CH645342A5 - Biologisch aktive peptide. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf neue biologisch aktive Peptide und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und auf sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Peptide der Formel
Y
X-Tyr-A-Phe-B-C-W (I)
worin X, Y, A, B, C und W die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen. Y bedeutet zweckmässigerweise For-myl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder Propionyl, B ist beispielsweise ein Rest ausgewählt aus a-Aminophenylessigsäure (Phg), Ala, Val, Ile, Leu, Pro, Met, Ser, Thr, Phe, Tyr, Trp, ein Glycinrest oder ein N-Methylaminosäurerest, wie Sarcosin (Sar), L-N-Methylalanin oder L-N-Methylphenylalanin; und C bedeutet beispielsweise den Rest
- einer a-Aminsäure, aus der Gruppe Gly, Ala, Val, Nor-malvalin (Nva), Leu, Ile, a-Amino-n-buttersäure (Abu), Phg, Phe, Trp, Tyr, Ser, Thr, Homoserin (Hse), Met, Met-Sulfoxyd, ß-Cyclohexylalanin und p-substituiertem Phe, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Amino oder Nitro ist,
- einer a-Iminosäure, aus der Gruppe Pro, 3-Hydroxypro-lin, 4-Hydroxyprolin, Pipecolinsäure, 2-Azetidincarbon-säure, 4-Thiazolidincarbonsäure, A3-Prolin,
- einer ß-Aminosäure, zweckmässigerweise aus der Gruppe ß-Alanin, ß-Phenyl-ß-aminopropionsäure, ß-Aminobuttersäure, oder
- einer N-Methylaminosäure, zweckmässigerweise aus der Gruppe Sar, N-Methylphenylalanin (MePhe), N-Methyl-alanin (MeAla), welche alle in D- oder L-Konfiguration sind, mit der Massgabe, dass sie weder basisch noch sauer sind,
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- eines Dipeptids, aus der Gruppe der Dipeptide, die von der Kondensation von a-Amino-, ß-Amino-, a-Imino-und N-Methylaminosäuren, wie sie oben definiert sind, stammen, mit der Massgabe, dass die beiden Aminosäuren nicht die gleichen sind,
- eines Tripeptids, aus der Gruppe der Tripeptide J-L-M, worin J Tyr, Trp, Phe, Phg, Hexahydro-Phe, Gly, Val oder p-substituiertem Phenyl, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Amino oder Nitro ist, L Val, Leu, Ile, Gly, Ala, Nva, Sar, MePhe, MeAla oder eine ß-Amino-oder a-Iminosäure, wie oben definiert, und M Ser, Hse, Thr, Abu oder Gly bedeuten, mit der Massgabe, dass J von L und L von M verschieden sind, ist;
Hydroxyaminosäuren sind ungeschützt oder durch eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion geschützt; Geeignete Schutzgruppen sind Methyl, tert.Butyl, Trityl, Benzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycarbo-nyl, tert.Butyloxycarbonyl oder nied.Acyl, insbesondere Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl oder Propionyl;
W bedeutet beispielsweise OR, NHR, NR2 oder NHNHR', wobei R gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes CM0-Alkyl, zweckmässigerweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, Isobutyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl; C3_10-Cycloalkyl, zweckmässigerweise Cyclohexyl oder Adamantyl; Phenyl oder C7_8-Aralkyl, zweckmässigerweise Benzyl oder Phenyläthyl; und R' Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C^^-Alkyl, C3_10-Cycloal-kyl oder C7_8-Aralkyl, zweckmässigerweise mit der unter R angegebenen Bedeutung; C2_8-Alkenyl, vorzugsweise Allyl; lineares verzweigtes oder cyclisches aliphatisches Acyl mit 1 bis 16 C-Atomen, zweckmässigerweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Lauryl oder 1-Adamantancarbonyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Amino, C,_4-Alkoxy oder Halogen (insbesondere Trifluoracetyl); aromatisches Acyl, wie Benzoyl, Phenylacetyl oder Cinnamyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Amino, Halogen oder C^-Alkoxy; lineares verzweigtes oder cyclisches C3_u aliphatisches Urethan, zweckmässigerweise wie unter X definiert; oder aromatisches Urethan, zweckmässigerweise wie unter X definiert, darstellen.
Wenn X eine Acylschutzgruppe ist, handelt es sich zweckmässigerweise um Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Propionyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxy-carbonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, 4-NitrobenzyIoxycar-bonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, tert.Butyloxycarbonyl, 1-Methylcyclobutyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbo-nyl oder Isobornyloxycarbonyl; wenn X eine Alkyl- oder Aralkylschutzgruppe ist, handelt es sich zweckmässigerweise um Trityl, Benzyl, Methyl, Äthyl und Isopropyl; wenn X ein Rest einer natürlichen L-Aminosäure ist, ist er vorzugsweise aus der Gruppe Gly, Ala, Leu, Met, Lys, Arg, His, Phe, Trp, Ser und Thr gewählt; wenn X ein Dipeptid von zwei natürlichen L-Aminosäuren ist, handelt es sich vorzugsweise um zwei L-Aminosäuren der oben angeführten Gruppe; zweckmässigerweise handelt es sich um Arg-Arg, Arg-Lys, Lys-Arg, Lys-Lys, Leu-His, His-Leu, Leu-Leu, Leu-Met, Met-Leu, Leu-Trp, Trp-Leu, Thr-Ala, Ala-Thr, Ser-Ala und Ala-Ser.
A ist vorzugsweise ein D-Aminosäurerest aus der Gruppe ala, val, ile, leu, pro, ser, thr, met, met-Sulfoxyd, S-Äthyl-homocystein.
Kleinbuchstaben bezeichnen D-Aminosäurereste.
Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoffsäure, Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure sowie andere pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen alle unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
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Die Synthese der Peptide der vorliegenden Erfindung kann entweder nach klassischen Lösungsmethoden oder durch Festphase auf Polymerträgern bewirkt werden. Beispiele beider Verfahren sind im nachstehenden angegeben. Bei der klassischen Lösungsmethode besteht die Synthese im wesentlichen aus geeigneten aufeinanderfolgenden Kondensationen von geschützten Aminosäuren oder Peptiden. Die Kondensation wird so durchgeführt, dass die erhaltenen Peptide die gewünschte Sequenz von 4-7 Aminosäureresten aufweisen. Die Aminosäuren und Peptide, die gemäss der in der Polypeptidchemie an sich bekannten Methode kondensiert werden, weisen ihre Amino- und Carboxylgruppen, die bei der Bildung der Peptidbindung nicht involviert sind,
durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt auf.
Die Hydroxylfunktionen der hydroxylierten Aminosäuren können durch geeignete Schutzgruppen geschützt sein (während der gesamten Synthese oder nur während einiger Stufen) oder sie können ungeschützt bleiben. Die Schutzgruppen können durch Acidolyse, Verseifung oder Hydro-genolyse entfernt werden.
Zum Schützen der Aminogruppen können beispielsweise die folgenden Schutzgruppen verwendet werden: Benzyloxycarbonyl (Z), tert.Butyloxycarbonyl (Boc), Trityl, Formyl, Trifluoracetyl, o-Nitrophenylsulfenyl.
Zum Schützen der Carboxylgruppen können beispielsweise die folgenden Schutzgruppen verwendet werden: Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl.
Zum Schützen der Hydroxygruppen können beispielsweise die folgenden Schutzgruppen verwendet werden: Acetyl, tert.Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, tert.Butyl, Trityl, Benzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, Methyl.
Die Kondensation zwischen einer Aminogruppe eines Moleküls und einer Carboxylgruppe eines anderen Moleküls zur Bildung der Peptidbindung kann durch ein aktiviertes Acylderivat, wie ein gemischtes Anhydrid, ein Azid, einen aktivierten Ester, u.dgl. oder durch direkte Kondensation zwischen einer freien Aminogruppe und einer freien Carboxylgruppe in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, allein oder gemeinsam mit einem Racemisierung verhindernden Mittel, wie N-Hydroxysuc-cinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, erfolgen.
Die Kondensation kann in einem Lösungsmittel, wie Di-methylformamid, Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran u.dgl., durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann von — 30 °C bis zu Raumtemperatur betragen.
Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 120 h.
Das Syntheseschema, die Schutzgruppen und die Kondensationsmittel werden alle so gewählt, dass die Gefahr von Racemisierung vermieden wird.
Reaktionen zum Entfernen der Schutzgruppen werden nach in der Polypeptidchemie an sich bekannten Methoden bewirkt.
Peptide, worin W OR ist, werden beispielsweise ausgehend von der Aminosäure mit endständigem C-Atom, die durch den geeigneten Alkohol verestert ist, hergestellt, Peptide, worin W OH bedeutet, können beispielsweise durch Hydrolyse von Peptiden, worin W OR ist, hergestellt werden. Peptide, worin W die Bedeutung NH2, NHR und NR2 hat, können mittels Ammonolyse der entsprechenden Ester erhalten werden.
Bei der Festphasenmethode wird ein Polymerträger verwendet. Das Polymer ist vorzugsweise ein Copolymer von Styrol mit 1 bis 2%-Masse Divinylbenzol als Vernetzungsmittel, was bewirkt, dass das Polystyrolpolymer in den meisten organischen Lösungsmitteln vollständig unlöslich ist.
Die Synthese wird am endständigen C-Atom des Peptids
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begonnen, indem die gewünschte Aminosäure an ein chlor-methyliertes Harz, ein Hydroxymethylharz oder ein Benzhy-drylaminharz gehängt wird.
Die Amino- und Seitenkettenschutzgruppen sind jene, die in der klassischen Lösungssynthese beschrieben sind.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird eine aminogeschützte Aminosäure mit Hilfe beispielsweise eines Cäsiumbicarbonatkatalysators an das chlorme-thylierte Harz oder mit Hilfe eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, an ein Hydroxymethyl- oder Benzhydrylaminharz gekoppelt.
Nach dem ersten Koppeln wird die Aminoschutzgruppe durch geeignete Reagentien einschliesslich Trifluoressigsäu-re-oder Salzsäurelösungen in organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur entfernt. Nach Entfernung der Aminoschutzgruppe werden die restlichen geschützten Aminosäuren schrittweise in der gewünschten Reihenfolge gekoppelt, um das gewünschte Peptid zu erhalten.
Jede geschützte Aminosäure wird im allgemeinen in dreifachem Uberschuss unter Verwendung eines geeigneten Carboxylgruppenaktivators, wie Dicyclohexylcarbodiimid in Lösung, beispielsweise Methylenchlorid-Dimethylformamid-mischungen, umgesetzt.
Nachdem die gewünschte Aminosäurensequenz erzielt ist, wird das gewünschte Peptid aus dem Harzträger durch Behandlung mit einem Reagens, wie Fluorwasserstoff, der nicht nur die Peptide vom Harz abspaltet, sondern auch den Grossteil der verbliebenen Seitenkettenschutzgruppen abspaltet, entfernt. Wenn ein chlormethyliertes oder hydro-xymethyliertes Harz verwendet wird, führt die Fluorwasserstoffbehandlung zur Bildung der freien Peptidsäure (W = OH). Wenn ein Benzhydrylaminharz verwendet wird, führt die Fluorwasserstoffbehandlung direkt zum freien Peptid-amid (W = NH2). Wenn ein chlormethyliertes oder hydro-xymethyliertes Harz verwendet wird, kann andererseits das seitenkettengeschützte Peptid durch Behandlung des Peptid-harzes mit Ammoniak oder einem Alkyl- oder Dialkylamin gespalten werden, wobei das gewünschte seitenkettengeschützte Amid, Alkylamid oder Dialkylamid (W = NH2, NHR oder NR2) erhalten wird. Die Seitenkettenschutzgrup-pe kann dann in an sich bekannter Weise entfernt werden.
Bei der Herstellung der Ester gemäss vorliegender Erfindung (W = OR) werden die Harze zur Herstellung der Säure (W = OH) verwendet und das seitenkettengeschützte Peptid wird mit einer Base und dem geeigneten Alkohol gespalten. Die Seitenkettenschutzgruppe wird dann auf übliche Weise entfernt.
Andererseits können die Peptidsäuren und -amide aus den Peptidestern durch Verseifung oder Ammonolyse erhalten werden.
Hydrazido- oder substituierte Hydrazidoderivate gemäss der Erfindung werden durch Kondensation des N-geschütz-ten Peptids oder der Aminosäure mit einem geeignet substituierten Hydrazin, wie Benzylcarbazat, tert.Butylcarbazat, Adamantylcarbazat, Phenylhydrazin oder Adamantylhydra-zin, oder durch Umsetzen des N-geschützten Peptids oder Aminosäurehydrazids mit einem geeigneten Alkylierungs-mittel, wie einem Alkylchlorid, oder mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie Benzylchlorformiat, tert.Butylchlor-formiat und Adamantylfluorformiat hergestellt.
Die hier verwendeten Symbole sind jene, die üblicherweise in der Peptidchemie verwendet werden. In den folgenden Beispielen sind D-Aminosäurereste mit Kleinbuchstaben angegeben; beispielsweise ist ala = D-Ala.
Die Rf-Werte wurden auf vorbeschichteten Silikagel 60 F2s4 (Merck)-Platten, Schichtdicke 0,25 mm, Länge der Platte 20 cm, unter Verwendung der folgenden Entwicklungssysteme bestimmt:
System A: Benzol-Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (10:10:2:1) (obere Phase)
System B: Benzol-Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (100:100:40:15) (obere Phase)
System C: n-Butylalkohol-Essigsäure-Wasser (4; 1:1)
System D: Chloroform-Methylalkohol- 32% Ammoniumhydroxyd (65:45:20)
System E: Chloroform-Methylalkohol (8:2).
Dünnschichtchromatographie-Analysen wurden nicht unter Standardbedingungen durchgeführt. Daher können sich die Rf-Werte insbesondere bei verschiedenen Temperaturen ändern. Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. Die meisten der Derivate werden weich und zersetzen sich vor dem Schmelzen. Lösungsmittel für Kristallisation, Ausfällung oder Mahlen sind in Klammern angeführt.
Hochspannungs-Papierelektrophorese wird mit einer Pherograph-Original-Frankfurt Type 64-Vorrichtung auf Schleicher und Schull-Papier Nr. 2317 bei 1600 V (40 V/cm) und pH 1,2 (Ameisensäure-Essigsäure-Wasser 123:100:777) durchgeführt. Elektrophoretische Mobilitäten (E 1,2) sind in bezug auf jene von Glutaminsäure angegeben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen interessante pharmakologische Wirksamkeiten in an Laboratoriumstieren durchgeführten Versuchen. Insbesondere zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem als Analgetica, Antipsy-chotica und neuroendokrinologische Mittel.
Die analgetische Wirksamkeit wurde an Mäusen gemäss dem Schwanzzwicktest, beschrieben von Haffner in Deutsch. Med. Wochenschrift 55, 731, 1929, untersucht. Die getesteten Verbindungen wurden intravenös, subkutan, intraperitoneal oder oral verabreicht. Bei intravenöser oder subkutaner Verabreichung zeigten die getesteten Produkte in Dosen im allgemeinen von 0,2 bis 50 mg/kg eine analgetische Wirkung.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen Recep-toraffinitäten an Zentralanalgetika, wenn sie «in vitro» am Rattengehirn gemäss dem von Pert und Snyder in Molec. Pharmacol. 10, 878,1974, beschriebenen Verfahren getestet werden. Demgemäss können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) therapeutische Anwendung bei der Schmerzbehandlung finden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen auch eine Wirksamkeit auf das zentrale Nevensystem mit den charakteristischen Eigenschaften von Antipsychotica, wie durch Versuche gezeigt, die gemäss dem von Janssen, Jageneau und Schellekens in Psychopharmacologia (Beri.) 1,389, 1960, beschriebenen Verfahren an Ratten durchgeführt wurden. Aktive Dosen betragen im allgemeinen 0,2 bis 60 mg/ kg. Somit können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Antipsychotica therapeutische Anwendung finden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stimulieren u.a. die Freisetzung des Wachstumshormons und von Pro-lactin, wie durch Radioimmunoversuche an der Ratte gezeigt, die gemäss dem von NIswender, Chen, Midgley, Mettes, EllisinProc. Soc. Exp. Biol. Med. 130,793,1968, beschriebenen Verfahren durchgeführt wurden. Aktive Dosen sind im allgemeinen 0,01 bis 10 mg/kg. Demgemäss können die Verbindungen der Formel (I) beim Stimulieren der Freisetzung des Wachstumshormons und von Prolactin therapeutische Anwendung finden.
Demgemäss fallen auch die pharmazeutischen Zubereitungen, die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
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Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind:
H-Tyr-ala-Phe-Gly-OMe (XVI);
H-Tyr-ala-Phe-Gly-OH (XVII);
H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH2 (XIX); H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 • 2 HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (XIX'); H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO-CH2-CH2-CH3 • HCl (XXI');
H-Tyr-ala-Phe-Gly-NHNHLrl • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-NHNHBnl • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-NHNHAdoc; H-T yr-ala-Phe-Gly-NHNHBoc; Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO-CH2-CH2-CH3 (XX'); Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX), (XI'); Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (X), (XII'); H-Tyr-met-Phe-Gly-NHNHZ • HCl; H-Tyr-met(0)-Phe-Gly-NHNHZ- HCl; H-Tyr-met-Phe-Gly-NHNH2 • 2HC1; H-Tyr-met(0)-Phe-Gly-NHNH2; H-Tyr-ala-Phe-Phe-NH-NH-Z; H-Tyr-ala-Phe-Phe-NH-NH2; Boc-Tyr-ala-Phe-Phe-NH-NH-Z; Boc-Tyr-ala-Phe-Phe-NH-NH2; H-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH2 • 2HC1; H-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH-Z • HCl; Boc-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH2; Boc-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH-Z; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH2 • CF3COOH (XV); Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH2 (XIV); H-T yr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-Ad • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-CH2CF3 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z • HCl (XVIII'); H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH2; Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z (XVII'); H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-C6H5; H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-H ■ 2HC1 (XXIII'); Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-Boc (XXII); H-Tyr-ala-Phe-Gly-tyr-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-tyr-NHNHZ • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Pro-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Ser-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Leu-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Leu-NH-NH-Z; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Leu-NH-NH2; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Met-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Met(0)-NH2; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Nva-NH2; H-Tyr-met-Phe-Gly-Tyr-NH2 • HCl; H-Tyr-met-Phe-GIy-Pro-NH2; H-Tyr-met-Phe-Gly-Nva-NH2; H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Sar-T yr-NHNHZ • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-NHNH2; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-NH2 • HCl; Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-NH2; Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-(Bzl)-Pro-NH2; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Ser-NH2 • CF3 COOH; Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Ser-NH2; H-T y r-ala-Phe-Gly-Pro-Ser-NH2 ; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 • CF3COOH (XIII); H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH2; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-Ser(Bzl)-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser(Bzl)-NH, • HCL; Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH2(XI); Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 (XII); H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-OMe • HCl;
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H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-OH • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NHMe • HCl;
H-T yr-ala-Phe-Gly-T yr-Pro-Ser-NHÄt • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-CH(CH3)2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z • HCl (XIV');
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Sec-NH-NH2;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z(XIH');
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Pro-Ser-NH2 • HCl;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Trp-Pro-Ser-NH2 • HCl;
Boc-T yr-ala-Phe-Gly-T rp-Pro-Ser-NH2 ;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Gly-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe(N02)-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe(F)-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Cha-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phg-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Me)-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH2 • HCl;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Me)-Hyp-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Val-Ser-NH2 • CF3COOH;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Val-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Gly-Ser-NH2 • CF3COOH;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Gly-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Ppa-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Ty r(Bzl)-Ppa-Ser-NH2 ;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Aze-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Aze-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Tia-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Tia-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-APr-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-APr-Ser-NH2;
H-T yr-ala-Phe-Gly-T yr-3Hyp-Ser-NH2 ;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-3Hyp-Ser(Bzl)-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-allo Hyp-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-allo Hyp-Ser(Bzl)-NH2;
H-T yr-ala-Phe-Gly-T y r-ß Ala-Ser-NH2 ;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser(Bzl)-NH2 • HCl;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser-NH2;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser(Bzl)-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Abu-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Gly-NH2 ■ HCl;
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H-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH2 • HCl;
Boc-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-MePhe-Tyr-Pro-Ser-OMe • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-MePhe-Tyr-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-MePhe-tyr-Pro-Ser-OH;
H-Tyr-aIa-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Pro-Tyr-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Pro-Tyr(BzI)-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Pro-Tyr-Hyp-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Pro-Tyr(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH2.
Me = CH3;
Z = Benzyloxycarbonyl;
Bnl = Benzoyl;
Ad = Adamantyl;
MePhe = N-Methylphenylalanin;
Aze = 2-Azetidincarbonsäure;
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Apr=
| COOH H
Abu = a-Amino-n-buttersäure;
Ser(Bzl) = Serin-O-benzyläther;
Phg = Phenylglycin;
ßAla = ß-Alanin;
3Hyp = entweder 3-Hydroxy-prolin oder 3-Allohydroxy-prolin;
At = CH2CH3;
Lrl = Lauryl;
Bzl = Benzyl;
met(0) = D-Methionin-sulfoxyd;
Ppa = Pipecolinsäure;
Tia = 4-Thiazolidinearbonsäure;
Phe(N02) = p-Nitro-phenylalanin;
Tyr(Bzl) = Tyrosin-O-benzyläther; Cha = Hexahydrophenylalanin;
Phe(F) = p-Fluorphenylalanin;
allo Hyp = 4-Allohydroxyprolin;
NvA = Normalvalin..
Tyr(Me) = Tyrosin-O-methyläther.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 • CF3 COOH (XIII)
Stufe 1: Boc-Pro-Ser-NH2 (I)
Zu einer Lösung von 1,0 g (4,65 mMol) Boc-Pro-OH in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,52 ml (4,65 mMol) N-Methylmorpholin und 0,45 ml (4,65 mMol) Äthylchlorformiat nacheinander bei einer Temperatur von —12 °C zugesetzt. Nach Rühren bei dieser Temperatur während 2 min wurde eine kalte Lösung von 0,48 g (4,65 mMol) H-Ser-NH2 (R.W. Hanson und H.N. Rydon, J. Chem. Soc., 836,1964) in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei—10 °C und 1 h bei 20 °C gerührt, worauf Salze abfiltriert wurden und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran aufgenommen und filtriert und die Lösung nochmals im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation aus Methanol-Diäthyläther wurden 1,1g der Verbindung (I) erhalten, Fp. Î38 °C, [a]D25 = -58,9° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,15, RfB = 0,33.
Stufe 2: H-Pro-Ser-NH2 • CF3COOH (II)
1,0 g (3,3 mMol) Boc-Pro-Ser-NH2 (I) wurde in 10 ml Trifluoressigsäure bei 0°C gelöst. Nach 30 min bei 0 °C wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, mit Methanol verdünnt und nochmals im Vakuum eingedampft. Das Produkt (II) wurde aus Diäthyläther-Petroläther isoliert, Ausbeute 1,0 g, Fp. 48 bis 50 °C, RFC = 0,10.
Stufe 3: Boc-Tyr (BzI-Pro-Ser-NH2 (III)
Eine Lösung von 1,0 g (3,2 mMol) H-Pro-Ser-NH2 • CF3COOH (II) in 35 ml Dimethylformamid wurde auf 0 °C gekühlt, worauf 0,36 ml (3,2 mMol) N-Methylmor-pholin und danach 1,2 g (3,2 mMol) Box-Tyr (Bzl)-OH, 0,43 g (3,2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,73 g (3,52 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0 °C und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung aufeinanderfolgend mit NaCl-gesättigten Lösungen von IM Zitronensäure, IM NaHC03 und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt (III) wurde in einer Ausbeute von 1,4 g durch Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther gewonnen, Fp. 1I5°C, [a]D2S = -22,9° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,20.
Stufe 4: H-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 • CF3COOH (IV)
Es wurde wie in Stufe 2 verfahren, wobei aus 1,0 g (1,8 mMol) Boc-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 (III) 1,0 g der Verbindung (TV) erhalten wurde, [a]D25 = —7,4° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,59, Fp. 54 bis 57 °C (Zers.).
Stufe 5: Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z (V)
0,42 ml (3,8 mMol) N-Methylmorpholin und 0,3 ml (3,8 mMol) Äthylchlorformiat wurden nacheinander bei —12 °C zu einer Lösung von 1,0 g (3,8 mMol) Boc-Phe-OH in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur während 2 min wurde eine kalte Lösung von 0,95 g (3,7 mMol) H-Gly-NH-NH-Z-HCl (K. Hofman et al., J.Amer. Chem. Soc. 94,6171,1972) und 0,4 ml (3,7 mMol) N-Methylmorpholin in 15 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reatkionsmischung wurde 3 h bei —10 °C und 1 h bei 20 °C gerührt, worauf Salze abfiltriert wurden und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mehrere Male nacheinander mit NaCl-gesättigten Lösungen von IM Zintronensäure, IM NaHC03 und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt (V) wurde in einer Ausbeute von 1,4 g aus Methanol-Diisopropyläther gewonnen, Fp. 143 °C, [a]D25 = +5,6° (c = I in MeOH), RfA = 0,63.
Stufe 6: H-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (VI)
1,0 g (2,1 mMol) Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z (V) wurde 30 min bei Raumtemperatur mit 10 ml einer I,3n Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig behandelt. Bei Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bei 30 °C und Mahlen des Rückstandes mit Diäthyläther wurden 0,89 g der Verbindung (VI) erhalten, Fp. 178 °C, [a]D25 = +45° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,78.
Stufe 7: Boc-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (VII)
Ausgehend von 1,0 g (5,3 mMol) Boc-ala-OH und 2,09 g (5,1 mMol) H-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (VI), wobei wie in Stufe 5 verfahren wurde, wurden 2,5 g der Verbindung (VII) aus Methanol-Diisopropyläther erhalten, Fp. 165 °C, [a]D2S = +8° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,51.
Stufe 8: H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (VIII)
Ausgehend von 1,0 g (1,8 mMol) Boc-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (VII), wobei wie in Stufe 6 verfahren wurde, wurden 0,84 g der Verbindung (VIII) erhalten, Fp. 180 °C, [a]D2S = +0,2° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,75.
Stufe 9: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX)
Ausgehend von 1,0 g (3,5 mMol) Boc-Tyr-OH und 1,65 g (3,4 mMol) H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (VIII), wobei wie in Stufe 5 verfahren wurde, wurden 2,24 g der Verbindung (IX) erhalten (Kristallisation aus Methanol-Diisopropyläther), Fp. 148 °C, [a]D25 = +16,2° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,38.
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Stufe 10: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NHj (X)
1,0 g (1,4 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX) in 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,27 g 10% Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch Verdünnen mit Äthylacetat wurden 0,64 g der Verbindung (X) erhalten, Fp. 148 °C, [a]D25 = 26,6° (c = 1 in MeOH), RfB = 0,34.
Stufe 11: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 (XI) Zu einer Lösung von 2,0 g (3,5 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (X) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 2,18 ml (8,75 mMol) 4n Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,45 ml (3,85 mMol) n-Butylni-trit nacheinander bei einer Temperatur von —30 °C zugesetzt. Nach Rühren bei dieser Temperatur während 30 min wurden I ml (8,75 mMol) N-Methylmorpholin und dann eine kalte Lösung (—30 °C) von 1,66 g (2,91 mMol) H-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 ■ CF3COOH (IV) und 0,33 ml (2,91 mMol) N-Methylmorpholin in 40 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei —9 °C reagieren gelassen, worauf die Salze abfiltriert wurden, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt aus Methanol-Äthylacetat-Diäthyläther ausgefällt wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Merck, 70-230 mesh) gereinigt, wobei mit Äthylacetat-Methanol (8:2) eluiert wurde; es wurden 2,0 g der Verbindung (XI) aus Methanol-Diäthyläther erhalten, Fp. 135°C, [a]D25 = -5,3° (c = 1 in MeOH), RfB = 0,24.
Stufe 12: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 (XII)
1,3 g (1,3 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr (Bzl)-Pro-Ser-NH2 (XI), gelöst in 20 ml Methanol, wurden bei 35 °C in Anwesenheit von 0,30 g 10% Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Durch Verdünnen mit Diäthyläther wurden 1,1g der Verbindung (XII) erhalten, Fp. 160 bis 163 °C 8Zers.), [a]D25 = -7,6° (c = I in MeOH), RfB = 0,11, Rfc = 0,80.
Stufe 13: H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 • CF3COOH (XIII)
1,0 g (1,1 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 (XII) wurde 30 min bei 0 °C mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diäthyläther gemahlen, wobei 0,90 g der Verbindung (XIII) erhalten wurden, Fp. 159 bis 160°C, [<x}D25 = +5,5° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,51.
Beispiel 2
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Nh2 • CF3COOH
(XV)
Stufe 1: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH2 (XIV)
2,74 g (4,8 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (X) wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf — 30 °C gekühlt. 2,0 ml (12 mMol) 6n Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,63 ml (5,28 mMol) n-Butylnitrit wurden nacheinander zugegeben und die Reaktionsmischung 30 min bei — 30 °C gerührt. 1,34 ml (12 mMol) N-Methylmorpholin wurden bei —40°C zugesetzt, worauf eine vorgekühlte C—40 °C) Lösung von 0,865 g (4,0 mMol) H-Tyr-NH2 • HCl (K. Blau und S.G. Waley, Bio-chem. J. 57, 538,1954) und 0,456 ml (4,0 mMol) N-Methylmorpholin in 50 ml Dimethylformamid zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 7 Tage lang bei — 10 "C reagieren gelassen, dann auf ein kleines Volumen eingeengt, von Salzen filtriert und das Produkt durch Verdünnen mit Chloroform ausgefällt. Durch Kristallisation aus Methylalkohol-
Chloroform wurden 2,0 g der Verbindung (XIV) erhalten, Fp. 127 bis 129 °C, [a]D25 = +19,9 (c = 1 in MeOH), RfA = 0,15, RfB = 0,56.
Stufe 2: H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH2 • CF3COOH (XV)
1,0 g (1,4 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH2 (XIV) wurde mit 12 ml Trifluoressigsäure 30 min bei 0 C reagieren gelassen. Die Säure wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther gemahlen. Durch Kristallisieren aus Isopropylalkohol-Diisopropyläther wurden 0,94 g der Verbindung (XV) erhalten, Fp. 145 bis 146 C, [a]D25 = +34,5° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,65.
Festphasensynthese:
Die Synthese auf einem Polymerträger kann beispielsweise gemäss einem der folgenden Verfahren durchgeführt werden.
Verfahren A: Herstellung von Boc-(AA)n-(AA)n_,
(A A) j -Hydroxymethyl-Polystyrolester
Clormethyliertes Polystyrolharz wurde mit der ersten Boc-Aminosäure (Boc-AAi-OH) gemäss Gisin, Helv. Chim. Acta 56,1476 (1973), verestert. Der Polystyrolester wurde gemäss Vorschrift A zum Einverleiben von Boc-(AA)2-OH,
Boc-(AA)„-OH behandelt, um das im Titel genannte
Harz zu erhalten.
Vorschrift A:
1. Dreimal Waschen mit CH2CL2,
2. Zweimal Behandeln mit TFA-CH2C12 (1:1) während I min,
3. Behandeln mit TFA-CH2CL2 (1:1) während 30 min,
4. Viermal Waschen mit CH2C12,
5. Zweimal Behandeln mit 10% TEA in CH2C12 während 1 min,
6. Behandeln mit 10% TEA in CH2C12 während 10 min,
7. Dreimal Waschen mit CH2C12,
8. Dreimal Waschen mit DMF,
9 Dreimal Waschen mit CH2C12,
10. Zusetzen von 2 oder 3 Äquivalenten des symmetrischen Anhydrids des entsprechenden Aminosäurederivats, hergestellt wie von Hagenmayer und Frank, Heppe-Seyler'sZ. Physiol. Chem. 353, 1973 (1972) beschrieben, gelöst in CH2C12; Reaktionszeit 1 bis 2 h,
11. Dreimal Waschen mit CH2C12,
12. Dreimal Waschen mit Isopropylalkohol,
13. Dreimal Waschen mit CH2C12,
14. Test-Ninhydrinreaktion gemäss Kaiser et al., Annal. Biochem. 34, 595 (1970). Im Falle von unvollständiger Reaktion Wiederholung der Vorgänge 4 bis 14.
Die Abkürzungen für die in Vorschrift A verwendeten Lösungsmittel und Reagentien sind wie folgt: TFA Trifluoressigsäure TEA Triäthylamin DMF Dimethylformamid.
Verfahren B: Herstellung von H-(AA)„-(AA)n.1.... (A A) ! -Hydroxymethyl-Polystyrolester
Nach Einführen des letzten Aminosäurederivats gemäss Vorschrift A (Verfahren A) wurde das Harz dreimal mit Essigsäure gewaschen, worauf die Vorgänge 1 bis 9 wiederholt und viermal mit Isopropylalkohol gewaschen wurde.
Verfahren C: Herstellung von Boc-(AA)n-(AA)n.,... (A A) j -Benzhydrylaminharz
Boc-(AA)!-OH wurde über Dicyclohexylcarbodiimid an das Benzhydrylaminharz gebunden, wie von Pietta et al. in J. Org. Chem. 39,44 (1974), beschrieben. Nicht-umgesetzte Aminogruppen wurden mit Acetanhydrid/Pyridin/CH2C12 (2:1:10) acetyliert. Das Polystyrolamid wurde dann gemäss Vorschrift A (Verfahren A) zum Einverleiben der anderen
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Arpinosäurereste behandelt, um das im Titel genannte Harz zu erhalten.
Verfahren D: Herstellung von H-(AA)n-(AA)n.I
(A A) j -Benzhydrylaminharz
Es wurde wie in Verfahren B gearbeitet, jedoch vom Pep-tidharz des Verfahrens C ausgegangen.
Beispiel 3
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-OMe (XVI) 1 g Peptidharz von Verfahren B mit der benötigten Sequenz an Aminosäureresten (eingeführt als Boc-Gly-OH, Boc-Phe-OH, Boc-ala-OH und Boc-Tyr-OH, in dieser Reihenfolge) wurde in 25 ml Methylalkohol und 2 ml Triäthyl-amin 3 Tage bei Raumtemperatur suspendiert. Das Harz wurde abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Isopropylalkohol wurden 0,16 g der im Titel genannten Verbindung (XVI) erhalten, Fp. 216 bis 218 °C, [a]D28 = -32,6° (c = 1 in DMF), Rfc = 0,70. Aminosäureverhältnisse: Gly 1,04; ala 1,06; Tyr 0,99; Phe 1,00.
Beispiel 4
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-OH (XVII)
(i) 1 g des gleichen Peptidharzes wie in Beispiel 3 wurde 45 min bei 0 °C mit 10 ml wasserfreier HF (über CoF3 destilliert) mit einem Gehalt an 1 ml Anisol behandelt. Der Fluorwasserstoff wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Anisol durch Waschen mit Diisopropyläther entfernt. Das rohe Peptid wurde aus dem Harz mit 50%iger Essigsäure extrahiert,
dann durch Chromatographie auf einer Säule von Se-phadex G-15 durch Eluieren mit 0,5n Essigsäure gereinigt und schliesslich durch Behandeln mit Amberlite IRA-45 (CH3COO~) in das Acetat übergeführt.
(ii) Andererseits wurde 0,10g Peptidester (XVI) in 5 ml H20 und 3 ml Methylalkohol suspendiert und mit 0,32 ml In NaOH 90 min lang bei Raumtemperatur verseift. 0,32 ml In HCl wurden zugegeben und die Lösung im Vakuum konzentriert. Durch Yerdünnen mit 95% Äthanol wurden 0,08 g der im Titel genannten Verbindung (XVII) erhalten, Fp. 250 bis 252 °C (Zers.), [a]D28 = -2,8° (c = 1 in DMF), Rfc = 0,56. Aminosäureverhältnisse: Gly 1,04, ala 0,94, Tyr 1,00, Phe 1,05.
Beispiel 5
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH2 (XIX)
(i) 1 g des gleichen Peptidharzes wie in Beispiel 3 wurde in 10 ml einer (1:1) Mischung von Methylalkohol-Dime-thylformamid suspendiert und bei 0 °C mit Ammoniak gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Harz abfiltriert, mit Dimethylformamid gewaschen und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurden. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt und das Produkt aus Isopropylalkohol als Hydrochlorid gewonnen. Es wurden 0,09 g der im Titel genannten Verbindung (XIX) erhalten, Fp. 206 °C, [a^28 = +49,9° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,58. Aminosäureverhältnisse: Gly 1,05, ala 1,00, Tyr 0,91, Phe 1,03.
(ii) Andererseits konnte das gleiche Peptid (XIX) aus dem Peptidharz von Verfahren D (mit der erforderlichen Sequenz an Aminosäureresten) erhalten werden, wobei auf gleiche Weise, wie in Beispiel 4 (i) beschrieben, gearbeitet wurde.
Beispiel 6
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z • HCl (XIV')
Stufe 1 : Boc-Ser-NH-NH-Z (I')
Zu einer Lösung von 1,0 g (4,87 mMol) Boc-Ser-OH in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,55 ml (4,87 mMol) N-Methylmorpholin und 0,49 ml (4,87 mMol) Äthylchlorformiat nacheinander bei einer Temperatur von —12 °C zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur während 2 min wurde eine kalte Lösung von 1,0 g (4,87 mMol) H2N-NH-Z • HCl und 0,55 ml (4,87 mMol) N-Methylmorpholin in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei —10 °C und 1 h bei 20 ÖC gerührt, worauf Salze abfiltriert wurden und im Vakuum eingedampft wurde.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mehrere Male nacheinander mit NaCl-gesättigter Lösung von IM Zitronensäure, IM NaHC03 und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit CHC13 :MeOH = 98:2 eluiert wurde. Die bei Dünnschichtchromatographie homogenen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Durch Mahlen mit Diäthyläther-Petroläther wurden 1,4 g der Verbindung (I') erhalten, Fp. 42 bis 46 °C, [a]D2 5 = -25,8° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,52.
Stufe 2: H-Ser-NH-NH-Z-HCl (II')
1,0 g (2,83 mMol) Boc-Ser-NH-NH-Z (I') wurde in 10 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gelost. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde Diäthyläther zugegeben und der Niederschlag filtriert.
Das Rohprodukt wurde aus abs.Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 0,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, Fp. 110 bis 115°C, [a]D25 = +20,7° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,49; E, 2 = 1,16.
Bzl I
Stufe 3: Boc-Tyr-Pro-OH (III')
1,0 g (8,7 mMol) H-Pro-OH wurde bei Raumtemperatur in 4,35 ml 2n NaOH gelöst. Dann wurde die Lösung auf 0 °C abgekühlt, mit 10 ml Dimethylformamid verdünnt und die Lösungsmittel wurden im Vakuum bei 35 °C entfernt. Der Rückstand wurde in 10 ml Dimethylformamid suspendiert Bzl und 4,3 g (8,7 mMol) Boc-Tyr-ONp wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde auf 0°C abgekühlt, mit 5n wässeriger Chlorwasserstofflö-sung auf pH 2 angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit NaCl-gesättigter wässeriger Lösung auf Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Na2S04 getrocknet; bei Entfernen des Lösungsmittels bei 30 °C wurden 3,7 g der Verbindung (III') erhalten, Fp. 97 bis 100°C (Zers.), [a]D25 = -15,7° (c = 1 in MeOH), Rf A = 0,70; E5>8 = 0,35.
Stufe 4: Boc-Tyr-Pro-OH (IV')
Bzl 1
1,0 g (2,13 mMol) Boc-Tyr-Pro-OH (III') in 15 ml Methanol wurde in Anwesenheit von 0,27 g 10% Pd/C bei 30 °C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung
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mit Äthylacetat verdünnt und im Vakuum bis zur Ausfallung konzentriert. Es wurden 0,7 g der Verbindung (IV') erhalten, Fp. 136 bis 138 °C, la]D25 = -25,0° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,42; E5 8 = 0,52.
Stufe 5: Boc-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z (V')
Ausgehend von 1,0 g (2,65 mMol) Boc-Tyr-Pro-OH (IV') und 0,77 g (2,65 mMol) H-Ser-NH-NH-Z-HCl (II'), wobei wie in Stufe 1 verfahren wurde, wurden 1,46 g der Verbindung (V') erhalten (Kristallisation aus Diäthyläther-Petrol-äther), Fp. 116 bis 118 °C, [ct]D25 = -46,5° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,17, RfB = 0,37.
Stufe 6: H-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z • HCl (VI')
Ausgehend von 1,0 g (1,63 mMol) Boc-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z (V'), wobei wie in Stufe 2 verfahren wurde, wurden 0,78 g der Verbindung (VI') aus Diäthyläther erhalten, Fp. 172 bis 174°C, [a]D25 = -38,4° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,46; Eu = 0,79.
Stufe 7: Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z (VII')
Ausgehend von 1,0 g (3,8 mMol) Boc-Phe-OH und 0,95 g (3,7 mMol) H-Gly-NH-NH-Z • HCl (K. Hofmann et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 6171,1972), wobei wie in Stufe 1 verfahren wurde, wurden 1,4 g der Verbindung (VII') aus Me-thanol-Diisopropyläther erhalten, Fp. 143 °C, [a]D25 = +5,6° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,63.
Stufe 8: H-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (VIII')
1,0 g (2,1 mMol) Boc-Phe-Gly-NH-NH-Z (VII') wurde 30 min bei Raumtemperatur mit 10 ml einer l,3n Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig behandelt. Bei Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bei 30 °C und Mahlen des Rückstandes mit Diäthyläther wurden 0,89 g der Verbindung (VIII') erhalten, Fp. 178 °C, [a]D25 = +45° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,78; Eu2 = 0,88.
Stufe 9: Boc-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX')
Ausgehend von 1,0 g (5,3 mMol) Boc-ala-OH und 2,09 g (5,1 mMol) H-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (VIII'), wobei wie in Stufe 5 verfahren wurde, wurden 2,5 g der Verbindung (IX') aus Methanol-Diisopropyläther erhalten, Fp. 165 °C Md25 = +8° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,51.
Stufe 10: H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (X')
Ausgehend von 1,0 g (1,8 mMol) Boc-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (IX'), wobei wie in Stufe 6 verfahren wurde, wurden 0,84 g der Verbindung (X') erhalten, Fp. 180 °C, [a]D2 5 = +0,2° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,75; Eu = 0,80.
Stufe 11: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (XI')
Ausgehend von 1,0 g (3,5 mMol) Boc-Tyr-OH und 1,65 g (3,4 mMol) H-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z • HCl (X'), wobei wie in Stufe 5 verfahren wurde, wurden 2,24 g der Verbindung (XI') erhalten (Kristallisation aus Methanol-Diisopropyläther), Fp. 148 °C, [a]D25 = +16,2° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,38.
Stufe 12: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII')
1,0 g (1,4 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (XI') in 10 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,27 g 10% Pd/C hydriert. Beim Arbeiten wie in Stufe 4 wurden 0,64 g der Verbindung (XII') erhalten, Fp. 148 °C, [a]D25 = +26,6° (c = 1 in MeOH), RfB = 0,34; E,, = 0,57.
Stufe 13: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z (XIII')
Zu einer Lösung von 1 g (1,75 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII') in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 1,1 ml (4,38 mMol) 4n Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,2 ml (1,93 mMol) n-Butylnitrit nacheinander bei einer Temperatur von —30 C zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur während 30 min wurden 0,5 ml (4,38 mMol) N-Methylmorpholin zugesetzt, worauf eine kalte Lösung (— 30 °C) von 0.803 g(l,46 mMol) H-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z • HCl (VI') und 0,16 ml (1,46 mMol) N-Methylmorpholin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei — 9 °C reagieren gelassen, worauf die Salze abfiltriert wurden, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde und das Produkt in 10% Zitronensäurelösung, auf 0°C gekühlt, gegossen wurde. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde aus Äthylacetat-Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,15g der Verbindung (XIII') erhalten wurden, Fp. 140 bis 150°C, [a]D25 = -20,3° (c = 1 in MeOH), RfB = 0,17, Rfc = 0,92.
Stufe 14: H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z • HCl (XIV')
Ausgehend von 1,0 g (0,95 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH-Z (XIII'), wobei wie in Stufe 2 verfahren wurde, wurden 0,89 g der Verbindung (XIV') aus Äthylacetat erhalten, Fp. 170 °C (Zers.), [aD25 = —1,8° (c = 1 in MeOH), [a]D25 = +1,0° (c = 1 in AcOH), Rfc = 0,69; E, 2 = 0,50.
Beispiel 7
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z-HCl (XVIII')
Stufe 1: Boc-Tyr-NH-NH-Z (XV')
Zu einer Lösung von 1,0 g (3,55 mMol) Boc-Tyr-OH in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,4 ml (3,55 mMol) N-Methylmorpholin und 0,48 ml (3,55 mMol) Isobu-tylchlorformiat nacheinander bei einer Temperatur von —12 °C zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur während 2 min wurde eine kalte Lösung von 0,72 g (3,55 mMol) H2N-NH-Z • HCl und 0,4 ml N-Methylmorpholin in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei —10 °C gerührt, worauf Salze ab-filtriert wurden und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mehrere Male nacheinander mit einer wässerigen Lösung von IM Zitronensäure, IM NaHC03 und gesättigtem NaCl gewaschen.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und bei Entfernen des Lösungsmittels wurden 1,3 g der Verbindung (XV') erhalten, Fp. 68 bis 70 °C, [a]D25 = -5,85° (c = 2 in MeOH), RfA = 0,76.
Stufe 2: H-Tyr-NH-NH-Z • HCl (XVI')
1,0 g (2,33 mMol) Boc-Tyr-NH-NH-Z (XV') wurde in 10 ml einer 4n-Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt aus Isopropylalkohol-Diäthyl-äther ausgefällt. Es wurden 0,76 g der Verbindung (XVI') erhalten, Fp. 103 bis 105 °C, [a]D25 = +48,8° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,70; Eu = 0,92.
Stufe 3: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z (XVII')
Zu einer Lösung von 1,0 g (1,75 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Nh-NH2 (XII') in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 1,1 ml (4,38 mMol) 4n Chlorwasserstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,2 ml (1,93 mMol) n-Butylnitrit nacheinander bei einer Temperatur von — 30 °C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645342
10
zugegeben. Nach Rühren bei dieser Temperatur während 30 min wurden 0,5 ml (4,38 mMol) N-Methylmorpholin und danach eine kalte Lösung (—30 °C) von 0,535 g (1,46 mMol) H-Tyr-NH-NH-Z • HCl (XVI') und 0,16 ml (1,46 mMol) N-Methylmorpholin in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei —9 °C reagieren gelassen, worauf die Salze abfiltriert wurden und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Das Produkt wurde in auf 0 °C gekühlte 10%ige wässerige Zitronensäurelösung gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das Produkt wurde aus Isopropylalkohol-Diäthyläther umkristallisiert. Es wurden 0,85 g der Verbindung (XVII') erhalten, Fp. 137 bis 150°C, [ctl025 = +3,8° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,27, RfB = 0,52.
Stufe 4: H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z • HCl (XVIII')
Ausgehend von 1,0 g (1,15 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Z (XVII'), wobei wie in Stufe 2 verfahren wurde, wurden 0,83 g der Verbindung (XVIII') aus Äthylacetat erhalten, Fp. 190 bis 192°C (Zers.), [ct]D25 = +19,9° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,81; Eu = 0,59.
Beispiel 8
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH--NH-Z • HCl (XIX')
Ausgehend von 1,0 g (1,60 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-Z (XI'), wobei wie in Stufe 8 von Beispiel 6 verfahren wurde, wurden 0,70 g der Verbindung (XIX') aus Äthylacetat erhalten, Fp. 215°C, [a]D23 = +33° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,70; Eu = 0,62.
Beispiel 9
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH--CO-CH2-CH2-CH3 • HCl (XXI')
Stufe 1: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO-CH2-CH2-CH3 (XX')
Ausgehend von 0,12 ml (1,3 mMol) Buttersäure und 0,742 g (1,3 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII'), wobei wie in Stufe 1 von Beispiel 6 verfahren wurde, wurden 0,8 g der Verbindung (XX') aus Äthylacetat erhalten, Fp. 125 °C (Zers.), [ct]D25 = +18,3° (c = in MeOH), RfB =
0,37.
Stufe 2: H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-CO-CH2-CH2-CH3 • HCl (XXI')
Ausgehend von 1,0 g (1,46 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-GIy-NH-NH-CO-CH2-CH2-CH3 (XX'), wobei wie in Stufe 2 von Beispiel 6 verfahren wurde, wurden nach Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel und Eluieren mit Chloroform-Methanol = 9:1 0,58 g der Verbindung (XXI') aus Isopropylalkohol-Diäthyläther erhalten, Fp. 215 bis 218 °C (Zers.), [a]D25 = +40,1° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,67, RfD = 0,84; Eu = 0,75.
Beispiel 10
Herstellung von H-Tyr-ala-Phe-GIy-NH-NH-
(D)
-co-ch-ch2
nh,
OH -2 HCl
(H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-H • 2HC1 (XXIII') Stufe 1: Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-Boc (XXII')
Ausgend von 1,0 g (3,55 mMol) Boc-tyr-OH und 2,03 g (3,55 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 (XII'), wobei wie in Stufe 1 von Beispiel 6 verfahren wurde, wurden 2,3 g der Verbindung (XXII') aus Äthylacetat erhalten, Fp. 145
10
bis 150 °C, [a]D25 = +14,8° (c = 1 in MeOH), RfA = 0,26, RfB = 0,39.
Stufe 2: H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-H • 2 HCl (XXIII') Ausgehend von 1,0 g (1,2 mMol) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH-tyr-Boc (XXIII'), wobei wie in Stufe 2 von Beispiel 1 verfahren wurde, wurden 0,760 g der Verbindung (XXIII') aus Diäthyläther erhalten, Fp. 210 bis 215°C (Zers.), [a]D25 = + 13,5° (c = 1 in MeOH), Rfc = 0,48; Eu = 0,84.
Gemäss dem klassischen Lösungsverfahren wurden auch die folgenden weiteren Derivate synthetisiert:
XX) H-Tyr-ala-Phe-Gly-NH-NH2 • 2HC1, Fp. 190-195 °C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc 0,50;
« Ej21,09.
XXI) H-Tyr-aIa-Phe-Sar-NH-NH2 - 2 HCl, Fp. 193-197 °C (Zers.) (Tetrahydrofuran); Rfc 0,47; Eu 1,12.
XXII) H-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH-Z • HCl, Fp. 20 150-155 °C (Zers.) (Äthylacetat); Rfc 0,70;
Ej 2 0,59.
XXIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH2, Fp.
110-115 °C (Zers.) (Äthylacetat-Diäthyl-äther); RfB 0,32; Er 2 0,57.
25 XXIV) Boc-Tyr-ala-Phe-Phe-NH-NH2, Fp.
180-183 °C (Zers.) (Äthylacetat); Rfß 0,54; EIj2 0,49.
XXV) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-NH2 • HCl, Fp. ca. 200 °C (Zers.) (Äthylacetat); Rfc 0,58;
30 E] 2 0,59.
XXVI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-
NH2 • HCl, Fp. ca. 180°C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc 0,63; E, 2 0,53.
XXVII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-NHj, Fp. 170-175 °C (Zers,) (Diisopropyläther); RfB 0,24.
XXVIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(BzI)-Pro-NH2, Fp. 143 °C (Diäthyläther; RfB 0,47.
XXIX) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Ser-NH2 • cf3cooh, Fp. 150-153 °C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc 0,59; E, 2 0,57.
XXX) Boc-Tyr-aIa-Phe-Gly-Tyr-Ser-NH2, Fp. ca. 110 °C (Zers.) (Äthylacetat); RfB 0,15; Rfc 0,83.
45 XXXI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-
NH2 • HCl, Fp. 210-220 °C (Zers.) (Isopropylalkohol-Diäthyläther); Rfc 0,44 RfD 0,66; ej 2 0,51.
XXXII) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-50 NH2 - HCl, Fp. 175-180 °C (Zers.) (Me-
thylalkohol-Diäthyläther); Rfc 0,67; E, 2 0,44.
XXXIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2, Fp. 156-160 aC (Zers.) (Äthylacetat-Diäthyl-
55 äther); Rfc 0,75.
XXXIV) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Hyp-Ser(Bzl)-NH2, Fp. 130-136 °C (Zers.) (Iso-propylalkohol-Äthylacetat); RfB 0,33; Rfc 0,95.
60 XXXV) H-Tyr-aIa-Phe-Gly-Tyr-Val-Ser-NH2-CF3COOH, Fp. 203-206° C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc 0,71; E, 2 0,51.
XXXVI) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-VaI-Ser-NH2, Fp.
230 °C (Zers.) (Diisopropyläther); RfE 0,47. es XXXVII) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Gly-Ser-NH2 • CFjCOOH, Fp. 180-190 °C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc 0,51; RfD 0,73; E, 2 0,52. XXXVIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Gly-Ser-NH2, Fp.
35
40
11
245-250 °C (Zers.) (Diäthyläther-Petrol- LIX)
äther); Rfc 0,79.
XXXIX) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Pro-Ser-NH2 • HCl,
Fp. 190-195 °C (Zers.) (Methylalkohol-
Diäthyläther); RfD 0,84; El 2 0,52. s LX) XL) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Pro-Ser-NH2, Fp.
155-160 °C (Zers.) (Methylalkohol-Äthyl-acetaî); RfB 0,16; Rfc 0,80.
XLI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser- LXI)
NH2 • HCl, Fp. > 300 °C (Zers.) (Methylal- io kohol-Äthylacetat); Rfc 0,47; RfD 0,75; E, 2 0,51.
XLII) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser(Bzl)- LXII) NH2 • Hcl, Fp. 160-170 °C (Zers.) (Isopro-
pylalkohol-Äthylacetat); Rfc 0,65; E, 2 0,50. 15
XLIII) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser-NH2, LXIII)
Fp. 165-170 °C (Zers.) (Methylalkohol- LXIV)
Diäthyläther); Rfc 0,75. LXV)
XLIV) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe-Hyp-Ser(Bzl)- LXVI)
NH2, Fp. 140-145 °C (Zers.) (Isopropylalko- 20 LXVII)
hoI-Äthylacetat); RfB 0,25; Rfc 0,90. LXVIII) XLV) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Trp-Pro-Ser-NH2 • HCl,
Fp. 210-220 °C (Zers.) (Isopropylalkohol- LXIX)
Äthylacetat); Rfc 0,54; RfD 0,79; Eu 0,50. LXX)
XLVI) Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Trp-Pro-Ser-NH2, Fp. 25
175-180 °C (Zers.) (Methylalkohol-Äthyl- LXXI) acetat); RfB 0,12; Rfc 0,81; RfD 0,86.
XLVII) H-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr-Pro-Ser-NH2 • HCl, LXXII)
Fp. 195-200 °C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc LXXIII)
0,66; RfD 0,82; E, 2 0,50. 30 LXXIV)
XLVIII) H-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH2 ■ LXXV)
HCl, Fp. 160-180 °C (Zers.) (Äthylalkohol- LXXVI) Diäthyläther); Rfc 0,72; RfD 0,90; Ej 2 0,46.
XLIX) Boc-Tyr-ala-Phe-Phe-Tyr-Pro-Ser-NH2, Fp. LXXVII) 140-145 °C (Diäthyläther); RfB 0,18; Rfc = 35 0,88. LXXVIII) L) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Leu-NH2 • HCl, Fp. LXXIX) 143-147 °C (Isopropylalkohol-Diäthyläther); [a]D28 + 8,1° (c 1, MeOH); Rfc 0,73; LXXX) Ei 2 0,62. 40 -LI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Met-NH2 ■ HCl, Fp. LXXXI) 220-225 °C (Isopropylalkohol-Diisopropyl- LXXXII) äther); [a]D23 +13,5° (c 1, MeOH); Rfc 0,68; LXXXIII) Ej 2 0,63. LXXXIV) LU) H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2 • HCl, 45 LXXXV) Fp. 195-200 °C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc LXXXVI)
0.49; E, 2 0,49; [a]D23 +18,0° (c 1, MeOH). LXXXVII) LUI) H-Tyr-àla-Phe-GIy-Gly-Pro-Ser-NH2 • HCl,
Fp. 180 °C (Zers.) (Diäthyläther); [a]D20 0 (c
1, MeOH); Rfc 0,32; E12 0,58. so LXXXVIII) LIV) H-Tyr-ala-Phe-GIy-Tyr-Pro-Ser- LXXXIX)
NHMe • HCl, Fp. 240 °C (Zers.) (Diäthyl- XQ
äther); [a]D28 0 (e 1, MeOH); Rfc 0,55; E, 2 XCI)
0,52. XCII)
LV) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser- 55 XCIII)
NHÄt • HCl, Fp. 235 °C (Zers.) (Diäthyl- -XCIV)
äther); [a]D2 8 - 3,54° (c 1, MeOH); RfD 0,62; XCV)
E, 2 0,52. XCVI)
LVI) H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-OMe • HCl, XCVII)
Fp. 240 °C (Zers.) (Diäthyläther); [a]D28 60
-4,5° (c 1, MeOH); Rfc 0,66; E, 2 0,55. XCVIII)
LVII) H-Tyr-met-Phe-Gly-NHNHZ • HCl, Fp. XCIX)
140-143 °C (CHCIa/Diäthyläther); [a]D28 C)
-21,6° (c 1, DMF).. Rfc 0,79; E, 2 0,54. CI)
LVIII) H-Tyr-met(0)-Phe-Gly-NHNHZ • HCl, Fp. 65 Cil)
115-120 °C (CHC13/Diäthyläther); [a]D2 8 CIII)
-23,2° (c 1, DMF); Rfc 0,69; E, 2 0,53. CIV)
645 342
H-Tyr-ala-Phe-Gly-NHNHLrl • HCl, Fp. 191-198 C (Zers.) (Zers.) (Isopropylalko-hol-Diäthyläther); [a]D23 +46,0 (c 1, MeOH); Rfc 0,84; E,, 0,41. H-Tyr-ala-Phe-Gly-NHNHBnl • HCl, Fp. 254-258 C (Zers.) (CH3OH/CHCl3/Äthyl-acetat); [a]D26 +41,4 (c 1, MeOH); Rfc 0,79; E, 2 0,63.
H-Tyr-âla-Phe-Gly-NHNHAdoc, Fp. 142-144°C (Zers.) (Isopropylalkohol/ Diäthyläther); [aJD2 3 +20,7" (c 1, MeOH); Rfc 0,78; E] 2 0,47.
H-Tyr-ala-Phe-Gly-NHNHBoc, Fp. 154 C (Zers.) (Diäthyläther); Rfc 0,79; Ej 2 0,60; [a]D23 + 27,9° (c I, MeOH). H-Tyr-ala-Phe-Gly-Pro-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Ser-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-tyr-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-NH2 ■ HCl; H-Tyr-met-Phe-Gly-Tyr-NH2 • HCl; H-Tyr-met-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 ■ HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Pro-Tyr-Pro-Ser-NH2 ■ HCl; H-T yr-ala-Phe-MePhe-T yr-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-MePhe-Tyr-Pro-Ser-OMe • HCl;
H-T yr-ala-Phe-Gly-T yr-Ppa-Ser-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Aze-Ser-NH2 ■ HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Tia-Ser-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-GIy-Tyr-APr-Ser-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Phe(N02)-Pro-Ser-NH2 • HCl;
H-T yr-ala-Phe-Gly-T yr-Pro- Abu-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-GIy-Tyr-Pro-Gly-NH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-Ser(Bzl)-NH2 • HCl;
H-T yr-ala-Phe-Gly-T yr-Pro-Ser(Bzl)-NH2 • HCl;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Ty r-NH-Ad • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-OH • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-CH2CF3 • HCl; H-Tyr-met-Phe-Gly-NHNH2 • HCl; H-Tyr-ala-Phe-Gly-tyr-NHNHZ • HCl; I-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH-Z • HCl, Fp. H-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH-Z -HCl, Fp. 150-155 °C (Zers.) (Äthylacetat); Rfc =
0,70;
Boc-Tyr-ala-Phe-Sar-NH-NH-Z; H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-NH-NH-Z • HCl; Boc-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-NH-NH-Z; H-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-NH-NH-Boc • HCl; Tfa-Tyr-ala-Phe-Sar-Tyr-NH-NH-Boc; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Ph • HCl; Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Ph; H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Boc • HCl; Tfa-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Boc; H-T yr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Adoc • HCl;
Tfa-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Adoc;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Ad • HCl;
Boc-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-Ad;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-NH-NH-C6H5;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Pro-Ser-NH2;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-Pro-Ser-NH,;
H-Tyr-ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH-NH2.
s
Claims (7)
- 645 3422PATENTANSPRÜCHE1. Eine Verbindung der FormelY IX-Tyr-A-Phe-B-C-W (I)worin X Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für ein endständiges N-Atom ausgewählt aus Acyl-, Alkyl- und Aral-kyl-Schutzgruppen ist;Y Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die phenolische Hydroxylgruppe von Tyrosin aus der Gruppe Tetrahy-dropyranyl, Methyl, tert.Butyl, Trityl, Benzyl, 2,4-Dichlor-benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-BrombenzyloxycarbonyI, tert. Butyloxycarbonyl oder nied.Acyl darstellt;A einen D-Aminosäurerest mit einer Seitenkette, bestehend aus einer Niederalkyl- oder Niederthioalkylgruppe, bedeutet;B ein neutraler L-Aminosäurerest, ein Glycinrest oder ein N-Methylaminosaurerest ist;C an- oder abwesend ist und, wenn es vorhanden ist, den Rest einer Aminosäure darstellt; wobei die Aminosäure eine a-Amino-, eine a-Imino-, eine ß-Amino- oder eine N-Me-thylaminosäure entweder mit L- oder mit D-Konfiguration ist, mit der Massgabe, da§s sie weder basisch noch sauer sind und, dass im Falle von Hydroxyaminosäuren die Hydro-xygruppe frei oder durch eine der unter Y genannten Schutzgruppen geschützt ist, oder einen Di- oder Tripeptidrest darstellt, der aus den oben unter C genannten Aminosäuren besteht, undW die Bedeutung OH, OR, NH2, NHR, NR2 oder NHNHR' hat, wobei R gegebenenfalls substituiertes lineares oder verzweigtes Ci_]0-Alkyl, C3^]0-Cycloalkyl, C7_g-Aralkyl oder Phenyl bedeutet und R' Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Cj_10-Alkyl, C3_i0-Cycloalkyl oder C7_8-Aralkyl, C2_8"Alkenyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches aliphatisches C^g-Acyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, C]_4-Alkoxy oder Halogen substituiert, aromatisches Acyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen oder CI-5-Alkoxy substituiert; lineares verzweigtes oder cyclisches C3-11 aliphatisches Urethan oder aromatisches Urethan darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
- 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin X aromatisches oder aliphatisches Oxycarbonyl oder einen Rest einer natürlichen L-Aminosäure oder eines Dipeptides von 2 natürlichen L-Aminosäuren bedeutet, worin die freie Amino-gruppe durch eine in der Definition von X im Anspruch 1 erwähnte Schutzgruppe geschützt sein kann.
- 3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R Benzyl oder Phenyläthyl bedeutet.
- 4. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A ein D-Aminosäurerest aus der Gruppe ala, val, ile, leu, pro, ser, thr, met, met-Sulfoxyd und S-Äthylhomocy-stein ist.
- 5. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin B der Rest einer neutralen L-Artiinosäure aus der Gruppe der a-Aminophenylessigsäure, Ala, Val, Ile, Leu, Pro, Met, Ser, Thr, Phe, Tyr, Trp, Gly, Sarcosin, L-N-Methylalanin und L-N-Methylphenylalanin ist.
- 6. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin C an- oder abwesend ist und, wenn es vorhanden ist, den Rest- einer a-Aminosäure aus der Gruppe Gly, Ala, Val, Nor-malvalin, Leu, Ile, a-Amino-n-buttersäure, a-Aminophenylessigsäure, Phe, Trp, Tyr, Ser, Thr, Homoserin, Met, Met-Sulfoxyd, ß-Cyclohexylalanin und p-substituiertem Phe bedeutet, wobei der Substituent aus der Gruppe Chlor, Brom, Fluor, Amino und Nitro gewählt ist, oder- einer a-Iminosäure aus der Gruppe Pro, 3-Hydroxyprolin, 4-Hydroxyprolin, Pipecolinsäure, 2-Azetidincarbonsäure,4-Thiazolidincarbonsäure und A3-Prolin darstellt, oder- einer ß-Aminosäure aus der Gruppe ß-Alanin-, ß-Phenyl-ß-aminopropionsäure oder ß-Aminobuttersäure, oder- einer N-Methylaminosäure aus der Gruppe Star, N-Methylphenylalanin und N-Methylalanin, die alle entweder die L- oder D-Konfiguration aufweisen, oder- eines Dipeptides aus der Gruppe der Dipeptide, die von der Kondensation von a-Amino-, ß-Amino-, a-Imino-oder N-Methylaminosäure, wie sie oben definiert sind, stammen, mit der Massgabe, dass die beiden Aminosäuren nicht dieselben sind;- oder eines Tripeptids aus der Gruppe der Tripeptide J-L-M, worin J Tyr, Trp, Phe, Phg, Hexahydro-Phe, Gly, Val oder p-substituiertes Phe, wobei die Substituenten aus der Gruppe Chlor, Brom, Fluor, Amino und Nitro gewählt sind, bedeutet, L Val, Leu, Ile, Gly, Ala, Nva, Sar, Me-Phe, MeAla oder eine ß-Amino- oder a-Iminosäure, wie oben definiert ist, und M Ser, Hse, Thr, Abu oder Gly ist, mit der Massgabe, dass J eine andere Bedeutung als L und L eine andere Bedeutung als M hat.
- 7. Pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche I bis 6 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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| DE3138233A1 (de) * | 1981-09-25 | 1983-04-07 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Neuropsychotropisches arzneimittel |
| US4407746A (en) * | 1981-12-14 | 1983-10-04 | G. D. Searle & Co. | Cyclohexyl and phenyl substituted enkephalins |
| US4900811A (en) * | 1983-07-21 | 1990-02-13 | Scripps Clinic And Research Foundation | Synthetic polypeptides corresponding to portions of proteinoids translated from brain-specific mRNAs, receptors, methods and diagnostics using the same |
| US5242798A (en) * | 1983-07-21 | 1993-09-07 | Scripps Clinic And Research Foundation | Synthetic polypeptides corresponding to portions of proteinoids translated from brain-specific mRNAs, receptors, methods and diagnostics using the same |
| US4460501A (en) * | 1983-08-30 | 1984-07-17 | Research Corporation | Process for the synthesis of peptides utilizing thioxanthylmethyloxycarbonyl dioxides |
| DE3333752A1 (de) * | 1983-09-19 | 1985-04-11 | Victor Dipl.- Chem. 8000 München Brantl | Pharmakologisch aktive peptide |
| DE3585936D1 (de) * | 1984-09-20 | 1992-06-04 | Erba Carlo Spa | Biologisch aktive peptide, deren verfahren zur herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. |
| GB2166139B (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-22 | Erba Farmitalia | Biologically active penta-and heptapeptides |
| AU583578B2 (en) * | 1984-12-14 | 1989-05-04 | Australian Commercial Research & Development Limited | Amino acid and peptide inhibitors of human leucocytic elastase |
| US4880778A (en) * | 1986-05-12 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
| JPS6360939A (ja) * | 1986-08-29 | 1988-03-17 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 抗菌物質 |
| US4839344A (en) * | 1987-06-12 | 1989-06-13 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| US5047502A (en) * | 1987-10-23 | 1991-09-10 | Merck And Co., Inc. | Gastrin releasing peptide antagonist |
| AU637316B2 (en) * | 1988-01-28 | 1993-05-27 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| SG64368A1 (en) * | 1988-06-30 | 1999-04-27 | Astra Ab | Dermorphin analogs their methods of preparation pharmaceutical compositions and methods of therapeutic treatment using the same |
| US5602100A (en) * | 1988-06-30 | 1997-02-11 | Astra Ab | Dermorphin analogs having pharmacological activity |
| DE4124283A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Degussa | Umesterung von peptiden |
| SE9203496D0 (sv) * | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Kabi Pharmacia Ab | New oligopeptides |
| IS4261A (is) * | 1994-02-21 | 1995-08-22 | Astra Aktiebolag | Nýir peptíð-ópíóíðar til meðhöndlunar á verkjum og notkun þeirra |
| GB9403263D0 (en) * | 1994-02-21 | 1994-04-13 | Iaf Biochem Int | Novel opiod peptides |
| EP1164141A3 (de) * | 1994-02-21 | 2002-01-02 | AstraZeneca AB | Opioid-Peptide und ihre Verwendung zur Behandlung von Schmerz |
| DE4411025A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-05 | Hoechst Ag | Lipopeptid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US6184208B1 (en) * | 1994-06-29 | 2001-02-06 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
| RU2067000C1 (ru) * | 1994-06-29 | 1996-09-27 | Владислав Исакович Дейгин | Пептид и способ его получения |
| US6248716B1 (en) * | 1995-06-27 | 2001-06-19 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
| GB9516994D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-18 | Iaf Biochem Int | Solution synthesis of peripheral acting analgestic opioid tetrapeptides |
| US5885958A (en) * | 1997-03-25 | 1999-03-23 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Mu-opiate receptor peptides |
| US6083908A (en) * | 1998-01-16 | 2000-07-04 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| HUP0100777A3 (en) * | 1998-01-16 | 2001-12-28 | Novo Nordisk As | Tripeptides with growth hormone releasing properties, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| HRP20050242B1 (en) * | 2005-03-15 | 2010-09-30 | Institut Ruđer Bošković | Synthetic peptides containing unnatural adamantane related amino acids for use as antitumour drugs |
| EP1782819A1 (de) * | 2005-11-03 | 2007-05-09 | Cognis IP Management GmbH | Oligopeptide und deren Verwendung |
| CA3188556A1 (en) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | PreveCeutical Medical Inc. | Peptides and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO773013L (no) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | David Howard Coy | Fremgangsmaate ved fremstilling av methionin-enkefalin-derivater |
| HU178001B (en) * | 1976-09-16 | 1982-02-28 | Gyogyszekutato Intezet | Process for preparing new pentapeptides with morphine-like activity and derivatives thereof |
| US4127532A (en) * | 1977-06-16 | 1978-11-28 | Coy David Howard | Novel heptapeptides, intermediates therefor, and compositions and methods employing said heptapeptides |
| GB2000784B (en) * | 1977-07-05 | 1982-01-20 | American Home Prod | Analgesic polypetide |
| DE2862327D1 (en) * | 1977-07-22 | 1983-11-10 | Wellcome Found | Pentapeptide-n-alkylamides and their acid addition salts, methods for preparation of these compounds and pharmaceutical formulations containing them |
| DE2936099A1 (de) * | 1979-09-06 | 1981-04-02 | Victor Dipl.- Chem. 8000 München Brantl | Pharmakologisch aktive peptide |
| US4254024A (en) * | 1979-10-16 | 1981-03-03 | Pennwalt Corporation | Tetrapeptides and derivatives having opiate activity |
-
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