DD148770A5 - Verfahren zur herstellung von carboxyalkyldipeptiden und ihrer derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkyldipeptiden und ihrer Derivate der allgemeinen Formel I, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Das erfindungsgemaesze Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dasz man ein Keton der allgemeinen Formel II mit einem Dipeptid oder einem geschuetzten Dipeptid der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Reduktionsmittels miteinander umsetzt und anschlieszend die Schutzgruppen erforderlichenfalls unter Erhalt des gewuenschten Produktes entfernt, und dasz man gewuenschtenfalls ein Salz davon herkoemmliche Masznahmen herstellt,und dasz man gewuenschtenfalls das biologisch aktivere Isomere durch Chromatografie oder fraktionierte Kristallisation isoliert.Die durch das erfindungsgem. Verf. hergestellten Verbindungen hemmen das Angiotensinkonvertierungsenzym und sie blockieren somit die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II. Die durch das erfindungsgemaesze Verfahren hergestellten Verbindungen sind daher als Antihypertonika zur Behandlung von Saeugetieren mit Bluthochdruck geeignet.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkyldipeptiden und ihrer Derivate. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen hemmen das Angiotensinkonvertierungsenzym und sie blockieren somit die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind daher als Antihypertonika zur Behandlung von Säugetieren mit Bluthochdruck geeignet.
Ziel der Erfindung:
Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carboxyalkyldipeptiden und ihrer Derivate, welche das Angiotensinkonvertierungsenzym hemmen, zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carboxyalkyldipeptiden und ihrer Derivate der allgemeinen Formel
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O R1 R5 R^ R5 O
Il I I I t Il £ , .
R-C-C.--NH- CH -C-N-C-C-R0 (l)
t H t
P 7
R^ O R'
in der
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkenoxy, Diniedrigalkylaminoniedrigalkoxy (Dimethylaminoäthoxy), Acylaminoniedrigalkoxy (Acetylaminoäthoxy), Acyloxyniedrigalkoxy (Pivaloyloxymethoxy), Aryloxy, wie Phenoxy, Arylniedrigalkoxy, wie Benzyloxy, substituiertes Aryloxy oder substituiertes Arylniedrigalkoxy, wobei der Substituent Methyl, Halogen oder Methoxy ist, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Hydroxyamino oder Arylniedrigalkylamino, wie Benzylamino, stehen;
R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen mit Einschluß von verzweigten und cyclischen und ungesättigten (z.B. Allyl) Alkylgruppen; substituiertes Niedrigalkyl, wobei der Substituent Halogen, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Amino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, wie Acetamido und Benzamido, Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto, Niedrigalkylthio, Arylthio, wie Phenylthio, Carboxy oder Carboxamldo oder Carboniedrigalkoxy sein kann; Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl; substituiertes Aryl, wie Phenyl, wobei der Substituent Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogen ist; Arylniedrigalkyl, Arylniedrigalkenyl, Heteroarylniedrigalkyl oder Heteroarylniedrigalkenyl, wie Benzyl, Styryl oder Indolyläthyl; substituiertes Arylniedrigalkyl, substituiertes Arylniedrigalkenyl, substituiertes Heteroarylniedrigalkyl oder substituiertes Heteroarylnie4rigalkenyl, wobei der Substituent bzw. die Substituenten Halogen, Dihalogen, Niedrigalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Amino, Aminomethyl, Acylamino (Acetylaminooder Benzoylamino), Diniedrigalkylamino, Niedrigalkylamino,
! 16271Y
Carboxyl, Halogenniedrigalkyl, Cyano oder Sulfonarnido ist bzw. sind; Arylniedrigalkyl oder Heteroarylniedrigalkyl, das am Alkylteil durch Amino oder Acylamino (Acetylamino oder Benzoylamino) substituiert ist, steht;
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R und R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen;
R^ für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrig-. alkyl, Aminornethylphenylniedrigalkyl, Hydroxyphenylniedrigalkyl, Hydroxyniedrlgalkyl, Acylaminoniedrlgalkyl (wie Benzoylaminoniedrigalkyl, Acetylaminoniedrigalkyl), Aminoniedrigalkyl, Dimethylaminoniedrigalkyl, Halogenid niedrigalkyl, Guanldlnoniedrigalkyl, Imidazolylniedrig- alkyl, Indolylniedrigalkyl, Mercaptonledrigalkyl, Niedrlgalkylthionledrigalkyl steht;
R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht;
R für V/asserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Hydroxyphenylniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl Aminoniedrigalkyl, Guanidinoniedrigalkyl, Imidazolylniedrigalkyl, Indolylniedrigalkyl, Mercaptoniedrigalkyl oder Niedrigalkylthioniedrigalkyl steht;
R y und R miteinander unter Bildung einer Alkylenbrücke. mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylenbrücke mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und 1 Schwefelatom, einer Alkylenbrücke mit 3 "bis 4 Kohlenstoffatomen, die ; eine Doppelbindung enthält, oder einer Alkylenbrücke, wie oben definiert, die mit Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Diniedrigalkyl substituiert ist, verbunden sein können; sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die Niedrigalkyl- oder Niedrigalkenylgruppen mit Ausnahme der 'jeweils angegebenen Gruppen, die durch die genannten Symbole angegeben werden, schließen geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 6 Kohlen-
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16271Y
stoffatomen, z.B. Methyl,.Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Vinyl, Allyl, Butenyl und dergl., ein. Die durch die obigen Symbole angegebenen Aralkylgruppen haben 1 bis 4 Kohlenstoff atome in ihrem Alkylteil und sie schließen z.B. Benzyl, p-Methoxybenzyl und dergl. ein. Unter Halogen wird Chlor, Brom, Jod oder Fluor verstanden. Aryl, ausgenommen dort, wo es anders angegeben ist, bedeutet in den genannten Radikalen Phenyl oder Naphthy1. Heteroarylgruppen sind z.B. Pyridyl, Thienyl, Furyl, Indolyl, Benzthienyl, Imidazoyl und Thiazolyl.
Beispiele für substituierte Niedrigalkylgruppierungen R R^ und R sind Gruppen, wie
CH ^ —
-, HS-CH2-, H2N-(CH2) 4-, NH
H2^-C-NH-(CH2)3- und dergl
4 5
R und R bilden, wenn sie durch das Kohlenstoffatom und die Stickstoffatome, an die sie angefügt sind, verbunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Ring, der ein Schwefelatom oder eine Doppelbindung enthalten kann. Bevorzugte Ringe haben die Formeln
oder
OOH .
OOH
worin Y für CH2, S oder CHOCH3 steht.
17487
1-6271Y
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen
R für Hydroxy, Niedrigalkoxy, Nledrigalkenoxy, Arylniedrigalkyloxy, Diniedrigalkylaminoniedrigalkoxy, Acylaminoniedrigalkoxy, Acyloxyniedrigalkoxy, wobei der Substituent Methyl, Halogen oder Methoxy ist, steht;
R für Hydroxy oder Amino steht;
ρ 7 R und R jeweils für'Wasserstoff stehen;
R^ für Niedrigalkyl oder Aminoniedrlgalkyl steht;
R und R miteinander unter Bildung der v/ie oben definierten, bevorzugten Ringe verbunden sind, wobei Y für CH2, S oder CH-OCH3 steht;
R die oben angegebene Bedeutung hat.
Mehr bevorzugte Verbindungen sind solche bevorzugten Verbindungen der Formel I, bei denen weiterhin
R1 für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiertes Niedrigalkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und der Substituent Amino, Arylthio, Aryloxy oder Arylamino ist; Aralkyl oder Heteroaralkyl, wobei der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, wie Phenäthyl oder Indolyläthyl, oder substituiertes Arylniedrigalkyl (Phenylniedrigalkyl oder Naphthylniedrigalkyl) und .->, substituiertes Heteroarylniedrigalkyl, wobei die Alkyl-'V1X gruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben und wobei der Substituent bzw. die Substituenten Halogen, Dihalogen, Amino, Aminoalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkyl ist bzw. sind, steht.
Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, bei denen
R für Hydroxy oder Niedrigalkoxy steht;
R für Hydroxy steht;
? 7
R und R jeweils für Wasserstoff stehen;
21 7487
16271Y
R^ für Methyl oder Aminbniedrigalkyl steht;
R und R5 durch das Kohlenstoff- und Stickstoffatom unter Bildung von Prolin, 4-Thiaprolin oder 4-Methoxyprolin miteinander verbunden sind;
R1 für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, substituiertes Niedrigalkyl, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und der Substituent Amino, Arylthio oder Aryloxy, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist, wobei der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, wie z.B. Phenäthyl oder Indolyläthyl, oder substituiertes Aralkyl (Phenylniedrigalkyl oder Naphthylniedrigalkyl) Und substituiertes Heteroaralkyl, wobei die Alkylgruppen 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben und wobei der Substituent bzw. die Substituenten Halogen, Dihalogen, Amino, Aminoalkyl, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkyl ist bzw. sind, steht.
Die bevorzugten, mehr bevorzugten und am meisten bevorzugten Verbindungen schließen auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze ein.
Die Verbindungen der Formel (I) und die bevorzugten Untergruppen können nach einem oder mehreren der in den folgenden Gleichungen angegebenen Methoden und Wegen hergestellt
werden. . ...
| O R1 | R3 | O | R4 | R5 | O | 6 | R |
| It I | I | t | I | i; | |||
| R-C-C | - NHCH- | C | - N | - C | -C- | ||
| 12 | 17 | ||||||
Wie für den Fachmann ersichtlich ist und wie in den Beispielen gezeigt wird, können reaktive Gruppen, die bei den Kondensationen nicht teilnehmen, z.B. Amino, Carboxy, Mercapto etc., durch Standardmethoden in der Peptidchemie
1 7 4 S7
16271Y
vor den Kupplungsreaktionen geschützt v/erden, wonach die Schutzgruppe unter Erhalt der gewünschten Produkte wieder abgespalten wird.
Methode I, Weg 1 (R2 = H)
η R1 R3n R4 R5 p
• II IHII , (T NaBH3CN
R-C-C = O + H9NCHC -N-C -C -R
1 7 '
Ii. iii r !
Eine Ketosäure (oder ein Ester, ein Amid oder eine C Hydroxamsäure) II wird mit dem Dipeptid III in wäßriger Lösung, optimal in der Nähe des Neutralpunktes, oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (ζ.B.CH^CN) in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid umgesetzt, wodurch I (R = H) erhalten wird. Alternativ kann die als Zwischenprodukt gebildete Schiffsche Base, das Enaiüin oder das Amino! katalytisch reduziert werden, wodurch das Produkt I erhalten v/Ird. Dies kann beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff oder Raneynickel geschehen. Das Verhältnis der gebildeten diastereoisomeren Produkte kann durch Wahl des Katalysators verändert werden.
Wenn R und R Carboxyschutzgruppen, z.B. Alkoxy oder Benzyloxy oder dergl. sind, dann können sie durch bekannte Methoden, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrierung, in (i), worin R und/oder R Hydroxygruppen sind, umgewandelt werden. Dies trifft für alle nachfolgenden Methoden zu, bei denen die oben beschriebene Situation vorliegt.
kann II mit einer Aminosäure IV
2 1 /4 O/
H2NCH-COOH + Tl NaBH 3 CN R-C-CHNHCHC00H
iv ' ' : "I1 ··" ν
unter den gleichen Bedingungen kondensiert werden, wodurch die Aminosäure Y erhalten wird. Die nachfolgende Kupplung durch bekannte Methoden mit dem Aminosäurederivat VI liefert I.
Die bekannten Methoden schließen einen Schutz der reaktiven Gruppe während der Kupplungsreaktion, z.B. durch N-Formyl-, N-t-Butoxycarbonyl- und N-Carbobenzyloxygruppen, und die nachfolgende Entfernung unter Bildung von I ein. Weiterhin kann die R-Funktion entfernbare Estergruppen, z.B. Benzyl, Äthyl oder t-Butyl, einschließen. Kondensationsmittel in diesem Syntheseweg sind typischerweise solche, die in der Peptidchemie einsetzbar sind, wie z.B. Dlcyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA). Die Verbindung V kann auch auf dem Zwischenweg der aktiven Ester, z.B. derjenigen, die von 1-Hydroxybenzotriazol abgeleitet sind, aktiviert werden.
.R4 R5 "· V + HN - C - CO - R6
r7 (DCC = Dicyclohexylcarbodiiniid )
or (VI) DPPA
· · (DPPA = Diphenylphosphoryl azid ·)
> % O R1 " R39 R4 R5
R-C - C - NH, + O=C-C - N - C - CO - R6 > -I
VII · VIII ,
16271Y
Eine Aminosäure (oder ein Ester, ein Amid oder eine Ilydroxamsäure) VII wird mit dem Keton VIII bei den.für den Weg 1 beschriebenen Bedingungen kondensiert, wodurch I erhalten wird.
Alternativ kann die Synthese stufenweise durchgeführt werden, indem man VII mit der Ketosäure IX
VII
| R3 | • | O. | R1 | R3 | COOH |
| t | Il | t | I | ||
| C | - COOH | > RC - | C - | NHCH | |
| R2 | |||||
| X | |||||
kondensiert, wodurch die Aminosäure X erhalten wird. Durch bekannte Methoden, wie oben beim Weg 1 angegeben, kann X mit dem Aminosäurederivat VI zu I kondensiert werden.
| R4 | R5 | R6- | 0 | R1 | R3O R | 4R5O |
| X + HN | - C- CO - | ti C— | I C | - NHCHC-N | -C-5-R6 | |
| I R7 | I | I R7 | ||||
| -^R- | ||||||
VI
A - - -
Im speziellen Fall, daß R einen a-Aminosubstituenten trägt, können die Carbonyl- und Aminogruppen geeigneterweise als a-Lactamfunktion geschützt werden.
| Methode | II | f Weg | 1 | G | R4' | R |
| R3 | Il | I | I | |||
| I | C | -N- | C I | |||
| H2I | CH - |
- COR
X-C - COR
III
XI
0 R -> R-C - C --NH
R CH
ti
N -
C - COR6
R7
16271Y
Das Dipeptid III wird mit der geeigneten a-Halogensäure (-ester oder -amid) oder einer α-Sulfonyloxysäure (-ester oder -amid) XI unter basischen Bedingungen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel alkyliert.
X steht für Chlor, Brom, Jod oder Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy.
Alternativ kann die Synthese stufenweise durchgeführt werden . '·· ; - ;; - -- — -.-.-.-... ..- _ -. -
:[ ;"""" ""R3 : ~ · Ri ' Ri R3 ' ''" ""r
J* H?N-CH-COOH + X-C - COR > RCO - C - NH-CH- COOH
'2 ' 2
IV . XI X
R4 R5 , % Or1. R3 O R4 R5
Il C «I IMII 6
+ HN -C- COR y- R-C-C -NH-CH-C-N -C -COR
17 '2 '7
R7 R^ R7 !
\ VI I j
Darin steht X für Cl, Br, J, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy.
Die Aminosäure IV wird durch die α-Halogensäure (-ester oder -amid) oder die α-Sulfonyloxysäure (-ester oder -amid) XI unter basischen Bedingungen alkyliert, wodurch Verbindungen X erhalten werden. Diese Verbindung wird durch Standardraethoden, wie beim Weg 1 angegeben, mit der Aminosäure (-ester oder -amid) VI kondensiert, wodurch I erhalten wird.
ι ...
Die reduktive Spaltung eines Benzylesters I (worin R für Benzyloxy und R für Alkoxy steht) ergibt Verbindungen der Formel I, bei denen R für Alkoxy und R für Hydroxy steht.
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Wenn R für Alkoxy und R für Benzyloxy steht, dann werden Verbindungen der Formel I, bei denen R für Hydroxy und R für Alkoxy steht, erhalten.
Weg 2
| 1 | R | |
| I | ||
| C -NH | ||
| R-C - | I | |
| Il - | _2 | |
| O | R | |
VII
R3 0 R4R5
IHIl g
X-CH-C-N-^C -COR R7
XII
R1 R3 0 R4R5 0
I I Il I I Il C
R-C-C--NH-CH-C-N-C -CR
Il I I
0 R2 R7
X steht für Cl, Br, J, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy.
Die Aminosäure oder ihr Derivat VII wird mit der geeignet substituierten cc-Halogenacetyl- oder oc-Sulfonyloxyacetylaminosäure XII unter basischen Bedingungen in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden. .
Alternativ kann die Synthese stufenweise durch Kondensation eines Aminosäureesters VII mit einer substituierten a-Halogenessigsäure oder a-Sulfonyloxyesslgsäure (XIIl) durchgeführt werden, wobei das Zwischenprodukt X erhalten wird. · "
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* *
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R1
RCO -C-NH.
R2
VII
X-CH-COOH
XIII
HN-CH-COR6 R1
VI
R1 R3O R4R5 0 R-C-C-NH-C-C-N-C -CR
R1 R3
RCO-C-NH-CH-COOH
R2
0 R
R'
Durch die bekannten Methoden, die beim Weg 1 beschrieben wurden, kann X mit einer Aminosäure VI oder einem Derivat unter Erhalt von I gekuppelt werden.
In gewünschter Weise können Schutzgruppen durch bekannte Methoden entfernt werden.
Die Ausgangsmaterialien, die für die oben beschriebenen Verfahren erforderlich sind, sind in der Literatur bekannt oder sie können aus bekannten Ausgangsmaterialien nach bekannten Methoden hergestellt werden.
In Produkten der allgemeinen Formel I können die Kohlen-
-1 * 5
stoffatome, an die R , Fr und R angefügt sind, asymmetrisch sein. Die Verbindungen liegen daher in diastereo-
16271Y .
isomeren Formen oder in Gemischen davon vor. Bei den oben beschriebenen Synthesen können Racemate, Enantiomere oder Diastereoisomere als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Wenn bei den Synthesen diastereoisomere Produkte erhalten werden, dann können die diastereolsomeren Produkte durch herkömmliche chromatographische oder fraktionierte Kristallisationsverfahren aufgetrennt werden. Im allgemeinen v/erden die Aminosäure-Teil-Strukturen, d.h.
| O R1 | r3 | R4R5O |
| η t | I | I I Il |
| R-C-C-NH-, | -NH-CHCO- | und -N-C-C- |
| r2 | r7 |
der Formel (I) in S-Konfiguration bevorzugt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze, die gleichfalls unter den Rahmen dieser Erfindung fallen. Solche Salze sind z.B. Ammoniumsalze, Alkallmetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze (die bevorzugt werden), Erdalkalimetallsalze, ,wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B, Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergl.. Auch Salze mit organischen und anorganischen Säuren können hergestellt werden, z.B. HCl, HBr, H2SO^, H3PO4, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Camphersulfonsäure. Die nichttoxischen, physiologisch annehmbaren Salze werden bevorzugt, obgleich auch andere Salze geeignet sein können, z.3. zur Isolierung oder Reinigung des Produktes.
DievSalze können, durch herkömmliche Maßnahmen gebildet werden, z.B. dadurch, daß man die freie Säure oder die freie Base mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base oder Säure in einem Lösungsmittel oder
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21 /4 ö/
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Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, wie Wasser, das sodann im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, umsetzt oder dadurch, daß man Kationen eines vorliegenden Salzes durch ein anderes Kation auf einem geeigneten Ionenaustauscherharz austauscht.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen hemmen das Angiotehsinkonvertierungsenzym und sie blockieren daher die Konvertierung bzw. Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II. Angiotensin II ist eine potente Pressorsubstanz. Eine Blutdruckerniedrigung kann daher durch Hemmung der Biosynthese dieser Substanz, insbesondere bei Tieren und Menschen, bei denen der Hochdruck mit Angiotensin II in Beziehung steht, erhalten v/erden. Weiterhin baut das Konvertierungs- bzw. Umwandlungsenzym die Vasodepressorsubstanz Bradykinin ab. Daher können Inhibitoren für das Angiotensinkonvertierungsenzym den Blutdruck durch Potenzierung von Bradykinin erniedrigen. Obgleich die relative Wichtigkeit dieser und anderer möglicher Mechanismen noch zu begründen ist, stellen Inhibitoren des Angiotenslnkonvertierungsenzyms wirksame blutdrucksenkende Mittel bei einer Vielzahl von Tiermodellen dar. Sie sind beispielsweise in der Klinik für viele menschliche Patienten mit renovaskulärem, malignem und essentiellem Bluthochdruck geeignetj vergl.z.B« D.W.Cushman et al, Biochemistry Λβ, 5ζ+84 (1977).
Die Bestimmung der Enzymkonvertierungsinhibitoren erfolgt durch in vitro durchgeführte Enzymhemmungsassays. Eine geeignete Methode 1st z^B. diejenige von Y.Piquilloud,
A. Reinharz und M. Roth, Biochem. Biophys. Acty, 20 6, (1970), bei der die Hydrolyse von Carbobenzyloxyphenylalanylhistidinylleucin gemessen wird. In vivo--Bestimmun-
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gen können beispielsweise bei Ratten mit normalem Druck durchgeführt v/erden, welche mit Angiotensin I durch die Technik von J.R. Weeks und J.A. Jones, Proc.Soc.Exp.1 Biol.Med., 104, 646 (i960), provoziert worden sind, oder beim Hochrenin-Rattenmodell, z.B. dem von S. Koletsky et al, Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 125, 96 (1967).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind daher als Antihypertonika zur Behandlung von Säugetieren mit Bluthochdruck mit Einschluß des Menschen geeignet. Sie können zur Verminderung des Blutdrucks verwendet werden, -^ indem man sie zu Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln ^ oder Elixieren, für die orale Verabreichung oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung formuliert. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können Patienten (Tieren oder Menschen), dia einer solchen Behandlung bedürfen, in einem Dosisbereich von 5 bis 500 mg/Patient verabreicht v/erden. Diese Dosis wird im allgemeinen mehrfach verabreicht, wodurch eine Gesamttagesdosis von 5 bis 2000 mg/Tag erhalten wird. Die Dosis hängt von der Schwere der Erkrankung, dem Gewicht des Patienten und von anderen Faktoren in bekannter V/eise ab.
(""'- Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Diuretika oder Antihypertonika verabreicht werden. Typischerweise handelt es sich um Kombinationen, deren einzelne Tagesdosierungen sich von 1/5 der minimal empfohlenen klinischen Dosierung bis zu der maximalen empfohlenen Dosis bei einmaliger Verabreichung erstrecken. Eines der erfindungsgemäß hergestellten Antihypertonika, das klinisch im Bereich von 15 bis 200 mg/Tag wirksam ist, kann z.B. in Mengen von 3 bis 200 mg/Tag mit den folgenden Antihypertonika und Diuretika
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f —r ν ν
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in den angegebenen Tagesdosen kombiniert v/erden! Hydrochlorthiazid (15 bis 200 mg), Chlorthiazid (125 bis 2000'mg), Äthacrynsäure (15 bis 200 mg), Amilorid (5 bis 20 mg), Furosemid (5 bis 80 mg), Propanolol (20 bis 480 mg), Timolol (5 bis 50 mg) und Methyldopa (65 bis 2000 mg). Weiterhin sind Drelfach-Arzneimittelkombinationen aus Hydrochlorthiazid (15 bis 200 mg), plus Amilorid (5 bis 20 mg) plus Konvertierungsenzyminhibitor gemäß der Erfindung (3 bis 200 mg) oder Hydrochlorthiazid (15 bis 200 mg) plus Timolol (5 bis 50 mg) plus Konvertierungsenzyminhibitor gernäß· der Erfindung (3 bis 200 mg) wirksame Kombinationen zur Kontrolle des Blutdrucks bei Hypertonikern. Die obigen Dosisbereiche werden auf Einheitsbasis in der erforderlichen V/eise eingestellt, um eine aufgeteilte Tag-esdosis zu gestatten. Die Dosis hängt weiterhin von der Schwere der Krankheit, dem Gewicht des Patienten und anderen Faktoren ab, wie es allgemein bekannt ist.
Typischerweise werden die oben beschriebenen Kombinationen auf folgende Weise zu pharmazeutischen Zubereitungsformen formuliert.
Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon werden mit einem physiologisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Aromatisierungsmittel etc. in Einheitsdosisform, wie in der pharmazeutischen Praxis üblich, vermischt. Die Menge des Wirkstoffes in diesen Zubereitungen ist so, daß die geeignete Dosis im angegebenen Bereich erhalten wird.
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Beispiele für Hilfsmittel, die in den Tabletten, Kapseln und dergl. enthalten sein können, sind Bindemittel, wie Gummitragant, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie mikrokristalline-Cellulose; Desintegrierungsmittel, wie Maisstärke, vorgelatinierte Stärke, Alginsäure und dergl.; Schmiermittel,wie Magnesiumstearat; Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; Aromatisierungsmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheitsforra eine Kapsel i3t, dann kann sie zusätzlich zu den Materialien vom obigen Typ einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. /-"·· Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. So können z.B. Tabletten mit Schellack, Zucker oder beiden beschichtet sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabenverbindungen als Konservierungsmittel, einen Farbstoff oder ein Aromatisierungsmittel, z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
Sterile Zubereitungen für die Injektion können nach der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis formuliert werden, indem der Wirkstoff in einem Träger, wie Wasser zur Injektion, einem natürlich vorkommenden Pflanzenöl, wie Sesamöl, Kokosnußöl, Erdnußöl, Baumwollsajaenöl etc., oder einem synthetischen Fettträger, wie Äthyloleat oder dergl., aufgelöst oder suspendiert werden. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidantien und dergl. können erforderlichenfalls zugesetzt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Ausführungsbeispielen erläutert. Die bevorzugten Diastereoisomeren dieser Ausführungsbeispiele werden durch Säulenchromatographie öder fraktionierte Kristallisation isoliert.
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Ein Gemisch aus Pheny!brenztraubensäure (753 mg) und L-Alanyl-L-prolin (171 mg) in Methanol-Wasser wurde auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt und mit Natriumcyanoborhydrid (173 mg) bei Raumtemperatur behandelt, bis die Reaktion vollständig war. Das Produkt wurde auf einem starken Kationenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch 294 mg rohes diastereomeres Produkt, N-(1-Carboxy-2-phenyläthyl)-L-alanyl-L-prolin, erhalten wurden. Ein Teil wurde durch Gelfiltration (LH-20) zur spektrographisehen Analyse gereinigt. Das NMR-Spektrum zeigte ein breites Singlett bei 7*2, eine komplexe Absorption bei 3,0 bis 4,6, ein Multiplett bei 2,1 und ein Paar von Dubletten bei 1,5 ppm.
N~(i-Carboxyäthyl)-L-alanyl-L-prolin
Eine Lösung von L-Alanyl-L-prolin (372 mg) und Brenztraubensäure, (881 mg) in Wasser wurde auf einen pH von 7 eingestellt und mit 377 mg Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur behandelt, bis die Reaktion vollständig war. Das Produkt wurde auf einem starken sauren Ionenaustauscherharz absorbiert und sodann mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die Gefriertrocknung lieferte 472 mg N-(1-Carboxyäthyl)-L-alanyl-L-prolin. Das NMR- und das Massenspektrum standen mit der Struktur im Einklang. Das NI-IR-Spektrum zeigte Multipletts, die bei 4,5, 3»7 und 2,2 ppm zentriert waren, und ein Paar von Dubletten bei 1,6 ppm.
N- (i-Carboxy-2-cyclohexyläthyl)-L-alanyl-L-prolin
3-Cyclohexyl~2-oxopropionsäure (Cyclohexylbrenztrauben-, säure) (0,98 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,22 g) wurden mit
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Natrluracyanoborhydrid (0,22 g) wie oben beschrieben behandelt. Es wurde ein leicht gefärbter Feststoff, N-(1-Carboxy-2~cyclohexyläthyl)-L-alanyl-L-prolin, erhalten, 0,31 g. Nach chromatographischer Reinigung zeigte das Massenspektrum Peaks bei 340 (molekulare Ionen), 322, 277, 249 und 226. Das NMR-Spektrum zeigte eine komplexe Absorption im Bereich von 4,8 bis 3,6 und Peaks bei 2,2, 1,7 und 1,2 ppm.
N- (1 -Carboxy-5-methylhexyl) -L-alanyl-L-pro_lln
6-Methyl-2-oxoheptansäure (0,90 g) und L-Alanyl-L-prolln (0,21 g) wurden mit Natriumcyanoborhydrid (0,21 g) wie oben beschrieben behandelt. Ein weißer, flaumiger Feststoff, N-(1-Carboxy~5~methylhexyl)-L~alanyl-L-prolin, (0,24 g) wurde erhalten. Nach chromatographischer Reinigung zeigte das Massenspektrum einen Peak bei 472 (Disilylderivat). Das NMR-Spektrum zeigte eine Absorption, die bei 4,5, 3,65, 2,0, 1,6, 1,3 und 0,85 ppm zentriert war.
N- (1-Carboxy-3-methylbutyl)-L-alanyl-L-prolln
4-Methyl-2-oxopentansäure (1,29 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,32 g) wurden mit Natriumcyanoborhydrid (0,32 g) wie oben beschrieben behandelt. Es wurd ein flaumiger, weißer Feststoff, N-(i-Carboxy-3-methylbutyl)-L-alanyl~L-prolin, erhalten (0,40 g). Ein Teil wurde durch Chromatographie gereinigt. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 429 (Molekularion des Disilylderivats minus Methyl, 444-15). Das ,.NMR-Spektrum zeigte Resonanzen, die bei 4,4, 3,6, 2,1, 1,6 und 0,95 ppm zentriert waren.
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Beispiel 6 N-(i-Carboxypropyl)-L-alanyl-L-prolin
2-Oxobuttersäure (1,02 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,37 g) wurden mit Natriumcyanoborhydrid (0,38 g) wie oben beschrieben behandelt. Rohes N-(i-Carboxypropyl)-L-alanyl-L-prolin (0,42 g) wurde erhalten. Ein Teil wurde zur Spektralanalyse Chromatographiert. Das Massenspektrum zeigte vorherrschende Peaks bei 254 (M-18) und 210 (M-62). Das NMR-Spektrum zeigte eine komplexe Absorption bei 4,5 bis 3,4, ein Multiplett, das bei 2,0 zentriert war, und Methylresonanzen, die bei 1,55 und 0,95 ppm zentriert waren.
N-(1-Carboxy-2-methylpropyl)-L-alanyl-L-prolin
Ein Gemisch aus 3-Methyl-2-oxobuttersäure-natriumsalz (1,46 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,40 g) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (O,41 g) wie oben beschrieben behandelt. Rohes N-(1-Carboxy-2-methylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (0,45 g) wurde durch Elution aus dem Ionenaustauscherharz erhalten.. Das Produkt schmolz bei 131 bis 142°. Das NMR-' Spektrum zeigte eine komplexe Absorption im Bereich von 4,6 bis 3»3» ein breites Multiplett, das bei 2,2 zentriert war, und Dubletten bei 1,65 und 1,1 ppm.
N-(1?3-Dicarboxyprppyl)-L-alanyl~L-proIin
2-Oxoglutarsäure (1,46 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,37 g) wurden mit Natriumcyanoborhydrid (0,38 g) wie oben beschrieben behandelt. Rohes N-(1,3-Dicarboxypropyl)-L-alanyi-L-prolin (0,47 g) wurde erhalten, Fp.i40 bis 16O°. Das Massenspektrum des silylierten Materials zeigte ein Ion bei einem 517 m/e Äquivalent zu dem molekularen Ion für das trisilylierte Derivat minus Methyl (532-15). Das
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NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Die Methylresonanzen waren bei 1,4 ppm zentriert.
N-(I,4-Dicarboxybutyl)-L-alanyl-L-prolin ·
2-Oxoadipinsäure (1,74 g) und L~Alanyl-L-prolin (O,41 g) wurden mit Natriumcyanoborhydrid (0,42 g) wie oben beschrieben behandelt. Rohes N-(1,4-Dicarboxybutyl)-L-alanyl-L-prolin (0,35 g) wurde erhalten, Fp. 106 bis 132°. Der höchste Peak in dem Massenspektrum war 312, was dem MoIekülarion minus Wasser entspricht. Die Methylresonanzen in dem NMR-Spektrum zeigten ein Paar von Dubletten, die bei 1,55 ppm zentriert waren.
N- (1 -^Ca^ J'boxy_-^-me thy !butyl) -L-al any1- L- isο 1 euc in
Eine Lösung von L-Alanyl-L-isoleucin (150 mg) und 4-Methyl-2--oxopentansäure-natriurasalz (564 mg) in Wasser wurde auf pH 7 eingestellt und mit 140 mg Natriumcyanoborhydrid bei Raumtemperatur mehrere Tage lang behandelt. Die Reaktion wurde mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz abgestoppt und das Reaktionsgemisch wurde auf eine Säule mit dem gleichen Harz gegeben und mit 2.% Pyridin in Wasser eluiert. Das. Gefriertrocknen lieferte 200 mg (84,9%) eines weißen, flaumigen Feststoffs, N-(i-Carboxy-3-methylbutyl)-. L-alanyl-L-isoleucin. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 460 für das disilylierte Derivat und 445 für das DisiIyI-molekularion minus Methyl (460-15). Das NMR-Spektrum zeigte ein breites Dublett, das bei 0,95 ppm zentriert war, eine komplexe Absorption im Bereich von 1,2 bis 1,8 und ein breites, schwaches Singlett bei 3»7 ppm.
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N-(1-Carboxy-^-methylbutyl)-L-alanyl-L-phenylalanin
Eine Lösung von L-Alanyl-L-phenylalanin (150 mg) und 4-Methyl-2-oxopentansäure-natriumsalz (483 mg) in Wasser wurde auf pH 7 eingestellt und mit 120 mg Natriumcyanoborhydrid bei Zimmertemperatur mehrere Tage lang behandelt. Die Reaktion wurde mit Dowex 50 (H ) abgestoppt und das Gemisch wurde auf eine Kolonne des gleichen Harzes gegeben und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Beim Gefriertrocknen wurden 197 mg (88,7%) eines weißen, flaumigen Feststoffs, N-(i-Carboxy-3-methylbutyl)-L-alanyl-L-phenylalanin, erhalten. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 551 für das Trisilylderivat minus Methyl (566-15), 479 für das Disilylderivat minus Methyl (494-15) und 449 für das Trisilylderivat minus -COOTi-IS (566-117). Das NMR-Spektrum zeigte breite Dubletts bei 0,95 und 1,5 ppm, eine komplexe, schwache Absorption im Bereich von 2,8 bis 3,4 und ein Singlett bei 7,1 ppm. Die Integration stand mit der Struktur im Einklang und ergab das richtige Verhältnis von aromatischen zu aliphatischen Protonen.
N-Carboxymethyl-L-alanyl-L-prolin
In einen kleinen Kolben, der mit einer pH-Elektrode versehen war, wurden 1,05 g L-Alanyl-L-prolin und 1,2 ml 4M NaOH gegeben. Es wurden 0,53 g Chloressigsäure in 1,2 ml 2M NaOH zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf 8 bis 9 eingestellt und es wurde auf 85 erhitzt. Der pH-Wert wurde 15 min bei 8 bis 9 gehalten, indem NaOH, wie erforderlich, zugegeben wurde. Es wurden weitere 0,53 g Chloressigsäure und tNa0H, wie notwendig, im Verlauf von 15 min zugesetzt. Es wurde eine dritte Portion von 0,53 g Chloressigsäure zugegeben, der pH-Wert wurde 15 min bei 8 bis 9 gehalten, es wurde weitere 15 min bei 85 gealtert und abgekühlt.
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Das Reaktionsgemisch wurde über eine Säule mit Dowex 50 (H+) gegeben, mit Wasser gewaschen und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die Fraktionen,' die eine positive Nirihydrinreaktion zeigten, wurden kombiniert, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und gefriergetrocknet.
Dieses Material wurde in wenigen ml Wasser aufgelöst und auf eine Säule von Dov/ex 50 (Na ) gegeben. Es wurde mit 0,5M Citronensäure, die mit NaOH auf einen pH von 3,3 eingestellt war, eluiert. Das gewünschte Produkt trat als erstes auf (Ninhydrintest) und es war von nichtumgesetztem Alanylprolin gut unterschieden. Die Produktfraktion wurde im Vakuum zu einem Gewicht von etwa 300 g konzentriert.
Diese Lösung wurde auf eine Säule von Dowex.50 (H ) aufgegeben. Es wurde mit Wasser gewaschen und dann wurde das Produkt mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die Produktfraktion wurde im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und gefriergetrocknet. Die Ausbeute betrug 417 mg N-Carboxymethyl-L-alanyl-L-prolin.
NMR-Spektrum (D2O, MeOH Innerer Standard): 1,58 ppm (D, J=6) mit einer kleinen Begleitung bei 1,53 (D, J = 6) f\ (insgesamt 3H), 1,77-2,68 (breites M, 4H), 3,63 (S) über über 3,28-3,92 (M) (insgesamt 4H), 4,05-4,72 (breites M, 2H), durch einen Wasserpeak bei 4,68 überlappt.
Beispiel 13 N-(i-Carboxyäthyl)-L-alanyl-L-prolin
45 g Benzylpyruvat und 4,5 g L-Alanin wurden in einem Gemisch aus 115 ml Wasser und 250 ml p-Dioxan aufgelöst. Der pH-Wert wurde mit NaOH auf 5,5 eingestellt. Es wurden 9,4 g Natriumcyanoborhyarid zugesetzt und es wurde 6 Tage
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bei Raumtemperatur gerührt} mit konzentrierter HCl wurde auf einen pH von 1 eingestellt.
Diese Lösung wurde auf eine Säule von Dowex 50 (H ), die in 50% Dioxan-Wasser hergestellt worden war, aufgegeben. Es wurde mit 30% Dioxan-Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mit 2% Pyridin in Wasser eluiert und die Produktfraktionen wurden kombiniert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde getrocknet,- und man erhielt 6,8 g N-(1-Carbobenzoxyäthyl)-L-alanin als Gemisch von Diastereoisomeren. Eine zweite Ausbeute von 1,0g konnte aus den Mutterlaugefeststoffen erhalten werden.
208 mg des obigen Produkt und 217 mg L-Prolinbenzylesterhydrochlorid wurden in trockenem DMF aufgelöst. Es wurde auf 0° abgekühlt und mit 0,193 ml Diphenylphosphorylazid, gelöst in DMF, versetzt. Sodann wurde tropfenweise im Verlauf von 10 min eine Lösung von 0,24 ml Triäthylamin in DMF zugegeben, wobei die Temperatur bei 0° gehalten wurde. Es wurde 3 h bei 0° und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser und 5?oigem Natriumbicarbonat gewaschen. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und auf einer präparativen Kieselgel-TLC-Platte chromatographiert, wobei mit Äthylacetat entwickelt wurde. Das breite Band mit einem R~-Wert von 0,5 bis 0,6 wurde abgekratzt und mit Äthylacetat eluiert. Das Lösungsmittel wurde abgestreift, wodurch 212 mg des Gemisches der Diastereoisomeren von N-(i-Carbobenzoxyäthyl)-L-alanyl-L-prolinbenzylester erhalten wurden.
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135 mg des obigen Produkts wurden in einem Geraisch aus Methanol und V/asser aufgelöst. Es wurden 50 mg 10% Pd-auf-C-Katalysator zugegeben und es wurde bei einem H^-Druck von 2,8 kg/cm (40 psi) und bei Raumtemperatur hydriert. Es wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Beim Gefriertrocknen wurden 95 mg des Gemisches der Diastereoisomeren' von N-(i-Carboxyäthyl)-L-alanyl-L-prölin erhalten. Das NMR-Spektrum war mit demjenigen des Beispiels 2 vergleichbar. Das Massenspektrum des silylierten Derivats zeigte das gleiche Fragmentationsmuster.
Γ" Beispiel 14
N-(i-Carboxyathyl)-alanyl-L-prolin
0,75 g N-(1-Carbobenzoxyäthyl)-alanin wurden in Pyridin aufgelöst und es wurden 7,5 ml 1M Triäthylarnln in Pyridin zugegeben. Es wurde abgekühlt und mit 1,09 g L-Prolinbenzylester-hydrochlorid und 0,678 g Dicyclohexylcarbodlimid versetzt. Es wurde 20 h bei O0C gelagert. Das Geraisch wurde filtriert und sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und diese Lösung wurde mit gesättigter KpCO^-Lösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und hierauf wurde der Rückstand auf Silikagel mit Äthylacetat-Hexan Chromatograph!ert, um das Diastereoisomerengemisch von N-(i-Carbobenzoxyäthyl)-alanyl~L-prolin zu isolieren.
Es wurde in üblicher Weise mit Λ0% Pd/C in wäßrigem Äthanol hydriert, wobei nach dem Aufarbeiten und dem Gefriertrocknen N-(1-Carboxyäthyl)-alanyl-L-prolin als v/eißer Feststoff erhalten wurde.
NMR-Spektrum (D2O): 1,65 ppm (D, 6h), 1,9-2,6 (M, 4H) , 3,5-4,2 (M, 3H), 4,3-^,8 (M, 2H).
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.Beispiel 15 ,
N--(i-Carbomethoxyäthyl)-alanyl-L-prolln
Eine Lösung von 1,4 g Methyl-L-alaninat HCl und 3f1 g cc-Brompropionsäure in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser wurde mit Natriumhydroxid auf einen pH von 9 neutralisiert. Es wurde auf 70° erwärmt und 30 min gehalten, wobei der pH-Wert bei 8 bis 9 durch Zugabe von Natriumhydroxid, wie erforderlich, gehalten wurde. Es wurde abgekühlt und auf eine Säule von Dowex 50 (H ) lonenaustauscherharz aufgegeben. Es wurde mit Wasser gewaschen und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die Produktfraktionen wurden kombiniert und gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf einer Ionenaustauschersäule von Dowex 50 (Na+) in 0,5M Natriumcitrat-Puffer von pH 3»3 gereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Dowex 50 (H )-Chromatographie wurde wiederholt. Die Produktfraktionen wurden gefriergetrocknet, wodurch das reine N-(1-Carbomethoxyäthyl)-alanin erhalten wurde.
Dieses Zwischenprodukt wurde mit L-Prolin-t~butylester unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid, wie in Beispiel 13 beschrieben, gekuppelt. Hierauf wurde der t-Butylester durch Auflösen in Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur während 3 h entfernt. Das TFA wurde abfiltriert und es wurde auf einer Säule von Dowex 50 (H )-2% Pyridin, wie beschrieben, gereinigt, wodurch N-(i-Carbomethoxyäthyl)-alanyl-prolin als Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wurde.
N-(i-Wethoxycarbonyl-3-roGthylthiopropyl)-alanyl-L-prolin Eine Lösung von Pyruvoyl-L-prolin (185 mg, L-Methioninmethylester (600 mg) und Natriumcyanoborhydrld (200 mg) in
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20 ml Methanol wurde mit verdünnter methanolischer Natriumhydroxidlösung auf den Neutralpunkt eingestellt. Nach 3tägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Produkt auf einem stark sauren ' Ionenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch 80 mg Produkt erhalten wurden. Das NMR-Spektrum zeigte OCH^ bei 3,95 Cy S-CH5 bei 2,2S und CH-CH3 bei 1,55 und 1,7 6. Das Massenspektrogramm des silylierten Materials zeigte das erwartete Molekularion bei 404 m/e.
Beispiel 17 '
N-[1 (S)-Carboxy-3-methylthiopropyl]-alanyl-L-prolin
Eine Lösung von N-[1(S)-Methoxycarbonyl-3-methylthiopropylj-DL-alanyl-L-prolin (127,5 mg; 0,384 mMol) in 2 ml Wasser wurde unter Stickstoff mit 7,82 ml 0,100N Natriumhydroxid (0,782 mMol) behandelt und 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde aus dem Reaktionsgemisch auf 30 ml Dov/ex 50 (H ) absorbiert und mit 4?oigem wäßrigem Pyridin eluiert, wodurch 73,5 mg erhalten wurden. Das Produkt wurde über einer LH-20-Säule weiter gereinigt, wodurch 55,7 mg Produkt erhalten wurden. Das NMR-Spektrum in DpO zeigte S-CH-, bei 2,1, CH-CHx bei 1,5 und 1,6^und keinen Methylester. Das Massenspektrogramm des silylierten Materials zeigte das erwartete Molekularion bei 462 m/e.
N-[I-Methoxycarbonyl-2-(3-indolyl)-äthyl]-alanyl-L-prolin
Wie in Beispiel 16 wurde Tryptophan-methylester mit Pyruvoyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-[.1-Methoxycarbonyl-2-(3-indolyl)-äthy-l]-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in CDCl^ zeigte aromatische Protonen bei 6,9 bis 7,7; Protonen, die an den aromatischen Kernen angrenzten und an das Stickstoffatom angrenzten, bei 2,8 bis 3,9; aliphati-
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Ί / 4 O /
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sehe Methylenprotonen bei 1,4 bis 2,7 und das Alaninmethyl bei 1,0 bis 1,4. Das Massenspektrogramm des silylierten Materials zeigte ein Ion bei 516 m/e im Einklang mit disilyliertem Material, das eine CHU-Gruppe verloren hatte.
Ν-Γ1(S)-Carboxy-2--(^-indoIyI)-äthyli-DL-alanyl-L-prolin
Wie in Beispiel 17 wurde das obige Produkt hydrolysiert, wodurch die erwartete Disäure erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in DpO-dj-Pyr. zeigte 5 aromatische Protonen bei 6,8 bis 7,7; 7 Protonen, die an den aromatischen Kern und an das Stickstoffatom angrenzten, bei 2,8 bis 7,4; und 7 aliphatische Protonen bei 1,0 bis 2,2 S im Einklang mit der erwarteten Struktur. Das Massenspektrogramm des silylierten Materials zeigte einen Peak bei 431 m/e, der als ein protoniertes, rnonosilyliertes Ion, das eine CH^- Gruppe verloren hatte, interpretiert wurde..
N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-A-thiazolidincarbonsäure -
tBoc-Alanin (1,8 g) und L-Thiazolidin-4-carbonsäure-benzylester-hydrochlorid (2,6 g) in Methylenchlorid wurden kombiniert. Es wurde bei 0 bis 5 mit Triethylamin (1,4 ml) und dann mit DCC (2,3 g) in Methylenchlorid behandelt und über Nacht stehengelassen. Nach dem Filtern und Waschen des Filtrats mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung wurde das Lösungsmittel abgestreift und es wurde auf Silica G-60 (E.Merck) in Äthylacetat-Hexan chromatographiert. Das Lösungsmittel wurde von den kombinierten Produktfraktionen im Vakuum abgestreift. Der Benzylester wurde in Acetonitril-Wasser bei einem pH-Wert von 13,5 (NaOH) 1 h bei Raumtemperatur hydrolysiert. Es wurde mit
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HCl auf einen pH von 8 neutralisiert, mit Äther gewaschen und die Wasserschicht wurde im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet. Die t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe wurde in 4M Chlorwasserstoff in Äthylacetat entfernt und das Produkt wurde mit Äther ausgefällt, filtriert und getrocknet, wodurch die Lr-Alanyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure erhalten wurde. 0,305 g dieses Produkts wurden mit 1,88 g 2-0xo~4-phenylbuttersäure in Wasser unter Verwendung von 0,354 g Natriumcyanoborhydrid nach der Methode des Beispiels 2 kondensiert, wodurch 0,53 g des Gemisches der Diastereoisomeren von N-(i-Carboxy~3-phenylpropyl)-L·- alanyl-L-4-thiazolidincarbonsäure erhalten wurden. Das N]IR-Spektrum (D^O + NaOD) enthielt ein gespaltenes Dublett bei 1,2 ppm (3H), ein Singlett bei 7,1 (5H), eine breite Absorption im Bereich von 1,6 bis 2,0 (2H) und breite. Multiplettabsorptionen im Bereich von 2,2 bis 4,1 und schließlich einen großen Wasserpeak bei 4,6 ppm. Das Massenspektrum des silylierten Materials zeigte das Molekularion des disilylierten Derivats bei m/e = 556.
N-(i-Carboxiy-3-phenylpropyi l)-L--alanyil-L-pipecplinsiäure
Durch Verwendung von L-Pipecolinsäure-methylester-hydrochlorid (1,8 g) anstelle des Thiazolidin-carbonsäureesters des Beispiels 20 wurde die genannte Verbindung nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Nl-IR-Spektrum (CD^OD) zeigte ein breites Multiplett bei 1,3 bis 1,9 ppm (9H), ein Singlett bei 7,22 (5H) und eine Reihe von Multipletts im Bereich von 2,0 bis 4,8 ppm. Das Massenspektrum des silylierten Materials zeigte einen Peak bei m/e = 580 für das disilylierte Molekularion.
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16271Y Beispiel 22
Durch Verwendung von L-N-Methylalan:ln-methylester~hydro chlorid (1,5 g) anstelle des Thiazolidin-carbonsäureesters des Beispiels 20 wurde die genannte Verbindung nach der dort beschriebenen Methode hergestellt.
N-(i-Carboxy-1-methyläthyl)-L-alanyl-L-prolln 7,7 g 2-Bromisobuttersäure-benzylester, 2,4 g L-Alanyl-L-prolin-t-butylester und 7,0 g Silberoxid in 40 ml Benzol wurden vermischt. Es wurde 24 h am Rückfluß gekocht und sodann wurden weitere 7,7 g Bromester und 7,0 g Silberoxid zugesetzt. Es wurde weitere 24 h am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, gefiltert und das Lösungsmittel wurde abgestreift. Der Diester des Produkts wurde durch übliche, chromatographische Arbeitsweisen isoliert. Die t~Butylestergruppe wurde in Trifluoressigsäure und die Benzylgruppe durch katalytische Hydrogenolyse in üblicher Weise entfernt, wodurch die gewünschte freie Säure erhalten wurde.
Beispiel 24 N-(i-Carboxy-^-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolln Ein Gemisch aus 4-Phenyl-2-oxobuttersäure (1,49 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,31 g) in Wasser wurde mit Alkali auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und mit Natriumcyanoborhydrid (0,32 g) über Nacht behandelt. Das Produkt wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz absorbieren gelassen und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch 0,36 g des rohen, diastereomeren Produkts, N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin, erhalten wurden. Ein Teil wurde durch Gelfiltration (LH-20) zur spektrographischen Analyse gereinigt. Das NMR-Spektrum in
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DMSO zeigte aromatischen Wasserstoff bei 7,20, ein breites Singlett bei 4,30, breite Multipletts bei 3,0 bis 3,9,"2,67 und 1,94, und ein Dublett bei 1,23 und 1,15. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 492 m/e für die ditrimethylsilylierte Species.
N-7(i--Carboxy~3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin
XAD-2 Polystyrolharz (Rohm & Haas Co.) wurde,vermählen und gesiebt. Die Fraktion mit 0,074 mm bis 0,037 mm (200 bis 400 mesh) wurde definiert und 440 ml davon wurden in eine Chromatographiesäule gegeben. Es wurde mit 0,1M NH^OH in 95:5 (Vol/Vol) Wasser-Methanol ins Gleichgewicht gesetzt. Auf die Säule wurden 350 mg N-(i~Carboxy-3-phenylpropyl)~ L-alanyl-L-prolin, hergestellt und gereinigt wie in Beispiel 24 und gelöst in 10 ml des gleichen Lösungsmittels, aufgegeben. Es wurde mit diesem Lösungsmittel eluiert. Das erste Isomere trat aus der Säule im Volumenbereich, von 375 bis 400 ml des Elutionsmittels aus. Das zweite Isomere trat im Bereich von 440 bis 480 ml mit den Zwischenfraktionen, die ein Gemisch der Isomeren enthielten, aus. Die Fraktion, die das erste Isomere enthielt, wurde gefriergetrocknet, wodurch 130 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Es wurde aus 1 ml Wasser, dessen pH-Wert auf 3 eingestellt worden war, umkristallisiert, wodurch 94 mg weiße "Nadeln, Fp. 148 bis 151° (Zers.), erhalten wurden. Dieses Produkt ist das aktivere Isomere und es hat eine S,S,S-Konfiguration, bestimmt durch Röntgenanalyse; [a]D= -67,0°, (0,1 M HCl) nach dem Trocknen im Vakuum über PpOc. Das NMR (DMSO) zeigte ein einziges Dublett für die Methylprotonen bei 1",22 ppm. Die Fraktion, die das zweite Isomere enthielt, wurde gefriergetrocknet, wodurch 122 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. 103 mg wurden aus 2,5 ml Wasser, dessen pH auf 3 eingestellt worden war, umkristallsiert, wodurch 64 mg federförmige,
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weiße Kristalle erhalten wurden; ,Fp. 140 bis 145° (Zers.)> [a]D = -101,6° (0,1 M HCl) nach dem Trocknen. Das Nl-IR (DMSO) zeigte das Methyldublett bei 1,17 ppm.
N-[1-(S)-Athoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L--alanyl-L-prolin
Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (1,03 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,19 g) wurden in einem 1:1 Äthanol-Wasser-Lösungsmittel aufgelöst. Eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,19 g) in Äthanol-Wasser wurde tropfenweise bei Raumtemperatur im Verlauf von 2 h zugesetzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Produkt an einem stark sauren lonenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die produktreichen Schnitte wurden gefriergetrocknet, wodurch 0,25 g rohes N-(i-Äthoxycsrbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurden. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 448 m/e für die monosilylierte Species. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
Beispiel 27 N-(i-Aminocarbonyl-5-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin
Wie in Beispiel 26 wurden 2-0xo-4-phenylbutyramid und L-Alanyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(1-Aminocarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
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N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-tryptophan
Wie in Beispiel 24 beschrieben, wurden 2-0xo-4-phenylbuttersäure und L-Alanyl-L-tryptophan in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-tryptophan erhalten wurde.
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N-(1-Carboxy-5-phenylpropyl)--L-alanyjl--L- A -hydroxyprolin
¥ie in Beispiel 24 wurden 2-0xo-4~phenylbuttersäüre und L-Alanyl-L-4-hydroxyprolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N~(i-Carboxy~3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-4-hydroxyprolin erhalten wurde. Das NI-IR-Spektrum in Deuteromethanol zeigte ein Dublett, das bei 1,53 Ppm (3H) zentriert war, ein Singlett bei 7,13 (5H) und eine Reihe von Multipletts im Bereich von 2,0 bis 4,7 Ppm. Das Massenspektrum des silylierten Materials zeigte das Molekularion des trisilylierten Produktes bei r- m/e = 500.
N- (1-Carboxy-^-phonylpropyl)-L-seriny1-L-prolin
Wie in Beispiel 24 wurden 2-0xo-4-pheny!buttersäure und L-Serinyl~L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert,, wodurch N-(1-Carboxy-3--phenylpropyl)~L-serlnyl--L-prolin erhalten wui'de. Das Massen Spektrum zeigte ein Molekularion bei 580 m/e für die trisilylierte Species. Das NMR-Spektrum in DpO war mit der Struktur im Einklang.
Beispiel 31 N-(i-Carboxy-3- i phenylpropyl)-L-phenylalanyl-L-prolin
Wie in Beispiel 24 beschrieben wurden 2-0xo-4-phenylbuttersäure und L-Phenylalanyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenylalanyl-L-prolin erhalten wurde. Das Massenspektrum zeigte ein Ion bei 406 m/e für das Molekularion minus Wasser .(424-18). Das NMR-Spektrum in DpO stand mit der Struktur im Einklang.
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Wie in Beispiel 24 wurden 2~0xo-4~pheny!buttersäure und L-S-Benzylcysteinyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert. Das Produkt wurde mit Natrium in flüssigem Ammoniak behandelt, wordurch N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-cysteinyl-L-prolin erhalten wurde.
Beispiel 33 ιN-(1-Carboxy-^-phenylpropyl)-L-histidinyl-L·-leucin
Wie in Beispiel 24 wurden 2-0xo-4-phenylbuttersäure und L-Histidinyl-L-leucin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-histidinyl-L-leucin erhalten wurde.
Beispiel 34 i N-Ci-Carboxy-3-phGnylpropyl)-L-phenylalanyl-.L-airfyinin
Wie in Beispiel 24 wurden 2-0xo-4-pheny!buttersäure und L-Phenylalanyl-L-arginin in Gegenwart von Natriuracyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)~L-phenylalanyl-L-arginin erhalten wurde.
N- (1 -Carboxy^-pheriylprpPxJj^L^phenylalanyl^
Wie in Beispiel 24 wurden 2~0xo-4-pheny!buttersäure und L-Phenylalanyl-L-tryptophan in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-phenylalanyl-L-tryptophan erhalten v^urde.
Beispiel 36, N-ri-Carboxv-^-(3-indolvl)-propyl]-L-alanvl-L-prol^in
Wie in Beispiel 24 wurden 4-(3-Indolyl)-2-oxobuttersäure und L-Alanyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanobor-
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hydrid kondensiert, wodurch N-[i-Carboxy-3-(3-indolyl)-propyl]-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
N- (1 -Carboxy-3~phenylpropyl) -L-alanyl-^ > fr ~aihy|flrPPr°3-A?.
Ein Gemisch aus 3,4-Dehydroprolin (2,3 g), t~Boc-L-alanin-N-hydroxysuccinimidester (7,2 g) und Natriumcarbonat (2,5 g) in einem Dioxan-Wasser-Gemisch von 0 C wurde über Nacht gerührt. Es wurde auf einen pH-Wert von 8 in HCl neutralisiert. Es wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und gefriergetrocknet. Die t-Boc-Schutzgruppe wurde mit Trifluoressigsäure auf übliche Weise entfernt und das Produkt wurde auf Dowex-50 (H ) chromatographiert, wobei wie in Beispiel 2 mit 2% Pyrldin In Wasser eluiert wurde. Das Dipeptidewurde durch Gefriertrocknen isoliert. Dieses Produkt wurde mit 2-Keto~4-phenylbuttersäure wie in Beispiel 24 gekuppelt, wodurch das Produkt als Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wurde. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 490 m/e für die disilylierte Species.
Das auf die obige Weise hergestellte diastereomere Gemisch (14O mg) wurde In die Komponenten durch ' Chromatographie auf XAD-2-Harz, wie in Beispiel 25, aufgetrennt. W Die Hauptkomponente (70 mg) erschien als erste aus der Säule Oq -143° (c = 1,3 Methanol). Das Massenspektrum jeder Komponente zeigte ein Molekularion bei 490 m/e für die ditrimethylsilylierte Species.
Beispiel 38 ·
N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-2-methylthiazolidin-
4-carbonsäure
Diese Verbindung wurde Avis in Beispiel 37 hergestellt, wobei 2,9 g 2-Methylthiazolidin-4-carbonsäure anstelle der 2,3 g 3,4-Dehydroprolin verwendet wurden.
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Beispiel 39 i N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L~-alanyl-2--methylalanln .
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 37 hergestellt, wobei 1,8 g 2-Methylalanin anstelle der 2,3 g 3t4-Dehydroprolin verwendet wurden.
| Trockengefüllte Kapseln mit einem | Wirkstoff'gehalt von |
| 50 mg/Kapsel | |
| pro Kapsel | |
| N- (1-Carboxy-2-phenyläthyl)-L- | |
| alanyl-L-prolin | 50 mg |
| Lactose | 149 mg |
| Magnesiumstearat | 1 mg |
| " Kapsel (Größe Nr. 1) | 200 mg |
Das N-(1-Carboxy-2-phenyläthyl)-L-alanyl-L-prolin wurde zu einem Pulver Nr. 60 vermindert und sodann wurden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgebracht. Die kombinierten Bestandteile wurden 10 min vermischt und sodann in trockene Gelatinekapseln Nr. 1 eingefüllt.
Eine Lösung aus L-Alanyl-L-prolln (7,7 g) und Äthy1-2-oxo-4-phenylbutyrat (42,6 g) in 140 ml Äthanol wurde mit 64 g gepulvertem Molekularsieb von Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Eine Lösung von Natriumcyanoborhydrid (2,6 g) in 40 ml Äthanol wurde dann langsam im Verlauf von 6 h zugesetzt. Nach'Abfiltrieren des Molekularsiebs wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen CHCl7, und Wasser verteilt. Der pH-Wert wurde auf 8,5 eingestellt und die CHCl^-Schicht wurde abgetrennt und ver-
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v/orfen. Die wäßrige Schicht wurde auf einen pH von 2,7 angesäuert und das Produkt wurde in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch 10,4 g gemischte Diastereomere erhalten vnirden. Die HPLC-Analyse zeigte, daß das . · Hauptprodukt das gewünschte N~(i~(s)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L~alanyl-L-prolin war.
N-(1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinrnaleatsalz ___ ^__
Eine Lösung von N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-prolin-gemischte Isomere (13,8 g) in 69 ml Acetonitril wurde mit 4,25 g Haieinsäure in 69 ml Acetonitril behandelt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff·abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch 8,4 g des Maleatsalzes, Fp. 141 bis 145°, erhalten wurden. Durch HPLC-Analyse wurde ein Produkt mit einer Reinheit von 9β% erhalten. Das rohe Maleatsalz wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 7,1 g N-(1-(s)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)~L-alanyl-L-prolln-maleatsalz, Fp. 148 bis 150°, erhalten wurden. Durch HPLC-Analyse wurde ein Produkt mit einer Reinheit von ca. 99%. erhalten.
A. N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin
Ein Gemisch von 0,814 g L-Alanyl-L-prolin, 0,206 g Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat und 1,6 g Molekularsieben in 10 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,8 kg/cm2 (40 pounds) mit 0,1 g 10% Pd-auf Kohle als Katalysator hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnähme wurde das durch Filtration und Konzentration erhaltene Rohprodukt auf einem Ionenaustauscherharz absorbiert (Dowex 50, H+) und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wo-
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durch 0,224 g N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurden. Die HPLC-Analyse zeigte ein "Isomereiwerhältnis vom 55:45 an.
B. N-[1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl -L-
prolin-maleinsäuresalz
\
Ein Gemisch von 3 g L-Alanyl-L-prolin, 5 g Äthyl~2-oxo-4~phenylbutanoat, 13 g 3A Molekularsieb und 3 »6 g Raneynickel in 85 ml Äthanol wurde bei 250C und einem Wasserstoffdruck von 2,8 atü (40 psig) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 80 ml Äthanol gewaschen und die Filtrate wurden kombiniert. Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie zeigte ein Verhältnis der Diastereolsorneren von 87:13 zugunsten des gewünschten Produkts. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in 60 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat aufgelöst wurde. Der pH-Wert des gerührten, zwei-phasigen. Gemisches wurde mit 50/iiger NaOH auf 8,6 eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 2 χ 20 ml mehr von Äthylacetat extrahiert. Die Wasserphase wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von A,25 eingestellt. 12 g NaCl wurden in dem Wasser aufgelöst. Das Produkt wurde mit 5 x 12 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und mit NapSO. getrocknet. Das gewünschte Produkt , N-[1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin, wurde als Maleatsalz durch Zugabe von 1,86 g Maleinsäure kristallisiert. Nach 4stündigem Rühren wurde das Salz abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch 5,2 g reines Produkt, Fp. 150 bis 151°C, erhalten wurden.
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N-(i-Benzyloxycarbonyl-J5~phenylpropyl)-L-alanyl--L-prolin
Eine Lösung von L-Alanyl-L-prolin (167 mg) und Benzyl-2-oxo-4-phenylbutyrat (1,20 g) In 5 ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur mit 3 g gepulvertem Molekularsieb Typ 4A gerührt. Natriumcyanoborhydrid (75 mg) wurde sodann in Portionen im Verlauf von 3 h zugesetzt. Das Produkt wurde durch Absorption auf einem starken Kationenaustauscherharz gereinigt und mit 2% Pyridin in V/asser eluiert. Nach dem Durchleiten durch eine GeIfiltrations(LH-20)-säule wurden 220 mg N~(i-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-("*"; L-alanyl-L-prolin als Gemisch von Isomeren erhalten. Die Dünncchichtchromatographie auf Kieselgel, eluiert mit 1 EtOAc, 1 n-Butanol, 1 H2O und 1 HOAc, zeigte einen Hauptflecken, R~ 0,71. Isomeren wurden unter Verwendung einer Umkehrphasen-HPLC-Analyse getrennt, wodurch N-[1-(S)"Benzyloxycarbonyl~3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
In ähnlicher Weise lieferten N-Acetylaminoäthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat und L-Alanyl-L-prolin bei der Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid N-[i-(2-Acetylamino)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin.
In ähnlicher Weise lieferten Dimethylaminoäthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat und L-Alanyl-L-prolin N-[1-(2-Dimethylamino)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin.
In ähnlicher Weise lieferten Benzyl-2-oxo-5-methylhexanoat und L-Alanyl-L-prolin N-(i-Benzyloxycarbonyl-4~ methylpentyl)-L-alanyl-L-prolin.
Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-L-alanyl-L-prolin-3°-
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butylester (452 mg) in 5 ml Benzol wurde über 150 mg Pd-auf-Kohlenstoff hydriert, um die Stickstoffschutzgruppe zu entfernen. Nach dem Filtriere:! und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der L-Alanyl-L-prolin-3°-butylester in 8 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und mit 1,41 g Butyl~2-oxo-4-phenylbutyrat und 3 g gepulvertem Molekularsieb behandelt. Natriumcyanoborhydrid (150 mg) wurde portionsweise im Verlauf von mehreren Stunden zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Einengung im Vakuum wurde der Rückstand mit 25 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 2 h behandelt. Nach Entfernung der Säure wurde das Produkt durch Absorption auf einem Ionenaustauscherharz und durch Gelfiltration (LH-20) gereinigt. Beim Konzentrieren und Trocknen des Produkts lieferten reiche Schnitte 182 mg N-(i-Butoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin als Isomerengemisch. Die Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 1 EtOAc, 1 Butanol, 1 H2O, 1 HOAc) zeigte zwei Flecken, R~ 0,67 und 0,72. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 548 (disilyliertes Molekularion) und 476 (monosilyliertes Molekularion). Die Isomeren wurden unter Anwendung einer Umkehrphasen-HPLC-Analyse getrennt, wodurch N-[i-(S)-Butoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin~ äthylester
Eine Lösung von 0,63 g N- (i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L~prolin in 9»7 ml Äthanol wurde mit HCl-Gas bei 0° gesättigt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurden die HCl und das Äthanol im Vakuum entfernt, wodurch ein hellgelbes Öl erhalten wurde, das durch Gelfiltration (LH-20 Säule) gereinigt wurde. Die Ausbeute an N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-
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alanyl-L-prolin-äthylester betrug 0,39 g. In der Dünnschi chtchrornatographie wurde ein Flecken erhalten. Das NMR-Spektrum zeigte zwei Äthylgruppen pro aromatischer Ring. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 404 m/e.
N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-4a-methoxyprolin
Methyl-L-4α-methoxyprolinat-hydrochlorid wurde aus L-Hyclroxyprolin nach der Methode von E.Adams et al, J. Biol.Chem., 208, 573'(1954), hergestellt. Es wurde mit
f~' methanolischer Salzsäure auf übliche Weise verestert.
Es wurde mit Boc-L-alanin in Methylenchlorid mit Dicyclohexylcarbodiimid, wie vorstehend beschrieben, gekuppelt. Das Zv/ischenprodukt Boc-L-Ala-L-methoxy-Pro-OMe wurde chromatographisch auf Silikagel gereinigt, wobei mit Äthylacetat:Hexan 1:1 eluiert wurde. Der Ester wurde mit Natriumhydroxid in Acetonitril-Wasser hydrolysiert, der pH-Wert wurde auf 7,5 eingestellt und es wurde gefriergetrocknet. Das Amin wurde in 4M Chlorwasserstoff in Äthylacetat auf übliche Weise von der Schutzgruppe be-, freit. 0,54 g dieses L-Alanyl-L-4a-methoxyprolins wurden mit 2,0 g 2-0xo-4-phenylbuttersäure in 6 ml Wasser kondensiert, wobei 0,43 g Natriumcyanoborhydrid wie in
O Beispiel 24 verwendet wurden. Die Isolierung erfolgt wie in diesem Beispiel, wodurch 0,92 g eines Gemisches von Diastereoisomeren von N-(1-Carboxy~3-phenylpropyl)~L-alanyl-L-4a-methoxyprolin erhalten wurden. Das NMR-Spektrum in DpO zeigte ein gespaltenes Dublett, das bei 1,58
(3H) zentriert war, Singletts bei 3,37 (3H) und 7,35 ppm (5H), eine komplexe Absorption im Bereich von 1,9 bis 3,5 und ein breites Multiplett bei 4,0 bis 4,6 ppm. Das Massenspektrum zeigte vorherrschende Peaks bei m/e = 360 (M-18) und 256 (M-122).
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ι / -τ
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N-(i-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-4amethoxyprolln
L-Alanyl-L~4a--methoxyprolin, hergestellt wie in Beispiel 47» wurde niit Benzyl-2~oxo-4-phenylbutyrat in Äthanol unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 44 gekuppelt, wodurch das Gemisch von Diastereöisomeren von N- (1 -Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L~alanyl-L-prolin erhalten wurde. Die Isomeren wurden unter Verwendung einer Umkehrphasen-HPLC-Analyse aufgetrennt, wodurch N-[i-(S)-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
i
N-(i-Benzylaminocarbonyl-^-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin
Das Benzylamid von 2-0xo-4-pheny!buttersäure wurde hergestellt, indem 3,0 g dieser Säure, 2,4 ml Benzylamin und 4,7 ml Diphenylphosphorylazid in 60 ml kaltem Dimethylformamid aufgelöst wurden und indem tropfenweise 2,6 ml Triäthylamin in DMF zugesetzt wurden. Die Temperatur wurde 2,5 h bei etwa -10°C gehalten. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und das DMF wurde im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Der Gehalt der organischen Schicht wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei mit Äthylacetat:Hexan 1:4 eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde von den Produktfraktionen abgedampft, wodurch 2,2 g kristallines N-Benzyl~2-oxo-4-phenylbutyramid erhalten wurden. 1,26 g dieses Produkts wurden mit 0,19 g L-Ala-L-Pro unter Verwendung von 0,125 g Naitriumcyanoborhydrid in Äthanol gemäß Beispiel 44 gekuppelt. Das Rohprodukt wurde durch Gelfiltration (LH-20) gereinigt, wodurch das Gemisch von Diastereoisomeren von N-(1-Benzylaminocarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Das NMR-Spektrum (GDCl,) zeigte
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ein Dublett bei 1,1 ppm (3H), ein enges Paar von Singletts bei 7,3 (1OH) und eine komplexe Absorption bei 1,6 bie 2,3 (6H), 2,3 bis 2,9 (2H), 2,9 bis 3,8 (4H) und 4,0 bis 4,6 (3H)· Das Massenspektrum des silylierten Materials zeigte vorherrschende Peaks bei m/e = 509 (Monosilylderl-· vat) und 581 (Disilylderivat).
N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-N-methylphenylalanln , .
Unter Verwendung von N-Kethyl-L-phenylalanin-methylester anstelle des Thiazolidincarbonsäureesters von Beispiel 20 wurde L-Alanyl-N~methyl-L~phenylalanin hergestellt. 0,85 g dieses Produkts wurden mit 3,02 g 2-0xo-4-phenylbuttersäure unter Verwendung von 0,64 g Natriumcyanoborhydrid in Wasser, wie beschrieben, kondensiert. Das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und in Äther extrahiert. Der Äther wurde abgestreift und der Rückstand wurde in 70% Methanol-Wasser aufgelöst und auf Dowex 50 (H ), das in diesem Lösungsmittel bereitet worden war, chromatographiert, wobei mit einer Lösung von 39o Pyridin in dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden kombiniert, konzentriert, gefriergetrocknet und auf LH-20 in Methanol ge f~~\ reinigt, wodurch 0,54 g des Gemisches der Isomeren von N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-N-methy!phenylalanin erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (D£0, NaOD) zeigte ein Dublett, das bei 1,18 ppm (3H) zentriert war, zwei überlappende Singletts bei 7,3 (JOH), ein Singlett bei 2,95 (3H) und breite, vielfache Absorptionen im Bereich von 1,4 bis 2,1 und 2,3 bis 4,4. Das Massenspektrum des'silylierten Materials zeigte das Molekularion des disilylierten Materials bei m/e = 556.
I f -» w w
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L-Alanyl-L-prolinamid wurde hergestellt, indem t- Boc-L-alanin mit L-Prolinamid auf übliche V/eise unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid in 4:1 Methylenchlorid: DMF gekuppelt wurde. Das Zwischenprodukt t-Boc-L-AIa-L-Pro-NHp wurde durch Chromatographie auf LH-20 in Methanol gereinigt und hierauf wurde die t-Boc-Schutzgruppe in AM HCl in Äthylacetat entfernt. 0,5 g dieses L-AIa-L-Pro-NH2·HCl wurden in 10 ml absolutem Äthanol,, der mit einem Äquivalent von Triäthylamin neutralisiert war, mit 2,4 g Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat unter Verwendung eines Molekularsiebs und von 0,30 g Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 41 gekuppelt. In diesem Beispiel wurde das Produkt in dem Chloroformextrakt bei einem pH von 8,5 gefunden. Es wurde im Vakuum konzentriert und in 50% Äthanol-Wasser aufgelöst. Es wurde auf Dowex 50 (H ), hergestellt in 30% Äthanol-Wasser, chromatographiert und es wurde mit 2% Pyridin in diesem Lösungsmittel eluiert. Die Produktfraktionen wurden kombiniert und durch Chromatographie auf LH-20 in Methanol weiter gereinigt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgestreift, wodurch 0,40 g N- (1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinamid als Gemisch von Diastereoisomeren erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein ein Dublett überlappendes Triplett bei 1,1 bis 1,5 ppm (6h), eine Reihe von fünf Multipletts im Bereich von 1,5 bis 4,7 ppm (15H) und ein Singlett bei 7»17 ppm (5H). Das Massenspektrum des silylierten Materials zeigte vorherrschende Peaks bei m/e "= 477 (Monosilylderivate) und 519 (Disilylderivat).
L-Alanyl-L-prolinamid, hergestellt gemäß Beispiel 51» wurde mit 2-0xo-4-phenylbuttersäure unter Verwendung von
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Natriumcyanoborhydrid in 50% Äthanol-Wasser gemäß Beispiel 2 gekuppelt. Nach Elutlon aus dem Ionenaustauscherharz' wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Es wurde mit Wasser gespült und gefriergetrocknet, wodurch N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl~L-prolinamid als Gemisch von Diastereoisomeren erhalten wurde.
N-[1~(S)-Hydroxyaminocarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolln __
Zu einer kalten Lösung von 0,19 g N-(i-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin-maleatsalz,. hergestellt gemäß Beispiel 42, in 1 ml Äthanol wurden 0,85 g Kaliumhydroxid in 0,57 ml Äthanol gegeben. Sodann wurde tropfenweise eine Suspension von 0,07 g Hydroxylaminhydrochlorid in 0,9 ml Äthanol, enthaltend 0,060 g Kaliumhydroxid, zugesetzt. Es wurde 2 h in einem Eisbad und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das überstehende Produkt wurde abdekantiert, mit 10 ml Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 2,5 mit Salzsäure eingestellt und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde neutralisiert und gefriergetrocknet und durch Chromatographie auf XAD-2 Harz mit einem Gradienten von 0,1 M Ammoniumhydroxid-Methanol gereinigt, wodurch N-[1-(S)-Hydroxy- ("'": arainocarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Das Massenspektrum des silylierten Materials zeigte ein Ion bei m/e = 579 für das trisilylierte Derivat, und das NMR-Spektrum stand im Einklang mit der Struktur.
Beispiel 54 . .
N-(1-Carboxy-3-methylbutyl)-L-alanyl-L-tryptophan
Eine Lösung des Natriumsalzes von 4-Methyl-2-oxopentansäure (414 mg) und L-Alanyl-L-tryptophan (150 mg) in Wasser wurde mit Alkali auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mehrere Tage lang mit Natriumcyanoborhydrid
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(103 mg) bei Raumtemperatur behandelt. Das Produkt wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die produktreichen Schnitte wurden gefriergetrocknet, wodurch 189 mg eines flaumigen, weißen Feststoffs erhalten wurden. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 389 m/e und Peaks bei 187 m/e und 158 m/e für die unten dargestellten
Fragmente: -- '..'-.'
CH, '<
I 3 . - j ·
CH-CH3 !
CH2 CH3 ;
-CH-CH2
and HO2C-CH-NH-CH
CQ2H
Das NMR-Spektrum in D2O stand mit der Struktur im Einklang.
Beispiel 55 N-(i-CarbOxy-3-methylbutyl)-L-histidyl-L-leucin
Gemäß Beispiel 54 wurden 4-Methyl-2-oxopentansäure und L-Histidyl-L-leucin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrld kondensiert, wodurch N~(i-Carboxy-3-methylbutyl)-L-histidyl-L-leucin erhalten wurde. In diesem Falle wurde das Produkt aus dem Ionenaustauscherharz mit Λ0% Ammoniak eluiert. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 408 m/e für die disilylierte Species minus 18. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang.
Beispiel 56 N-(i-Carboxy-3-methylbutyl)-L-phenylalanyI-L-arp;inin
Gemäß Beispiel 54 wurden 4-Methyl-2-oxopentansäure und L-Phenylalanyl-L-arginin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(i-Carboxy-3-methylbutyl)-L-phenylalanyl-L-arginin erhalten wurde. Das Pro-
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dukt wurde aus dem Ionenaustauscherharz mit 10% Ammoniak eluiert. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang.
A. N-(1 -Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin
(ilydrochloridsalz)
Gemäß Beispiel 56 wurden 2-0xo-4-pheny!buttersäure und £-t-Boc-L-lysyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert. Im wesentlichen alle £. -t-Boc-Schutzgruppen wurden abgespalten, als das Produkt auf einem stark sauren lonenaustauscherharz absorbiert wurde. Das rohe N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolIn wurde aus dem Harz mit 10% Ammoniak eluiert. Es wurde gefriergetrocknet und durch Gelfiltrationschromatographie (LH-20) gereinigt. Ein geringfügiger Peak für t-Boc-Protonen im NMR-Spektrum verschwand, als das Produkt mit Äthylacetat, das mit Chlorwasserstoffgas 4N gemacht worden war,' behandelt wurde. Das NI-IR-Spektrum des resultierenden HCl-Salzes des Produktes stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 693 m/e für die tetrasilylierte Species. Die Chromatographie auf XAD-2 Harz unter Verwendung von 3,5% Acetonitril in 0,1 molarer Ammoniumhydro.cidlösung lieferte N-α- [1 - (S) -Carboxy-3-phenylpropyl]~L-lysyl-L-prolin.
3. N-q-[ 1 -(S)-Carboxy-5-phenylpropyl]-L-lysyl-L-prolln
Gemäß Beispiel 5^ wurden 2-0xo-4-phenylbuttersäure und N- £-t-boc-L-lysyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert." Das Produkt wurde auf einem stark sauren lonenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Produktreiche·Schnitte wurden in ein Glas abgestreift und mit 4N HCl in Äthylacetat behandelt, um die t-Boc-Schutzgruppe zu entfernen. Das
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resultierende Hydrochloridsalz wurde in die freie Base umgewandelt, indem das Produkt auf einem stark sauren lonenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert wurde. Die Gefriertrocknung der produktreichen Schnitte lieferte N-oc-(i-Carboxy-3~phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin als weißen, flaumigen Feststoff. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 549 für die disilylierte Species. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
Beispiel 58 N-(i-Carboxy-^-phenylpropyl)-L-^~fluoralanyl-L-prolin
Zu einer Lösung von L-3-Fluoralanin (420 mg) in 4 ml Aceton-Wasser (1:1) wurden Triäthylamin (590 mg) und 2-t-Butoxycarbonyloximino-2-phenyl-acetonitril (1,060 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h gerührt. Kalte 5%ige wäßrige Kaliumbicarbonatlösung wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit kalter 1N Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der letztere Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wodurch L-t-Boc-3-fluoralanin (800 mg), Fp.91 bis 93°, erhalten wurde. ,
Zu einer gerührten Lösung des letztgenannten Produkts (800 mg) und von Prolinbenzylester (1,5 g) in Methylenchlorid (8 ml) von 0° wurde Dicyclohexylcarbodiimid (845 mg) in Methylenchlorid (6 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 0° und 18 h bei 20° gehalten. Das Geraisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Das mit den Waschwässern kombinierte Filtrat wurde mit kalter 1N Salzsäure, kalter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung, gesättigter, wäß-
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&, ί
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riger Natriumchloridlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert. Eine Trockensäulenchromatographie auf Silikagel H unter Elution mit 6% Aceton in Chloroform lieferte das reine, geschützte Dipeptid.
Die t-Boc-Gruppe wurde durch Behandlung mit 4N Chlorwasserstoff in Äthylacetat (8 ml) bei 0° während 1 h entfernt. Äther (v 20 ml) wurde zugesetzt und das ausgefällte L-3-Fluoralanyl-L-prolin-benzylesterhydrochlorid (450 mg), Fp. 158 bis 161°, wurde durch Filtration gesam-' f--, melt. Die Hydrierung in 6 ml Yfasser und 2 ml Äthanol ~* auf 60 mg 10% Palladlum-auf-Holzkohle bei 1 at Druck und 200C über 90 min und die anschließende Filtration und Konzentrierung zur Trockene lieferte L-3-Fluoralanyl-L-prolin-hydrochlorid (330 mg). Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 348 m/e für die ditriraethylsilylierte Species.
Zu einem Gemisch von 4-Phenyl-2-oxobuttersäure (375 mg) und L-Fluoralanyl-L-prolin-hydrochlorid (100 mg) in 3 ml Wasser (pH-Wert mit Natriumhydroxid auf 7 e angestellt) wurde Natriumcyanoborhydrid (80 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 h gerührt und gemäß Beispiel 24 aufgear- £ beitet. Das Massenspektrum des LH-20 gereinigten Produkts zeigte ein 'Molekularion bei 510 m/e für die ditrimethylsilylierte Species. TLC-Analyse - Silikagelplatte: einziger Flecken Rf = 0,7, System 1:1:1:1 Äthylacetat:Essigsäure :n-Butanol:V/asser.
Die Diastereoisomeren wurden auf XAD-2 Harz gemäß Beispiel 25 getrennt. N-(i-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-3-fluoralanyl-L-prolin wurde gemäß Beispiel 26 hergestellt.
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Z T- / 4 O / ' '
16271Y Beispiel 59
N-(i-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-3,4-dehydroprolin >
Gemäß Beispiel 26 wurde L-Alanyl-L-3,^-dehydroprolin, hergestellt gemäß Beispiel 37, in N-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L~3»4~dehydroprolin als diastereolsomeres Gemisch mit zwei Komponenten aufgetrennt. TLC-Analyse: Silikagelplatte Rf 0,82 (Hauptflecken) und R£ 0f79 (geringerer Flecken). Zwei-Entwicklungssystem: 4:1:1 - n-Butanol: Was s er'.Essigsäure. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 518 m/e für die ditrimethylsilylierte Species.
N-ti-isJ-Methoxycarbonyl^-OH-imidazol-A-yl^äthyll-DL-alanyl-L-prolin ;
Wie in Beispiel 16 \-airde L-Histidinmethylester mit Pyruvoyl-L~prolin in Gegenwart von Natriurncyanoborhydrid kondensiert, v/odurch N-(i-Methoxy-carbonyl-2-(iH-imidazol-4-yl)-äthyl]-DL-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in DpO zeigte Imidazolprotonen bei 8,6 und 7,3» die Protonen, die an das Imidazol angrenzten,und die Methylesterprotonen bei 3»7 und die Alanylmethylgruppe bei 1,1 bis 1,38.
N-[i-(s)-Carboxy-2-(iH-imidazol-A-yl)-äthyl]-DL-alanyl-L-prolin
Wie in Beispiel 18 wurde das Produkt des Beispiels 58 hydrolysiert, wodurch die erwartete Disäure erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in'DpO zeigte die Iraidazolprotonen beiv7f2 und 8,5; und die Alaninmethylgruppe bei 1,25 6 .
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16271Y Beispiel 62
N~[i-(s)-Äthoxycarbonyl-5-aminopentyl]-D,L-alanyl~L·- prolln ' . <
Eine Lösung von β-Benzyloxycarbonyl-L-lysinäthylesterhydrochlorid (2,94 g) in Wasser (10 ml) wurde mit 15 ml gesättigter, wäßriger Kaliuinbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde über MgS0< getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand, £-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-äthylester, wurde in THF (20 ml) aufgelöst und mit Pyruvoylprolin (555 mg) und gepulvertem Nr. 4A Molekularsieb (1,0 g) versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Natriumcyanoborhydrid (63O mg) in 1 ml CH-,OH wurde im Verlauf von 2 h zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Sodann wurde es filtriert, zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und CH2Cl2 (15 ml) aufgeteilt. Die wäßrige Phase wurde auf einem stark sauren lonenaustauscherharz absorbiert land mit h% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch 470 mg N-[i~(S)-Äthoxycarbonyl~5-benzyloxycarbonylaminopentyl]-D,L~alanyl-L-prolin erhalten wurden. Die Schutzgruppe wurde durch Hydrierung in Äthanol-Wasser 1:1 auf 10% Pd/C-Katalysator bei 2,8 atü (40 psi) entfernt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde zur f~") Trockene eingedampft. Der Rückstand in Methanol wurde auf einer LH-20 Säule chromatographiert, wodurch das gewünschte N~[i-(S)-Äthoxycarbonyl-5-aminopentyl]-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Das NMR (D2O)- und das Massenspektrum nach der Trimethylsilylierung bestätigte die Struktur. ...
N-[1-(S)-Äthoxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylaminopentyl]-D,L-alanyl-L-prolin, hergestellt gemäß Beispiel 62, wurde
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mit 0,1M NaOH über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Nach der Absorption des Produktes auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz wurde es mit h% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch N-[i-(S)-Carboxy-5-benzyloxycarbonylamlnopentyl]-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Bei der TLC-Analyse wurde ein einziger Flecken erhalten (FU 0,4 Butanol:Wasser:Pyridin:Essigsäure 10:4:3:1). Wie in Beispiel 62 wurde die Schutzgruppe durch Hydrierung entfernt, wodurch N-[i-(s)-Carboxy-5-aminopentyl]-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Das Massenspektrum des trirnethylsilylierten Produktes stand mit der Struktur im Einklang und es hatte einen Massenpeak bei 531 m/e. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
N-(1-Carboxy-6-aminohexyl)-L-alanyl-L-prolin
Benzyl-2-oxo-7-phthalimidoheptanoat (hergestellt durch Alkylierung von Benzyl-1,3-dithian-2-carboxylat mit 5-Phthalimidopentylbromid und nachfolgende oxidative Umwandlung in das Keton mit N-Bromsuccinimid) wurde mit L-Alanyl-L-prolin in Gegenwart von überschüssigem NaBH-XN kondensiert. Das Kondensationsprodukt, N-(1-Benzyloxycarbonyl-6-phthalimidohexyl)-L-alanyl-L-prolin, (390 mg) in 25 ml 50^igem wäMgem Äthanol wurde bei 2,8 kg/cm über 10% Palladium-auf-Holzkohle hydriert. Die Entfernung des Lösungsmittels und des Katalysators lieferte N-(1-Carboxy-6-phthalimldohexyl)-L-alanyl-L-prolin (320 mg) mit den erwarteten spektralen und chromatographischen Eigenschaften. Ein Teil des obigen Zwischenproduktes (152 mg) in 2 ml Äthanol wurde mit Hydrazin (32 mg) 1,5 h am Rückfluß gekocht. Das Phthalhydrazid wurde abfiltriert und das Äthanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz absorbiert. Die Elution mit 2% wäßrigem Pyridin und die Gefriertrocknung lieferten das gewünschte N-(i-Carboxy-6-
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amlnohexyl)-L-alanyl-L-prolin (58 mg). Die Spektraldaten standen mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 311 für das Molekularion minus Wasser (329-18).
Beispiel 65 N-(i-Ben2yloxycarbonyl" i6-arninohexyl)-L-alonyl-L-prolin
Durch Durchführung der Hydrazinolyse gemäß Beispiel 64 von N-(1-Benzyloxycarbonyl-ö-phthalimidohexyl)-L-alanyl-L-prolin wurde ein Gemisch erhalten, aus dem N-(1-Benzyloxycarbonyl-6-aminohexyl)-L~alanyl-L-prolin isoliert v/erden konnte.
Beispiel 66 N-(1-Carboxy-2-phenoxy.:jthyl)-L-al·anyl-L-proliη
Eine Aufschlämmung von Phenoxybrenztraubensäure (1,8 g) (hergestellt durch Kondensation von Äthylphenoxyacetat mit Diäthyloxalat und anschließende säurekatalysierte Hydrolyse und Decarboxylierung) und von L-Alanyl-L-prolin (0,37 g) in 10 ml Wasser wurde mit verdünnter NaOH auf einen pH von 7 eingestellt. Das Gemisch wurde mit NaBH75CN (0,18 g) behandelt und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Am 2. und am 3· Tag wurde weitere Ketosäure (0,9 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,18 g) zugesetzt. Das Produkt wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz adsorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch nach dem Gefriertrocknen 0,5 g N-(i-Carboxy-2-phenoxyäthyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurden. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 479 für das silylierte Molekularion ,minus Methyl (494-15).
Durch Umsetzung von Äthylphenoxypyruvat (hergestellt aus
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der Säure durch säurekatalysierte Veresterung) und von L-Alanyl-L-pro.lin mit NaCNBH* in Äthanollösung und Isolierung des Produktes gemäß Beispiel 66 wurde N-(1-Äthoxycarbonyl-2-phenoxyäthyl)~L-alanyl-L~prolin erhalten.
Beispiel 68 N-(i-Carboxy-2-phenylthioäthyl)-L-alanyl-L-prolin
Ein Gemisch von Phenylthiobrenztraubensäure (1,96 g)(erhalten durch Kondensation von Äthylphenylthioacetat mit Diäthyloxalat und anschließende säurekatalysierte Hydrolyse und Decarboxylierung) und von L-Alanyl-L-prolin (°>37 g) in 10 ml Wasser wurde mit verdünnter NaOH auf einen pH von 7,0 eingestellt und mit NaBH^CN (0,18 g) in 2 ml Wasser behandelt. Nach über Nacht erfolgtem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch 0,36 g N-(1-Carboxy-2-phenylthioäthyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurden. Das NI4R- und das Massenspektrum zeigten die gewünschte Struktur an. Ein Massenpeak bei 3^8 zeigte das Molekularion (366) minus V/asser (18).
Beispiel 69 iN-(i-Äthoxycarbpnyl-2-phenylthioäthyl)-L-alanyl-L-prolin
Die Umsetzung von Äthylphenylthiopyruvat (hergestellt aus der Säure durch Veresterung) und von L-Alanyl-L-prolin mit NaBH^CN in Äthanollösung gemäß Beispiel 68 und die Isolierung des Produktes in der dort beschriebenen Weise lieferte N~(i-Äthoxycarbonyl-2-phenylthioäthyl)-L-alanyl-L-prolin. .. · .
N-(i-Äthoxycarbonyl-3-p-chlorphenylpropyl)-L~alanyl-L-
prolln
.
ι
Eine Lösung von Äthyl-4-p-chlorphenyl-2-oxobutyrat (herge-
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stellt aus der Säure durch Veresterung mit Äthanol in rUckfluxendem CCIi ) und von L-Alanyl-L-prolin in Äthanol wurde mit einem Überschuß an NaBH3CN behandelt und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig war. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und das Produkt wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz absorbiert. Die Elution mit 2% Pyridin in Wasser lieferte N-(1-Äthoxycarbonyl-3-p~chlorphenylpropyl)~L-alanyl-L-prolin.
N-[1-Carbathoxy-2-(^-indolyl)-äthylJ-L-alanyl-L-prolin
Wie in Beispiel 26 wurde der Äthylester von Indol-3~ brenztraubensäure mit L-Alanyl-L-prolin in 1:1 Äthanol: Wasser-Lösung mittels Natriumcyanoborhydrid kondensiert. Die Isolierung auf Dowex 50 in der beschriebenen Weise lieferte das Gemisch der Isomeren von N~[i-Carbäthoxy-2-(3-indolyl)-äthyl]-L-alanyl-L-prolin.
Ν-(1-Carbathoxy-2-p-arninomethylphenyläthyl)-L-alanyl-L-prolin >
Äthyl-2~oxo-3-p-cyanophenylpropanoat (hergestellt durch Kupplung von p-Cyanobenzylbromid mit "Äthyl-1,3-dithian-2-carboxylat und nachfolgende oxidative Hydrolyse nach der Methode von Eliel und Hartmann, J.Org.Chem., ^Z, 505» 1972) wurde mit L-Alanyl-L-prolin kondensiert und das Produkt wurde gemäß Beispiel 1 gereinigt. Das resultierende Gemisch der Isomeren von N-(i-Carbäthoxy-2-p-cyanophenyläthyl)-L~alanyl-L~prolin wurde in einer Äthanollösung, die Chlorwasserstoff und Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator enthielt, hydriert. Das Lösungsmittel wurde
abdestilliert und überschüssige HCl wurde im Vakuum abdestilliert. Es wurde mit Äthanol gespült und zur Trockene konzentriert, wodurch die Hydrochloride des Gemisches der Diastereoisomeren der gewünschten Verbindung erhalten wurden. ,.
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N~
i
(1--Carboxy-2-p-aininomethylphenyläthyl)-IJ~alanyl--L-prolin
Eine Probe von N-(i-Carbäthoxy-2-p-cyanophenyläthyl)-L-alanyl-L-prolin, hergestellt gemäß Beispiel 72, wurde mit 1 Äquiv. Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Methanol und Yiasser als Lösungsmittel beim Raumtemperatur über Nacht behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert, wodurch die Natriumsalze des Gemisches der Isomeren von N-(i-Carboxy-2-cyanophenyläthyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurden. Dieses Gemisch wurde in äthanolischer Chlorwasserstofflösung hydriert und gemäß Beispiel 72 aufgearbeitet, wodurch die Hydrochloride des Ge-. misches der Diastereoisomeren der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
N-(1-Carbäthoxy-2(S)-Amino-3-pnenylpropyl)-D,L-alanyl-L-prolin i
Zu einem Gemisch von N-Phthaloyl-L-2-amino-3-phenylpropionaldehyd [Peterson et al, J.Am.Chem.Soc., 7,9,1389 (1957)] (2,18 g) und von Kaliummetabisulfit (0,87 g) in Yfasser:Methanol 1:1 wurde Natriumcyanid (0,55 g) unter heftigem Rühren zugegeben. Man rührte 90 min, verdünnte mit Äthylacetat und filtrierte. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch N-Phthaloyl~3-amino-4-phenyl-2-hydroxybutyronitril erhalten wurde. TLC-Analyse in Äthylacetat:Hexan 1:1, Rf 0,5.
Eine Lösung dieses Materials in wasserfreiem Äthanol,das mit Ammoniak gesättigt war, wurde 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand.wurde in Dioxan:konz.Salzsäure (1:1) aufgenommen. Er wurde auf 70° erwärmt und bei dieser Tem-
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peratur 20 h gehalten. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand vrurde mit warmem Wasser aufgeschlämmt, filtriert und auf einem stark sauren Kationenaustauscherharz in üblicher "Weise gereinigt, wodurch (2R,S;3S)-2-Amino-4-phenyl-3-phthaloylaminobutansäure erhalten wurde. Dia Säure wurde in wasserfreiem Äthanol aufgelöst und es wurde bis zur Sättigung wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gehalten. Das -Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch das Äthylesterhydrochlorid der Aminosäure erhalten wurde.
Dieses Athyl-2-amino-4~phenyl-3-phthalaminobutanoat wurde mit Pyruvoyl-L-prolin mittels Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 16 kondensiert, wodurch N-(i-Carbäthoxy-3-phcnyl-2-phthaloylaminopropyl)-D,L-alanyl-L-prolin als Gemisch der Isomeren erhalten wurde. Dieses Material wurde in Äthanol mit 1 Äquiv. Hydrazin 1,5 h am Rückfluß gekocht. Es wurde abgekühlt und das -Phthalhydrazid wurde abfiltriert. Das gewünschte Produkte wurde aus dem resultierenden Gemisch durch chromatographische Methoden isoliert, v/odurch N-(1-Carbäthoxy-2-(S)-amino-3-phenylpropyl)-D,L-alanyl-L-prölin erhalten wurde.
N-(1-Carboxy-2-(S)-amino-3-phenylpropyl)-D,L-alanyl-L-prolin [
2-Amino-4-phenyl-3-(s)-3-phthaloylaminobutansäure, hergestellt gemäß Beispiel 74, wurde mit Pyruvoyl-L-prolin mittels Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 16 kondensiert, wodurch N-(1-Carboxy-3-phenyl-2-phthaloylamino-D,L-alanyl-L~prolin als Gemischen von Isomeren erhalten wurde. Dieses Material wurde in Äthanol mit 1 Äquiv, Hydrazin während 1,5 h am Rückfluß gekocht. Es wurde abgekühlt und das Phthalhydrazid wurde abfiltriert. Das ge-
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wünschte Produkt wurde durch chromatographische Methoden Isoliert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 76 .
N-(1-Carboxy-2-(S)-benzoylarnino-3-phenylpropyl)-D,L-alanyl-L-prolin ;
Eine Lösung von N-Phthaloyl~3-amino-4-phenyl-2-hydroxybutyronitril (hergestellt in Beispiel Tk) in mit wasserfreiem Ammoniak gesättigtem Äthanol wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde 6 h in konz.Salzsäure am Rückfluß gekocht. Es wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde auf einer Säule von Dowex 50 (H )-Ionenaustauscherharz gereinigt, wobei nacheinander mit Wasser-Methanol 10:1, Wasser-Pyridin 50:1 und schließlich 0,5 M Ammoniumhydroxidlösung eluiert wurde. Die gewünschte 2,3-Diamino-4-pheny!propionsäure wurde aus dem letzten Elutionsprodukt durch Eindampfen zur Trockene Isoliert. Es wurde eine Lösung des Kupferkomplexes dieser Aminosäure hergestellt und die 3-Aminogruppe wurde in situ mit Benzoylchlorid unter basischen Bedingungen gemäß der Methode von R.Roeske et al, J.Am. Chem.Soc, 78, 5883 (1956), benzoyliert. Der Kupferkomlex wurde mit Schwefelwasserstoff gespalten und wie hierin beschrieben aufgearbeitet, wodurch die 2-Amino-3-(S)-benzoylamino-4-pheny!buttersäure erhalten wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde mit Pyruvoyl-2-prolin mittels Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 16 kondensiert, wodurch das gewünschte N-(1-Carboxy-2-(s)-benzoylamino-3-phenyl~ propyl)-D,L-alanyl-L-prolin als Gemisch der Isomeren erhalten wurde, das gewünschtenfalls durch chromatographische1 Methoden aufgetrennt werden konnte.
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16271Y Beispiel 77
N-(1 -Carbäthoxy-2-(S)-benzoylamino-3-phenylpropyl)-D,L-gQanyl-L-prolln ___
2-Amino-3-'benzoylamino-4-phenyrbuttersäure (hergestellt gemäß Beispiel 76) wurde mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol 4 h behandelt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, wodurch Äthyl^-amino^-benzoylamino-^-phenylbutyrathydrochlorld erhalten wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde mit Pyruvoyl-L-prolin mittels Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 16 kondensiert und die Isolierung erfolgte >.--., in der dort beschriebenen Yfeise, wodurch die genannte Verbindung erhalten wurde.
N_~/2-Amino-1 --carboxy-A-methylpentyl) -D, L-alanyl-L-prolin
Eine Lösung von 0,731 g trans-3-Amino-4~(2-methylpropyl)-2~azetidinon [hergestellt durch Chlorsulfonylisocyanat-Additionan 4-Methyl~1~penten; wobei das erhaltene ß-Lactam als t-Butyldimethylsilylderivat geschützt und sodann mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit . Tosylazid und Chlortrimethylsilan behandelt wird. Die saure Aufarbeitung und die Silikagelchrornatographie liefert das trans~3-Azido-4-(2-methylpropyl)-2-azetidinon, KJ welches zu dem Aminoderivat hydriert wird (10% Pd/C Äthanol)] und von 4,58 g Benzylpyruvat in 20 ml absolutem Äthanol, das 10 g gepulvertes 4A Molekularsieb enthielt, wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (0,65 g) in 8 ml absolutem Äthanol behandelt, bis die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert" und das Filtrat konzentriert. DerWRückstand wurde in 50 ml Wasser aufgelöst und mit 1N HCl auf pH 3 angesäuert. Das Gemisch wurde auf pH 9,5 mit 10biger Natriumcarbonatlösung wieder eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und
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mit Äthylacetat (5 x 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und "konzentriert, wodurch ein öl (4,9'+ g) erhalten wurde. Die Chromatographie auf Silikagel (Äthylacetat) lieferte 1,11 g des Produkts. Das NMR- und das Massenspektrograf standen mit der Struktur N-[trans-Α-(2-Methylpropyl)-2-oxo-3-azetidinyl]-D,L-alanin-benzylester im Einklang. Die Debenzylierung erfolgte durch katalytische Hydrierung (10% Pd/C, 2:1 Äthanol:Wasser). Eine kalte Lösung (0°) der Säure (428 mg) und von L-Prolin-t-butylester (377 mg) in 5 ml Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von Diphenylphosphorylazid (605 mg) in 5 ml Dimethylformamid und sodann mit einer Lösung von Triäthylamin (223 mg) in 5 ml Dimethylformamid 20 min lang behandelt. Nach 3 h wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Äthylacetat (100 ml) wurde zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit Wasser (2 χ 40 ml), 5/^iger Natriumcarbonatlösung (3 x 30 ml) und Wasser (1 χ 50 ml) gewaschen, bevor sie mit Natriumsulfat getrocknet wurde. Die Konzentrierung lieferte ein Öl (0,78 g), dessen NMR- und Massenspektrum mit der N-[trans-4-(2-Methylpropyl)-2-oxo-3-azetidinyl]-D.L-alanyl-L-prolin-t~butylester-Struktur im Einklang stand. Das rohe Produkt wurde in 25 ml Trlfluoressigsäure (bei 0 ) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0° während 20 min und sodann bei Raumtemperatur 2 1/2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene konzentriert und der Rückstand wurde 4,5 h mit 1N NaOH (30 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das basische Gemisch wurde langsam zu einem stark sauren lonenaustauscherharz gegeben und das Produkt wurde mit 2% Pyridin in Wasser gewonrfen. Das Gefriertrocknen lieferte 0,30 g N-[2-Amino-1-carboxy-4-methylpentyl]-D,L-alanyl~L~prolin, was aus vier Diastereoisomeren (S,S,S,S; S,S,R,S; R,R,R,S; R,R, S,S), die durch Chromatographie auftrennbar waren, bestand.
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Das NI-IR- und das Massenspektrograrnm stand mit der Struktur im Einklang. Das NMR-Spektrum zeigte Multipletts,die bei 4,5, 3,85, 2,3» 1,79 und 1,16 ppm zentriert waren. Das Massenspektrum zeigte einen Peak bei 458 (disilyliertes Molekularion -15).
N-(2-Amino-1-äthoxycarbonyl-4-rnethylpentyl)-D,L-alanyl, L-prolin
Ein Zwischenprodukt des Beispiels 78, N-[trans-4-(2-Methylpropyl)~2~oxo-3-azetidinyl]-D,L-alanin (125 mg), wurf"λ de mit L-Prolinbenzylester-hydrochlorid (167 mg) in Gegenwart von Diphenylphosphorylazid (191 mg) und Triäthylamin (14O mg) in Dlmethylformamidlösung kondensiert, wodurch 217 mg N-[trans-4-(2-Methylpropyl)-2-oxo-3-azetidlnyl]-D,L-alanyl-L-prolin-benzylester erhalten wurden. Die Benzyl-Schutzgruppe wurde durch Hydrogenolyse entfernt und das ß~Lactam wurde mit wasserfreiem Natriumäthoxid in Äthanol geöffnet, wodurch N-(2-Amino-1-äthoxycarbonyl-4-methylpentyl)-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
Beispiel 80 ; .
N-(2-Benzamido-1-carboxy-4-methylpentyl)'-D,L-alanyl-L-prolin
Eine Lösung von N-(2-Amino-1-carboxy-4-methylpentyl)-D,L-alanyl-L-prolin (hergestellt gemäß Beispiel 78) in wasserfreiem Alkali wurde mit Benzoylchlorid behandelt, wodurch N-(2-Benzamido-1-carboxy~4-methylpentyl)-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
N-(2-Benzamido-1-äthoxycarbonyl-4-methylpentyl)-D,L-alanyl-L-prolin . . ^
Eine Lösung von N-(2-Amino-1-äthoxycarbonyl-4-methylpentyl)-D,L-alanyl-L-prolin (hergestellt gemäß Beispiel 79)
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2 I 74 öl
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in einem organischen Lösungsmittel wurde mit Benzoylchlorid behandelt, wodurch N-(2-Benzamido-1-äthoxycarbonyl-4-inethylpentyl)-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
N-a-(i-Äthoxycarbonyl-^-phenylpropyl)-L-ar/?;inyl-L-prolin
Gemäß Beispiel 37 wurde N-oc-t-Boc-N- O->-nitro-L-arginin~H-hydroxysuccinimidester mit L-Prolin in Dioxan-Wasser kondensiert. Die N-ct-t-Boc-Schutzgruppe wurde mit Trifluoressigsäure entfernt und das Dipeptid wurde in der beschriebenen V/eise isoliert. Es wurde mit Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat gemäß Beispiel 26 gekuppelt und die Isolierung erfolgte wie dort beschrieben, wodurch ein Material erhalten wurde-, bei dem der co -Stickstof f des Arginins immer noch durch die Nitrogruppe geschützt war. Diese Schutzgruppe wurde durch katalytische Hydrierung in Äthanol-Wasser-Essigsäure über Pd/C-Katalysator bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm entfernt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert, wodurch das Ge-. misch von Isomeren von N-cc-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-arginyl-L-prolin erhalten wurde.
Die Kondensation von N- CO -Benzyloxycarbonyl-N-a-3°-butoxycarbonyl-D,L-homolysin (hergestellt aus Homolysin auf dem Wege über den Kupferkomplex) mit L-Prolin-3°-butylester erfolgte unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid. Die 3°-Butylgruppen wurden mit Trifluoressigsäure entfernt und das Produkt, N-co-Benzyloxycarbonyl-D,L-homolysyl-L-prolin, wurde mit 2-0xo-4-pheny!buttersäure und NaBH^CN umgesetzt. Das Kondensationsprodukt wurde durch katalytische Hydrierung debenzyliert, wodurch N-OC-(I-' Carboxy-3~phenylpropyl)-D,L-homolysyl-L-prolin erhalten wurde.
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N-a-(i-Äthoxycarbonyl~3-plienylpropyl)-D,L-homolysyl~L-'
prolin ' ______
Das In Beispiel 83 beschriebene Zwischenprodukt, N- U) Benzyloxycarbonyl-DjL-homolysyl-L-prolln, wurde mit Äthyl·? 2-oxo-4-phenylbutyrat und NaBH7-CN umgesetzt. Das Kondensationsprodukt wurde über Pd/C hydriert, wodurch N-(X-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-D,L-homolysyl-L-prolin erhalten wurde.
Beispiel 85 N-a-(i-Carboxy-3~phenylpropyl)-ß-amlno-D>L-alanyl-L-prolln
Bei basischen Bedingungen λ-airde DL-a,ß-Diaminopropionsäure mit überschüssigem Benzyloxycarbonylchlorid umgesetzt, wodurch nach dem Ansäuern D,L-(X1O-BIs-(benzyloxycarbonylamino) -propionsäure (Fp. 123,5 bis 124°C) erhalten wurde. Phosphorpentachlorid wurde zu einer Chloroformlösung, die das Di-Dbz-Produkt enthielt, gegeben, wodurch nach der Aufarbeitung D,L-4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-oxazolidin-2,5-dion erhalten wurde. Eine Lösung des L-Prolin-t-butylesters in Methylenchlorid wurde zu dem N-Carboxyanhydrid in Tetrahydrofuran bei,-6O°C gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht im Gefrierschrank wurde das Gemisch zur Trockene abgestreift, wodurch das. Rohprodukt erhalten wurde. Die Trifluoressigsäure spaltete den t-Butylester in 2 h bei Raumtemperatur, wodurch ein Gemisch aus L-Prolin und ß-Benzyloxycarbonylamino-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde. Die GeIfiltrationsChromatographie (LH-20) ergab das reine Dipeptid. 2-0xo-4-pheny!buttersäure und Benzyloxycarbonylamino-D^-alanyl-L-prolin wurden in Gegenwärt von Natriumcyanoborhydrid kondensiert. Die Entfernung ι der Schutzgruppe von dem resul-. tierenden Produkte lieferte N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-ßamino-D,L-alanyl-L-prolin. Das NMR (D2O)-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang.
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N-a-(i-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-ß-ainino-D,L-alanyl-L-prolin r
Eine Lösung von ß-Benzyloxycarbonylarnino-D^-alanyl-L-prolin (hergestellt gemäß Beispiel 85) und von Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat wurde in Äthanollösung mit NaBPiUCN kondensiert. Die Schutzgruppe wurde durch katalytische Hydrierung aus dem Produkt entfernt, wodurch N-oc-(1-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-ß-amino-D,L-alanyl-L-prolin erhalten wurde.
N-(1-(S)-Carbäthoxy-3-phenylpropyl)-D,L-p-aminomethylphenyl-alanyl-L-prolin
Äthyl-2-oxo-3-p-cyanophenylpropionat (hergestellt gemäß Beispiel 72) wurde durch über Nacht erfolgendes Verrühren in 5^iger Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit konz. HCl auf einen pH von 2 eingestellt. Das Produkt wurde in ein Gemisch aus Äther und Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch 2-Oxo~3-p-cyanopheny!propionsäure erhalten wurde. Die Säure wurde reduktiv mit dem Äthylester von L-IIomophenylalanin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 13 gekuppelt und die Reinigung erfolgte wie in diesem Beispiel beschrieben, wodurch ein Gemisch von Diastereoisomeren von N-(1-(S)-Carbäthoxy-3-phenylpropyl)-D,L-p-cyanophenylalanin erhalten wurde. Dieses Produkt wurde mit Benzyl-L-prolinat-hydrochlorid in Dimethylformamid unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid-Reagens gemäß Beispiel 13 kondensiert, wodurch ein Gemisch der Diastereoisomeren von N-(I-(S)-Carbäthoxy-3-phenylpropyl)-D,L-p-cyanophenylalanyl-L-prolin-benzylester erhalten wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde in Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol über
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Pd/C-Katalysator gemäß Beispiel 72 hydriert und wie dort beschrieben aufgearbeitet, wodurch das gewünschte Produkt als Gemisch der Diastereoisomeren erhalten wurde.
H-α-(1 -(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-D,L-p-aminomethylphenylalonyl-L-prolin
Der N-(1-(S)-Carbäthoxy-3-phenylpropyl)-D,L-p-cyanophenylalanyl-L-prolin-benzylester (hergestellt gemäß Beispiel 87) wurde hydrolysiert, indem er mit 2 Äquiv. von Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Methanol und Wasser r bei Raumtemperatur über Nacht behandelt wurde. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum abgestreift und der Rückstand wurde in äthanolischem Chlorwasserstoff gemäß Beispiel 72 hydriert. Die Aufarbeitung, wie dort beschrieben, lieferte das Gemisch der Diastereoisomeren der gewünschten Verbindung.
N-cc-(i-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N- £-acetyl-L-lysyl-L-prolin t
Gemäß Beispiel 26 wurde Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat mit N- £ -Acetyl-L-lysyl-L-prolin in Äthanol-Wasser-Lösung in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid gekuppelt. Es wurde au^ Dowex-50, wie beschrieben, isoliert und die produktreichen Schnitte wurden gefriergetrocknet, wodurch ein Gemisch der Isomeren von N-(i-Äthoxycarbonyl-3-phenyl~ propyl)-N- £-acetyl-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde..
Beispiel 90
N-«-(i-Äthoxycarbonyl-3-pnenylpropyl)-L-histidyl-L-prolin Gemäß Beispiel 26 wurde Äthyl-2-oxo-4-phenylbutyrat mit L-Histidyl-L-prolin in Gegenwart von .Natriumcyanoborhydrid gekuppelt. Es wurde wie dort beschrieben gereinigt,
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wodurch ein Gemisch der Dlastereoisorneren von N-oc-(i-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-histidyl-L-prolin erhalten wurde.
A. N~a-(i-Äthoxycarbonyl-3-a-naphthylpropyl)-L-lysyl-L-prolin
Äthyl-4-a-naphthyl-2-oxobutyrat (hergestellt durch Alkylierung von Äthyl-1,3-dithian-2-carboxylat mit 2-cc-Naphthyläthylbromid und anschließende Umwandlung in das Keton mit N-Bromsuccinimid in wäßrigem Aceton) wurde rait £ -3°~Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin in Äthanol in Anwesenheit von NaBH75CN und eines Molekularsiebs kondensiert. Das Produkt wurde auf einein stark sauren Ionenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die Entfernung der t-Boc-Gruppe wurde durch Behandlung mit 4,ON HCl in Äthylacetat vervollständig, wodurch N- α- (1 -Äthoxy carbonyl-3~ cc-naphthy lpropy 1) -L-lysyl-L-prolin erhalten wurde.
B. N-g-(i-Carboxy-3-g-naphthylpropyl)-L-lysyl-L-prolin
Eine Aufschlämmung von 4-oc-Naphthyl-2-oxobuttersäure (hergestellt aus dem Ester durch Hydrolyse) in V/asser wurde mit verdünnter NaOH auf einen pH von 7 eingestellt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde mit £ ~3°- Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin gemäß Beispiel 91A behandelt, wodurch N-cc-(i-Carboxy-3~oc-naphthylpropyl)-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde.
Beispiel 92 N-a-(i-(S)-Carboxv-3-p-chlorphenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin
Eine Lösung von £ -3 -Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin (0,36 g) und 4-p-Chlorphenyl-2-oxobuttersäure (1,1 g) in 5 ml Wasser wurde mit verdünnter NaOH auf pH 7 eingestellt und mit 0,07 g NaBH-^CN in 1 ml Wasser im Verlauf mehrerer
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Stunden behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Produkt an einem stark sauren Ionenaust'auscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert,'", wodurch 0,058 g Produkt erhalten wurden. Die NMR-Analyse zeigte, daß die t-Boc-Schutzgruppe nicht vollständig entfernt war. Das Produkt wurde mit 4,5N HCl in Äthylacetat und durch anschließende Ionenaustauscher-Isolierung behandelt, wodurch 0,048 g N-a-(i-Carboxy~3-pchlorphenylpropyl)-L~lysyl-L-prolin erhalten wurden. Das NMR- und das Massenspektrum standen mit der Struktur im Einklang. Ein Peak bei 584 wurde für das silylierte Molekularion gefunden. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
N-(X-(1-Äthqxycarbonyl-^-p-chlorphenyl)-L-lysyl-L-prolin
Durch Kondensation von Äthyl-4-p-chlorphenyl-2-oxobutyrat und £~3°-Butoxycarbonyl~L-lysyl-L-prolin in Äthanollösung mit· einem Überschuß an NaBI-UCN und Isolieren des Produktes gemäß Beispiel 92 wurde N-a-(1-Äthoxycarbonyl-3~p-chlorphenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin erhalten.
N-a-[i-Carboxy-3-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-L-lysyl-
L-proiin ' , ,
Eine Lösung von 4-(3>4-Dichlorphenyl)-2-oxobuttersäure (hergestellt aus dem Dichlordihydrocinnamatester durch Kondensation mit Äthyloxalat und nachfolgende säurekatalysierte Hydrolyse und teilweise Decarboxylierung) in Wasser wurde gemäß Beispiel 92 behandelt, wodurch N-a-[i-Carboxy-3-(3»4-dichlorphenyl)-propyl]-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde.
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« /
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Ν-α-[1-(S)-Carboxy-^-(3-indolyl)-propyl1-L-lysyl-L-prolin
2-0x0-4-(3-indolyl)-buttersäure wurde aus Homotryptophan gemäß dem Verfahren von Weygand et al, Ann.558, 128(1962), hergestellt. Dieses Produkt wurde mit £-t-Boc-L-lysyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 54 kondensiert, wodurch das rohe Gemisch der Diastereoisomeren von N-cc-[i-Carboxy-3- (3-indolyl)-propyl]-N- £ -t-boc-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Von der Lysin-Seitenketto wurde die Schutzgruppe durch Behandlung mit 4N Chlorwasserstoff in Äthylacetat abgespalten und es wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz gemäß diesem Beispiel gereinigt,"wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
Beispiel 96 N-a-(6-Amino-1-carboxyhe>cyl)-L-lysyl-L-prolin
Benzyl-2-oxo-7-phthalimidoheptanoat und £-3°-Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin wurden mit überschüssigem NaBH7XN in Äthanollösung kondensiert, wodurch N-oc-(i-Benzyloxycarbonyl-6-phthalimidohexyl)-N- £-3°-butoxycarbonyl-l^-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Die Entfernung der Benzylgruppe durch Hydrierung über Pd, die Entfernung der t-Boc-Gruppe mit 4,5N HCl in Äthylacetat und die Entfernung der Phthalimidogruppe durch Behandlung mit Hydrazin lieferte N-a-(6-Amino-1-carboxyhexyl)-L-lysyl-L-prolin.
N-K-(6-Amino-1-benzyloxycarbonylhexyl)-L-lysyl-L-prolin
Die Behandlung von N-a-(i-Benzyloxycarbonyl-6-phthalimidohexyl)-N-£-3°-butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin (hergestellt gemäß Beispiel 96) in 4,ON HCl in Äthylacetat und anschließend mit 1 Äquiv.Hydrazin in rückflussendem
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Äthanol lieferte ein Gemisch, aus dem N-a-(6-Amino-1-benzyloxycarbonylhexyl)~L-lysyl-L-prolin Isoliert v/erden konnte.
Beispiel 98 . ·
N-QC-(5-Amino-i-(S)-carboxypentyl)-L-lysyl-L-prolin
Benzyl-2-oxo-6-phthalimidohexanoat wurde gemäß Beispiel behandelt, wodurch N-a-(5-Amino-1-carboxypentyl)-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
C Beispiel 99
N-q-(5-Aniino~1-benzyloxyci arbonylpje2ityi)-L-lysyl-iL-prol.in-
Benzyl-2-oxo-6-phthallrnidohexanoat vmrde gemäß Beispiel behandelt, mit der Ausnahme, daß die Debenzylierung mit Wasserstoff über Palladium v/eggelassen vmrde. Aus dem Produktgemisch konnte das gewünschte N-a-(5-Amino-1-benzyloxycarbonylpentyl)-L-lysyl-L-prolin isoliert werden.
A. N-QC-(1~Carboxy-2~phenoxyäthyl)-L-lysyl-L-prolin
Phenoxybrenztraubensäure (0,9 g) vmrde in Wasser aufgelöst und der pH-Wert wurde mit verdünnter NaOH auf 7 einge- \,J stellt. Die Lösung wurde gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde in 10-ml Äthanol aufgelöst und mit 6-3 -Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin (0,36 g) und gepulvertem 4A Molekularsieb (3,0 g) behandelt. Natriumcyanoborhydrid (0,18 g) in 3ßml Äthanol) wurde portionsweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion vollständig war. Das Produkt wurde durch Absorption auf einem stark sauren lonenaustauscherharz und Elution mit 2% Pyridin in Wasser und anschließendes Gefriertrocknen isoliert, wodurch 0,25 g von der Schutz·^, gruppe befreites Produkt, N-a-(1-Carboxy-2-phenoxyäthyl)-
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2 1 74
L-lysyl-L-prolin erhalten wurdenI Das NMR- und das Massenspektrum standen mit der Struktur im Einklang.
B. N-«-(i-Äthoxycarbonyl-2~phenoxyäthyl)-L-lysyl-L-prolin Äthylphenoxypyruvat wurde mit £ ~3°-Butoxycarbonyl~L-lysyl-L-prolin gemäß Beispiel 100A behandelt, wodurch N-a-(i-Äthoxycarbonyl-2-phenoxyäthyl)-L-lysyl-iL-prolin erhalten wurde.
A. N-cc- (1 - (S)-Carboxy-2-phenylthioäthyl)-L-lysyl-L-prolin
Phenylthiobrenztraubensäure wurde mit L· -3°-Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin gemäß Beispiel 100 behandelt, wodurch N-cc-(i-Carboxy-2-phenylthioäthyl)-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Das Massenspektrum zeigte ein silyliertes Molekularion bei 567 m/e. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
B. N-Oc-(I-Äthoxycarbonyl-2-phenylthioäthyl)-L-Iysyl-L-prolln
Äthylphenylthiopyruvat wurde mit 6. -3°-Butoxycarbonyl-L-lysyl-L-prolin gemäß Beispiel 100A behandelt, wodurch Να- (i-Äthoxycarbonyl-2-phenylthioäthyl)-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde.
N-cc-(1-Carboxy-2-(S)-amino~3-phenylpropyl)-D,L-lysyl-L-prolin ;
Ä"thyl-2-amino-4-phenyl-j5~phthalirnidobutanoat wurde mit 2-0xo-6-phthalimidohexansäure (hergestellt durch. Alkylierung von Benzyl-1,3-dithian-2-carboxylat mit Phthalimidobutyibromid und nachfolgende Oxidation und Hydrolyse) in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid gemäß Beispiel 13 kondensiert. Das resultierende Zwischenprodukt wurde mit L-Prolinbenzylester-hydrochlorid mittels Diphenylphos-
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phorylazid, wie in diesem Beispiel beschrieben, gekuppelt, wodurch ein Gemisch der Isomeren von N-ct-(1 -Carbäthoxy-2(s)"-phthalimido-3-phenylpropyl)-N- ^-phthaloyl-D,L-lysyl-L-prolin-benzylester erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde. Es wurde mit 2 Äquiv. von Natriumhydroxid in Äthanol-Vasser-Lösung 4 h bei Raumtemperatur behandelt und es wurde mit konz.Salzsäure auf Qinen pH-Wert von 4 neutralisiert. Das Äthanol wurde im Vakuum abfiltriert und das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Dieser Rückstand wurde in Äthanol, das /--% 2 Äquiv. Hydrazin enthielt, 1,5 h am Rückfluß gekocht "" und die Isolierung erfolgt gemäß Beispiel 74, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
N-α-(1-Carboxy-2-(S)-benzoylamino-3-phenylpropyl)-D,L-lysyl-L-prolin
Äthyl-2~amlno-3-benzoylamino-4~phenylbutanoat (hergestellt gemäß Beispiel 77) wurde mit 2-0xo-6-phthalimidohexansaure in Gegenv/art von Natriumcyanoborhydrid gemäß dem Verfahren von Beispiel 13 kondensiert. Das resultierende N-a-(i-Carbäthoxy-2-(S)-benzoylamino-3-phenylpropyl)· N-L· -phthaloyl~D,L~lysin wurde mit L-Prolinbenzylesterhydrochlorid mittels Diphenylphosphorylazid, wie in dem genannten Beispiel beschrieben, gekuppelt, wodurch ein Gemisch von Isomeren von N-cc-(1-Carbäthoxy-2~(S)-benzoylaraino-3-phenylpropyl)-N- £ -phthaloyl-D,L-lysyl-L-prolinbenzylester, gereinigt durch Chromatographie, erhalten wurde. 2 Äquiv. von Natriumhydroxid wurden in Äthanol-Wasser-Lösung 4 h bei Raumtemperatur behandelt und die Aufarbeitung gemäß Beispiel 102 lieferte N-a-(i~Carboxy-2-(s)-benzoylamino-3-phenylpropyl)-N-6 -phthaloyl-D^L-lysyl-L-prolin. Dieses Produkt wurde 1,5 h in Äthanol in Gegenwart von 1 Äquiv. Hydrazin am Rückfluß gekocht und
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£. I
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gemäß Beispiel 74 isoliert, wodurch die gewünschte Verbindung als Gemisch von Isomeren erhalten wurde.
Eine Äthanollösung von trans-3-Amino-4-(2-methylpropyl)-2-azetidinon (hergestellt gemäß Beispiel 78) wurde reduktiv mit Benzyl-2-oxo-6-phthalimidohexanoat unter Verwendung von NaBH75CN und eines Molekularsiebs gekuppelt. Das Produkt, N-a-[4-(2-Methylpropyl)-2-oxo-3-azetidinyl]-N- £ -phthaloyl-DjL-lysin-benzylester, wurde durch Hydrierung über Palladium debenzyliert. Die freie Säure und der Prolinbenzylester wurden mit Diphenylphosphorylazid gekuppelt „und das Produkt wurde danach, wie oben beschrieben, debenzyliert, wodurch N-cc-[4-(2-Methylpropyl)-2- oxo-3~azetidinyl]-N-t -phthaloyl-DjL-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Die Phthaloylgruppe wurde bei Raumtemperatur in Äthanollösung mit 1 molarem Äquiv. Hydrazin entfernt, wodurch N-a-[4-(2-Methylpropyl)-2-oxo-3-azetid.inyl]-D,L-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Die Hydrolyse mit verdünntem Natriumhydroxid lieferte durch ß-Lactam-Ringöffnung N-oc-(2-Amino-1-carboxy-4-methylpentyl)-D,L-lysyl-L-prolin.
N-a-(2-Benzamido-1-carboxy-4-methylpentyl)-D,L-Iysyl-L-prolin
N-a-[4-(2-Methylpropyl)-2-oxo-3-azetidinyl]-N- £-3°-butoxycarbonyl-D,L-lysin-benzylester aus trans-3-Amino-4-(2-methylpropyl)-2-azetidinon (Beispiel 78) und Benzyl- S. -3,°-butoxycarbonylamino-2-oxohexanoat hergestellt. Die Benzylgruppe wurde durch Hydrierung entfernt und das Produkt wurde mit L-Prolinbenzylester gekuppelt. Das Produkt, N-oc-[4-(2-Methylpropyl)-2-oxo-3-azetidinylj-
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N-L -3°-butoxycarbonyl-D,L-lysyl-L-prolin-benzylester, wurde mit Wasserstoff debenzyliert und das ß-Lactam wurde mit verdünnter Base hydrolysiert, v/odurch N-cc-(2-Amino-1-carboxy-4-rnethylpentyl)-N- £ -3°-'butoxycarbonyl~D,L-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Nach Benzoyllerung mit Benzoylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wurde die t-Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt, wodurch N-a-(2-Benzamido-'1-carboxy--4-methylpentyl)-D,L-lysyl-L-prolin erhalten wurde.
Beispiel 106 . "
Cx K-α-(1 -(S)-Carboxy-3-p-chlorphenylpropyl)-L-lysyl-L~4- "y methoxyprolin
! lethyl-L-^a-methoxyprolinat-hydrochlorid wurde mit N-oct-Boc-N-£ -Cbz-L-lysin unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid und Triäthylamin in Methylenchlorid gemäß Beispiel 20 gekuppelt. Es v/urde durch Säulenchromatographie gereinigt und der Ester wurde hydrolysiert. Die t-Boc-Schutzgruppe wurde, wie in diesem Beispiel beschrieben, entfernt. Dieses £ -Cbz-L-lysyl-L-Acc-methoxyprolin v/urde mit 2-0xo-4-p-chlorpheny!buttersäure (hergestellt aus p-Chlorhydrozimtsäureäthylester "durch basenkatalysierte Kondensation mit Diäthyloxalat und anschließende Decarboxylierung mit wasserfreiem Chlorwäs-O serstoff in Essigsäure) in Gegenwart von Natriuracyanoborhydrid reduktiv gekuppelt. Bei der Aufarbeitung gemäß Beispiel 24 wurde das Gemisch der Isomeren von N-a-(i-Carboxy-3-p-chlorphenylpropyl)-N- £-Cbz-L-lysyl-Lr^amethoxyprolin erhalten. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe wurde durch katalytische Hydrierung über Pd/C-Katalysator in üblicher Weise entfernt. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
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16721Y Beispiel 107
N-a-(i-Carboxy-3-p-chlorphenylpropyl)-L-lysyl-L~4-thiazolidln-carbonsäure ' '
Ν-α-t-Boc-N- £-Cbz-L-lysin vairde mit L-Thiazolidln-4-carbonsäure-benzylesterhydrochlorid gekuppelt und das Produkt vmrde durch Chromatographie gereinigt. Der Ester wurde hydrolysiert und die t-Boc-Schutzgruppe vairde entfernt« Alle Methoden erfolgten gemäß Beispiel 20. Das Produkt vmrde mit 2-0xo-4-p-chlorpheny!buttersäure gemäß diesem Beispiel reduktiv gekuppelt, wodurch das Gemisch der Isomeren von N-a:-(i-Carboxy-3-p-chlorphenylpropyl)-N- £-Cbz-L-lysyl-L-4-thiazolidin-carbonsäure erhalten wurde. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe vmrde durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure bei Raumtemperatur in' üblicher Weise der Peptidchemie entfernt. Das Lösungsmittel vmrde im Vakuum abgestreift und es wurde mit Wasser gespült. Schließlich vurde durch Gefriertrocknen das gewünschte Produkt erhalten.
N-a-(i-Carboxy~3-p-chlorphenylpropyl)-L-lysyl-D,L-trans i5~methylthiazolidin-4--carbonsäure
3,7 g trans-S-Methylthiazolidin-^-carbonsäure-äthylesterhydrochlorid [hergestellt aus cc-Bromcrotonsäure und Thioacetamid, saure Hydrolyse zu ß-Methylcystein und nachfolgende Umsetzung mit Formaldehyd nach dem Verfahren von R.F.Nutt et al, Abstracts of the 6th American Peptide Symposium, Washington, D.C., (1979), 1-16, S.95] wurden mit 7,4 g N-cc-t-Boc-N-<£-Cbz~L-lysin unter Verwendung von 2,8 ral Triethylamin und 4,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid gemäß Beispiel 20 gekuppelt. Dieses Zwischenprodukt wurde mit 2-0xo-4-p-chlorphenylbuttersäure unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid reduktiv gekuppelt. Anschließend wurde die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe gemäß Beispiel 107 entfernt,
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wodurch Ν-α-(1-Carboxy-3-p-chlorphenylpropyl)-L-lysyl-D,L-trans-S-methylthiazolidin-A-carbonsäure als Geraisch von isomeren erhalten wurde.
Beispiel 10$)
N-a«(i-Carboxy~3-p-chlorphenylpropyl)-L~lysyl-L~3,/4~dehydroprolin
L^^-Dohydroprolinäthylester-hydrochlorid wurde mit N-oct-Boc~N-£ -Cbz-L-lysin kondensiert. Die t-Boc-Gruppe wurde mit 4M UCl in Äthylacetat entfernt. Sodann wurde dieses Zwischenprodukt mit 2-0xo-4-p-chlorphenylbutter- ζ~ : säure reduktiv gekuppelt. Die Schutzgruppe wurde mit HBr in Essigsäure entfernt und es wurde aufgearbeitet, was alles nach der Methode des Beispiels 107 geschah. Auf diese Weise wurde das Gemisch von Isomeren von N-a~(i-Carboxy-3-p-chlorphenylpropyl)-L-lysyl-L-3,4-dehydroprolin erhalten.
Beispiel ,110 N~(i-Carboxy-4-methylpentyl)-L-alanyl-L-prolini
Eine Lösung von 5-Methyl-2-oxohexansäure (1,44 g) und L-Alanyl-L-prolin (0,37 g) in 5 ml Wasser wurde auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit NaBH3CN (0,31 g) behandelt. Nach 5tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch 0,6 g gefriergetrockneter Feststoff erhalten wurden. Ein Teil (0,2 g) wurde durch Chromatographie auf einer LH-20 Säule gereinigt, wodurch 0,18 g N-(1-Carboxy-4-methylpentyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurden. Das NMR- und das Massenspektrum standen mit der zugeschriebenen Struktur im Einklang. Die Diastereomeren können durch Chromatographie isoliert werden."
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Äthyl-5-methyl-2-oxohexanoat (3 »44 g) und L-Alanyl-L-pro~ lin (0,74 g) wurden in 15 ml Äthanol mit 6 g gepulvertem 4A Molekularsieb gerührt. Natriumcyanoborhydrid (0,23 g) in Äthanol wurde tropfenweise im Verlauf mehrerer Stunden zugesetzt. Das Äthanol wurde sodann im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde auf einem stark sauren Jonenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert, wodurch 1,08 g N-(i-Äthoxycarbonyl-4-methylpentyl)-L-alanyl-L-prolin erhalten wurden. Ein Teil wurde durch LH-20 Chromatographie zur Spektralanalyse gereinigt. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum -zeigte einen Peak bei 414 (silyliertes Molekularion -15). Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
Beispiel 112 N-(i-Carboxy-^-p-phenoxyph i enylpropyl)-L-alanyl-T-.-prolin
Ein Gemisch aus 2-0xo-4-p-phenoxypheny!buttersäure (hergestellt durch Umsetzung von p-Phenoxyphenyl-Grignardreagens mit Äthylenoxid, Umwandlung des resultierenden Alkohols in das Bromid und Kondensation mit Äthyl-1,3-dithian-2~ carboxylat, wobei die oxidative Spaltung des Dithians, gefolgt von alkalischer Hydrolyse die Ketosäure ergab) und L-Alanyl-L-prolin in Wasser wurde mit verdünntem Alkall auf einen pH von 7 eingestellt und mit überschüssigem NaBH5CN behandelt. Das Produkt, N-(i-Carboxy-3-p-phenoxyphenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin,wurde durch Chromatographie isoliert.
N-(i-Äthoxycarbonyl-3-p-phenoxyphenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin ;
Äthyl-2-oxo-4-p-phenoxyphenylbuttersäure (hergestellt ge-
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maß Beispiel 112, mit der Ausnahme, daß die am Schluß erfolgende alkalische Hydrolyse weggelassen wurde) wurde mit L-Alanyl-L-prolin in Gegenwart von NaBH^CN kondensiert, wodurch N-(1-A*thoxycarbonyl-3-p-phenoxyphenylpropyl)-L-alanyl~L-prolin erhalten wurde.
N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-alanyl-D,L-3,3-dimethylprolin
3,3-Dirnethyl-D,L-prolin wurde nach der Methode von Cox, J.Chem.Soc. , 1964, 5024, aus 3-Methyl-2-butenal herge-/"-\ stellt. Das Produkt wurde in das Methylesterhydrochlorid mit methanolischem Chlorwasserstoff umgewandelt. Es wurde mit t-Boc-L-alanin gekuppelt und sodann mit 2-Oxo-4~ phenylbuttersäure nach den Methoden des Beispiels 47 kondensiert, wodurch ein Gemisch von Isomeren des gewünschten Produkts erhalten wurde.
A. N--(1 -Carboxy-^-phenylpropyl) -L-S-benzylcystelnyl-L-prolin
Die Kondensation von L~N-t-Boc-S-benzylcystein mit L-Prolin-t-butylester in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in-üblicher Weise lieferte das blockierte Dipep- ~ tid, L-(N-t-Boc-S-benzylcysteinyl)-L-prolin-t-butylester. Letzteres wurde mit 4N HCl in Äthylacetat bei 0° behandelt, wodurch L-(S-Benzylcysteinyl)-L-prolin erhalten wurde. Die Behandlung dieses Dipeptids mit 2-0xo-4-phenylbuttersäure in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid führte zur Bildung von N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-(S-benzylcysteinyl)-L-prolin als Gemisch von Isomeren.
B. Kf-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-cysteinyl-L-prolin
Die Behandlung von N-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-S-benzylcysteinyl-L-prolin, hergestellt gemäß Teil A, mit
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Z I /4 O/ '
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Natrium in flüssigem Ammoniak lieferte die gewünschte Verbindung.
N-a-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-ornithyl-L-prolln N-ci-t-Boc-L-ornithyl-L-prolin und 2~0xo-^-pheny!buttersäure wurden in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid wie in Beispiel 54 kondensiert. Die Schutzgruppe wurde aus dem Produkt unter Verwendung von Äthylacetat, das mit Chlorv/asserstoffgas 4N war, entfernt. Das rohe, diastereomere HCl-SaIz wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz adsorbiert und mit einer wäßrigen Lösung, die an Pyridin 2%ig war, eluiert. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 355 m/e für das Produkt minus 36. Das NT4R-Spektrura stand mit dieser Struktur im Einklang.
N-g-(1-(S)-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin
Äthyl~2-oxo-4-phenylbutyrat (2,58 g) und N-£-t~Boc-L-lysyl-L-prolin (859 mg) wurden in absolutem Äthanol (50 ml) aufgelöst. Hierzu wurde zerkleinertes 5 A* Molekularsieb (2,0 g) gegeben. Nach beendigter Umsetzung wurde das Molekularsieb durch Filtration entfernt. Nach dem Abdampfen wurde der Filtratrückstand in Wasser aufgelöst, mit Äther extrahiert und auf einem stark sauren lonenaustauscherharz adsorbiert. Die Elution mit 2% Pyridin in Wasser lieferte 639 mg rohes, geschütztes Produkt, N-oc-(i-Carboäthoxy-3-phenylpropyl)-N- &-t-Boc-L-lysyl-L-prolin. Die Schutzgruppe wurde mit Äthylacetat, die an Chlorwasserstoffgas AN war,"entfernt. Das resultierende HCl-SaIz wurde auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz adsorbiert und mit 2% Pyridin eluiert, wodurch 270 mg Produkt erhalten wurden. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 678 m/e für die disilylierte Species
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plua 1. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Die Chromatographie lieferte das gewünschte Isomere.
Beispiel 118 .
N-a-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N- <£ -N- £-dlmethyl-L-lysyl-L-prolin i t .
N-cc-t-Boc-N-£-cbz-L-lysyl-L-prolin-benzylester wurde in Forrnaldehyd/I0?6 Pd-C bei einem H2~Druck von 2,8 kg/cm reduktiv methyliert. Die a-t-Boc-Schutzgruppe wurde mit Äthylacetat, das an Chlorwasserstoffgas 4N war, abgespalten. Wie in Beispiel' 54 wurden 2-0xo~4~phenylbuttersäure und N- £-N- £ -Dimethyl-L-lysyl-L-prolin-hydrochlorid in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 415 für das Produkt minus 18. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang.
Ν·~α~.[,^ -,(?,) -Carboxy-^-phenylpropyl l-L-lysyl-L-prolin
N-a-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin, ein Gemisch der Diastereomeren, hergestellt gemäß Beispiel 57B, wurde durch Gelfiltrationschrornatographie in Methanol (LH-20) gereinigt. Die XAD-2 Säule, die gemäß Beispiel /*-\ 25 hergestellt worden v/ar, wurde bei 53°C mit 0,1 M 'J NH^OH, v/elches k% Acetonitril enthielt, ins Gleichgewicht gesetzt. Das obige Isomerengemisch (250 mg) wurde in 10 ml des gleichen Lösungsmittels gelöst und auf die Säule aufgegeben. Als die Säule mit diesem Lösungsmittel eluiert wurde, trat das erste Isomere im Volumenbereich von 320 bis 360 ml des Eluats aus. Das zweite Isomere trat im Bereich von 450 bis 540 ml des Eluats aus. Zwischenfraktionen enthielten ein Gemisch der Isomeren. Als Fraktionen, die das erste Isomere enthielten, gefriergetrocknet wurden, wurden 72 mg eines flaumigen, weißen . Feststoffs erhalten. Dies ist das aktivere Isomere und es
t·
- 79 -
2 1 7 4
16271Y
hat die SSS-Konfiguration in Analogie zu dem aktiveren Isomeren von N-a-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)~L-alanyl-L-prolin, von dem durch Röntgenstrahlenanalyse festgestellt wurde, daß es die SSS-Konfiguration hatte. Bei der DUnnschichtchromatographie auf Kieselgel mit 1:1:1:1 Äthylacetat/n-Butanol/Wasser/Essigsäure zeigte dieser Feststoff einen einzigen Flecken mit einem R«-Wert von 0,43· Das 300 MHz-NMR-Spektrum zeigte ein Triplett für das Methinproton γ zu dem Phenylsubstituenten bei 3»40 ppm. Als die Fraktionen, die das zweite Isomere enthielten, gefriergetrocknet wurden, wurden 72 mg eines weißen, flaumigen Feststoffs erhalten. Dieser Feststoff zeigte in der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken mit einem Rf-Wert von 0,39. Das 300 MHz-NMR-Spektrum zeigte das Triplett für das Methinproton γ zu dem Phenylsubstituenten bei 3|61 ppm.
N-a-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-N- S -acetyl-L-Iysyl-L-prolin
Wie in Beispiel 54 wurden 2-0xo-4-pheny!buttersäure und N- E-Acetyl-L-lysyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-a-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-N-£-acetyl-L-lysyl-L-prolin erhalten wurde. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 663 für die trisilylierte Species.
Beispiel 121 N-a-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-arf;lnyl-L-prolin
Das notwendige Dipeptid.wurde durch DCC-Kondensation von N-oc-it-Boc-N-öJ-nitro-L-arginin und L-Prolinbenzylesterhydrochloridsalz hergestellt. Die a-t-Boc-Schutzgruppe wurde in üblicher Weise mit 4N HCl in Äthylacetat entfernt und der resultierende N-CD-Nitro-L-arginyl-L-prolin-
- 80 -
«t V
16271Y
benzylester v/urde mit 2-0xo-A-pheny!buttersäure wie in Beispiel 5^ kondensiert.
Die Reaktion lieferte eine ziemlich niedrige Ausbeute (25 bis 33%) an N-a-(i-Carboxy-3-phenylpropyl)-N~O>-nitro-L~ arginyl-L-prolin-benzylester. Diese Verbindung (159 mg) wurde in einer Lösung (2,5 ml) von Essigsäure/Wasser/ Methanol (Bh%, 8%, Q%) aufgelöst und bei 2,8 atü und Raumtemperatur über 130 mg 1O?6 Palladium-auf-Holzkohle zur gleichzeitigen Entfernung der CO -Nitro- und Benzylester-Schutzgruppen hydriert. Der Katalysator vmrde abfil-/*~\ triert und das Filtrat wurde zu einem Glas (9^ mg) eingedampft, dessen wasserlöslicher Teil zu einem flaumigen, weißen Feststoff (90 mg) gefriergetrocknet wurde. Dieser Feststoff war das Acetatsalz der gewünschten Verbindung, und es wurde in die freie Base umgewandelt, indem es auf einem stark sauren lonenaustauscherharz absorbiert vmrde, mit Wasser gewaschen v/urde und sodann mit 2% Pyridin in Wasser eluiert vmrde. Die Gefriertrocknung der produktreichen Schnitte lieferte 60 rag N-a-(i-Carboxy-3~ phenylpropyl)-L-arginyl-L-prolin. Das M-IR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 793 für die pentasilylierte Species.
O Beispiel 122
Wie in Beispiel 54 wurden 2-0xo-4-phenylbuttersäure und L-Histidyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert, wodurch N-(i~Carboxy-3-phenylpropyl)-L-histidyl-L-prolin erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Gelfiltrationschromatographie in Methanol (LH-20)
gereinigt. Das Nl-IR-Spektrum staid mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 657 für die disilylierte Species.
- 81 -
16271Υ
Ν-α- Γ-1 -Carboxy-2- (3-indolyl) -äthyl "l-L-lysyl-L-prolin
Wie in Beispiel 54 wurde Indol-3-brenztraubensäure mit N- 6-t-Boc-L-lysyl-L-prolin in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid kondensiert. Die £-t-Boc-Schutzgruppe wurde aus dem Produkt durch 4N HCl in Äthylacetat entfernt. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde auf Dowex 50 (H ) absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Die Gefriertrocknung der produktreichen Schnitte lieferte die freie Base als hellbraunen, flaumigen Feststoff. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 718 für die tetrasilylierte Species.
Beispiel 124 N-»a-(i-Ca.rboäthoxy-4-methylpentyl)-L-lysyl-L-prolin
2-0xo-4-methyläthylpentanoat (2,75 g) und N-£-t-Boc-L-lysyl-L-prolin (2,75 g) wurden in 150 ml Äthanol, das 16 g gepulvertes 4A Molekularsieb enthielt, aufgelöst. Es wurde bei 2,8 atü und Raumtemperatur über 1 g 105-oiges Palladium-auf-Holzkohle hydriert. Nachdem 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde durch ein Filterhilfsmittel filtriert und der Katalysator aus dem Filterkuchen wurde gründlich mit Äthanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 5,87 g öl erhalten wurden. Das Öl wurde in Wasser suspendiert und der pH-Wert wurde auf 8,5 eingestellt. Es wurde mit Äthylacetat (3x60 ml) extrahiert, um neutrale Materialien zu entfernen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wurde auf 7 eingestellt und es wurde mit Natriumchlorid gesättigt und das Produkt wurde mitvÄthylacetat (3x 100 ml) extrahiert. Die Produktlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde abgedampft, wodurch 4,38 g rohes N-a-(1-Carboäthoxy-4-methylpentyl)-N- £-t-Boc-L-lysyl-L-prolin erhalten wurden. Die t-Boc-Schutzgruppe wurde in üblicher
- 82 -
Ί6271Υ '
Weise mit AN HCl in Äthylacetat entfernt. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde mit einem stark sauren lonenaustauscherharz (Elütion mit 2% Pyridin in Wasser) in die freie Base umgewandelt. Der an Produkt reiche Schnitt wurde gefriergetrocknet, v/odurch 2,1 g eines hygroskopischen, brüchigen Feststoffs erhalten wurden. Das NMR-Spektrura stand mit der Struktur für N-a-(i-Carboäthoxy-4-methylpentyl)-L~lysyl-L-prolin im Einklang. Das Massenspektrum lieferte einen Peak bei 472 für die rnonosilylierte Species plus 1. .
O Beispiel 123
N-CC-(1-Carboxy-A-methylpentyl)-L-lysyl-L-prolin
N-α-(1-Carboäthoxy-4-methylpentyl)-L-lysyl-L-prolin wurde zu der entsprechenden Carbonsäure durch Verrühren in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (2,5 Äquiv.) bei Raumtemperatur über mehrere Tage hydrolysiert. Das Reaktionsgernisch wurde auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, auf einem stark sauren Ionenaustauscherharz absorbiert und mit 2% Pyridin in Wasser eluiert. Der an Produkt reiche Schnitt wurde gefriergetrocknet, wodurch N-(1-Carboxy-4-rnethylpentyl)-L-lysyl-L-prolin als weißer, flaumiger Feststoff erhalten wurde. Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum zeigte ein Molekularion bei 516 für die disilylierte Species.
Wie in Beispiel 54 wurden 2-0xo-4-phenylbuttersäure und L-Leucyl-L-tryptophan in Gegenwart von NatriumcyanoborhydFid kondensiert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch aus Dioxan/Wasser gefriergetrocknet, da es in Wasser nur geringfügig löslich war* Das NMR-Spektrum stand mit der Struktur im Einklang. Das Massenspektrum ergab ein Molekularion bei 695 für die trisilylierte Species.
- 83 -
16271Y
Beispiel 127
'.
Eine typische Tablette enthält N-(1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-proin (25 mg), prägelatinierte Stärke USP (82 mg), mikrokristalline Cellulose (82 mg) und Magnesiumstearat (1 mg). In ähnlicher Weise kann z.B. N-(i-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin (20 mg) anstelle von N-(i~(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin mit der Zusammensetzung von prägelatinierter Stärke, mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat, wie oben beschrieben, formuliert werden.
Eine Kombinationstablette mit einem Diuretikum, wie Hydrochlorthiazid, enthält typischerweise N-(1-(S)-Äthoxy~ carbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin (7,5 mg), Hydrochlorthiazid (50 mg), prägelatinierte Stärke USP (82 mg), mikrokristalline Cellulose (82 mg) und Magnesiumstearat (1 mg). Tabletten mit beispielsweise N-(1-(S)-Carboxy~3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin (5 mg) und Hydrochlorthiazid (50 mg) werden hergestellt, indem die erstgenannte Substanz anstelle von N-(1-(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin in der oben beschriebenen Zusammensetzung verwendet wird.
Claims (6)
1 »
MI-C - CO - R5 (VI)
worin R nicht die Bedeutung Hydroxy hat und R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließt, kondensiert und erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt, um eine Verbindung nach Punkt 1a zu erhalten, bei der R und R nicht die Bedeutung Hydroxy haben, und daß man gewünschtenfalls R und/oder R durch Hydrolyse oder Hydrierung des entsprechenden Vorläufers in Hydroxy umwandelt, und daß man gewünschtenfalls ein Salz davon durch herkömmliche Maßnahmen herstellt, und daß man gewünschtenfalls schließlich das biologisch aktivere Isomere durch Chromatographie oder fraktionierte
21 74 87 -90-
13.1Ο.198Ό 56 705 18
Kristallisation isoliert oder
d) ein Dipeptid der allgemeinen Formel
R3 0 R4 R5
I It I t
H0N - CH - C - N - C - COR6 (III)
worin R^ und R^ einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1
X-C- COR (XI)
worin R .einen geeigneten Schutz; für irgendeine reaktive Gruppe einschließen kann und X für Chlor, Brom, Jod oder eine Sulfonyloxygruppe steht, umsetzt, daß man erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten, oder daß man gev/ünschtenfalls die Verbindung (XI), bei der R nicht die Bedeutung Hydroxy hat, mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel
r3
It
H2N - CH - COOH
worin R einen geeigneten Schutz für irgendeine reaktive Gruppe einschließen kann, zu einem Zwischenprodukt der Formel . Λ ~
R1 R-* t t
RCO- C - IiHCH - COOH (X) R2
umsetzt, und daß man sodann dieses Zwischenprodukt mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel
7 -M-
6 5
worin R nicht die Bedeutung Hydroxy hat und R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, umsetzt, daß man erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt, um eine Verbindung nach Punkt 1a zu erhalten, und daß man gewünschtenfalls ein Salz davon durch herkömmliche Liaßnahmen herstellt, und daß man gev/ünschtenfalls das biologisch aktivere Isomere durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation isoliert oder
e) ein Aminosäurederivat der allgemeinen Formel
R1
R-C-C-OT0 (VII)
0 R^
worin R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, mit einem OC-substituierten Acylaminosäurederivat
R3 0 R4 R5
X-CH-C-N-C- COR6 (XII)
X-CH-C-N-C- COR6 (XII)
worin X für Chlor, Brom, Jod oder eine Sulfonyloxygruppe
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
0 R1 R3 R4 R5 0
Il . » t I I Il
R-G-C - NH-GH -C-II-G-G-R6 R2 0 R7
in der
R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für Hydroxy, Kiedrigalkoxy, Hiedrigalkenoxy, Diniedrigalkylaminoniedrigalkoxy, Acylaminoniedrigalkoxy, Acyloxyniedrigalkoxy, Aryloxy, Arylniedrigalkyloxy, substituiertes Aryloxy oder substituiertes Arylniedrigalkoxy, wobei der Substituent IvIethyl, Halogen oder I.iethoxy ist, Amino, Niedrigalkylamino, Diniedrigalkylamino, Arylniedrigalkylamino oder Hydroxyamine stehen;
R1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen mit Einschluß von verzweigten, cyclischen und ungesättigten Alkylgruppen; substituiertes liisdrigalkyl, wobei der Substituent Halogen, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Aryloxy, Amino, Niedrigalkylaniino, Diniedrigalkylamino, Acylamino, Arylamino, Guanidino, Imidazolyl, Indolyl, Mercapto, Niedrigalkylthio, Arylthio, Carboxy, Carboxainido oder Carboniedrigalkoxy ist; Phenyl, substituiertes Phenyl, v/obei der Substituent Uiedrigalkyl, Iliedrigalkoxy oder Halogen ist; Arylniedrigalkyl oder Heteroarylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Heteroarylniedrigalkenyl, substituiertes Arylniedrigalkj'-l, substituiertes Heteroarylniedrigalkyl, substituiertes Arylniedrigalkenyl oder substituiertes Heteroarylniedrigalkenyl, wobei der Substituent Halogen oder Dihalogen, ITiedrigalkyl, Hydroxy,
— ι r\ η η
21 74 87 -*>- 13.10.1980
56 705 18
Kiedrigalkoxy, Amino, Aminomethyl, Acylamino, Diniedrigalkylamino, Niedrigalkylamino, Carboxyl, Halogenniedrigalkyl, Cyano oder Sulfonamido ist; Arylniedrigalkyl oder Heteroarylniedrigalkyl, substituiert am Alkylteil durch Amino oder Acylamino, ist, steht;
R2 und R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen;
R^ für Wasserstoff, ITiedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Aminomethylphenylniedrigalkyl, Hydroxyphenylniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Acetylaminoniedrigalkyl, Acylaminoniedrigalkyl, Aminoniedrigalkyl, Dimethylaminoniedrigalkyl,^ Haloge.nniedrigalkyl, Guanidinoniedrigalkyl, Imidazolylniedrigalkyl, Indolylniedrigalkyl, Mercaptoniedrigalkyl oder Niedrigalkylthioniedrigalkyl steht;
R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht;
R^ für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Hydroxyphenylniedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl,. Aminoniedrigalkyl, Guanidinoniedrigalkyl, Imidazolylniedrigalkyl, Indolylniedrigalkyl, LIarcaptoniedrigalkyl oder Niedrigalkyltliioniedrigalkyl steht;
R und R miteinander unter Bildung einer Alkylenbrücke mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkylenbrücke mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem Schwefelatom, einer Alkylenbrücke mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthält, oder einer Alkylenbrücke, wie oben definiert, die mit Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkyl substituiert ist, verbunden sein können;
sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man
7 A Rl U
-/4Ö/ »t 13.10.1930
56 705 18
a) ein Keton der allgemeinen Formel
0 R1
ti r
ti r
R-C-C = O
in der R einen geeigneten Schutz..irgendwelcher reaktiver Gruppen einschließen kann, mit einem Dipeptid oder einem geschützten Dipeptid der allgemeinen Formel
1 7 487 "^" 13.10.1930
5β 705 18
Erfindungsanspruch
2 1 74 87 -%~
c ' ' 13*10.1980
56 705 18
MH - t-Boc
(4a>4 .
- CH - C - H
COOH
worin t~Boc für die t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe steht, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt, um die geschützte Form des gewünschten Produktes zu erhalten, und daß man diese Verbindung mit einem geeigneten sauren Reagens umsetzt, um das gewünschte.Produkt zu erhalten.
2'4
H0N - CH - C - N
*- ti
COOH
f\ worin t-Boc für die t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe steht, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt, um die geschützte Form des gewünschten Produktes zu erhalten, und daß man anschließend diese Verbindung mit einem geeigneten sauren Reagens umsetzt,-um das gewünschte Produkt zu erhalten,
2 · ^y
COOH
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt, um das gevmnschte Produkt zu erhalten, und daß man das biologisch aktivere Diastereoi3omere durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation isoliert.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
13.10,1980 56 705 18
COOH ein Keton der Formel
C0H1-OOC-C β 0
2 5
2 5
mit einem Dipeptid der Formel
CH,
H9H - CH-C-N J
2 1 74 87 -**·
Ä ' 13.10.1980
56 705 18
worin Ir einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, in Gegenwart eines Reduktionsmittels unter Bildung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel i ,
0 R1 R^
ti I I
R-C- CH - MiCHCOOH
umsetzt, und daß man sodann dieses Zwischenprodukt mit einer Aminosäure oder einem geschützten Aminosäurederivat der allgemeinen Pormel
R4 R5
HU-C-CO-R0 (VI)
HU-C-CO-R0 (VI)
6 5
worin R nicht die Bedeutung Hydroxy hat und R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, kuppelt, um eine Verbindung nach Punkt 1a herzustellen, bei der R und R nicht die Bedeutung Hydroxy haben, und daß man die Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls· R und/oder R durch Hydrolyse oder Hydrierung des entsprechenden Vorläufers in Hydroxy umwandelt, und daß man gewünschtenfalls durch herkömmliche Maßnahmen ein Salz davon herstellt, und daß man geminschtenfalls da3 biologisch aktivere Isomere durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation isoliert oder
c) ein Amin der allgemeinen Pormel
0 R1
Ii t
Ii t
R-C-C-NH5 (VII) 2
worin R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, mit einem Keton der allgemeinen Pormel
I 74
f It t I
O=C-C-N-C- CO -R5 (VIII)
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Pormel
21 74-87-9*-
13.10.1980 56 705 1S
O CH CHp.0 (CHp).
HO-C-C - NH - CH - C
HO-C-C - NH - CH - C
It
H 0 H/ ^sPOOH
ein Keton der Formel
CHoCHo0
HOOC-C =0
mit einem geschützten Dipeptid der Formel
(CH2).-NH-t-Boc H0N- CH - C
6-
COOH
worin t-Boc für die t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe steht, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt, um die geschützte Form des gewünschten Produktes zu erhalten, und daß man diese Verbindung mit einem geeigneten sauren Reagens umsetzt, um da3 gewünschte Produkt zu erhalten.
3 5
steht und v/orin R und R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen können, umsetzt, daß man erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt, um das gewünschte Produkt zu bilden, oder daß man gewünschtenfalls einen Aminosäureester (VII), bei dem R nicht die Bedeutung Hydroxy hat, mit einer oc-substituierten Säure der allgemeinen Formel
21 74 87 -SV 13.10<1980
56 705 18
X-CH CGOH
worin R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, umsetzt, um einen Zwischenproduktester der allgemeinen Formel
R1 R3
It
RCO - C - UH - CH - COOH (X) R
zu erhalten, und daß man das Zwischenprodukt mit einem Aminosäure es to? der allgemeinen Formel
HN-CH- COR
6 5
worin R nicht die Bedeutung Hydroxy hat und R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, umsetzt, daß man erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt, um die Verbindung nach Punkt 1a zu erhalten, und daß man gewünschtenfalls R und/oder R durch Hydrolyse oder Hydrierung des entsprechenden Vorläufers in Hydroxy umwandelt, und daß man weiterhin gewünschtenfalls ein Salz davon durch herkömmliche Haßnahmen herstellt, und daß man schließlich gewünschtenfalls das biologisch aktivere Isomere durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation isoliert·
3 5
worin R und R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen können, umsetzt, daß man erforderlichenfalls die Schutsgruppen entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten, oder daß man gewünschtenfalla die Reaktion stufenweise durchführt, indem man (VII), worin R nicht die Bedeutung Hydroxy hat, mit einer Ketosäure der Formel r>3
Λ
I
I
O=C- COOH
worin R^ einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, kondensiert, um die Verbindung
(X)
zu erhalten, und daß man (X) mit einem Aminosäurederivat der Formel 45
3 «5
in der R und R einen geeigneten Schutz irgendwelcher reaktiver Gruppen einschließen können, in Gegenwart eines Reduktionsmittels miteinander umsetzt und anschließend die Schutzgruppen erforderlichenfalls unter Erhalt des gewünschten Produktes entfernt, und daß man gewünschtenfalls ein Salz davon durch herkömmliche Maßnahmen herstellt, und daß man gewünschtenfalls das biologisch aktivere Isomere durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation isoliert oder
b) ein Keton der allgemeinen Formel
0 R1 » ι
R-C-CaO
worin R nicht die Bedeutung Hydroxy hat und R einen geeigneten Schutz irgendeiner reaktiven Gruppe einschließen kann, mit einer Aminosäure oder einer geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel
B?
- COOH
4* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
CH2-C6H5
n CH0 (°ΗΟ)Δ 0 W t .2 ,2 4 υ
C2H5OC - CH - NH - CH - C COOH
ein Keton der Formel
Hr-O -C-C = O
t 74 87
13.10.1980 56 705 18
mit einem geschützten Dipeptid der Formel
HH - t-Boc
r
r
(CH0)
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
-IiH - CH -C-N
HO - C-CH
COOH
ein Keton der Formel
CH
Ό ti
HO - G - C = 0
mit einem geschützten Dipeptid der Formel
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die ,folgenden Verbindungen herstellt:
K-i/~1(S)-Carboxy-3~phenylpropyl7~L-alanyl-L-proplin;
N~/°i (S)-Äthoxycarbonyl-3~phenylpropyl7-L-alanyl-L-prolin
oder das Maleat3alz davon; t.v
N-/"1 (S)-Äthoxycarbonyl/-4-me thylpentyl-L-alanyl-L-prolin;
N-//i(S)-Carboxy~5-aminopentyl7-L-alanyl-L-prolin;
H- 01-^*1 (S)-Carboxy-3-phenylpropyl7-L-lysyl-L-prolin;
H- Oi-fl(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-lyoyl~L-prolin; H- rt-/1(S)-Carboxy-3-(3-indolyl)-propy\7-L-lysyl~L-prolin; H-Οζ-^( S )-Carboxy-3~(4-chlorphenyl 3-PrOPyUj-L-IySyI H-OC-^I(S)-Carboxy-2-phenyIthioäthyl7-L-lysyl-L-prolin; H-<X-/:I(S)-Carboxy-3-(4-chlorphenyl)-pi-'opyl7-L-lysyl-L-4o(-methoxyprolin; und
H- (X-/i (S)-Carboxy-5-arianopentyl/-'L-lysyl-L-prolin.
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