DD143772A5 - Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD143772A5 DD143772A5 DD79213131A DD21313179A DD143772A5 DD 143772 A5 DD143772 A5 DD 143772A5 DD 79213131 A DD79213131 A DD 79213131A DD 21313179 A DD21313179 A DD 21313179A DD 143772 A5 DD143772 A5 DD 143772A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- group
- formula
- sub
- sup
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 3,4-dioxocyclobuten-1,2-diyl Chemical group 0.000 abstract description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- DHWAIXOKMZVONM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(chloromethyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]guanidine Chemical class NC(=N)NC1=NC(CCl)=NS1 DHWAIXOKMZVONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- BRFYXKMELLOFQK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC=NS1 BRFYXKMELLOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMVKGYHITOVXFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-thiadiazol-3-yl)guanidine Chemical compound NC(=N)NC=1N=CSN=1 QMVKGYHITOVXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYFZYYUIAZYQLC-UHFFFAOYSA-N perchloromethyl mercaptan Chemical compound ClSC(Cl)(Cl)Cl RYFZYYUIAZYQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFFMIFUBJZBTCG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(chloromethyl)-1,2,4-thiadiazole Chemical compound ClCC1=NSC(Cl)=N1 FFFMIFUBJZBTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVILTHOJWBKOPG-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1-thiol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)S NVILTHOJWBKOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAHGEUFOYIGKR-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanimidamide Chemical compound NC(=N)CCl NJAHGEUFOYIGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBANRDPEOYZVGW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound CC=1N=CSN=1 IBANRDPEOYZVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043315 aluminum hydroxide / magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- SXSTVPXRZQQBKQ-UHFFFAOYSA-M aluminum;magnesium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Mg].[Al] SXSTVPXRZQQBKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001008 atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical group NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N guanidine;nitric acid Chemical compound NC(N)=N.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
λ 4 ^ ϊ*& I y Berlin, den 14. 9. 1979
Verfahren zur Herstellung von neuen Thiadiazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiadiazolderivaten, die Histamin-H-2-Antagonisten darstellen und eine Magensäuresekretion verhindern. ·
Es wird postuliert, daß die physiologisch aktive Verbindung Histamin, die innerhalb des Tierkörpers auf natürlichem Wege gebildet wird, in der Lage ist, sich im Verlaufe der Ausübung ihrer Aktivität mit bestimmten spezifischen Rezeptoren zu verbinden, von denen wenigstens zwei unterschiedliche und getrennte Arten zu verzeichnen sind. Von diesen Rezeptoren ist die erste Art mit H-1-Rezeptor Dezeichnet worden (Ash und Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 2£, 427)» und die Wirkungsweise des Histamins wird im Zusammenhang mit diesem Rezeptor durch klassische "Ant!histamin"-Präparate, wie etwa Mepyramin, blockiert (entgegengewirkt)β Der zweite Histaminrezeptor ist mit H-2-Rezeptor bezeichnet worden (Black und andere, Nature, 1972, 236, 385), und die Wirkungsweise des Histamins im Zusammenhang mit diesem Rezeptor wird durch Präparate, wie etwa Cimetidin, blokkiert· Es ist bekannt, daß ein Ergebnis der Blockierung der Wirkungsweise des. Histamins im Zusammenhang mit dem H-2-Rezeptor darin besteht, daß die Sekretion der Magensäure verhindert wird,-und eine Verbindung, die über diese Fähigkeit verfügt, ist daher bei der Behandlung von Geschwüren im oberen Dünndarmbereich (Jenunum) und von anderen, durch den Säuregehalt des Magens hervorgerufenen
4 ^ 1 Λΐχ. Q
55 519 11
oder verschlimmerten Erkrankungen von Nutzen.
In den GB-PS 1 338 169 und 1 397 4-36 sind Histamin-H~2-Re ζ eptor-Antagonisten (antagonistisch wirkende Stoffe) beschrieben, die heterozyklische Derivate mit einer Seitenkette darstellen» an deren Ende zum Beispiel eine Harnstoff-, Thio-harnstoff-, Guanidin- oder N-Zyanoguanidin» gruppe gebunden ist·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer wirksamer Histamin-H-2-Rezeptor-Antagonisten bereitzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde gefunden, daß» wenn eine Guanidinogruppe in der 5-Stellung eines 1,2,4-Thiadiazolringes, der eine derartige Seitenkette in der 3-Stellung aufweist, substituiert wird, Verbindungen erzeugt werden, die star« ke Histamin~H-2-Rezeptor-Antagonisten darstellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Verfahren zur Herstellung eines Thiadiazolderivates der folgenden Formel 1:
E1IfH ./S-—N
(CH2)m-Y-(CN2)n-NH-A-B
9. 1979 519 11
worin Y einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, einer Direktbindung oder einer Methylen«- oder SuIfinylgruppe entspricht; m gleich 0 bis 4- und η gleich 1 bis 4 sind, vorausgesetzt, daß, wenn Y einem Schwefel- oder Sauerstoffatom oder einer Sulfinylgruppe entspricht, das m gleich 1 bis 4- ist, und wenn"Y einem Sauerstoffatom oder einer /Sulfinylgruppe
entspricht, das η gleich 2 bis 4 ist; R für ein liiasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht; A einer 3»4—Dioxozyklobuten-1,2-diylgruppe oder einer Gruppe der Formel C = Z entspricht, in der Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NCN, MO2, CHNO2, C(CN)2J NCOR2, NCO2R2, NSO2R2...oder NR3 darstellt, in der R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eino Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R-' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; B für eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit A bis 6' Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel NR Br steht, in der R und Br, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen» bei denen die Doppel- bzw. Dreifachbindung an dem Stickstoffatom der Gruppe NR R^ durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt wird, (primäre Hydroxy)-alkyl- oder (primäre Amino)alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Zykloalkylgruppen mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder R und R^ miteinander verbunden sind, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring zu bilden, der freigestellt ein zusätzliches Sauerstoffatom oder eine zusätzliche NH-Gruppe enthält;
14e 9. 1979 • 55 519 11
sowie um die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon. ·
Es versteht sich, daß in der obigen Formel 1 und in der gesamten vorliegenden Beschreibung verschiedene andere tautomere Formen möglich sind, obwohl die Doppelbindungen in den beiden Seitenketten in besondere Stellungen eingesetzt worden sind, und die vorliegende Erfindung umfaßt die Herstellung derartiger tautomerer Formen innerhalb ihres Geltungs- und Anwendungsbereiches.
Eine besondere Bedeutung für R besitzt eine Methylgruppe, wenn es sich um eine Alkylgruppe handelt.
Eine besondere Bedeutung für R besitzt eine Methyl- oder ρ-ίοluolgruppe.
Eine Methylgruppe hat eine, besondere Bedeutung für R^.
Eine Methoxy-, Ithoxy- oder Methylthiogruppe besitzt besondere Bedeutung für B^ wenn es sich um eine Alkoxy- oder f Alkylthiogruppe handelt»
' Eine Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propargyl-, 2-Hydroxyäthyl-t 2~Aminoäthyl»- oder Syklopropylgruppe entspricht einer besonderen Bedeutung für E oder R » wenn wir es mit einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, (primären Hydroxy)alkyl-, (primären Amino)alkyl- öder Zykloalkylgruppe zu tun haben«
Ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring besitzt eine besondere Bedeutung für den Ring, der gebildet wird, wenn R und R^ miteinander verbunden sind.
21 3 131
Die folgenden Angaben betreffen 7 bevorzugte Eigenschaften des Thiadiazolderivates der Formel 1. Wenn irgendeine dieser Eigenschaften ausgewählt wird, entweder einzeln oder in einer Kombination mit den anderen allgemeinen Eigenschaften des Thiadiazolderivates der weiter oben angegebenen Formel 1, werden bevorzugte Untergruppen der Verbindungen innerhalb der obigen allgemeinen Definition erhalten·
1. Y ist ein Schwefelatom·
2· R entspricht einem Wasserstoffatom·
3· B steht für eine Gruppe der Formel NRTR , in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt·
4· B ist glelich einer Alkoxy- oder Alkyl thiogruppe·
5* A entspricht einer 3,4-Dioxozyklobuten-1,2-diylgruppe oder einer Gruppe der Formel C=Z, in der Z ein Schwefelatom ist oder eine Gruppe der Formel NCN, NNO2, CHNO2, NCONH9
oder 2J 6· m ist gleich 1 und η steht für die 2*
7· B entspricht einer Gruppe der Formel NET-R , in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine MethyiLgruppe und R ein Wasserstoffatom darstellen«.
Spezifische Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in den Beispielen näher erläutert·
Die folgenden Angaben beziehen sich auf eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen:
3-/*"2-(3~Zyano-2-methylisothioureido)äthylthiomethyli_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol;
3-/~2-(2-Zyano-3~methylguanidino)äthylthiomethyl_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol;
3-/"2-(2-Zyano-3-äthylguanidino)äthylthiomethylia_7-*5-guanidino-1,2,4-thiadiazol;
14. 9. 1979 55 519 11
5-guanidine»-1,2,4-- thiadiäzol; .
3~^~2~(2~Mtro guanidine») äthylthiomethyl7-5-guanidino-1,2,4 thiadiazol; '
3-/"2-(3-Methylthioureido ) äthylthiomethyl7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol;
amino)-1-methylamino-2-nitroäthylen; . · 3 ~£~2 - ( 2-Zyano -3 -^"2 -amino äthyl/guanidino ) ät hyl t hiome 5~guanidino~1,2,4~thiadiazol;
3-^""2-(2-Zyanogaanidino)ätliylthiomethyl7-5-guanidino-1,2 ,Λ-tliiadiazol;
sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon» .
Ein geeignetes pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz des Thiadiazolderivates das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, ist zum. Beispiel ein Salz, welches mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure gebildet wurde, '
Das neue Thiadiazolderivat kann unter Zugrundelegung von "Verfahren hergestellt werden, die- für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So werden die
folgenden Verfahren, wobei Y, Z1 m, n, A, B, R^, R2, R^,
4 5 ~
E und ΊΙτ den weiter oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, sofern Meine anderweitigen Angaben erfolgen, als weitere Eigenschaften der vorliegenden Erfindung vorgestellt«
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird wie
14. 9. 1979 55 519
folgt gekennzeichnet:
a) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel 2:
E1NH
,s-
SN-
(2)
T.6
131
wobei R einer ersetzbaren Gruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel B-H;
b·) bei denjenigen Verbindungen, in denen A einer Gruppe der Formel C=Z entspricht, in der Z für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht, und B gleich einer .Gruppe der Formel NR R ist, in der R einem Wasserstoffatom oder einer Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Zykloalkylgruppe entspricht und R·3 für ein Wasserstoff atom steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel 3s
R1M
7 7
mit einer Verbindung der Formel R-U=C=D, in der R1 für ein Wasserstoffatom, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für eine Alkenyl- oder Alkynylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der die Doppel- bzw«, Dreifachbindung an dem Stickstoffatom der Gruppe IS=C=D durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt wird, oder für eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und D einem Schwefel- oder Sauerstoffatom entspricht;
c») du^rch die Umsetzung einer Verbindung der Formel 3 mit einer Verbindung der Formel 4:
R6 - A - B · (4)
in der R einer ersetzbaren Gruppe entspricht;
d·) bei denjenigen Verbindungen, bei denen A für eine Gruppe der Formel C = Z steht, in der Z einer Gruppe der Formel entspricht, und B gleich einer Gruppe der Formel HRTEr ist, durch die Hydrolyse, einer Verbindung der Formel 1, in der A für eine Gruppe.der Formel C=Z steht, wobei Z einer Gruppe der Formel HCU entspricht, und B gleich einer Gruppe der
'A c
Formel UR4-R^ ist; und
-x-
ZI 3 131 .
-β -
ei) bei denjenigen Verbindungen, in denen Y einer SuIfinylgruppe entspricht, durch die Oxydation einer Verbindung der Formel 1, in der Y für ein Schwefelatom steht«
Wenn das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die Verbindung der Formel 1 in der Form der freien Base liefert und ein Säureadditionssalz verlangt wird, wird die Verbindung der Formel 1 in der Form der freien Base mit einer Säure zur Umsetzung gebracht, die ein pharmazeutisch akz.eptables Anion liefert·
Verfahren ae) kann in der Weise durchgeführt werden, indem B-H
·· 4. B
im Überschuß verwendet wird, d.h·, es findet das Amin JrIrIiH im Überschuß Verwendung, freigestellt in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, wie etwa von V/asser, Methanol, Äthanol oder Pyridin, oder es wird die Verbindung R -OH oder R -SH im Überschuß verwendet, in der R einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entspricht, vorzugsweise in der Form eines Salzes, wie etwa des Katriumsalzes in demselben Alkohol oder Thioalkohol als Verdünnungs- oder Lösungsmittel. R kann beispielsweise gleich einer Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, zum Beispiel gleich einer Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppeο Das Verfahren kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder abgeschlossen werden, zum Beispiel durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels·
Verfahren b*) kann in der Weise durchgeführt werden, indem das Isozyanat oder Isothiozyanat R-N=C=D im Überschuß verwendet wird» Wenn D gleich einem Schwefelatom ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie etwa Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Wenn D für ein Sauerstoffatom steht, muß ein nichtalkoholisches Verdünnungs- oder Lösungsmittel verwendet werden· Das Verfahren kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder abgeschlossen werden, zum Beispiel durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungsoder Lösungsmitteiso
Verfahren c«) kann in der Weise durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel 4 im Überschuß in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie etwa Methanol,-Äthanol oder Acetonitril, verwendet wird· R kann beispielsweise gleich einer Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, zum Beispiel gleich einer Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppee Die Umsetzung kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder abgeschlossen werden, zum Beispiel durch Erwärmen bis zum Siedepunict des Verdünnungs- oder Lösungsmittels»
Verfäi ren d·) kann in der Weise durchgeführt werden, indem eine verdünnte Mineralsäure, beispielsweise verdünnte Salzsäure, in einem Verdünnungs·» oder Lösungsmittel, wie etwa Wasser, verwendet wird» Die Umsetzung kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder abgeschlossen werden, zum Beispiel durch Erwärmen bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels»
Verfahren e·) kann in der Y/eise durchgeführt werden, indem ein schwaches Oxydationsmittel, wie etwa Natriummetaperjodat, in einem Verdünnungs™ oder Lösungsmittel, wie etwa wäßrigem ^ethanol oder wäßrigem Äthanol, verwendet wird·
Wenn Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R gleich einem Wasserstoffatom ist, kann das Ausgangsmaterial der Formel 3 für das Verfahren b*) oder c·) in der Weise gewonnen werden, indem eine Verbindung der Formel 5:
KH ·..... H2H — L_ - (CH2)Jn - Cl (5)
mit Trichlormethansulfenylchlorid umgesetzt wird, gefolgt von einer Reaktion des erhaltenen Produktes, der Verbindung der Formel 6:
-(CH2)m - Cl (6)
213 13t
mit einer Verbindung der Formel Ii
C = WH . (7)
Das Produkt dieser Umsetzung wird dann mit einer Verbindung der Formel 8 zur Reaktion gebracht:
HD - . (CH2)n - KH2 (8)
in der D einem Sauerstoff- oder Schwefelatom entspricht· Auf.
diese Weise gelangt man zu der Verbindung der Formel 3· Diese
Reihenfolge von Reaktionen ist in den Beispielen 1 und 2 näher veranschaulicht«
Wenn Y gleich einer Direktbindung oder gleiche einer Methylengruppe ist, kann das Ausgangsmaterial der Formel 3 für das Verfahren b. ) oder c#) in der Weise erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel 9:
WH · '
H2W-^ L (CH2)m- X - CCH2)n - MR9 (9)
in der X einer Direktbindung oder einer Methylengruppe entspricht und r" für eine Stickstoffschutzgruppe steht, mit Trichlor— methansulfenylchlorid umgesetzt wird, gefolgt von einer Reaktion des erhaltenen Produktes mit der Verbindungder Formel 7· Das Endstadium bei diesem Verfahren besteht somit darin, die Schutzgruppe zu gelangen.
q Schutzgruppe R^ zu entfernen, um zu der Verbindung der Formel 3
Wenn Y gleich einer Sulfinylgruppe ist, kann das Ausgangsmaterial der Formel 3 für das Verfahren ba) oder c#) in der Weise erhalten werden, indem die Verbindung der Formel 3» in der Y gleich einem Schwefelatom istf oxidiert wird*
Das Ausgangsmaterial der Formel 2 für das Verfahren a») kann in
14« 9* 1979 55 519 11
-AiWeise gewonnen werden, indem eine Verbindung der Formel 3 mit einer Verbindung der Formel 10 zur Umsetzung gebracht wirdi .
E6 - A - R6 (10)
in der E eine ersetzbare Gruppe darstellt, beispielsweise eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, wie in den Beispielen 1» 2, 9, 10, 12, 13 oder 14 näher dargelegt wirde '
Wie weiter oben angegeben, entspricht das erfindungsgemäß hergestellte l'hiadiazolderivat einem Histamin-H-2-Antogonisten» verhindert die Sekretion der Magensäure in Warmblütern und ist daher bei der Behandlung von Geschwüren im oberen Dünndarmbereich (Jenuntna) und von anderen, durch den Säuregehalt des Magens hervorgerufenen oder verschlimmerten Erkrankungen einschließlich der Streßt geschwüre und -des Magen/Darm-Blutens auf Grund von Verletzungen von Nutzen.
Die Histamin-H-2-Antagonist-Aktivität kann mit Hilfe von Standardversuchen veranschaulicht werden, beispielsweise durch die Fähigkeit der Verbindung der Formel 1, die durch das Histamin hervorgerufene iDositive chronotr.öpe Reaktion beim spontanen Schlagen der rechten Herzvorkammer beim Meerschweinchen zu verhindern, oder durch die Fähigkeit der Verbindung der Formel 1, die durch das Histamin hervorgerufene Zunahme der Konzentration des zyklischen. AMP (Adenosinmonophosphat) (in Gegenwart eines Phosphodiesterasehsmmstoffes) in einer Suspension freier Zellen zu verhindern, die von der Magenschleimhaut von Hunden erhalten vmr&e. . ,
14-. 9. 1979 55 519 11
Der Meerschweinchen-Herzkainmer-Versuch wird in der folgenden leise ausgeführt: - .
Eine rechte Herzvorkammer eines Meerschweinchens wird unter einer (isometrischen Spannung von 1 g in einem thermostat- . geregelten (30° G) Gewebebad (25 ml) suspendiert, welches einen mit Sauerstoff angereicherten (95 % O2; 5 % Krebs-Hanseleit-
21 3 131 _„, _
Puffer (pH gleich 7,4) enthält. Das Gewebe kann sich 1 Stunde lang stabilisieren, während welcher Zeit es 2 bis 4 mal gewaschen wird· Einzelne Kontraktionen werden mit einem Kraft/ Wegmeßwandler über einen Dehnungsmeßstreifenkoppler aufgezeichnet und momentane Frequenzen mit einem Kardiotachometer überwacht· Eine Kontrollreaktion auf 1/uM Histamin wird vorgenommen, wonach, das Gewebe 3 mal gewaschen und der Gleichgewichtszustand in bezug auf die Grundfrequenz wiederhergestellt wird» Mach der Wiedergewinnung des Gleichgewichtszustandes in 15 Minuten wird die Versuchsverbindung bis zur gewünschten Endkonzentration zugegeben· 10 Minuten nach der Zugabe der Verbindung wird erneut Histamin (1/UM) zugegeben und die Reaktion auf das Histamin in Gegenwart des Antagonisten mit der Histaminkontrollreaktion verglichen» Das Ergebnis wird in % der Histaminkontrollreaktion ausgedrückt« Im Anschluß daran wird die scheinbare Dissoziationskonstante des H-2-A.ntagonisten durch Standardverfahren bestimmt·
Alle in dieser Beschreibung durch Beispiele belegte Verbindungen verhalten sich bei dem Meerschweinchen-Herzvorkammerversuch bei oder unter einer Badkonzentration von 10yuM aktiv und die aktiveren Verbindungen zeigen eine vollständige Unterbindung der Reaktion bei dieser Konzentration·
Die Unterbindung der Sekretion der Magensäure kann mit Hilfe von Standardversuchen veranschaulicht werden, beispielsweise durch die Fähigkeit der Verbindung der Formel 1, wenn sie intravenös, intragastrisch oder oral verabreicht wird, die Sekretion des sauren Magensaftes zum Beispiel in Ratten, Katzen oder Hunden zu unterbinden, denen Magenschläuche eingeführt wurden und deren Magensekretion durch die Verabreichung eines sekretionsanregenden Mittels, wie zum Beispiel Pentagastrin oder Histamin, stimuliert wird·
Der Versuch an Hunden wird wie folgt durchgeführt:
Einem weiblichen, reinrassigen kleinen Spürhund (9-12 kg) wird
21 3 f3f
über einen ständigen Magenschlauch, über Nacht Wasser ad lib zugeführt· Während des Experimentes ist der Hund in seiner stehenden Stellung geringfügig eingeschränkt· Bei der Untersuchung der Versuchsverbindung über den intravenösen Weg wird der Schlauch geöffnet und nach der Ermittlung des Fehlens der Grundsekretion in einer Zeitspanne von 30 Minuten mit einer kontinuierlichen intravenösen Infusion eines sekretionsanregenden Mittels (0,5/UMöl/kg/Stunde Histamin oder 2/Ug/kg/ Stunde Pentagastrin) in physiologischer Kochsalzlösung (15 ml/· Stunde) begonnen· Magensäureproben werden alle 1|3 Minuten entnommen· Das Volu^men jeder Probe wird gemessen und eine aliquote Menge von 1 ml mit 0,1 IT NaOH bis zur Neutralität ';o titriert, um die Säurekonzentration zu bestimmen· V/enn ein Konstanzbereich der Sekretion erreicht ist (nach 1 bis 2 Stunden), wird die Versuchsverbindung intravenös in einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht und Magensäureproben weitere 2 bis 3 Stunden lang entnommen, während welcher Zeit die Infusion des sekretionsanregenden Mittels ununterbrochen weitergeht·
Bei der Untersuchung der Versuchsverbindung auf dem· intragastrischen Wege wird das Fehlen der Grundsekretion während einer Zeit von 30 Minuten ermittelt und die Versuchsverbindung, die in 25 ml 0,5 Masse-%/Volumen Hydroxypropylmethylzellulose und 0,1 Masse-%/Volumen "Tween" 80 in Wasser ("Tween" entspricht einer Handelsbezeichnung) enthielt, dem Magen über einen Schlauchdosierstopfen eingeflößt· Eine Stunde später wird der Schlauch erneut geöffnet und sofort mit einer intravenösen Infusion eines sekretionsanregenden Mittels, wie weiter oben beschrieben wurde, begonnen· Magensäureproben werden, wie weiter oben beschrieben wurde, gemessen und die Annäherung der Magensäuresekretion an einen Konstanzbereich verglichen mit der Behandlung eines Kontrolltieres, dem die Dosen intragastrisch nur mit dem Dosierlösungsmittel zugeführt werden·
Bei der Untersuchung der Versuchsverbindung über den oralen Weg findet die Verabreichung in einer Gelatinekapsel mit
9. 1979 519 11
15 ml Wasser statt» Sine Stunde später wird der Magenschlauch geöffnet und mit der intravenösen Infusion des sekretionsanregenden Mittels sofort begonnen. Magensäureproben werden wie oben gemessen und die Annäherung der Magensäurese— kretion an einen Konstanzbereich mit der Behandlung eines Kontrolltieres ohne Infusion verglichen.
Die bei dem Versuch mit der Herzvorkammer erzielten Ergebnisse dienen für die Aktivität in dem Hundeversuch als Vorhersage e
Während der Hundeversuche wurde keine offensichtliche Giftigkeit und wurden keine Webenwirkungen festgestellt. Die Verbindung 3~^~2-(2-Zyano-3-niethylguanidino)äthylthio~ methy3s7~5-guanidino-1,2,4-thiadiazol ergab keine "Giftigkeit, wenn sie oral Nagetieren mit 300 mg/kg verabreicht wurde» Dieselbe Verbindung wurde von Hunden gut vertragen, wenn sie oral mit 100 mg/kg verabreicht wurde.
Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Thiadiazolderivate können in Verbindung mit einem ungiftigen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägermittel eingesetzt werden.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zum Beispiel in einer Form vorliegen, die sich zur oralen, rektalen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignet, für welche Zwecke sie in bekannter Weise beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder ölartigen Lösungen oder Suspensionenj Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Suppositorien, sterilen injizierbaren wäßrigen oder ölartigen Lösungen oder Suspensionen, Gelen, Cremes, Salben oder
14-. 9· 1979 55 519 11
Lotions hergestellt werden kann· ·
Zusätzlich zu dem Thiadiazolderivat der Formel 1 kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen! rektalen, oder parenteralen Verabreichung auch ein bekanntes Präparat oder mehrere bekannte Präparate enthalten oder gemeinsam mit diesen Präparaten verabreicht werden· Diese Präparate können wie folgt ausgewählt werden: Aus den Antazidenl zum Beispiel Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-G-emische; aus Antipepsinverbindungen, zum Beispiel Pepstatin; aus anderen Histamin-H-2-Antagonisten, zum Beispiel Cimetidin; aus Gesclxvürheilmitteln, zum Beispiel Carbenoxolon oder Wismutsalze; aus Antisntzündungsmitteln, wie zum Beispiel Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen oder Aspirin; aus den Prostaglandinen, zum Beispiel 16,13-Dimethylprostaglandin E2; aus den klassischen Antihistaminen (Histamin-H-1-Antagonisten), zum Beispiel Mepyramin oder Diphenhydramin; aus anticholinergischen Mitteln, zum Beispiel Atropin oder Propanthelinbromid; und aus anxiolytischen Mitteln, zum Beispiel Diazepam, Chlordiazepoxid oder Phenobarbital·
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Verabreichung kann ebenfalls zusätzlich zu dem Thiadiazolderivat ein klassisches Antihistamin oder mehrere klassische Antihistamine (Histamin-H-1-Antagonisten) enthalten, beispielsweise Mepyramin oder Diphenhydramin, sowie/oder ein steroidales Antientziindungsmittel oder mehrere davon, beispielsweise Fluocinolon oder Triamcinolon,
Ein topisches Präparat kann 1 bis 10 Masse-% des erfindungsgemäß hergestellten Thiadiazolderivates enthalten. Eine
14·β 9ο 1979 55 519 11
bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung ist eine solche, die sich aur oralen Verabreichung in der Form einer Einheitsdosis eignet, beispielsweise in der Form einer Tablette oder Kapsel f die zwischen 10 mg und 500 mg des Th'iadiazolderivates enthält, oder eine solche, die sich zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Injektion eignetj beispielsweise eine sterile Injektion mit einem Gehalt des Thiadiazolderivates zwischen 0,1 Gew.-% und 10
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird normalerweise dem Menschen zur Behandlung von peptischen Geschwüren sowie anderen Erkrankungen verabreicht, die durch den Säuregehalt des Magens hervorgerufen oder verschlimmert werden· Die Verabreichung erfolgt dabei in derselben Art und Weise Y?ie beim Oimetidin, wobei entsprechende zulässige Dosismengen im Hinblick auf die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Thiadiazolderivates relativ zu dem Cimetidin berücksichtigt werden müssen. So wird jeder Patient eine orale Dosis zmsehen 15 mg und 1500 mg und vorzugsweise zvjischen 20 mg und.200 mg des Thiadiazolderivates erhalten oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 1,5 mg und 150 mg und vorzugsweise zwischen 5 Big und 20 mg des ThiadiazolcLerivateso Die Zusammensetzung wird dabei 2- bis 4mal am Tag verabreicht. Die rektale Dosis wird ungefähr mengenmäßig der oralen Dosis entsprechen. Die Zusammensetzung kann weniger häufig verabreicht werden, wenn sie eine Menge des Thiadiazolderivates enthält» die einem Vielfachen der Menge entspricht, die wirksam ist, wenn sie 2- bis 4mal am Tage verabreicht wird»
Die vorliegende Erfindung wird durch, die folgenden Beispiele
• - 15$
14. 9. 1979 55 519 11
näher veranschaulicht, aber nicht eingeschränkt. Die Temperaturen sind in 0G angegeben.
Eine Lösung von rohem 3-/""(2-Aiainoäthyl)thiomethy]L_7-5'-guanidino-1,2,4-thiadiazoloxalat (6 g) in Wasser.(180 ml), Triäthylamin (2,1 ml) und eine Lösung von Dimethyl(zyanoimido)(Iithiokarbonat (2,7 g) in Äthanol (180 ml) wurde bei 70 0G 1,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuumbedingungen eingedampft und das sich ergebende Öl mit siedendem Äthanol (200 ml) extrahiert· Dem Extrakt wurde ein Überschuß von Oxalsäure in Äthanol zugegeben, der dann unter Vakuumbedingungen eingedampft wurde, um zu einem roten Öl zu gelangen, welches beim Verreiben mit Wasser (40 ml) kristallisierte·
- ,2.0 -
Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei das 3~/~2~(3~Zyano-2-methylisothioureido)äthylthiomethyl__7-5-» guanidino-1,2,4-thiadiazoloxalat erhalten wurde«
Das 3~/~(2~Aminoäthyl)thiomethyl_7"-5-guanidino-1,2,4-thiadiazoloxalat, von dem als Ausgangsmaterial Gebrauch gemacht wurde, kann wie folgt erhalten werden: ·
5~Chlor»3~chlormethyl-1,2,4~thiadiazol (Siedepunkt 54 °C/2 mm) wurde aus Chlorazetamidin und Trichlormethansulfenylchlorid nach dem von Goerdeler beschriebenen Verfahren (^hem^^B^^, 1957, jX>, 182) für die Darstellung von 5-Chlor-3~methyl~1y2,4-thiadiazol hergestellt«, .
xTatriumhydrid (4»8 g einer 50%igen (Gewc-%) Dispersion in Öl), welches mit getrocknetem Petroläther (Siedepunkt 100-120 0C) 2ur Entfernung des Öles gewaschen worden war, wurde umgerührt und mit trockenem t-Butanol (200 Eil) 30 Minuten lang erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhörte» Guanidinhydrochlorid (9>6 g), wurde zugegeben, gefolgt nach 10 Minuten von einer Zugabe von 5-Chlor-3-chlormethyl-1,2,4-thiadiazol (8,5 g), und die sich ergebende Aufschlämmung wurde anschließend 20 Minuten lang umgerührte Die festen Bestandteile wurden aus der sich ergebenden Suspension durch Zentrifugieren entfernt, um zu einer Lösung des rohen 3-Chlormethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazole zu gelangen· Natriummethoxid (5,8 g) wurde in magnesiumgetrocknetem Äthanol (100 ml) aufgelöst und unter Argon auf 10 0C abgekühlt* 2~Aminoäthanthiolhydrochlorid (6g) wurde hinzugegeben, das Gemisch 10 Minuten lang umgerührt und auf 5 0C abgekühlt* Die t-Butanollösung des 3-Chlormethyl-5-guanidino~1,2,4-thiadiazols wurde unter Abkühlung von Außen in einem Zeitraum von 10 Minuten zugegeben, so daß die Temperatur dabei nicht über 15 0C anstieg· lach 30 Minuten wurde der feste Niederschlag abfiltriert und das Piltrat mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthanol angesäuert, bis keine weiteren festen Bestandteile ausgefällt wurden'· Das feste 3~Z~(2~Aminoäthyl)thiomethyl_-7-
140 9, 1979 519 11
5~guanidino-1,2,4-thiadiazoloxalat wurde abfiltriert, mit ein wenig Äthanol gewaschen und getrocknet.
Ein Gemisch aus 3~^~2-(3-Zyano-2-methylisothioureido)-äthylthiomethyl7-5~guanidino-1,2,4-thiadiazol (2,0 g) und einer. 33%igen (Masse-%/Volumen) Lösung von Methylamin in Äthanol (80 ml) wurde bei 20 0C 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuumbedingungen zu einem'Öl eingedampft, welches unter Verwendung einer Kieselsäuresäule chromatographiert wurde, wobei die Elution mit Äthanol/Toluol im Volumenverhältnis 1:2 vorgenommen wurde« Das Produkt, das 3^2~(2-Zyano-3~methylguanidino) äthylthiomethyl/-5~guanidino-1,2,4-thiadiazol, wies einen Schmelzpunkt von 159 - 161 0G auf und einen IL.-Tfe?t von 0,4 auf einem Boden der Ausführung Merck 60 F-254, entwickelt mit Äthanol/Toluol in einem Volumenverhältnis von 1:2. / . ·
Das magnetische Kernresonanzspektrum in dg Dirnethylsulfoxid wies unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard ( S =0) die folgenden Resonanzen auf (cO: 7,2 (6H, Multiplatt); 3,7 (2H, Singulett); 3,35 (2H, Multiplett) und 2,7 (5H, Multiplett).
Ein Gemisch aus 3-Cnlormethyl-5*-Suanidino-1,2}4—thiadiazol (19,1 g) und 2-Aminoäthanthiolhydrochiorid (11,4 g) wurde in Ithanol (200 ml) umgerührt. 10,8 N NaOH (20-ml) wurden zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Die ausgefällten, festen Bestandteile wurden abfiltriert und mit Äthanol (200 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate mit Dimethyl (?.yanoimido)-dithiokarbonat (17,6 g) behandelt. ITach 10 Minuten begann das Produkt, auszufällen. Nach 1 Stunde wurden die festen Bestandteile abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei 25 °C/0,2 mm getrocknet. Erhalten wurde das 3-£'2"~(3~ Zyano-2-methyliso- — -VS —
thioureido)äthylthiomethyl>_7-5-guanidinoo-1 ,2,4-thiadiazol mit einem Schmelzpunkt von 178-179 °0 (Zersetzung)·
Eine Suspension von 3-/~2-(3-Zyano~2-methylisothioureido)äthylthiomethyl_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (10 g) in Äthanol (200 ml) wurde umgerührt und unter äußerer Eiskühlung auf 10 0C abgekühlt· Methylamin (166 g) wurde in die Suspension in einem Zeitraum von über 2 Stunden mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur bei der äußeren Kühlung mit dem Eis nicht über 17 0C anstieg«. Nachdem 80 g zugegeben worden waren, befand sich alles in Lösung· Each Ablauf von 4 Stunden wurde das Eisbad entfernt und das überschüssige Methylamin über Nacht zum Eindampfen gebracht· Das Endvolumen lag bei etwa 120 ml« Das Produkt wurde abfiltriert, mit ein wenig Äthanol gewaschen, ;.trockengesaugt und bei 60 °C/0,3 mni getrocknet· Die Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol (Volumenverhältnis 1:3) ergab das 3-/""2-(2-Zyano-3-methylguanidino)-äthylthiomethyl__7-5"*guanidino-1,2,4-thiadiazol mit einem Schmelzpunkt von 198-199 °C·
Das 3-Cnlormethyl-5~guanidino-1«2,4-thiadiazol, von dem als· Ausgangsmaterial Gebrauch gemacht wurde, kann wie folgt erhalten werden«
Guanidinnitrat (244 g) wurde in Dimethylformamid (500 ml, getrocknet über einem Molekularsieb) aufgeschlämmt und Natriumhydridpaste (58 g einer 63%igen (Gew*-%) Dispersion in Öl) in einem Zeitraum von 30 Minuten unter äußerer Abkühlung in einem Azeton/Trockeneiß-Bad zugegeben, um die innere Temperatur auf 25-30 0C zu halten. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 25 0C umgerührt, dann auf 20 0G abgekühlt· 5~Chlor-3-chlor~ methyl-1,2,4-thiadiazol (84,5 g) wurde bei 20-25 0C in einem Zeitraum von über 20 Minuten bei einer äußeren Abkühlung auf 5-10 0C zugegeben· Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 25 0C umgerührt, dann in Wasser (5000 ml) eingegossen und mit Äthylazetat (2 χ 5000 ml) extrahiert· Die vereinigten oberen Schich-
ten wurden mit 2 N HCl (2 χ 500 ml) extrahiert und die vereinigten sauren Extrakte mit 2N IJaOH basisch gestellt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, trockengesaugt und anschließend über ?2°5 be^ ^ mm getrocknet, um zu dem 3-Chlormethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol zii gelangen·
Nach einem ähnlichen Verfahren gegenüber dem im zweiten Teil. von Beispiel 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von wäßrigem Äthylamin (70 Masse-^/Volumen) an Stelle des Methylamins; wurde das 3-/~2-(2-Zyano-3-äthylguanidino)-äthylthiomethyl_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol erhalten« Die Reindarstellung erfolgte als Salz mit 1 Molekül Oxalsäure. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 139-140 0C.
Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das geeignete Amin an Stelle des Äthylamins verwendet wurde. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
H2N S —
NCN
CH2-S-(CH2)2-NHC-NR1R2
Tabelb :
NR1R2
Salz
Schmelzpunkt
| NHCH2CH2OH | 1,5 Oxalat | 0,5 | Äthanol' | 126-128 | 0C |
| NHCH2CH2NH2 | 1,66 Oxalate | 0,5 | Äthanol | 142-144 | 0C |
| NH2 | 1,25 Oxalat. | 137-139 | 0C ( + )." | ||
| N(CH3)2 | freie Base | 0,25 | Äthanol | 159-161 | °c C+) |
| N | freie Base. | 178-179 | |||
(+) Umkristallisiert aus Äthanol
-ip-
Ein Gemisch aus 3~/~2-(2-Zyano-3~methylguanidino)äthylthio·- methyl_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (0,2 g) und 1 IT Salzsäure (50 ml) wurde 30 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt, mit 1 Ή Natriumhydroxid neutralisiert und mit Äthylazetat (6 χ 25 ml) extrahiert· Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO^) und unter Vakuumbedingungen zu einer weißen festen Substanz eingedampft, die in Äthanol aufgelöst (3 ml) und einer Lösung von Oxalsäure (0,081 g) in Äthanol (2 ml) zugegeben wurde· Die ausgefällten festen Bestandteile wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei 50 °ö/0,1 mm. getrocknet, um zu dem 3-/~2»(2-Karbamoyl-3~methylguanidino)-äthylthiomethyl__7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol· 1,75'Oxalat zu gelangen· Ermittelt: C = 31,0; H = 4,3; N = 25,7; S = 13,5;
C9H17N9OS2e 1»75 Q2^2°^ erfordert 0 = 30,7; H = 4,2; Έ = 25,8; S = 13,1 (in %);
Eine.Lösung von 3-/"°(2-Aminoäthyl)thiomethyl—7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (0,914 g) in Äthanol (10 ml) wurde am Rückflußkühler mit Methylisothiozyanat (0,288 g) 20 Minuten lang gekocht und die sich ergebende Lösung unter Verwendung von neun präparativen Kieselsäureböden der Ausführung Merck 60 P-254 (30 cm χ 30 cm) chromatographiert und mit Toluol/Äthanol/ Äthylazetat/Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,88) in den Volumenverhältnis sen 60:40:20:10 entwickelt* Die Streifen mit einem R^-Wert von 0,6 wurden abgekratzt, mit Äthanol extrahiert und die Extrakte zu einer gumartigen Masse eingedampft, .die unter Verreiben mit Äthylazetat kristallisierte, um zu dem 3-/'"2-(3-Methylthioureido)äthylthiomethyl__7-5~guanidino-1 ,2,4-thiadiazol su gelangen· Das magnetische Kernresonanzspektrum in dg Dimethylsulfoxid wies unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerem Standard (ö - 0) die folgenden Resonanzen auf (f): 2,76 (2E, Triplett); 2,82 (3H, Singulett); 3,35 (2H, Multiplett); 3,71 (3K, Singulett); 7,12 und 7,5 (6H, Multiplett),
Z 1
Eine Lösung, von 3-/~(2-Aminoäthyl)thiomethyl__7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (0,6 g) und 2-Methyl-i-nitroisothioh.arnstoff (0,35 g) in Äthanol (25 inl) wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten«. Die ausgefällten festen Bestandteile wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und bei 40 °C/0,1 mm getrocknet* Erhalten wurde das 3~/~2-(2-Hitroguanidino)äthylthiomethyl_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol mit einem Schmelzpunkt von 184-186
Eine Lösung von 3-/"(2-Aminoäthyl)thiomethyl__7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (1,16 g) und Dimethyl(methylsulfonylimido)-dithiokarbonat (1,0 g) in Äthanol (14 ml) wurde umgerührt und ein Argonstrom 4 Stunden lang durch die Lösung hindurchgeleitet« Die sich ergebende Lösung wurde unter Verwendung von sieben präparativen Kieselsäureböden der Ausführung Merck 60 F-254 (30 cix 30 cm) fraktioniert, wobei die:· Entwicklung mit Toluol/ Äthanol/Äthylazetat/Amraoniak (spezifisches Gewicht 0,880) in den Volumenverhältnissen 60:40:20:10 erfolgte· Die Streifen mit R^-Werten von 0,6 wurden mit Äthanol extrahiert, die vereinigten Extrakte zur Trockne eingedampft und die sich ergebenden festen Bestandteile aus Äthylazetat umkristallisiert, um zu dem rohen 3-^""2-(2-Methylsulfonyl-3-methylisothioureido)-athylthiomethyl^-S-guanidino-i , 2,4-thiadiaz.ol zu gelangen· Der Schmelzpunkt dieses Produktes liegt bei 120-122 0C.
Der obige Isothioharnstoff (0,30 g) wurde in einem Gemisch aus Äthanol (9 ml), -Wasser (6 ml) und einer Lösung von Methylamin in Äthanol (9 ml einer 33%igen (Masse»%/Volumen) Lösung) aufgelöst und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt· Die Lösung wurde unter Vakuumbedingungen zu einem Öl eingedampft, welches in heißem Äthanol (1,5 ml) aufgelöst und dann abgekühlt wurde· Erhalten wurde auf diesem Wege das 3-/"~2-(2~ Methylsulf onyl-3-methylguanidino)-äthylthiome thy l__7-5-guanidino· 1,2,4"~thiadiazol* Dieses Produkt weist einen Schmelzpunkt von 172-173 0C auf.
Beispiel 10 ·
Eine Lösung von 3-/~(2~Aminoäthyl)thiomethyl.i_7~5~guanidino-' 1,2,4-thiadiazol (7,32 g) und Dimethyl-(3!SF-Zyanoimido)karbonat (1,14 g) in Methanol (20 ml) wurde 20 Stunden lang auf 25 0C gehalten· Die sich ergebende Lösung.wurde unter Verwendung von Kieselsäureböden gemäß.der Beschreibung in Beispiel 9 fraktioniert (R^-Wert gleich 0,8) und schließlich aus Äthanol mit Oxalsäure rein dargestellt« Erhalten wurde das 3-j/"*2-(3-Zyano-2-methylisoureido)äthylthiomethyli7-5-guanidino-1,2,4-ihiadiazol· Dieses Produkt verfügt über einen Schmelzpunkt von 159-161 °C·
aus 3-Z~2-(2-Zyano-3~methylguanidino)-äthylthio-
Ein Gemisch
methyl.JP-5-guanidino»1,2s4-thiadiazol (0,626 g), Eatriummetaperjodat (0,428 g), Methanol (20 ml) und Wasser (70 ml) wurde über lacht bei Raumtemperatur umgerührt· Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit absolutem Äthanol (120 ml) extrahiert* Der Extrakt wurde filtriert und zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wurde aus Methanol (unter Behandlung mit Holzkohle) kristallisiert, um zu dem 3~Z""2-(2-Zyano-3-methylguanidino)äthylsulfinylme thy l_7-5~ guanidino~1,2,4-thiadiazol zu gelangen* Erhalten wurde ein weißes Pulver, das einen Schmelzpunkt von 185-186 0C aufwies.
Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,8 g) in Äthanol (3 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde tropfenweise einem umgerührten Gemisch aus 3-Chlormethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (1,91 g) und 3~Aminopropanthiolhydrochlorid (1,28 g) in Äthanol (25 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben« Die sich ergebende schwachgelbe Suspension wurde 4,5 Stunden lang umgerührt und über Macht abgestellt· Sie wurde anschließend mit Holzkohle behandelt und durch Infusorienerde filtriert.
21 3 131
- 29 -
Dem Piltrat wurde Dirnethyl-(H-zyanoimido)dithiokarbonat (1,46 g) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgerührt· Dieses Gemisch wurde in Wasser (50 ml) eingegossen und mit Äthylazetat (3 χ 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (50 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zur Trockne eingedampft· Der Gumartige Rückstand in der Form des 3-/~3-(3-Zy.ano-2~methylisotMoureido)propylthiomethyl_7-5~guanidino-1,2,4-thiadiazols wurde in Äthanol (15 ml) aufgelöst und mit äthanolischem Methylamin (30 ml einer 30%igen (Masse-%/Volumen) Lösung) behandlt· Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden, lang umgerührt und 3 Tage lang abgestellt* Das Gemisch wurde anschließend zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der prärparativen Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Böden der Ausführung Merck 60 P-254 gereinigt· Die Entwicklung erfolgte dabei mit Äthylazetat/Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,88)/Äthanol im Volumenverhältnis 6:1:1· Das Produkt wurde aus wäßrigem Azeton kristallisiert, um 3-/~3-(3-Zyano-2-methylguanidino)propylthiomethyl_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol als weiße feste Substanz zu erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 117-120 °C·
Ein Gemisch aus 3-/~(2-Aminoäthyl)thiomethyl__7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (hergestellt aus 3~Chlormethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (1,9 g) gemäß der Beschreibung in Beispiel 3) in Äthanol (20 ml) und 1,1-Di(methylthio)-2-nitroäthylen (1,65 g) in Methanol (50 ml) wurde am Rückflußkühler 8 Stunden lang gekocht· Das Geraisch wurde zur Trockne ; eingedampft und der Rückstand mit heißem Äthanol (50 ml) extrahiert. Die Äthanollösung wurde gekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol (5 ml) verrieben und aus Äthanol kristallisiert, um zu dem 1-(2-/~(5-Guanidino-1,2,4-thiadiazol~3~yl)methylthio_7äthylamino)-1--methylthio-2-nitroäthylen als einer schwachbraunen festen Sub-
- 24 -
-Af-
stanz (0,33 g) zu gelangen« Diese feste Substanz wurde einer 30%igen (Masse-%/Volumen) Lösung von Methylamin in Äthanol (10 ml) zugegeben und das Gemisch bei 25 0C 16 Stunden lang umgerührt. Das Produkt wurde filtriert und mit Äthanol (5 ml) gewaschen, um zu dem 1-(2-/~"(5~Guanidino-1,2,4-thiadiazol-3~ yl)methylthio_7äthylamino)-1-methylamino-2-nitroäthylen (0,16g) zu gelangene Der Schmelzpunkt dieses Produktes liegt bei 152-156 0C (Zersetzung)·
Einer Lösung von Hatriumäthoxid, hergestellt aus ITatriumhydrid (50%ige (Gew,-%) Dispersion in Öl; 0,384 g) und Äthanol (20 ml) bei 0 0C, wurden 2-Aminoäthanthiolhydrochlorid (0,456 g) und 3-Chlormethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (0,768 g) zugegeben» Das Gemisch wurde bei 0 0C und unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang umgerührt und anschließend bei 4 C 3 Tage lang abgestellt· Das Gemisch wurde sodann filtriert und einer Lösung von 1f2-Dimethoxyzyklobuten~3,4-dion (0,568 g) in trockenem Methanol (10 ml) hinzugegeben· Die sich ergebende gelborangefarbige Lösung wurde filtriert und das Piltrat zur Trockne · eingedampft und der Rückstand mehrere Male mit trockenem Petroläther (Siedepunkt 60-80 0C) verrieben· Der sich ergebende rohe Gum, das 1-(2-/~(5-Guanidino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-methyltMo—7äthylamino)~2-metho:xy2yklobuten-3,4-^ wurde anschließend in eine Lösung von Methylamin in Äthanol (33%ige (Masse-$/Volumen) Lösung; 10 ml) eingebracht und bei Raumtemperatur über ITacht umgerührt« Die ausgefällten schwachgelben festen Bestandteile wurden abfiltriert und an der Luft getrocknet, um zu dem 1-(2-/"°(5~Guanidino-1,2,4-thiadiazol-' 3-yl)methylthio^äthylamino) -2-methylaminozyklobuten-3,4-dion (0,65 g) zu gelangen· Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 238-239 0C (Zersetzung) auf» .
Reines 3-Chlormethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (150 g) wurde
in Äthanol (600 ml) bei 10 0C umgerührt und 2-Aminoäthanthiolhydrochlorid (93 g) zugegeben· Anschließend wurde mit V/asser (300 ml) verdünnte 18 IT KaOH (92 ml) in einem Zeitraum von über 30 Minuten bei 10-15 0C zugegeben* Nach 90 Minuten wurde weiteres Wasser (600 ml) zugegeben und die Lösung weitere 30 Minuten lang umgerührt, bevor Dimethyl-(IT-zyanoimido)karbonat (107 g) zugegeben wurde» Die sich ergebende lösung wurde 60 Minuten lang umgerührt und sodann wäßriges Methylamin (4C$ige (Gew»-%) lösung, 660 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang umgerührt und das Produkt durch Filtrieren entfernt und mit Äthanol/Wasser (Volumenverhältnis 1:1, 2 χ 250 ml) (164 g, 67%ig) gewaschen· Die Kristallisation aus Äthanol/Wasser im Volumenverhältnis 3:1 ergab das 3-/"2-(2-Zyano-3-methylguanidino)äthylthiomethyl>i_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol.
Das reine 3-Chlormethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden:
Unreines 3-Chlorraethyl-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (199 g) wurde in 2 IT HCl (1 1) 1 Stunde lang umgerührt· Der pH-Wert wurde mit 18 IT ITaOH auf 4 eingestellt und Infusorienerde (60 g) zugegeben· Das Gemisch wurde 1 Stunde ]aag umgerührt, Aktivkohle (40 g) zugegeben und eine weitere Stunde lang umgerührt· Dann wurde das Gemisch filtriert und die festen Bestandteile mit 2 IT HCl (2 χ 80 ml) gewaschen· Der pH-Wert der vereinigten Filtrate wurde mit 18 N UaOH auf 8 eingestellt und das reine 3-Chlormethyl-5«-guanidino-1,2,4-thiadiazol filtriert und mit Wasser (157 g, 79%ig) gewaschen«
Methylisozyanat (0,6 ml) wurde einer Lösung von 3-/**(2-Aminoäthyl)thiomethyl_7-5-guanidino-1,2,4-thiadiazol (2,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben· Nach Ablauf von
16 Stunden wurde die 'sich ergebende Lösung unter Verwendung von 20 Kieselsäureböden der Ausführung GF 254 (40 cm χ 40 cm) chromatographiert* Die Entwicklung erfolgte mit Toluol/Äthanol/ Äthylazetat/Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,88) im Volumenverhältnis 60:40:20:10 und die Fraktionen mit einem R^-Wert von 0,5 wurden abgekratzt und mit Äthanol extrahiert. Die Äthanolextrakte wurden einer Lösung von Oxalsäure (1,4 g) in Äthanol (50 ml) zugegeben und der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, um zu dem 3-/""2-(3-Methyl~ ureido)äthylthiomethyl_-7~5-guanidino-1,2,4-thiadiazol-Monooxylat 0,3 Äthanol zu gelangen^ Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 169-172 0C.
Claims (3)
14. 9. 1979 55 519 11
Erfind ung s an spruch
1# Verfahren zur Herstellung eines Thiadiazolderivates der Formel 1:
' R1ML S N
JS
worin
Y einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom, einer Direktbindung oder einer Methylen- oder SuIfinylgruppe entspricht;
m gleich 0 bis 4 und η gleich 1 bis 4 sind, vorausgesetzt, daß, wenn Y einem Schwefel- oder Sauerstoffatom oder, einer SuIfinylgruppe entspricht, das m gleich 1 bis ist, und wenn Y für ein Sauerstoffatom oder für eine SuIfinylgruppe steht, das η gleich 2 bis 4 ist;
E gleich einem Wasserstoffatom oder gleich einer Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist;
A einer 3»4-Dioxozyklobuten-1,2-diylgruppe oder einer Gruppe der Formel O=Z entspricht, in der Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Gruppe der Founel ROH, KHO2, CHITO2, NOONH2,. 0(1CN)2, NCOR2, NCO2R2, KSO2R2 oder NR3 steht, in der R2 gleich einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gleich einer Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und R-^ gleich einem Wasserstoffatom oder gleich einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoms η ; sind;
9* 1979 519.11
-'31-
B für eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für eine Gruppe der Formel ITR R^ steht, in der R und Br t die einander gleich oder verschieden voneinander sein können, gleich Wasserstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl- oder Alkynylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen* bei denen die Doppel- bzw, Dreifachbindung von dem Stickstoffatom der Formel NR R^ durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, (primären Hydroxy)alkyl- oder (primären Amino)alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Zykloalkylgruppen
Zl ς mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder in der R und R^ miteinander verbunden sind, um zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten Ring bilden, der freigestellt ein zusätzliches Sauerstoffatom oder eine zusätzliche KH-Gruppe enthält j
sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze davon,
gekennzeichnet dadurch, daß
gekennzeichnet dadurch, daß
a)' eine Verbindung der Formel 2:
in der R einer ersetzbaren Gruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel B-H zur Umsetzung gelangt;
!1 3 131
14. 9. 1979 55 519 11
- 33 - .
b) bei denjenigen Verbindungen, in denen A einer Gruppe der Formel O = Z entspricht, in der Z für. ein Schwefeloder Sauerstoffatom steht, und B gleich einer Gruppe der Formel ER Ήτ ist,· in der R einem Wasserstoffatom oder einer Altcyl-, Alkenyl-, Alkynyl- oder Zykloalkylgruppe .und R^ einem Wasserstoffatom entsprechen, eine Verbindung der Formel J>t
mit einer Verbindung der Formel R'-N=C=D zur Umsetzung gelangt, in der R' einem Wasserstoffatom, einer Alkyl— gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einer Alkenyl~ oder Alkynylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der die Doppelbindung bzw. die Dreifachbindung von dem Stickstoffatom der Gruppe N=C=D durch wenigstens ein Kohlenstoffatom getrennt wird, oder einer Zykloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen entspricht und D für ein. Schwefel- oder Sauerstoffatom steht;
c) eine Verbindung der Formel 3 mit einer Verbindung der Formel 4:
R6 - A - B - W
zur Umsetzung gelangt, in der R gleich einer ersetzbaren Gruppe ist;
d) bei denjenigen Verbindungen, in denen A einer Gruppe
9. 1979 55 519 11
der Formel C = Z entspricht, in der Z für eine Gruppe der Formel NCONH0 steht, und B gleich einer Gruppe der Formel NR R"^ ist, eine Hydrolyse einer Verbindung der Formel 1 stattfindet, in der A einer Gruppe der Formel C=Z entspricht, in der Z eine Gruppe der Formel NCN bedeutet, und B gleich einer Gruppe der Formel 4R5 ist und
e) bei denjenigen Verbindungen, in denen Y einer SuIfi» nylgruppe entspricht, eine Oxydation einer Verbindung der Formel 1 erfolgt, in der Y einem Schwefelatom entspricht; wonach, wenn ein Salz verlangt wird, die Verbindung der Formel 1 in Form einer freien Base mit einer Säure zur Umsetzung gebracht wird, die ein pharmazeutisch akzeptables Anion liefert..
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2173778 | 1978-05-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD143772A5 true DD143772A5 (de) | 1980-09-10 |
Family
ID=10167957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD79213131A DD143772A5 (de) | 1978-05-24 | 1979-05-24 | Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4242350A (de) |
| EP (1) | EP0006679B1 (de) |
| JP (1) | JPS54160376A (de) |
| AT (1) | ATE1353T1 (de) |
| AU (1) | AU529253B2 (de) |
| CA (1) | CA1124729A (de) |
| CS (2) | CS207790B2 (de) |
| DD (1) | DD143772A5 (de) |
| DE (1) | DE2963363D1 (de) |
| DK (1) | DK209079A (de) |
| ES (3) | ES480894A1 (de) |
| FI (1) | FI791656A7 (de) |
| GR (1) | GR73611B (de) |
| HU (1) | HU179492B (de) |
| IE (1) | IE48221B1 (de) |
| IL (1) | IL57388A0 (de) |
| NO (1) | NO791710L (de) |
| NZ (1) | NZ190448A (de) |
| PL (1) | PL118387B1 (de) |
| PT (1) | PT69651A (de) |
| SU (1) | SU1037839A3 (de) |
| ZA (1) | ZA792202B (de) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE1353T1 (de) * | 1978-05-24 | 1982-08-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE3069889D1 (en) * | 1979-01-18 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| GR71929B (de) * | 1979-11-13 | 1983-08-19 | Ici Ltd | |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| DE3270716D1 (en) * | 1981-02-27 | 1986-05-28 | Ici Plc | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity |
| CA1209998A (en) * | 1981-03-09 | 1986-08-19 | David J. Gilman | Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
| CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
| US4460584A (en) * | 1981-03-13 | 1984-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Nitrogen heterocycles |
| US4463005A (en) * | 1981-03-18 | 1984-07-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Bicyclic guanidines |
| IN158869B (de) * | 1981-03-18 | 1987-02-07 | Ici Plc | |
| US4451463A (en) * | 1981-03-24 | 1984-05-29 | Imperial Chemical Industries Plc | Alcohol derivatives |
| EP0065823A1 (de) * | 1981-05-13 | 1982-12-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterozyklische Guanidinderivate als Histamin-H-2-Antagonisten |
| US4607105A (en) * | 1981-05-18 | 1986-08-19 | Bristol-Myers Company | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates |
| US4395553A (en) * | 1981-05-18 | 1983-07-26 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4526973A (en) * | 1981-05-18 | 1985-07-02 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| DE3267110D1 (de) * | 1981-05-18 | 1985-12-05 | Ici Plc | Amidine derivatives |
| US4522943A (en) * | 1981-05-18 | 1985-06-11 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
| US4546188A (en) * | 1981-05-18 | 1985-10-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| US4390701A (en) * | 1981-05-18 | 1983-06-28 | Bristol-Myers Company | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
| US4539316A (en) * | 1981-05-18 | 1985-09-03 | Bristol-Myers Company | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
| GB8419223D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Hoechst Uk Ltd | Sulphamoylguanidine derivatives |
| JPS60255756A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Ikeda Mohandou:Kk | アミノアルキルフエノキシ誘導体 |
| RU2348623C1 (ru) * | 2007-05-21 | 2009-03-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ивановский государственный химико-технологический университет" (ИГХТУ) | Способ получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE842346C (de) * | 1950-10-14 | 1952-06-26 | Joachim Dipl-Chem Dr Goerdeler | Verfahren zur Darstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen |
| DE955684C (de) * | 1953-10-14 | 1957-01-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-1, 2, 4-thiodiazolen |
| NL266116A (de) | 1960-06-22 | |||
| GB1305549A (de) | 1969-10-29 | 1973-02-07 | ||
| BE758146A (fr) | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
| GB1338169A (en) | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1400319A (en) | 1972-04-20 | 1975-07-16 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
| GB1397436A (en) | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1398426A (en) | 1972-09-05 | 1975-06-18 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted guanidines |
| GB1421999A (en) | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
| GB1419994A (en) | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| GB1421792A (en) | 1973-05-17 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them |
| GB1497260A (en) | 1974-06-28 | 1978-01-05 | Smith Kline French Lab | Guanidine derivatives |
| GB1533380A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| GB1533379A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted ureas |
| GB1531231A (en) | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| GB1574214A (en) | 1976-03-11 | 1980-09-03 | Smith Kline French Lab | Amidines |
| US4165378A (en) * | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| NO781300L (no) * | 1977-04-20 | 1978-10-23 | Ici Ltd | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive guanidinderivater |
| ATE1353T1 (de) * | 1978-05-24 | 1982-08-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
-
1979
- 1979-05-02 AT AT79300754T patent/ATE1353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-02 EP EP79300754A patent/EP0006679B1/de not_active Expired
- 1979-05-02 DE DE7979300754T patent/DE2963363D1/de not_active Expired
- 1979-05-07 US US06/036,360 patent/US4242350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-08 ZA ZA792202A patent/ZA792202B/xx unknown
- 1979-05-11 CA CA327,472A patent/CA1124729A/en not_active Expired
- 1979-05-14 NZ NZ190448A patent/NZ190448A/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47114/79A patent/AU529253B2/en not_active Ceased
- 1979-05-22 PT PT69651A patent/PT69651A/pt unknown
- 1979-05-22 CS CS793518A patent/CS207790B2/cs unknown
- 1979-05-22 DK DK209079A patent/DK209079A/da unknown
- 1979-05-22 CS CS798890A patent/CS207791B2/cs unknown
- 1979-05-22 PL PL1979215764A patent/PL118387B1/pl unknown
- 1979-05-22 HU HU79IE874A patent/HU179492B/hu unknown
- 1979-05-23 NO NO791710A patent/NO791710L/no unknown
- 1979-05-23 IL IL57388A patent/IL57388A0/xx unknown
- 1979-05-24 ES ES480894A patent/ES480894A1/es not_active Expired
- 1979-05-24 FI FI791656A patent/FI791656A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-05-24 SU SU792772852A patent/SU1037839A3/ru active
- 1979-05-24 DD DD79213131A patent/DD143772A5/de unknown
- 1979-05-24 JP JP6330479A patent/JPS54160376A/ja active Pending
- 1979-08-08 IE IE902/79A patent/IE48221B1/en unknown
- 1979-09-13 ES ES484149A patent/ES484149A1/es not_active Expired
- 1979-09-13 ES ES484150A patent/ES484150A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-08-01 US US06/174,494 patent/US4332949A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-27 GR GR59132A patent/GR73611B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL118387B1 (en) | 1981-09-30 |
| PT69651A (en) | 1979-06-01 |
| CA1124729A (en) | 1982-06-01 |
| US4242350A (en) | 1980-12-30 |
| AU529253B2 (en) | 1983-06-02 |
| US4332949A (en) | 1982-06-01 |
| EP0006679B1 (de) | 1982-07-21 |
| AU4711479A (en) | 1979-11-29 |
| ES484149A1 (es) | 1980-04-16 |
| EP0006679A1 (de) | 1980-01-09 |
| GR73611B (de) | 1984-03-26 |
| NZ190448A (en) | 1980-12-19 |
| CS207791B2 (en) | 1981-08-31 |
| PL215764A1 (de) | 1980-06-16 |
| ATE1353T1 (de) | 1982-08-15 |
| FI791656A7 (fi) | 1981-01-01 |
| DE2963363D1 (en) | 1982-09-09 |
| CS207790B2 (en) | 1981-08-31 |
| HU179492B (en) | 1982-10-28 |
| IL57388A0 (en) | 1979-09-30 |
| JPS54160376A (en) | 1979-12-19 |
| ES484150A1 (es) | 1980-04-16 |
| DK209079A (da) | 1979-11-25 |
| IE48221B1 (en) | 1984-10-31 |
| ZA792202B (en) | 1980-05-28 |
| SU1037839A3 (ru) | 1983-08-23 |
| NO791710L (no) | 1979-11-27 |
| ES480894A1 (es) | 1980-02-01 |
| IE790902L (en) | 1979-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD143772A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thiadiazolderivaten | |
| DE2344779A1 (de) | Cyanguanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2423813A1 (de) | 1,1-diaminoaethylenderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2433625A1 (de) | Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2847792C2 (de) | ||
| DE2344833A1 (de) | Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3125471A1 (de) | "piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten" | |
| DE3240727A1 (de) | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten | |
| DE2233458A1 (de) | Neue chinolinderivate | |
| DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD202551A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines guanidinabkoemmlings | |
| DE69019294T4 (de) | Triazolyl-Hydrazidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| DE2819874A1 (de) | Bisamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als histamin- h tief 2 - receptor-antagonisten | |
| DE3336409A1 (de) | Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH642663A5 (de) | 3,7-disubstituierte 3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel. | |
| CH643849A5 (en) | 3,7-Disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2208368C3 (de) | 1 -Phenyl-S-hydroxy-S-methyltriazene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2817078A1 (de) | Guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0110298B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
| CH634848A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. | |
| DE2641129A1 (de) | Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0073931B1 (de) | Neue Anilino-1,2,3-triazol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2453082A1 (de) | Substituierte thiazolylharnstoff- beziehungsweise thiazolylthioharnstoffderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| EP0091641B1 (de) | N-substituierte Imidazol-Derivate, ihre Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |