und eine Verschiebung von 5-10 als Reaktion auf NE.
17 664 964
Tabelle III
Test Verbindung Dosis Antagonist EDso mittlere
Nr. Beispiel Dosierverschiebung
1
I
0.3
PE
35.25
11 ± 1
2
I
1.0
PE
161.8
68 ±8
2a
I
10
PE
24.7
9±2
3
I
30
PE
98.5
33 ±11
3a
I
30
PE
99
34 + 3
4
I
0.3
NE
1.3
3 + 0.3
5
I
1.0
NE
5.6
11 ± 1
6
II
0.1
PE
4.4
2
7
II
1.0
PE
34.0
12 + 0.3
8
II
10
PE
>300
>200
9
III
0.1
PE
4.24
2.2
10
III
1.0
PE
41.0
15 ±0.4
11
III
10
PE
> 65
Dosis zu
12
V
10
PE
4.8
1.7 ± 0
13
VI
1.0
PE
9.8
3 ±0.2
14
VI
10
PE
113.5
27 + 3
15
VII
10
PE
2.6
> 1.0
16
VIII
10
PE
4.2
1 ± 0.1
17
IX
1.0
PE
11.3
2.2
18
IX
10
PE
17.7
6 ±0.6
19
XI
0.1
PE
15.1
4 ±0.3
20
XI
0.3
PE
68.4
21 ±3
21
XI
0.5
PE
143.25
46 ±6
22
XI
1.0 .
PE
375
114
23
XI
0.3
NE
0.98
5 ±0.5
24
XI
1
NE
6.85
27 ±28
25
XI
3
NE
11.8
63 ±19
26
XI
10
PE
19.6
7 ±0.4
27
XI
30
PE
122
44± 14
28
XI
10
PE
12.4
3 ±0.6
29
XI
30
PE
105
29 ±3.8
30
X
1
PE
45.0
13 ±2
Die obigen Resultate zeigen, dass die Verbindungen der Beispiele I, II, III, VI, X und XI in vivo als -a-Blocker aktiv sind und dass die Verbindung des Beispiels IX schwach aktiv ist.
Beispiel XVII
In diesem Beispiel wurde die Verbindung nach Beispiel I als Hydrochlorid mit % mol HCl anstelle von 1 mol HCl verwendet. Das heisst, es wurde C22H27CIN4O4S • %HC 1, nachstehend als MJ 15037-1A bezeichnet, im Hinblick auf seine di-uretischen Eigenschaften mit Prazosin, einem Anthypertensi-vum mit a-blockierender Eigenschaft, verglichen.
Die Studien wurden an bewussten 150-200 g schweren weiblichen Sprague-Dewley-Ratten (Charles River Labs, Wil-mington, MA, USA) durchgeführt, unter Verwendung des Protokolles von Hanson et al., Minteral Elect. Metab., 8:314-324 (1982). Die Tiere wurden in Mehrfachkäfigen aus rostfreiem Stahl gehalten, wobei sich diese in thermostatisierten Räumen mit einem Hell/Dunkel-Zyklus von 12 Stunden befanden und den Tieren Purina-Rodent-Laboratoriumsfutter mit Wasser ad libitum zur Verfügung gestellt wurde. 18 Stunden vor der akuten Dosierung (Dosierung am ersten Tag) erhielten sämtliche Tiere keine Nahrung mehr, und das Wasser wurde während dem Experiment zurückgehalten.. Im Experiment betrug die Dosis für MJ 15037-1A 3,0 mg/kg und die Dosis Prazasin 0,3 mg/kg. Gruppen von 10 Tieren (2/Käfig) wurden studiert. Eine Kontrollgruppe (ohne Medikamente), welche eine gleiche Anzahl Tiere umfasste, wurde ebenfalls eingeschlossen.
Die Testmedikamente wurden in 0,25% Methocel/Kochsalzlösung (0,9% NaCl) und in den genannten Dosen oral 40 durch Magenintubation verabreicht. Die für die orale Verabreichung verwendete Flüssigkeit war einheitlich und wurde bei 25 ml/kg gehalten; die Kontrolltiere erhielten nur das Vehiculum, bestehend aus Methocel/Kochsalz. Der Harn wurde während einer 5-Stunden-Periode gesammelt, von Rat-45 ten, welche sich in den Metabolismuskäfigen (2 Ratten/ Käfig) befanden. Ein Beispiel bestand aus einer gepolten Probe, welche von jedem Käfig gesammelt wurde. Im Urinvolumen (ml), welches durch jedes Rattenpaar ausgeschieden wurde, wurden die elektrolytischen Konzentrationen (Na, K, 50 Cl, Ca, P) bestimmt mit einem AAII Autoanalyzer (Techni-con), wobei übliche Verfahren zur Anwendung gelangten. Am Ende der akuten Phase (Tag 1) wurde jedes Rattenpaar in einen separaten Käfig (2/Käfig) zurückgebracht und mit Nahrung und Wasser versehen.
55 An den folgenden drei Tagen erhielt jedes Tier seine entsprechende Methocel/Kochsalzlösung-Dosis über eine Magenintubation. Am fünften Tag (nach 18 Stunden ohne Nahrung) wurden alle Ratten wiederum behandelt und wiederum in Methabolismuskäfige (2 Ratten/Käfig) eingesperrt, 60 wobei während 5 Stunden der Harn gesammelt wurde. (Chronischer Effekt: Tag 5). MJ15037-1A (3.0 mg/kg, durch Mund) hatte keine natriuretische/diuretische Aktivität nach akuter Behandlung (Tag 1), jedoch nach chronischer Verabreichung (Tag 5) wurde Natriuresis und Chloruresis beobachtet (32% b5 und 31% Abnahme im Vergleich zur Kontrolle). Das Prazosin bewirkte eine Antidiurese (merkliche Abnahme über Volumenkontrolle, Na- und Cl-Ausscheidung bei 0.3 mg/kg durch Mund).
664 964
18
Beispiel XVII
In diesem Beispiel wurden die Verbindungen der Beispiele I-XI in vitro auf ai und ct2-Bindung getestet. Die Verbindung der Formel I wurde als ihr Monochlorid-2-propanolat-hydrat getestet, d.h., als C22H27CIN4O4S • HCl • 0,2(CH3)2CHOH • 0,15H20.
In den Tests wurden spezifische Hirngewebe als Quellen für die Bindungszentren hergestellt. Aliquote Anteile der gewaschenen Präparate wurden mit einer niederen Konzentration der interessierenden Verbindungen inkubiert. Nach der Inkubation bei einer zweckmässigen Temperatur wurde die Reaktionsmischung zur Abtrennung des membrangebundenen Radioliganden behandelt. Die Radioaktivität wurde gemessen. Die lineare Regressionsanalyse des Drogenwertes für den Prozentsatz der Bindung in Gegenwart von variierenden Konzentrationen der interessierenden Verbindungen, ausgezeichnet gegen die Konzentration der Verbindung,
ergab Konzentrationen, welche 50% der spezifischen Bindung hemmen, die IC50. Der Probebuffer war 50 mM Hepes • KOH, pH-Wert 7,4. Der Ligand war [3H]WB-4101 von New England Nuclear für cu und [3H] Clonidin von New England Nuclear für cu. Die Resultate wurden im Vergleich mit Phentolamin-methansulfonat (Referenz), welches als guter a-Binder bekannt ist, betrachtet.
Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle IV dargestellt.
Tabelle IV
Test
Verbindung ai-Bindung a2-Bindung
Referenz
Nr.
Beispiel
ICso(nM)
ICs9(nM)
ICso(nM)
1
I
1.48
1.11
2
I
555
8.6
3
II
7.62
3.68
4
II
694
5.45
5
III
23.4
3.68
6
III
806
5.45
7
IV
4.16
6.03
8
IV
1434
6.71
9
V
933
3.47
10
V
1784
5.39
11
VI
305
4.76
12
VI
3331
6.14
13
VII
152,321
3.47
14
VII
>1000
3.12
15
Vili
144,463
3.47
16
Vili
>1000
3.12
17
IX
108
4.76
18
IX
>1000
3.12
19
X
16
4.53
20
X
666
5.16
21
XI
0.4
3.88
22
XI
1.89
6.26
Daraus geht hervor, dass die Verbindungen der Beispiele I, II, III, IV, X und XI eine ai-Bindungsaktivität besitzen.
Beispiel XIX
Die weiteren, unten angegebenen Verbindungen wurden hergestellt, indem ein zweckmässiges Piperazin anstelle von l-(o-Methoxyphenyl)piperazin in Beispiel 1 eingesetzt wurde.
Diese Verbindungen haben die Strukturformel I, worin X Cl ist und die übrigen Substituenten aus der nachstehenden Tabelle hervorgehen.
Beispiel Nr.
Y
Ri
Ri
Rs
XIX-1
subst. Phenyl cyano
H
H
XIX-2
subst. Phenylalkyl
CHÌ
H
H
XIX-3
subst. Phenylalkyl
OCH3
H
H
XIX-4
subst. Phenylalkyl
CF3
H
H
XIX-5
subst. Phenylalkyl
OCH2H5
F
H
XIX-6
subst. Phenylcarbonyl
Cl
H
H
XIX-7
subst. Phenylcarbonyl
OCH3
H
H
XIX-8
subst. Phenylcarbonyl
C3H7
H
H
XIX-9
subst. Phenylcarbonyl
CF3
H
H
XIX-10
subst. 2-Pyridinyl
H
H
H
Diese Verbindungen haben diuretische und/oder natriuretische Eigenschaften.
Beispiel XX
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen I-XIII, jedoch mit der Ausnahme, dass CF3 anstelle von Cl für X in der Formel I vorhanden war, stellte man weitere Verbindungen her. Z. B. wurde 2,3-Dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-3-oxo-6-trifluormethyl-1 H-isoindol-5-su-lfonamid her, indem das Beispiel I in solcher Weise abgewandelt wurde.
Diese Verbindungen haben diuretische und/oder natriuretische Eigenschaften.
Beispiel XXI
Herstellung von 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphe-nyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid
Die Titelverbindung von Beispiel I kann ebenfalls auf folgende Weise erhalten werden.
Stufe (a) : Herstellung von 4-Chlor-2-methylbenzoesäure (2)
ch.
Cl
.oh
1
Cl ch
.och
0
Eine Lösung von 85 g (0,5 mol) von 4-Chlor-2-methylben-zoesäure (1) (hergestellt durch Diazotierung von 4-Chlor-2-methylanilin und Umlagerung des Diazoniumsalzes mit Kup-fercyanid unter Bildung des Nitriles, welches einer sauren Hydrolyse unterworfen wurde) und 1 ml Dimethylformamid in 250 ml Thionylchlorid wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Methanol gegossen und über Nacht gerührt. Das Methanol wude unter reduziertem Druck entfernt, wobei 83,2 g (90% Ausbeute) einer schwachgelben Flüssigkeit (2) blieben.
Stufe (b): Herstellung von Methyl-4-chlor-5-chlorsulfonyl-2-methylbenzoat (3)
och.
ciso
0
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
664 964
Eine Mischung von 15,8 g (0,086 mol) Methyl-4-chlor-2-methylbenzoat (2) und 25,8 ml (45,2 g, 0,39 mol) Chlorsulfon-säure wurde unter mässigem Rückfluss unter Stickstoff erwärmt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und langsam in eine Eiswassermischung gegossen. Nach dem Rühren während 1 Stunde wurde die Mischung filtriert und gut mit eiskaltem Wasser gespült. Nach dem Trocknen in einem Vakuumofen (60 °C) erhielt man 17,4 g (0,065 mol, 75% Ausbeute) der sulfonylierten Säure (gebrochenweise Kristalle). Eine Mischung von 14,5 g der Säure und 2 Tropfen Dimethylformamid in 50 ml Thionylchlorid wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff erwärmt. Nach 1 bis Vi Stunden wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Methanol (125 ml) wurde zum verbleibenden Material gegeben, und die Lösung wurde aus 10 °C abgekühlt. Nach 5 Stunden wurde der Feststoff filtriert und luftgetrocknet, wobei 12,8 g gebrochen weise Kristalle (3) erhalten wurden; F 94,5-96 °C.
Stufe (c): Herstellung von Methyl-5-aminosulfonyl-2-brom-methyl-2-chlorbenzoat (4)
Eine Mischung von 12,0 g (0,042 mol) von 3,15,1 g (0,085 mol) N-Bromsuccinimid und 0.5 g 2,2'-Azobis-(2-methylpro-pionitril) in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Rückfluss und unter Stickstoff erwärmt. Alle 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch NMR geprüft, um den Anteil des
Ausgangsmaterials zum bestimmten Produkt zu bestimmen. Der höchste Anteil betrug 35:65 des Ausgangsmaterials zum gewünschten Produkt. Bei weiterer Reaktion wurde das Produkt zersetzt. Nach der Reaktion wurde mit NMR geprüft, 5 und zusätzliche 0,3 g 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) zugegeben. Nachdem das gewünschte Verhältnis erhalten wurde, kühlte man die Temperatur auf Zimmertemperatur ab. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches i0 für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Das Öl wurde in 200 ml einer Mischung von 3:1 Methanol :Tetrahydrofuran aufgelöst. Nach Abkühlen auf 0 °C wurde eine Lösung von 5,0 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung in 50 ml Wasser zugegeben. Nach 5 min l5 wurde die Lösung mit 30 ml 10%iger Salzsäure angesäuert. Die organischen Lösungsmittel wurden partiell unter Vakuum entfernt, dann wurde 200 ml Wasser zugegeben. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wobei 4,0 g (0,012 mol, 28% Ausbeute) eines weissen Pulvers erhalten wurde. Dies war 20 eine Mischung des gewünschten Zwischenproduktes (4) mit nicht bromiertem Material, wie durch NMR gezeigt wurde.
Stufe (d): Herstellung des Titelproduktes 25 Eine Mischung von 1,0 g (2,9 mol) von rohem 4, wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,6 mmol) und l-(3-Amino-l-pro-pyl)-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin (3,6 mmol) in 17 ml Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff gerührt bis zur Beendigung der Reaktion, wobei 6-Chlor-2,3-30 dihydro-2-[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid wie im Beispiel I beschrieben isoliert und gereinigt wurden. Andere Varianten sind für den Fachmann naheliegend und werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Claims (28)

  1. 664 964
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I
    ' » ^
    N- (CHJJJJ-H N-Y
    SOjNHJ
    worin
    X Halogen oder Trifluormethyl ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist,
    Y
    -tf oder
    (a)
    (b)
    oder
    (d)
    bedeutet, worin
    Ri Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Cyano ist,
    R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist und
    R3 Wasserstoff oder Cyano ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. 2. Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gemäss Anspruch 1, worin X Halogen ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, Y den Rest der Formel (a) bedeutet, Ri Wasserstoff oder Halogen ist und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet.
  3. 3. Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gemäss Anspruch 2, worin X Chlor und Ri Wasserstoff bedeutet.
  4. 4. Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gemäss Anspruch 3, worin R2 Niederalkoxy bedeutet.
  5. 5. Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gemäss Anspruch 4, worin R2 Methoxy ist.
  6. 6. Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gemäss Anspruch 1, worin n 3 ist.
  7. 7. 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pipe-razinyl]-propyl]3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. 6-Chlor-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 9. 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -pipe-razinyl]-ethyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  10. 10. Chlor-2-3 -dihydro-2-[3-[4-(2-methylphenyl)-1 -piperazi-nyl]-propyij-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  11. 11. 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-(phenylmethyl)-l-piperazinyl]-propyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  12. 12. 6-Chlor-2-[3-[4-(3-cyano-2-pyridinyl)-l-piperazi-nyI]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-l H-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  13. 13.1 -3[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindol-2-yl]propyl]-4-benzoylpiperazin als Verbindung nach Anspruch 1.
  14. 14. 1 -[3-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-5 isoindol-2-yl]propyl]-4-(4-fluorobenzoyl)piperazin als Verbindung nach Anspruch 1.
  15. 15. 6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-[4-[3-(trifluorome-thyl)phenyl]-l-piperazinyl]propyl]-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
    10 16.6-Chlor-2,3-dihydro-3-oxo-2-[3-(4-phenyl-l-piperazi-nyl)propyl]-;H-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  16. 17. 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[4-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pipe-razinyl]-butyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbin-
    i5 dung nach Anspruch 1.
  17. 18. 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[J-[4-(3-fluoro-6-methoxyphe-nyl)-1 -piperazinyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  18. 19. 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(4-fluor-2-methoxyphe-
    20 nyl)-1 -piperazinyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  19. 20. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Mittel für die Behandlung von Hypertension von Mensch und
    25 Säugetier.
  20. 21. 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pipe-razinyl]propyl]-3-oxo-lH-isoindol-5-sulfonamid als Verbindung gemäss Anspruch 20.
  21. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekenn-
    30 zeichnet, dass sie einen antihypertensiven Anteil einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 19 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
    35 23. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie 6-Chlor-2,3-dihydro-2-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-3-oxo-1 H-isoindol-5-sulfonamid enthält.
  22. 24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch
    40 22 oder 23 in Einheitsdosisform, dadurch gekennzeichnet,
    dass sie für die orale Verabreichung 3-300 und vorzugsweise 7 bis 280 mg einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält und für die parenterale Verabreichung 0,3 bis 100 mg einer Verbindung
    45 der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält.
  23. 25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X, n und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und von pharmazeutisch annehmbaren
    5o Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine 1,3-Dioxy-isoindolverbindung der Formel VII oder eine l-hydroxy-3-Oxoisoindolverbindung der Formel VIII
    (ch2)t)-^ ^-y (vii)
    'S0,NH, »
    2 2 0
    (CH,)
    s02NH2
    N-Y (viii)
    3
    664 964
    reduziert werden und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
  24. 26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X, n und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine 4-Aminopi-peridinverbindung der Formel V
    h2n-(ch2)n-/ ^n-y mit einer Sulfamoylverbindung der Formel IX X.
    *4
    so2rh2
    0
    s02nh2
    -<cH2>n-/^\„
    mit einer Verbindung der Formel XI
    Z-Y
    (XI)
    JO^Br mit einer Verbindung der Formel III
    • HtX
    \_y umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung der Formel IV mit Hydrazin in Kontakt gebracht wird, wobei die Verbindung der Formel V ^ ^
    H2K-HCH2-fc-i^ ^N-Y (V)
    gebildet wird, diese mit einer Verbindung der Formel VI
    (V)
    10
    (ix)
    worin Rs Amino, Halogen oder Niederalkoxy ist, und R4 Halogen oder als Radikal R4CH2-Carbamoyl oder Formyl bedeutet oder R5 und R« zusammengenommen Sauerstoff bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon übergeführt wird.
  25. 27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X, n und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel X
    40
    worin Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon übergeführt wird.
  26. 28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X, n und Y die im Anspruch I angegebene Bedeutung besitzen, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
    (II)
    55
    (iii)
    60
    in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel IV
    (iv)
    (VI)
    SO^NHj,
    zu einer Verbindung der Formel VII
    (vii)
    umgesetzt wird und diese reduziert wird und eine erhaltene 25 Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
  27. 29. Verfahren gemäss Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass im Reduktionsschritt die Reaktion so geführt wird, dass als Zwischenprodukt die Verbindung der Formel VIII
    30
    (x) 35
    (VIII)
    auftritt, welche gegebenenfalls vor der Weiterreaktion isoliert wird.
    45
  28. 30. Verbindung der Formel VIII
    -<CH,)
    (viii)
    worin X, n und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen als Zwischenprodukt im Verfahren nach Anspruch 28.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2628425B1 (fr) * 1988-03-08 1992-04-03 Rhone Poulenc Sante Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
FI911285A7 (fi) * 1988-09-16 1991-03-15 Pfizer Antipsykoottisia bisyklisiä 4-/4-(3-bentsisotiatsolyyli)-1-piperatsiny yli/butyylisiltaimidejä
US5332733A (en) * 1990-11-24 1994-07-26 Kali-Chemie Pharma Gmbh Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
EP2632461A4 (de) * 2010-10-29 2014-04-02 Merck Sharp & Dohme Isoindolinon-pde10-inhibitoren
CN115417772B (zh) * 2022-09-26 2024-07-19 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1135461B (de) * 1959-05-08 1962-08-30 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen
FR1264070A (fr) * 1959-05-08 1961-06-19 Knoll Ag Procédé de préparation de dérivés de la phtalimidine et produits conformes à ceux obtenus
US3198798A (en) * 1962-11-02 1965-08-03 Sterling Drug Inc Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation
US3579524A (en) * 1968-06-05 1971-05-18 Miles Lab 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
SE368009B (de) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
IL52413A (en) * 1977-06-29 1980-01-31 Teva Pharma Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use

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