CH645103A5 - Derives halogenes de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation et composition therapeutique les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés halogénés de l'isopropylaminopyrimidine, intéressants dans le domaine thérapeutique, en particulier pour le traitement des différentes neuropa-thies.
La présente invention donne des isopropylamino-2 halogéno-5 pyrimidines répondant à la formule générale:
•N
dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Ces composés, dans lesquels X représente un atome de chlore ou de brome, peuvent être facilement préparés en faisant réagir, à température ambiante et dans des proportions stœchiométriques, l'isopropylamino-2 pyrimidine et le N-chloro ou bromo succinimide en présence d'acide acétique. Le rendement est supérieur à 90%.
L'isopropylamino-2 fluoro-5 pyrimidine peut être préparée en traitant l'isopropylamino-2 chloro-5 ou bromo-5 pyrimidine avec du fluorure de potassium.
Les composés selon l'invention sont aussi utiles en tant qu'intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés de l'isopropylamino-2 pyrimidine, tels que, par exemple, les dérivés hydroxylés correspondants.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
Exemple 1:
Isopropylamino-2 bromo-5 pyrimidine
On verse 75 ml d'acide acétique, 13,7 g (0,1 mol) d'isopropyl-amino-2 pyrimidine et 17,8 g (0,1 mol) de N-bromo succinimide dans un réacteur de 11. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à température ambiante et ensuite versé dans de l'eau glacée. Le précipité ainsi obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 20 g (rendement 92%) du composé ci-dessus, sous la forme d'une poudre blanche fondant à 90° C. L'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C7H10N3Br.
Exemple 2:
Isopropylamino-2 chloro-5 pyrimidine
On répète la méthode de l'exemple 1, mais en remplaçant le N-bromo sucinimide parle N-chloro succinimide. Le composé ci-dessus est obtenu sous la forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 96%. L'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C7H10N3Ç1.
5 Exemple 3:
Isopropylamino-2 fluoro-5 pyrimidine
On fait réagir ensemble, pendant 5 h, les proportions stœchiométriques de l'isopropylamino-2 bromo-5 pyrimidine, préparées selon la description de l'exemple 1, et le fluorure de potassium. Après une 10 préparation appropriée, le composé ci-dessus est obtenu sous la forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 83%. L'analyse élémentaire montre une excellente correspondance avec la formule
15 Toxicité
La toxicité aiguë (mg/kg) des composés de l'invention a été déterminée sur des souris i.p. et per os et les valeurs sont reportées dans le tableau suivant:
\^Composé Voie .
Exemple 1
Exemple 2
Exemple 3
i.p.
310
325
460
per os
420
415
615
Pharmacologie
30 On a recherché l'activité pharmacologique des composés selon l'invention en effectuant une expérimentation comparative sur la régénération du nerf sciatique du rat mâle adulte (Wistar).
On crée une lésion du nerf sciatique des rats en appliquant sur le nerf, pendant 20 min, à — 20° C, une thermosonde. Les rats sont 35 alors traités i.p. avec le produit en référence ou les composés de la présente invention pour une durée prédéterminée. A la fin du traitement, les rats sont tués, les nerfs sciatiques sont séparés et mis en contact avec une série de 70 fils parallèles en platine très fins (intervalle 1 mm) et un signal électrique, appliqué en amont du point de 40 lésion, est recherché sur les fils de platine: le fil le plus distant, où le signal peut être capté, donne la longueur régénérée.
Pour chaque composé testé et chaque durée de traitement, on utilise un lot de 8 rats.
Quatre composés ont été testés par voie i.p. : le composé de 45 l'exemple 1, le composé de l'exemple 2, le composé de l'exemple 3, tous à la dose de 15 mg/kg et, comme référence, un mélange de vitamines B1 (500 mg/kg), B6 (500 mg/kg) et B12 (5 mg/kg), ce qui est connu pour être la composition la plus efficace dans ce domaine. Les animaux témoins n'ont reçu aucun traitement. Cinq lots de 8 50 animaux ont été utilisés pour chaque période (7, 11,14,17 et 21 d) soit pour des témoins, soit pour les composés 1, 2, 3 ou pour le mélange de référence.
Les résultats de cette expérimentation sont résumés dans le tableau suivant, avec les chiffres obtenus pour les animaux témoins. 55 Les longueurs des nerfs régénérés sont indiquées dans les colonnes respectives des jours comme valeur moyenne des longueurs mesurées pour tous les animaux de chaque lot. Lorsque aucun chiffre n'apparaît (17 et 21 d), cela signifie que la longueur régénérée excédait la longueur de l'échantillon prélevé.
60 ( Tableau en tête de la page suivante)
Présentation - Posologie
Ces dérivés peuvent être présentés sous toute forme thérapeuti-quement acceptable et, par exemple, en comprimés ou en gélules 65 contenant 5 mg par unité de dosage avec un excipient; en ce qui concerne la forme injectable, le produit peut être présenté dans des ampoules contenant au moins 1 mg de produit actif sous la forme de son chlorhydrate dissous dans l'eau. Quant à la posologie en théra-
Durée (d)
Composé^\^ et dose i.p.
7
11
14
17
21
Références
5,4
10,4
13,0
17,9
23,0
Exemple 1:10 mg/kg
6,8
14,4
26,6
—
—
Exemple 2:10 mg/kg
6,7
14,4
26,2
—
—
Exemple 3: 10 mg/kg
6,1
13,6
22,9
25,2
—
Bl: 500mg/kg B6: 500 mg/kg B12: 5 mg/kg
8,6
13,5
16,1
20,9
24,8
peutique humaine, les doses vont de 30 mg à 1 g/d par voie orale et de 2 à 50 mg/d par voie injectable.
Un exemple de la forme comprimé est donné ci-dessous:
— Composé de l'un des exemples 10 mg
— Lactose 70 mg
— Talc 15 mg
— Stéarate de magnésium 5 mg
100 mg
Claims (4)
1. Dérivés halogènes de l'isopropylaminopyrimidine répondant à la formule: / TS!
dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels X représente du chlore ou du brome, consistant à faire réagir, à température ambiante et dans des proportions stœchiométriques, risopropylamino-2 pyrimidine et le N-halogéno succinimide approprié, en présence d'acide acétique.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, dans lequel X représente du fluor, consistant à faire réagir, pendant 2 à 6 h à 90° C, l'isopropylamino-2 bromo-5 pyrimidine et le fluorure de potassium dans des proportions stœchiométriques.
4. Composition thérapeutique comportant, par unité de dosage, de 1 mg à 0,1 g d'un composé selon la revendication 1, avec un support approprié.
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