CH648035A5

CH648035A5 - Cephalosporin-analoge, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel.

Info

Publication number: CH648035A5
Application number: CH13060/78A
Authority: CH
Inventors: Masashi Hashimoto; Keiji Hemmi; Matsuhiko Aratani; Hidekazu Takeno; Daijiro Hagiwara
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1977-12-23
Filing date: 1978-12-21
Publication date: 1985-02-28
Also published as: CA1110624A; AU4296078A; FR2434168A1; ES481969A1; US4350694A; SE7813268L; IT1102408B; US4234724A; ATA925978A; HU182959B; AU528930B2; DK581478A; FR2434168B1; IT7831061A0; AT365192B; JPS54106491A; ES476273A1; NL7812524A; DE2855418A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Analoge und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antimikrobielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel.

Die neuen Cephalosporin-Analogen können für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei Menschen und Tieren hervorgerufen werden, verwendet werden.

Die nach den weiter unten erläuterten erfindungsgemäs-sen Verfahren 1 bis 6 hergestellten Cephalosporin-Analogen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

° 2

R

worin bedeuten:

R' Amino oder substituiertes Amino,

R2 Carboxy oder verestertes Carboxy und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy. Cephalosporin-Analogen, die nach den weiter unten erläuterten Verfahren 4 bis 6 hergestellt werden und die unter die oben angegebene Formel (I) fallen, sind neu und sie können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

Y

Rla-KN-]—

■ ' X-W (ia)

° 2

worin bedeuten:

Rla Acyl, ausgewählt aus der Gruppe Ar(niedrig)alkano-yl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy(niedrig)al-

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kanoyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und eine Gruppe der Formel R3-A-CO-, worin R3 Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimi-no(niedrig)alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alky-len, Cyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen oder Ar(nied-rig)alkoxyimino(niedrig)alkylen darstellen.

R2 Carboxy oder verestertes Carboxy und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy.

Bezüglich der Verbindungen (I) und (Ia) und der verwandten Verbindungen (z.B. der übrigen erfindungsgemässen Verbindungen, der Ausgangsverbindung und dgl.) sei darauf hingewiesen, dass diese aufgrund des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) und/oder der Doppelbindungen) in dem Molekül auch in Form eines oder mehrerer stereoisomeren Paare, wie z.B. in Form der optischen und/oder geometrischen Isomeren, vorliegen können, wobei diese Isomeren ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Die Einzelheiten bezüglich dieser Isomeren werden weiter unten näher erläutert.

Bezüglich der erfindungsgemässen Verbindungen sei bemerkt, dass sie beispielsweise zwei Isomeren in der 6-Stellung des Ringes aufweisen, von denen das eine eine sogenannte Oxadethiacephalosporin-Verbindung darstellt, deren chemische Grundstruktur durch die nachfolgend angegebene Formel wiedergegeben wird, der die Bezeichnung «1-Oxadethia-3-cephem» gegeben wird wie folgt:

7 ._JLLï0% 2 I ) 1 "l-o xadethia-3-

cepheia"

(Fussnote: in der obigen Formel bezeichnet der Keil « M » die ß-Konfiguration und die gestrichelte Linie «—» bedeutet die a-Konfiguration).

Bei der nachfolgenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung ist unter der Bezeichnung «l-Oxadethia-3-cephem» daher stets die chemische Struktur der oben angegebenen Formel zu verstehen.

Die Cephalosporin-Analogen (I) und (Ia) werden unter Anwendung der folgenden Verfahren hergestellt:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

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Verfahren 1

6

R

^o-ch2cho s-^

3a 3b

R

(Ii)

oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Formyl-gruppe oder ein Salz davon

Cyclisierung cf t

0-

r*

(I)

oder ein Salz davon

Verfahren 2

*✓0

y

R

N^^>3a 3b ch2ch2oh

«TV*

L R

R*

(in)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon

Oxidation

~] 1 J-K

0

(I)

oder ein Salz davon

Verfahren 3

rla-hn-

R'

(Ia)

oder ein Salz davon Verfahren 4

X

H2N~J ' °N

r2

(Ib)

oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

Deacylierung

*

Acylierung

*

h2n-

r\

* o

(Ib)

oder ein Salz davon rla-hn-

<r~ NT

• r2

(Ia)

oder ein Salz davon

7

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Verfahren 5

rla-hn

(Ic)

oder ein Salz davon

Spaltung der Carbonsäureestergruppe

*

rla-hn

(Id)

oder ein Salz davon

Verfahren 6

rlb-hn-

±0

(T K1

(le)

R2

Eliminierung der Amino-schutzgruppe(If)

oder ein Salz davon wo'rin R", Rla, R2 und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

Rlb niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel R3'-A-CO-, worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R3' eine heterocyclische Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe darstellt,

Rlc niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine Aminogruppe aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel R3" -A-CO-, worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R3" eine heterocyclische Gruppe mit einer Aminogruppe darstellt,

rlc-hn

30

35

(lf>

oder ein Salz davon R2a verestertes Carboxy und

R3a Wasserstoff und R3b eine Gruppe der Formel

O

II

-P (OR4)2, worin

R4 niederes Alkyl darstellt, oder worin R3a und R3b miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel = P(R5)y worin R5 niederes 40 Alkyl, Aryl oder Di(niedrig)alkylamino darstellt.

Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind neu und sie können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das fol-45 gende Reaktionsschema dargestellt werden können:

(1)

(IV)

oder ein Salz davon

HOCH -R' (V)

oder ein Derivat an der Formylgruppe davoh h2N-| j^0VsCH,R7

" "Tv «■

(vi)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

035

8

Einführung des(der) Substituenten

• o - Tv

,R

7a oxydative Spaltung

R1-! ^°\CH R?a o

R •

(VII)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon lj

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

CH_R

7a oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

"if'V

hy*-

. R2 ••

(XI)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

Halogenierung

7a c'

l2

(XII)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

^0

•R

CH--R 3a

7a

(XIII)

oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon

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(2)

R1-!—r"0^ CIU-R

7b y n^cr

3a

3b

2 r

Entfernung der Schutzgruppe

R

-f ^ ch2c.i2oh

3a

A— HyR' ) / >R3b

(XHIa)

oder ein Salz davon

Oxidation

«/

(ho oder ein Salz davon

CH.CHO 3a

3b

R

(II)

oder ein Salz davon worin R1, R2, R3a, R3b und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

R6 niederes Alkyl,

R7 Hydroxymethyl, Acyloxymethyl, Aryl(niedrig)alkoxy-methyl oder Formyl,

R7a geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl,

R7b Acyloxymethyl oder Aryl(niedrig)alkoxymethyl, und

X Halogen bedeuten.

Die Ausgangsverbindung (IV) kann beispielsweise auf ähnliche Weise wie im «Canadian Journal of Chemistry», Band 50, S. 2894-2905 (1972), beschrieben hergestellt werden.

Geeignete Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, der Cephalosporin-Analogen (I) sind konventionelle Salze, insbesondere nicht-toxische Salze, und dazu gehören beispielsweise ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein Salz eines organischen Amins (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclo-hexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz und dgl.), ein Salz einer organischen Säure (z.B. ein Maleat, Tartrat, Me-thansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.), ein Salz einer anorganischen Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Hy-drobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. mit Arginin, Asparaginsäure, Lysin, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.

Nachstehend werden geeignete Beispiele und Erläuterungen für die verschiedenen Definitionen, die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der Erfindung angegeben sind, näher erläutert.

Unter dem Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» ist ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen und unter «höher» ist ein Rest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Substituiertes Amino kann umfassen eine Aminogruppe, die substituiert ist durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie sie üblicherweise in der Cephalosporin- und Penicillin-Chemie als Substituenten für die Aminogruppe in ihrer 7- oder 6-Stellung verwendet werden.

Ein geeignetes «substituiertes Amino» kann umfassen Acylamino, Hydrazino und eine Aminogruppe, die substituiert ist durch andere Gruppen als die Acylgruppen, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Phenäthyl, Trityl und dgl.), Ar-3o (niedrig)alkyliden (wie Benzyliden, 3,5-Di-(tert.-butyl)-4-hydroxybenzyliden) oder dgl.

Ein geeignetes verestertes Carboxy kann sein beispielsweise ein niederer Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-propyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, 35 1-Cyclopropyläthylester und dgl.); ein niederer Alkenylester (wie Vinyl-, Allylester und dgl.);

ein niederer Alkinylester (wie Äthinyl-, Propinylester und dgi-);

ein Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie 4o 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.);

ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxy-methyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryl-oxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-,2-Propionyloxyäthylester und dgl.); 45 ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie 2-Mesyl-äthylester und dgl.);

ein Ar(niedrig)alkylester, wie z.B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phen-5o äthyl-, Diphenylmethyl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dgl.);

ein Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie ein Phenyl-, Tolyl-, tert.-Butylphenyl-, 55 Xylyl-, Mesityl-, Cumenylester und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes «niederes Alkoxy» kann ein solches umfassen, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pent-6o yloxy, Hexyloxy oder dgl.

Ein geeignetes «niederes Alkyl» kann ein solches umfassen, das verzweigt sein kann, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl und dgl. Ein geeignetes «Aryl» kann umfassen Phenyl, Tolyl, Xyl-65 yl, Mesityl, Cumenyl, Naphthyl und dgl.

Ein geeignetes «Di(niedrig)alkylamino» kann umfassen Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino, Methyläth-ylamino und dgl.

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Ein geeignetes «Halogen» kann umfassen Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Ein geeigneter «Acylrest» in den Ausdrücken «Acylami-no» und «Acyloxy» wie oben angegeben, kann umfassen Carbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgrup-pe, die einen aromatischen Ring enthält, die als aromatisches Acyl bezeichnet wird, oder die einen heterocyclischen Ring enthält, die als heterocyclisches Acyl bezeichnet wird.

Nachfolgend sind einige geeignete Beispiele für Acyl angegeben:

Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Stearo-yl und dgl.);

niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbon-yl, Äthoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl und dgl.);

niederes oder höheres Alkansulfonyl (z.B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl.) oder dgl.;

aromatisches Acyl, wie Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und dgl.);

Ar(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.);

Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycar-bonyl und dgl.);

Aryloxy(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxypro-pionyl und dgl.);

Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl und dgl.);

Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonylund dgl.) oder dgl.;

heterocyclisches Acyl, wie heterocyclisches Carbonyl (z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl und dgl.); heterocyclisches(niedrig)alkanoyl (z.B. Thienylacetyl, Thia-zolylacetyl, Tetrazolylacetyl und dgl.);

heterocyclisches Glyoxyloyl (z.B. Thiazolylglyoxyloyl, Thien-ylglyoxyloyl und dgl.) oder dgl., wobei ein geeigneter hetero-cychscher Rest in den oben erwähnten Ausdrücken «heterocyclisches Carbonyl», «heterocyclisches(niedrig)alkanoyl» und «heterocyclisches Glyoxyloyl» insbesondere sein kann eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder polycycli-sche heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie z.B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl., enthält.

Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind beispielsweise folgende:

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyra-zinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie4H-l,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolylund dgl.), Tetrazolyl (wie lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-glied-rige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piper-azinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizin-yl,Benzimidzolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzo-triazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Oxazolyl, Iso-xazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxa-diazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-glied-rige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2.Sauerstoffato10

men und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Morpholinyl, Syd-nonyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B.

5 Benzoxazolyl, Benzoxydiazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie z.B. Thiazolyl, Iso-thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thia-îodiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dgl.), Di-hydrothiazinyl und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-glied-rige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Thiazolidinyl und i5 dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Thienyl, Dihydrodithiinyl, Dihydrodithiolyl und dgl.;

20 eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoff-25 atom, wie z.B. Furyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Dihydrooxathiinyl und dgl.;

3o eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Benzothienyl, Benzodithiinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. 35 Benzoxathiinyl und dgl. und dgl.

Bezüglich der oben genannten heterocyclischen Gruppen sei auf die folgenden Punkte hingewiesen: wenn es sich bei der heterocyclischen Gruppe speziell um eine Thiazolylgruppe mit Amino oder geschütztem Amino als einem Substituenten 4o in ihrem Molekül handelt, umfasst diese Thiazolylgruppe tautomere Isomere, die durch das spezifische Verhalten des Thiazolringes verursacht werden. Wenn beispielsweise die Amino- oder geschützte Aminothiazolylgruppe durch die Formel dargestellt wird

45

(A)

(worin R8 Amino oder geschütztes Amino darstellt) und wenn die Gruppe der Formel (A) die Formel annimmt

55

n —

sJl

R S

(A')

6o (worin R8 Amino oder geschütztes Amino darstellt), kann diese Gruppe der Formel (A') alternativ auch durch ihre tautomere Formel dargestellt werden:

65

nh—,

(A")

11

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(worin R8' Imino oder geschütztes Imino darstellt).

Beide Gruppen der Formeln (A') und (A") liegen im Zustand des tautomeren Gleichgewichtes vor, das durch die folgende Gleichung dargestellt werden kann:

R

13- ;

R

8«

IT

(A')

(A")

(worin R8 und R8'jeweils die oben angegebene Bedeutung haben).

Diese Tautomerie-Typen zwischen 2-Aminothiazol-Ver-bindungen und 2-Iminothiazolin-Verbindungen, wie sie oben angegeben sind, sind an sich bekannt und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren äquilibriert sind (im Gleichgewicht vorliegen) und im reziprok umwandelbaren Zustand vorliegen und dass es daher selbstverständlich ist, dass diese Isomeren in die gleiche Kategorie gehören wie die Verbindung selbst. Daher liegen auch beide tautomeren Formen eindeutig innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. In der vorliegenden Beschreibung werden die erfindungsgemässen Endverbindungen und die Ausgangsverbindungen, welche die Gruppe dieser tautomeren Isomeren umfassen, der Einfachheit halber nur durch Verwendung eines der dafür geeigneten Ausdrücke, d.h.

durch 2-Amino (oder geschütztes Amino)-thiazolyl und die Formel

repräsentiert.

Der oben genannte Acylrest kann 1 bis 10 gleiche oder voneinander verschiedene geeignete Substituenten aufweisen, wie z.B. niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl und dgl.); niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dgl.); niederes Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.); niederes Alk-ylamino (wie Methylamino und dgl.); Cyclo(niedrig)alkyl (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.); Cyclo(niedrig)alken-yl (wie Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und dgl.); Halogen; Amino; geschütztes Amino; Hydroxy; geschütztes Hydroxy; Cyano; Nitro; Carboxy; geschütztes Carboxy; Sulfo; Sulf-amoyl; Imino; Oxo;

Amino(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, Aminoäthyl und dgl.); Carbamoyloxy; geschütztes Carbamoyloxy;

eine Gruppe der Formel = N-OR9, worin R9 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl und dgl.), niederes Alkinyl (wie Äthinyl, 2-Propinyl und dgl.), Cyclo(niedrig)alkyl (wie Cyclopropyl, Cyclohexyl und dgl.) oder Ar(niedrig)alkyl, wie Phenyl(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl und dgl.) darstellt.

In diesem Zusammenhang sei bemerkt, dass dann, wenn der Acylrest eine Gruppe der Formel = N-OR9, worin R9 die oben angegebenen Bedeutungen hat, als Substituent(en) aufweist, durch die Anwesenheit der Doppelbindung geometrische Isomere (syn- und anti-Isomere) vorliegen. So steht beispielsweise das syn-Isomere für ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel

-c-co-

II

N-O-

und das entsprechende anti-Isomere steht für das andere geometrische Isomere mit der Gruppe der Formel

--C-CO

II

-O-N

5 Geeignetes «Ar(niedrig)alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann» kann umfassen Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.), niederes Alkanoyl, substituiert durch eine Sulfo- und eine Phenylgruppe (wie 2-Sulfo-2-phenylacetyl und dgl.) und dgl.

10 Ein geeignetes « Aryloxy(niedrig)alkanoyl» in dem Ausdruck « Aryloxy(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann» kann umfassen Phen-oxy(niedrig)alkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl und dgl.) und dgl.

15 Eine geeignete «ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen» in dem Ausdruck «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete 2o Substituenten aufweisen kann» kann die oben genannten Vertreter umfassen.

Eine geeignete «ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen» in dem Ausdruck «niederes Alkanoyl, das 25 substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann», in dem Ausdruck «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-3o gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweisen kann» und in dem Ausdruck «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefel-35 atomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine Aminogruppe aufweist» kann die oben genannten Vertreter umfassen.

Geeignete «heterocyclische Gruppen» in den Ausdrücken «eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann», «eine heterocyclische 40 Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe» und «eine heterocyclische Gruppe mit einer Aminogruppe» kann die oben unter «heterocyclischer Rest» genannten Vertreter umfassen.

Geeignete «niedere Alkanoyl-Reste» in den Ausdrücken «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättig-45 te 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann», «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stick-50 stoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann», «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweisen kann» und ss «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine Aminogruppe aufweisen kann» kann umfassen Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl.

6o Geeignete «Substituenten» in den Ausdrücken «Aryloxy-(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann», «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stick-65 stoffatomen, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann», «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere

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geeignete Substituenten aufweisen kann» und «eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann» kann umfassen niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl und dgl.), niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äth-oxy, Propoxy und dgl.), niederes Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.), niederes Alkylamino (wie Methylamino und dgl.); Cyclo(niedrig)alkyl (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.), Cyclo(niedrig)alkenyl (wie Cyclohexenyl, Cyclohe-xadienyl und dgl.), Halogen, Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, Cyano; Nitro, Carboxy, geschütztes Carboxy, Sulfo, Sulfamoyl, Imino, Oxo, Amino(niedrig)alkyl (wie Amino-methyl, Aminoäthyl und dgl.) und dgl.

Geeignete «niedere Alkylen-Reste» in den Ausdrücken «Hydroxyimino(niedrig)alkylen», «niederes Alkoxyimino-(niedrig)alkylen», «niederes Alkenyloxyimino(niedrig)alky-len», «niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen», «Cyclo-(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen» und «Ar(niedrig)alk-oxyimino(niedrig)alkylen» können umfassen Methylen, Äthylen, Trimethylen, Propylen und dgl.

Ein geeigneter «niederer Alkoxyrest» in dem Ausdruck «niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen» kann umfassen Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dgl.

Ein geeigneter «niederer Alkenyloxyrest» in dem Ausdruck «niederes Alkenyloxyimino(niedrig)alkylen» kann umfassen Yinyloxy, Allyloxy, Butenyloxy und dgl.

Ein geeigneter «niederer Alkinyloxyrest» in dem Ausdruck «niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen» kann umfassen Äthinyloxy, Propinyloxy, Butinyloxy und dgl.

Ein geeigneter «Cyclo(niedrig)alkoxyrest» in dem Ausdruck «Cyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen» kann umfassen Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dgl.

Ein geeigneter «Ar(niedrig)alkoxyrest» in dem Ausdruck «Ar(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen» kann umfassen Phenyl(niedrig)alkoxy (wie Benzyloxy, Phenäthyloxy und dgl.) und dgl.

Eine geeignete «geschützte Aminogruppe» in den Ausdrücken «niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweisen kann» und «eine heterocyclische Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe» kann umfassen Acyl, wie oben erwähnt, und eine Aminogruppe, die substituiert ist durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppen, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl, wie oben erwähnt, und dgl.

Bevorzugte Beispiele für Acyl für Rla sind folgende:

Ar(niedrig)alkanoyl mit einer Sulfogruppe, vorzugsweise niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Sulfogruppe und eine Phenylgruppe (wie 2-Sulfo -2- phenylacetyl und dgl);

Aryloxy(niedrig)alkanoyl, vorzugsweise Phenoxy(niedrig)-alkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl und dgl.); Tetrazolyl(niedrig)alkanoyl (wie 2-(lH-Tetrazol -1- yl)acetyl -3- (lH-tetrazol -1- yl)propionyl und dgl.); Aminothiazolyl-(niedrig)alkanoyl (wie 2-(2-Aminothiazol -4-yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, vorzugsweise Acylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, insbesondere niederes Alkanoylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl (wie 2- (2-Form-amidothiazol -4- yl)acetyl und dgl.);

Aminothiazolylglyoxyloyl (wie 2- (2-Aminothiazol -4- yl)gly-oxyloyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolylglyoxyloyl, vorzugsweise Acyl-aminothiazolylglyoxyloyl, insbesondere niederes Alkanoyl-aminothiazolylglyoxyloyl (wie 2- (2-Formamidothiazol -4-yl)glyoxyloyl und dgl.);

Ar(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoximinogruppe,

12

vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino -2- phenylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- phenylacetyl, 2-Äthoxyimino -2- phenylacetyl, 2-Propoxyimino -2- phenylacetyl und dgl.); Aminothiazolyl-(niedrig)alkanoyl mit einer Hydroxyimino-5 gruppe, vorzugsweise 2-Hydroxyimino -2- aminothiazolacet-yl (wie 2-Hydroxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Hydr-oxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl(niedrig)-io alkanoyl mit einer Hydroxyiminogruppe, insbesondere 2-Hydroxyimino -2- niedrigalkanoylaminothiazolylacetyl (wie 2-Hydroxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetyl und dgl.);

1S Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxy-iminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino -2- aminothiazolylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetyl, 2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl, 2-Propoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl, 2-Isoprop-20oxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl, 2-Butoxyimino -2-(2-aminothiazol -4- yl)acetyl, 2-Pentyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl, 2-Hexyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niede-25 ren Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothiazolyl-(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino -2- niedrigalkanoylamino-thiazolylacetyl- (wie 2-Methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetyl, 2-Äthoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-3o yl) acetyl, 2-Propoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetyl, 2-Isopropoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetyl, 2- Butoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetyl, 2- Pentyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetyl, 2-Hexyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetyl und

35 dgl.);

Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkenyl-oxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkenyloxyimino -2-aminothiazolylacetyl (wie 2-Vinyloxyimino -2- (a-amino-40 thiazol -4- yl)acetyl, 2-Allyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkenyloxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothi-azolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkenyloxyimino-45 gruppe, insbesondere 2-Niedrigalkenyloxyimino -2- niedrig-alkanoylaminothiazolylacetyl (wie 2-Allyloxyimino -2-(2-formamidothiazol -4- yl)acetyl und dgl.); AminothiazoIyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkinyl-oxyiminogruppe, vorzugsweise 2- Niedrigalkinyloxyimino -2-50 aminothiazolylacetyl (wie 2-Äthinyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl, 2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-amino-thiazol -4- yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkinyloxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothi-55 azolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkinyloxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkinyloxyimino -2- niedrig-alkanoylaminothiazolylacetyl (wie 2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetyl und dgl.); Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Ar(niedrig)alk-60 oxyiminogruppe, vorzugsweise 2- Phenyl(niedrig)alkoxyimi-no -2- aminothiazolylacetyl (wie 2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Ar-(niedrig)alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylamino-65 thiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer Phenyl (niedrig)-alkoxy-iminogruppe, insbesondere 2-Phenyl(niedrig)alkoxyimino -2-niedrigalkanoylaminothiazolylacetyl (wie 2-Benzyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetyl und dgl.);

13

648 035

Aminothiadiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino -2-aminothiadiazolylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol -3- yl)acetyl, 2-Äthoxyimino -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol -3- yl)acetyl, 2-Propoxyimino -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol -3- yl)acetyl, 2-Hexyloxyimino -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol -3- yl)acetyl und dgl);

geschütztes Aminothiadiazolyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminothia-diazyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino -2- niedrigalk-anoylaminothiadiazolylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2-(5-formamdio-l,2,4-thiadiazol -3- yl)acetyl und dgl.); Àminopyridyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Älkoxy-iminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino -2- amino-pyridylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- (6-aminopyridin -2-yl)acetyl, 2-Äthoxyimino -2- (6-aminopyridin -2- yl)acetyl, 2-Propoxyimino -2- (6-aminopyridin -2- yl)acetyl und dgl.); geschütztes Aminopyridyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminopyridyl-(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino -2- niedrigalkanoylamino-pyridylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- (6-formamidopyridin -2- yl)acetyl und dgl.);

Aminopyrimidinyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino -2-aminopyrimidinylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- (4-amino-pyrimidin -2- yl)acetyl, 2-Äthoxyimino -2- (4-aminopyrimi-din -2- yl)acetyl, 2-Propoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2-yl)acetyl und dgl.);

geschütztes Aminopyrimidinyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise Acylaminopyri-midinyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, insbesondere 2-Niedrigalkoxyimino -2- niedrigalk-anoylaminopyrimidinylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2-(4-formamidopyrimidin -2- yl)acetyl und dgl.); Dihydrooxathiinyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino -2- di-hydrooxathiinylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- (5,6-dihydro-1,4-oxathiin -2- yl)acetyl, 2-Äthoxyimino -2- (5,6-dihydro-1,4-oxathiin -2- yl)acetyl, 2-Propoxyimino -2- (5,6-dihydro-1,4-oxathiin -2- yl)acetyl und dgl.); und Furyl(niedrig)alkanoyl mit einer niederen Alkoxyiminogruppe, vorzugsweise 2-Niedrigalkoxyimino -2- furylacetyl (wie 2-Methoxyimino -2- (2-furyl)acetyl, 2-Äthoxyimino -2- (2-fu-ryl)acetyl, 2-Propoxyimino -2- (2-furyl)acetyl und dgl.).

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen werden nachfolgend näher erläutert.

Verfahren 1

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (II) oder ein Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon einer Cyclisierung unterwirft.

Ein geeignetes Salz der Verbindung (II) kann umfassen ein Säureadditionssalz, wie z.B. ein organisches Säureadditionssalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dergleichen) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dergleichen); ein Metallsalz (z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triäthylamin-, Dicy-clohexylaminsalz und dgl.) und dgl.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Formylgruppe der Verbindung (II) können alle konventionellen reaktionsfähigen Derivate an der Formylgruppe und alle reaktionsfähigen Derivate mit einer entsprechenden Überführbarkeit in die

Verbindung (II) bei dieser Reaktion umfassen. Ein geeignetes Beispiel für diese reaktionsfähigen Derivate kann umfassen ein Acetal (z.B. Dimethylacetal, Diäthylacetal und dergleichen), ein Hemiacetal, ein Hydrat (Diol), Thioacetal, Hemi-s thioacetal, mono(oder di)acyliertes Diol und dergleichen. Wenn in der erfindungsgemässen Reaktion die Verbindung (II), worin R3a und R3b miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel = P(R5)3, worin R5 die oben angegebenen Bedeutungen hat, als Ausgangsverbindung ver-xo wendet wird, wird sie in der Regel bei etwa neutralen Bedingungen oder in Gegenwart einer Base, wie nachfolgend näher erörtert, durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid, Dimeth-ylsulfoxid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder irgendeinem ls anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umge-bungsteniperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Wenn die Verbindung (II), worin R3a Wasserstoff und R3b

20

O

II

eine Gruppe der Formel -P (OR4)2, worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die erfindungsgemässe Reaktion 25 vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid und . dergleichen), eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhy-drid und dergleichen), eines Alkalimetall-t-alkylats (wie Na-trium-t-butylat, Kalium-t-butylat und dergleichen), eines Ar 3o (niedrig)alkylalkalimetalls (wie Tritylnatrium, Trityllithium und dergleichen), eines Arylalkalimetalls (wie Phenyllithium und dergleichen) oder dergleichen durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder irgendeinem anderen Lö-35 sungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.

4o Verfahren 2

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (III) oder ein Derivat an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon einer Oxida-tion unterwirft.

45 Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (III) sei auf die oben angegebenen Beispiele für das Salz der Verbindung (II) verwiesen.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Hydroxymethylgruppe der Verbindung (III) können umfassen die Verbin-50 dung, in der die Hydroxymethylgruppe der Verbindung (III) in eine Methylgruppe überführt wird, die einen Säurerest aufweist, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom und dergleichen), Arensulfonyloxy (wie p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzol-sulfonyloxy und dergleichen), Halogenformyloxy (wie Chlor-55 formyloxy und dergleichen) oder dergleichen.

Ein geeignetes Oxidationsmittel, das bei der Oxidationsre-aktion verwendet werden kann, kann die konventionellen Oxidationsmittel umfassen, die in der Lage sind, Hydroxymethyl oder reaktionsfähige Derivate der Hydroxymethyl-60 gruppe zu Formyl zu oxidieren.

Wenn die Ausgangsverbindung eine 2-Hydroxyäthoxy-Gruppe in der 4-Stellung des Azetidinonringes aufweist, kann das Oxidationsmittel umfassen (1) ein aktiviertes Dimethyl-sulfoxid, das durch Umsetzung von Dimethylsulfoxid und 65 Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid, Dimethylsulfoxid und Phosphorpentoxid, Dimethylsulfoxid und Schwefeltrioxid-Pyridin, Dimethylsulfoxid und Ketenimin, Dimethylsulfoxid und Chlor, Dimethylsulf-

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oxid und Quecksilber(II)acetat, Dimethylsulfoxid und N-Chlorsuccinimid, Dimethylsulfid (oder Methylphenylsulfid) und Chlor und dergleichen hergestellt worden ist; (2) eine Chromverbindung, wie z.B. Chromtrioxid-Pyridin, Chrom-trioxid-Schwefelsäure, ein AlkaHmetalldichromat (wie Natri-umdichromat, Kaliumdichromat und dergleichen), ein niederes Alkylchromat (wie t-Butylchromat und dergleichen) und dergleichen.

Die Oxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und Dicyclohexylcarbodiimid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Protonendonors, wie z.B. einer Säure (wie Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure und dergleichen), einer Mischung von Säure und Base (wie Trifluoressig-säure-Pyridin, Phosphorsäure-Pyridin und dergleichen) oder dergleichen, durchgeführt.

Die erfindungsgemässe Oxidationsreaktion wird ohne oder in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt und sie wird gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt. Die erfindungsgemässe Oxidation wird ohne oder mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt und das Lösungsmittel wird gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt.

Wenn die Ausgangsverbindung für die erfindungsgemässe Oxidationsreaktion in Form eines reaktionsfähigen Derivats an der Hydroxymethylgruppe vorliegt, kann ein geeignetes Oxidationsmittel umfassen Dimethylsulfoxid und dergleichen. Die erfindungsgemässe Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (wie Natriumbicarbonat, Triäthylamin und dergleichen) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur der Oxidationsreaktion dieses Verfahrens ist nicht kritisch und die Umsetzung wird unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird gegebenenfalls in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels ausgewählt. Bei der erfindungsgemässen Oxidationsreaktion erhält man die Verbindung der Formel (II) und diese Verbindung (II) wird ohne Isolierung sofort cyclisiert unter Bildung der erfindungsgemässen Verbindung (I).

Verfahren 3

Die erfindungsgemässe Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon einer Deacylierungsreaktion unterwirft.

Die erfindungsgemässe Deacylierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion, Deacylierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, unter Anwendung eines Deacylie-rungsverfahrens durch Umsetzung der Verbindung (Ia) mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Imi-noverätherungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung oder dergleichen durchgeführt.

Unter diesen Verfahren ist «das Deacylierungsverfahren durch Umsetzung der Verbindung (Ia) mit einem Iminohalogenierungsmittel und danach mit einem Iminoverätherungs-mittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung» das bevorzugte Verfahren.

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel kann umfassen ein Phosphorhalogenid (wie Phosphortrichlorid, Phosphor-pentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid und dergleichen), Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.

14

Wenn die Verbindung (Ia) eine freie Carboxygruppe in der 4-Stellung aufweist, wird diese Reaktion vorzugsweise durchgeführt durch Schützen der freien Carboxygruppe mit einem Silylierungsmittel (wie Trimethylsilylchlorid, Trimeth-5 ylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid und dergleichen), bevor die Reaktion durchgeführt wird.

Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel, das mit dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt wird, kann umfassen einen Alkohol, ein Metallalkylat und dergleichen. Ein io geeigneter Alkohol kann umfassen ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol und dergleichen), das substituiert sein kann durch Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen). Ein geeignetes Metallalkylat kann umfassen ein

15 Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und dergleichen), ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Bariumalkylat und dergleichen) und dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur

2o durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht durchgeführt werden, indem man die oben erhaltene Reaktionsmischung in Wasser giesst, es kann aber auch vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol 25 und dergleichen), eine Base (wie ein Alkalimetallbicarbonat, ein Trialkylamin und dergleichen) oder eine Säure (wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen) dem Wasser zugesetzt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann zweckmässig je nach Art der Ami-30 noschutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfah-rens, wie vorstehend erläutert, gewählt werden und die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt. 35 Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass das veresterte Carboxy entsprechend den Reaktionsbedingungen und der Art der gewählten Schutzgruppen im Verlaufe der Reaktion oder im Verlaufe einer Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe überführt wird. Die Hydrolyse kann 40 auch ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure oder eine Base und dergleichen verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acyl-gruppen ausgewählt werden.

Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische oder 4S eine anorganische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppe ausgewählt werden. Wenn die Deacylie-50 rungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann umfassen ein organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die 55 Deacylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Ani-sol durchgeführt werden.

Eine geeignete Base kann umfassen beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalka-60 limetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydro-xid und dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkali-metallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbi-65 carbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Alkalime-tallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dergleichen), ein Alkalimetall-

15

648 035

hydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dika-liumhydrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, sowie eine organische Base, wie ein Trialkylamin (z.B. Tri-methylamin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabi-cyclo[5.4.0]undecen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.

Die Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dergleichen), eine katalytische Reduktion und dergleichen.

Die Deacylierungsreaktion unter Verwendung einer Le-wis-Säure wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem Verfahren 5 beschrieben durchgeführt.

Verfahren 4

Die erfindungsgemässe Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ib) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Amin-gruppe oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (Ib) können umfassen konventionelle Derivate, wie z.B. die Iminoderivate vom Schiffschen Basen-Typ oder ihre tautomeren Derivate vom Enamin-Typ, gebildet durch Umsetzung der Verbindung (Ib) mit einer Carbonyl-verbindung (z.B. einem Aldehyd, einem Keton und dergleichen), einem Isocyanat; die Silylderivate, die durch Umsetzung der Verbindung (Ib) mit einerSilylverbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dergleichen) gebildet werden; die durch Umsetzung der Verbindung (Ib) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildeten Derivate oder dergleichen.

Für ein geeignetes Salz der Verbindung (Ib) darf auf die für die Verbindung (II) angegebenen Beispiele verwiesen werden.

Das Acylierungsmittel, das in der erfindungsgemässen Reaktion verwendet werden kann, kann eines der folgenden Formel umfassen:

R'MDH

(XIV)

worin Rla die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon.

Geeignete reaktionsfähige Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (XIV) können umfassen ein Säurehaloge-nid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dergleichen. Geeignete Beispiele können sein ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphen-ylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkyl-kohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalin-säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure und dergleichen) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, einem 4-substituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z.B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethyliminomethyl[(CH3)2N+ = CH-]-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Tri-chlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazo-phenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Cresylthio-,

Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydr-oxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy -6- chlor- lH-benzo-5 triazol und dergleichen. Diese reaktionsfähigen Derivate an der Carboxygruppe können je nach Art der verwendeten Verbindung (XIV) gegebenenfalls unter diesen ausgewählt werden.

Bei den Salzen der Verbindung (XIV) kann es sich han-io dein um Salze mit einer anorganischen Base, wie z.B. Alkalimetallsalze (wie ein Natrium- oder Kaliumsalz) oder um Erdalkalimetallsalze (wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz)

oder um Salze mit einer organischen Base, wie Trimethyl-amin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder dergleichen. 15 Die Umsetzung der Verbindung (Ib) mit der Verbindung (XIV) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthyl-acetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem 20 anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (XIV) in Form einer freien Säure 25 oder in Form ihres Salzes in der Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodi-imidverbindung (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cy-clohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl- N'-3o(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthyl-carbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidund dergleichen), N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen -N- cyclohexylimin, Alk-35 oxyacetylen, 1-Alkoxy -1- chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxy-chlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Äthylbenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl -5- phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, l-(p-Chlorbenzolsulfon-40 yloxy) -6- chlor-lH-benzotriazol, des Vilsmeier-Reagens (wie (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid, einer durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid gebildeten Verbindung und dergleichen) oder dergleichen, durchgeführt.

45 Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallbi-carbonats, Alkalimetallcarbonats, eines Tri(niedrig)alkyl-amins, von Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorpholin, N,N-Di-(niedrig)alkylbenzylamin, N,N-Di(niedrig)- alkylanilin oder so dergleichen durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt. 55 Bei der erfindungsgemässen Reaktion kann ein syn-Iso-meres der erfindungsgemässen Verbindung (Ia) hergestellt werden, indem man vorzugsweise die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindung (Ib) mit dem Syn-Isomeren der Verbindung (XIV) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-60 Reagens, wie oben erwähnt, und dergleichen und unter etwa neutralen Bedingungen durchführt.

Verfahren 5

65 Die erfindungsgemässe Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Spaltung der Estergruppe unterwirft.

648035 16

Bezüglich eines geeigneten Salzes der Verbindung (Ic) darf denen die geschützte Aminogruppe in der Verbindung (Ic) je auf die oben für die Verbindung (II) angegebenen beispielhaf- nach den Reaktionsbedingungen und der Art der Schutzgrup-

ten Säureadditionssalze verwiesen werden. pen im Verlaufe der Reaktion und/oder im Verlaufe einer

Für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion Nachbehandlung nach der Reaktion in eine freie Aminogrup-

sind alle konventionellen Verfahren, die zur Spaltung einer 5 pe überführt wird.

Carbonsäureestergruppe angewendet werden, beispielsweise die Hydrolyse, die Reduktion, die Eliminierung unter Ver- Verfahren 6

Wendung einer Lewis-Säure und dergleichen, anwendbar. Die erfindungsgemässe Verbindung (If) oder ein Salz da-

Wenn es sich bei der Carboxyschutzgruppe um einen Ester von kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (le)

handelt, kann er durch Hydrolyse oder durch Eliminierung i0 oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfer-

unter Verwendung einer Lewis-Säure eliminiert werden. Die nung der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder Ein geeignetes Salz für die Verbindung (Ie) kann umfassen einer Säure durchgeführt. Eine geeignete Base kann umfassen ein Metallsalz, ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz eine anorganische Base und eine organische Base, wie oben und dergleichen, wie oben angegeben.

erwähnt. 15 Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion wird unter Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische Säu- Anwendung eines konventionellen Verfahrens, wie z.B. durch re (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und derglei- Hydrolyse, Reduktion, durch Eliminierung unter Verwen-chen) und eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäu- dung einer Lewis-Säure, unter Anwendung eines Eliminiere, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen). rungsverfahrens durch Umsetzung der Verbindung (Ie), wor-Die erfindungsgemässe Hydrolyse wird in der Regel in ei- 20 in die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, mit einem Iminoha-nem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einer Mi- logenierungsmittel und danach mit einem Iminoveräthe-schung davon durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist rungsmittel und erforderlichenfalls Hydrolyse der dabei er-nicht kritisch und sie kann zweckmässig in Abhängigkeit von haltenen Verbindung oder dergleichen durchgeführt. Die Hy-der Art der Carboxyschutzgruppe und des angewendeten Eli- drolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure minierungsverfahrens gewählt werden. 25 oder eine Base oder Hydrazin und dergleichen verwendet

Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art wird bevorzugt angewendet zum Eliminieren eines substi- der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden, tuierten oder unsubstituierten Ar(niedrig)alkylesters und sie Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwen-wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung (Ic) dung einer Säure eines der üblichen und bevorzugten Verfah-oder eines Salzes davon mit einer Lewis-Säure, wie einem 30 ren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. substituier-Bortrihalogenid (z.B. Bortrichlorid, Bortrifluorid und der- tem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (wie t-Pentyloxy-gleichen), einem Titantetrahalogenid (z.B. Titantetrachlorid, carbonyl und dergleichen), Alkanoyl (wie Formyl und der-Titantetrabromid und dergleichen), einem Zinntetrahaloge- gleichen), Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsub-nid (z.B. Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid und derglei- stituiertem Aralkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, sub-chen), einem Aluminiumhalogenid (z.B. Aluminiumchlorid, 35 stituiertem Benzyloxycarbonyl und dergleichen), substituier-Aluminiumbromid und dergleichen), einer Trihalogenessig- tem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem säure (z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und derglei- Alkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dergleichen, chen) oder dergleichen. Diese Eliminierungsreaktion wird Eine geeignete Säure kann umfassen eine organische oder an-vorzugsweise in Gegenwart von Kationenfängern, wie z.B. organische Säure, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Anisol, Phenol und dergleichen, durchgeführt und in der Re- 40 Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffgel wird sie in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Nitroalkan säure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure (wie Nitromethan, Nitroäthan und dergleichen), einem Alk- kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden ylenhalogenid (wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid und der- Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsre-gleichen), Diäthyläther, Schwefelkohlenstoff oder irgendei- aktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegen-nem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht 45 wart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese Lösungsmittel werden. Ein geeignetes Lösungsmittel kann umfassen ein or-können auch in Form einer Mischung davon verwendet wer- ganisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon, den. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Um- Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann die Eliminiesetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstem- rungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durch-peratur oder unter Erwärmen durchgeführt. so geführt werden.

Die reduktive Eliminierung kann bevorzugt auf die Elimi- Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üb-

nierung von Schutzgruppen, wie z.B. eines Halogen(niedrig) licherweise für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B.

alkylesters (wie 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylesters und Succinyl oder Phthaloyl, angewendet.

dergleichen), eines Ar(niedrig)alkylesters (wie Benzylesters Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise angewen-und dergleichen) oder dergleichen angewandt werden. Das 55 det für die Eliminierung einer Acylgruppe, wie z.B. Halogenfür die Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsver- alkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und derglei-fahren kann beispielsweise umfassen die Reduktion unter chen. Eine geeignete Base kann umfassen beispielsweise eine Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink, anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natri-Zinkamalgam und dergleichen) oder eines Salzes einer umhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalka-Chromverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat 60 limetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydro-und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen xid und dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natrium-Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure carbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkali-und dergleichen); und eine konventionelle katalytische Re- metallcarbonat (wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat duktion in Gegenwart eines konventionellen Metallkatalysa- und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbi-tors (wie Palladium auf Kohle, Raney-Nickel und der- 65 carbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Alkalime-gleichen). tallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und derglei-

Die erfindungsgemässe Eliminierungsreaktion zur Entfer- chen), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphos-

nung der Carboxyschutzgruppe umfasst auch die Fälle, bei phat, Calciumphosphat und dergleichen), ein Alkalimetall-

17 648 035

hydrogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dika- Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass liumhydrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, das geschützte Carboxy je nach den Reaktionsbedingungen sowie eine organische Base, wie ein Trialkylamin (wie Triäth- und dergleichen im Verlaufe der Reaktion oder im Verlaufe ylamin, Trimethylamin und dergleichen), Picolin, N-Meth- der Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe überführt ylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]- 5 wird.

non -5- en, l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicy- Bei den obengenannten Reaktionen bei den Verfahren 1

clo[5.4.0]undecen-5 oder dergleichen. Die Hydrolyse wird bei bis 6 und/oder bei der Nachbehandlung der erfindungsgemäs-

Verwendung einer Base häufig in Wasser oder in einem hy- sen Reaktionen kann gelegentlich das obengenannte geome-

drophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung trische Isomere und/oder tautomere Isomere in das andere davon durchgeführt. 10 geometrische Isomere und/oder tautomere Isomere überführt

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allge- werden und diese Fälle fallen ebenfalls in den Rahmen der meinen eliminiert werden durch Hydrolyse, wie oben angege- vorliegenden Erfindung.

ben, oder unter Anwendung einer anderen konventionellen Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (Ia) eine freie

Hydrolyse. Wenn es sich bei der Acylgruppe um halogensub- Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe aufweist,

stituiertes Alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl 15 kann sie wie oben angegeben unter Anwendung eines konven-

handelt, kann sie eliminiert werden durch Behandeln mit ei- tionellen Verfahrens in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz nem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen. überführt werden.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen ange- Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindun-

wendet für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. Ha- gen werden nachfolgend näher erläutert.

logenalkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl und der- 20 Geeignete Derivate an der Formylgruppe der Verbindungleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycar- gen (V) bis (IX) und (XI) bis (XIII) können umfassen ein Ace-bonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycar- tal (z.B. Dimethylacetal, Diäthylacetal und dergleichen), ein bonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl und der- Hemiacetal, Hydrat(Diol), Thioacetal, Hemithioacetal, mo-gleichen. Eine geeignete Reduktion kann beispielsweise um- no(oder di)acyliertes Diol und dergleichen.

fassen die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie 25 Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (IV), (VI) Natriumborhydrid und dergleichen), eine katalytische Re- bis (IX) und (XI) bis (XIII) darf auf die oben für die Verbinduktion und dergleichen. dung (II) angegebenen beispielhaften Salze verwiesen werden.

Die Eliminierungsreaktion wird bei Verwendung einer

Lewis-Säure im wesentlichen auf die gleiche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1

Verfahren 5 beschrieben durchgeführt. 30 Die Verbindung (VI) oder ihr Derivat an der Formylgrup-

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel, das in einem pe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umset-

Verfahren wie vorstehend beschrieben verwendet wird, kann zung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit der beispielsweise umfassen ein Phosphorhalogenid (wie Phos- Verbindung (V) oder ihrem Derivat an der Formylgruppe.

phortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines anor-

Phosphorpentabromid und dergleichen), Phosphoroxychlo- 35 ganischen Metallsalzes, wie z.B. eines Silbersalzes (wie Silber-

rid, Thionylchlorid, Phosgen und dergleichen. Die Reak- tetrafluorborat, Silberoxid, Silberchlorid und dergleichen),

tionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in Zinn(IV)chlorid, Zinkchlorid oder dergleichen, durchgeführt,

der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie durchgeführt. Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel, das . Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder irgendeinem an-

mit dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt wird, to deren Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig kann umfassen einen Alkohol, ein Metallalkylat und derglei- beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht chen. Ein geeigneter Alkohol kann umfassen ein Alkanol (wie kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen

Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Buta- oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

noi und dergleichen), das substituiert sein kann durch Alkoxy

(wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und 45 Herstellungsbeispiel 2

dergleichen). Ein geeignetes Metallalkylat kann umfassen ein Die Verbindung (VII) oder ihr Derivat an der Formyl-

Alkalimetallalkylat (wie Natriumalkylat, Kaliumalkylat und gruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch dergleichen), ein Erdalkalimetallalkylat (wie Calciumalkylat, Umsetzung der Verbindung (VI) oder ihres Derivats an der

Bariumalkylat und dergleichen) und dergleichen. Die Reak- Formylgruppe oder eines Salzes davon mit einem Acylie-

tionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in so rungsmittel. Die Reaktion kann im wesentlichen nach dem der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur gleichen Verfahren wie in dem Verfahren 4 erläutert durchge-

durchgeführt. führt werden.

Das dabei erhaltene Produkt wird erforderlichenfalls ei- Die Acylierungsreaktion umfasst auch die Fälle, bei de-ner Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann leicht durch- nen die Aminogruppe und die Hydroxygruppe in der Verbin-

geführt werden, indem man die oben erhaltene Reaktionsmi- 55 dung (VI) entsprechend den Reaktionsbedingungen und der schung in Wasser giesst, es kann aber vorher ein hydrophiles Art der eingeführten Gruppe im Verlaufe der Reaktion und/

Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), eine oder bei der Nachbehandlung der Reaktion in die entspre-

Base (wie ein Alkalimetallbicarbonat, Trialkylamin und der- chende acylierte Gruppe überführt werden.

gleichen) oder eine Säure (wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen) dem Wasser zugegeben 60 Herstellungsbeispiel 3 werden. Die Verbindung (VIII) oder ihr Derivat an der Formyl-

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann gruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch zweckmässig in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutz- Ozonolyse der Verbindung (VII) oder ihres Derivats an der gruppe und dem angewendeten Eliminierungsverfahren, wie Formylgruppe oder eines Salzes davon und erforderlichen-

vorstehend beschrieben, ausgewählt werden und die erfin- 65 falls Reduktion der dabei erhaltenen Verbindung. Die Reak-

dungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Be- tion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylace-

dingungen, z.B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur tat, Methylacetat oder irgendeinem anderen Lösungsmittel,

oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt. welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchge-

648 035

führt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Wenn bei der Reaktion die entsprechende Ozonidverbin-dung gebildet wird, kann die Verbindung (VIII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon erhalten werden durch weitere Reduktion der Ozonidverbindung mit einem konventionellen Reduktionsmittel, wie saurem Natriumsulfit, Dimethylsulfid, Trimethylphosphit oder dergleichen. Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 4

Die Verbindung (IX) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (VII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon einer oxidativen Spaltungsreaktion unterwirft.

Ein geeignetes Oxidationsmittel, das in der oxidativen Spaltungsreaktion verwendet werden kann, kann umfassen Ozon, Natriumdichromat, Kaliumpermanganat und dergleichen.

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylacetat oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 5

Die Verbindung (XI) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (VIII) oder ihres Derivats an der Formylgruppe oder eines Salzes davon.

Die Reduktion kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden, das auf die Reduktion der -CO-Gruppe zu der entsprechenden -CH(OH)-Gruppe angewendet wird, z.B. unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall (wie Zink und dergleichen) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen), Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumamalgam, durch katalytische Hydrierung oder dergleichen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 6

Die Verbindung (XI) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder ihres Derivats an der Formylgruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (X).

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, wie Benzol, Toluol oder irgendwelche andere Lösungsmittel, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.

18

Herstellungsbeispiel 7 Die Verbindung (XII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Halogenierung der Verbindung (XI) oder ihres Derivats an 5 der Formylgruppe oder eines Salzes davon.

Die Halogenierung kann unter Verwendung eines konventionellen Halogenierungsmittels, wie eines Phosphortriha-logenids, Phosphorpentahalogenids, von Phosphoroxychlo-rid, Thionylchlorid und dergleichen, durchgeführt werden, io Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Lutidin, Pyridin und dergleichen, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reak-15 tionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 8 Die Verbindung (XIII) oder ihr Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (XII) oder ihres Derivats an der Formylgruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

O

[[

P(OR4)3 oder HP (OR4)2 oder P(R5)3, worin R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Wenn in der Re-

O

20

25

30

aktion HP (OR4)2 verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie oben erwähnt, durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungs-35 mittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

40

Herstellungsbeispiel 9 Die Verbindung (III) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XHIa) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Hydr-45 oxyschutzgruppe unterwirft. Die Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse und dergleichen, durchgeführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Verwendung einer Base oder einer Säure, wie in dem Verfahren 6 erläutert, 50 durchgeführt.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder in einem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteüig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Um-55 setzung wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 10 Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann hergestellt 60 werden durch Oxidieren der Verbindung (III) oder eines Salzes davon. Die Reaktion kann im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, wie es in dem Verfahren 2 erläutert ist, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (Ia) weist eine hohe 65 antimikrobielle Aktivität auf und sie inhibiert (hemmt) das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschliesslich der pathogenen Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.

Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemässen Cephalosporin-Analogen in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet, welches diese Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z.B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder äussere Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Supposi-torien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können in die obengenannten Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze eingearbeitet werden.

Obgleich die Dosierung der Verbindungen variieren kann und auch von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der erfindungsgemässen Verbindungen als wirksam für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch eine Reihe von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, erwiesen. Im allgemeinen werden Mengen zwischen 1 mg und etwa 1000 mg oder noch mehr täglich verabreicht.

Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen (Ia) zu demonstrieren, werden nachfolgend einige Testdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einer repräsentativen erfindungsgemässen Verbindung angegeben.

Testverbindung

(1) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amid] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

(2) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

(3) 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

(4) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thiadiazol -3-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

(5) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2- yl)-acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

Testverfahren

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens, wie es nachfolgend beschrieben wird, bestimmt.

Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Soja-Brühe (106 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen an Antibiotika enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in |ag/ml, nach 20stündiger Inkubation bei 37 °C bestimmt.

19 648 035

Bevorzugte Ausgangsverbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

0-CH2R

(XV)

Testergebnisse

Testbakterien

MIC (ng/ml)

Verbindung

(1)

(2)

(3)

(4)

E. coli 31

0,05

0,20

0,025

Kl. pneu

moniae 20

0,10

0,025

0,05

Pr. mirabilis 18

0,05

0,10

Pr. vulgaris 2

0,2

0,05

0,10

(5)

0,05 0,05 0,10

worin bedeuten:

R1 Amino oder substituiertes Amino,

R2 Carboxy oder verestertes Carboxy, i5 R Hydroxymethyl, geschütztes Hydroxymethyl oder Formyl,

R' Wasserstoff und R" Hydroxy, Halogen oder eine Grup-

O

II

2o pe der Formel -P (OR4)2, worin R4 niederes Alkyl darstellt, oder worin R' und R" miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel = O oder = P(R5)3, worin R5 niederes Alkyl, Aryl oder Di(niedrig)alkylamino darstellt,

und

25 Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy, sowie ein Salz davon.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

30 Beispiel 1

a) Herstellung der Ausgangsverbindung 1.132,0 g Äthylenglykol wurden zu einer Lösung von 118,2 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl -2- (2-oxo-3ß-amino -4- chlorazetidin -1- yl) -3- methyl -2- bu-35 tenoat -p- toluolsulfonat in 300 ml Methylenchlorid zugegeben. Unter Rühren wurden bei - 30 bis - 25 °C nacheinander 68,5 g Silberoxid und 57,6 g Silbertetrafluorborat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei — 35 bis — 30 °C gerührt und dann wurde sie 40 Minuten 40 lang gerührt unter allmählicher Erhöhung der Reaktionstemperatur von — 30 °C auf 2 oder 3 °C. Die Reaktionsmischung wurde in 2,01 Benzol gegossen und unter Eiskühlung wurden 0,71 einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 80 g Natriumchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 30 45 Minuten lang gerührt und über Celite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (0,81) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 47,4 g eines Öls aus einer Mischung der 4a-50 und 4ß-Isomeren von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- amino -4- (2-hydroxyäthoxy)azetidin -1- yl]3-methyl -2- butenoat erhielt. I.R. (Film)

3350,1770,1730 cnr1 N.M.R. (CDC/3,5)

55 2.00 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.10 (1H, breit s), 3.4-3.8 (4H, m), 5.1-5.6 (4H, m), 7.2-7.5 (5H, m)

2.23,7 g Pyridin wurden bei — 30 °C zu einer Lösung von 47,4 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- amino -4- (2-hydroxyäthoxy)azetidin -1- yl] -3-60 methyl -2- butenoat in 0,81 Methylenchlorid zugegeben und dann wurden 51,15 gPhenoxyacetylchlorid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei — 30 bis - 20 °C und dann 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck 65 eingeengt und dann wurden zu dem Rückstand 11 Äthylacetat und 0,410,5 n Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 0,3 1 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesi-

648 035

umsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 83,8 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde.einer Säulenchromatographie an 2,0 g Silicagel unterworfen und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (5:1 oder 3:1) eluiert, wobei man zuerst 1,1g Benzyl -2- [2-oxo -3 ß- phen-oxyacetamido -4a- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azeitidin -1- yl] -3- methyl -2- butenoat erhielt.

I.R. (CH2C/2)

3400,1770,1720,1690 cm-'

N.M.R. (CDC/3,5)

2.02 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.65-3.95 (2H, m), 4.10-4.40 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.00-5.45 (4H, m), 6.85-7.50 (15H oder 16H,m)

Danach erhielt man aus den nachfolgenden Fraktionen 19,4 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4a- (2-phenoxyacetoxyäth-oxy)azetidin -1- yl] -3- methyl -2- butenoat.

Aus den nachfolgenden Fraktionen erhielt man ausserdem 17,2 g Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl] -3- methyl -2- butenoat.

I.R. (CH2a2)

3400,1770,1720,1690 cm-1

N.M.R. (CDC/3, 5)

2.00 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.5-3.75 (2H, m), 4.0-4.3 (2H, m), 4.55 (4H, s), 5.15-5.52 (4H, m), 6.75-7.50 (15H oder 16H, m)

3. i) In eine Lösung von 16,3 g Benzyl -2- [2-oxo -3ß-phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl] -3- methyl -2- butenoat in 165 ml Äthylacetat wurde eine Stunde lang bei - 60 bis - 62 °C Ozongas eingeleitet. Die Temperatur der Mischung wurde bis auf die Temperatur der Eiskühlung erhöht und dann wurden 160 ml Äthylacetat und eine Lösung von 28,1 g Natriumbisulflt und 7,0 g Natriumsulfit in 280 ml Wasser zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 16,1 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 120 ml einer Mischung von Diathyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man 10,0 g Kristalle von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1-yl-]glyoxylat erhielt. Aus der Mutterlauge erhielt man 0,71 g der gleichen Verbindung, F. 102 bis 103 °C (Zers.).

LR. (Nujol)

3380, 1810, 1750, 1735,1710,1670 cm"1

N.M.R. (CDC/3,8)

3.92-4.40 (4H, m), 4.56 (2H, s), 4.59 (2H, s), 5.35 (2H, s), 5.50-5.77 (2H, m) 7.80-8.50 (15H oder 16H, m)

ii) In eine Lösung von 18,0 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl] -3- methyl -2- butenoat in 180 ml Äthylacetat wurde 80 Minuten lang bei - 60 bis — 64 °C Ozongas eingeleitet und dann wurde eine Lösung von 31,2 g Natriumbisulflt und 8,0 g Natriumsulfit in 300 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 16,1 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 80 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man Kristalle erhielt, die durch Filtrieren gesammelt wurden, so dass man 5,96 g Kristalle von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido-4ß] -2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin-l-yl]glyoxylat, F. 103 °C (Zers.), erhielt.

iii) In eine Lösung von 3,0 g Benzyl -2- [2-oxo -2ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl]

20

-3- methyl -2- butenoat in 60 ml Methylacetat wurde 15 Minuten lang bei — 55 bis — 60 °C Ozongas eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 300 ml Äthylacetat und einer Lösung von 9,0 g Natriumbisulflt und 1,1g s Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gegossen. Die Äthylace-tatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,76 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 40 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde io lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,2 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 30 g Silicagel unterworfen und mit Chloroform oder einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei man 15 970 mg eines Öls von 2-Oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin erhielt. Das Öl wurde in einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man 800 mg Kristalle der gleichen Verbindung erhielt, F. 100 bis 102 °C (Zers.).

2o Mass (m/e) 414 (M+)

LR. (Nujol)

3380,3200,1785,1760,1720,1660 cm"'

N.M.R. (CDC/3,8)

3.72 (2H, t, J = 5 Hz), 4.31 (2H, m), 4.54 (2H, s), 4.64 (2H, 25 s), 5.07 (IH, d, J = 4 Hz), 5.45 (1H, dd, J=4,10 Hz),

6.85-7.50 (12H,m)

iv) In eine Lösung von 20,88 g einer Mischung der 4a- und 4ß-Isomeren von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4-3o (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl] -3- methyl -2- butenoat in 400 ml Methylacetat wurde 60 Minuten lang bei — 60 bis — 62 °C Ozongas eingeleitet. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf die Temperatur der Eiskühlung erhöht und in eine Mischung aus 2,01 Äthylacetat und einer 35 Lösung von 63,0 g Natriumbisulflt und 7,8 g Natriumhydroxid in 600 ml Wasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 1,01 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 19,1 g 40 eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 400 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 17,0 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 350 gSilicagel unter-45 worfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:3 oder 1:2) eluiert, wobei man 3,65 g eines Öls von 2-Oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azeti-din erhielt. Das Öl wurde in 60 ml einer Mischung von Diäthyläther und Methanol (10:1) kristallisiert, wobei man 50 2,27 g Kristalle der gleichen Verbindung erhielt. Diese Verbindung wurde durch den Schmelzpunkt und durch ihre IR-und NMR-Spektren als die in dem Beispiel 1 (a) (3) (iii) erhaltene Verbindung identifiziert.

55 4. i) 5,50 g Zinkpulver wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5,50 g Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl]glyoxylat in einer Mischung von 27,5 ml Methylenchlorid und 27,5 ml Essigsäure zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 60 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Zinkpulver wurde mit Celite abfiltriert und die Celite-Schicht wurde 3 mal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und in 150 ml 65 Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 70 ml Wasser, 70 ml einer 5%igen wässrigen Na-triumbicarbonatlösung und 2 mal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin

21

648035

dertem Druck eingeengt, wobei man 5,50 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yljglykolat (eine Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) erhielt.

I.R. (CH2C/2)

3410,1780,1740,1690 cm-1

ii) 40 ml Benzol wurden zu 414 mg 2-Oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin zugegeben und dann wurden 1,48 g t-Butyl-glyoxylatmonohydrat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 23 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 680 mg eines Öls von t-Butyl -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -l-yl]glykolat (eine Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) erhielt.

I.R. (CHC/3)

3500,3420,1780,1735,1690 cm-'

N.M.R. (CDC/3,§)

1.45 (9H, s), 3.5-3.9 (2H, m), 4.0-4.4 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.58 (2H, s), 5.17 (IH, d, J=4 Hz), 5.27 (1H, s), 5.45 (1H, dd, J = 4,9 Hz), 6.75-7.45 (11H, m)

5. 3,10 g 2,6-Lutidin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 5,50 g Benzyl -2- [2-oxo -2ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl]glykolat (einer Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 3,45 g Thionylchlorid in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 45-minütigem Rühren unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung 2 mal mit 50 ml einer kalten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5,90 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl -2- chlor -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1-yljacetat (eine Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) erhielt.

I.R. (CTLCA)

3400,1790,1760,1690 cm"1

6.3,80 g Triphenylphosphin wurden zu einer Lösung von 5,90 g Benzyl -2- chlor -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß-(2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl]acetat (einer Mischung der Epimeren in der 2-Stellung) in 60 ml Methylenchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffgasstrom unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Äthylacetat gegossen. Die Mischung wurde nacheinander mit 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 2 mal 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 8,80 g einer schaumigen Substanz erhielt. Diese Substanz wurde einer Säulenchromatographie an 90 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei man 4,84 g eines schaumigen Pulvers von Benzyl -2-triphenylphosphoranyliden -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl]acetat erhielt.

I.R. (CHC/3)

3400,1760,1680 cm"1

N.M.R. (CDC/3, §)

3.5-3.8 (2H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.44 (4H, s), 4.5-4.9 (2H, m), 5.0-5.3 (2H, m)

7.1 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 1,50 g Benzyl -2- tri-phenylphosphoranyliden -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl]acetat in einer Mischung von 40 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter

Eiskühlung und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.Die Reaktionsmischung wurde auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit 20 ml s einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,42 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 15g Silicagel unterworfen und mit Äthylacetat eluiert, wobei io man 960 mg eines schaumigen Pulvers von Benzyl -2- triphen-ylphosphoranyliden -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß-(2-hydroxyäthoxy)azetidin -1- yl]acetat erhielt.

I.R. (CHC/3)

3400,1760,1740,1680 cm-1 N.M.R. (CDC/3,8)

3.2-3.7 (4H, m), 4.24 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.9-5.2 (2H, m)

15

b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung 1.310 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 40 mg Pyridin 20 wurden zu einer Mischung von 1,5 ml Dimethylsulfoxid und 3 ml Benzol zugegeben und dann wurden unter Rühren 344 mg Benzyl -2- triphenylphosphoranyliden -2- [2-oxo -3ß-phenoxyacetamido -4ß- (2-hydroxyäthoxy)azetidin -1- yl]ace-tat zugegeben. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 25 28 mg Trifluoressigsäure in 0,2 ml Benzol zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 14 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl -2- triphenylphosphoranyliden -2- (2-oxo- 3ß- phenoxyacetamido -4ß- formylmethoxyazetidin -1- yl)acetat her-3o gestellt und sofort cyclisiert zur Herstellung der gewünschten Verbindung, die wie nachfolgend angegeben gereinigt wurde.

30 ml Benzol wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat 35 wurde nacheinander mit 10 ml 1 %iger Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Wasser, 10 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 2 mal 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 380 mg 40 eines Öls erhielt. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an 8 g Silicagel unterworfen und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei man 173 mg eines Pulvers von Benzyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxadethia -3-cephem -4- carboxylat erhielt.

45 LR. (CHC/3)

3420,1795,1725,1690 cm-1 N.M.R. (CDC/3,8)

4.52 (4H, breit s), 5,06 (1H, d, J=4 Hz), 5.28 (2H, s), 5.76 (1H, dd, J=4,10 Hz), 6.50 (1H, t, J=2 Hz), 6.9-7.5 (11H, m) so 2.180 mg Benzyl -2- triphenylphosphoranyliden -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-hydroxyäthoxy)azetidin -l-yl]acetat wurden in einer Mischung von 1,8 ml Dimethylsulfoxid und 1,8 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in ei-55 nem Stickstoffgasstrom gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl -2- triphenylphosphoranyliden -2- (2-oxo -3ß-phenoxyacetamido -4ß- formylmethoxyazetidin -1- yl)acetat gebildet und dann cyclisiert. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres Volu-6o mens eingeengt und es wurde Benzol zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 200 mg Öl erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde unter Bildung es von Benzyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat. Diese Verbindung wurde durch ihr IR-Spek-trum als die in Beispiel 1 (b) (i) erhaltene Verbindung identifiziert.

648 035

3. Eine Lösung von 200 mg Benzyl -2- triphenylphosphoranyliden -2- [2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- (2-hydroxy-äthoxy)azetidin -1- yljacetat in 4 ml Methylenchlorid wurde unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Lösung von 465 mg eines Chromtrioxid-Pyridin-Komplexes in 9 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden 470 mg Chromtrioxid-Pyridin-Komplex zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl -2- triphenylphosphoranyliden -2- (2-oxo -3ß- phenoxyacetamido -4ß- formylmethoxyazetidin -1- yl)acetat gebildet und cyclisiert unter Bildung der gewünschten Verbindung. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure, einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 150 mg eines Öls erhielt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Entwicklungslösungsmittel gereinigt wurde, wobei man Benzyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxadethia -3- cephem -4-carboxylat erhielt. Diese Verbindung wurde durch ihr IR-Spektrum als die in Beispiel 1 (b) (i) erhaltene Verbindung identifiziert.

Beispiel 2

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt:

1) Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat, Öl.

I.R. (CHC/3)

3350,1785,1720 cm-'

2) Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat p-toluol-sulfonat, F. 148-153 °C(Zers.).

3) 7ß-Amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

LR. (Nujol) 2700-2270,2120,1805,1630,1540,

1505 cm-1

4) Benzyl -7a- methoxy -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat, Öl.

I.R. (CH2C/2)

1785,1725 cm-1

5) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) Pulver.

I.R. (Nujol)

3250,1795,1725,1690,1680 cm"1

6) Benzyl -7ß- [2-äthoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) F. 120 °C.

7) Benzyl -7ß- [2-isopropoxyimino -2- (2-formamidothia-zol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), Kristalle, F. 162-166 °C.

8) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (6-formamidopyridin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), das sich bis zu 170 °C zersetzte.

9) Benzyl -7ß- (D, L -2- sulfo -2-phenylacetamido] -1-oxadethia -3- cephem -4- carboxylat, amorpher Feststoff.

I.R. (CH2C/2)

3280,1790,1720,1670,1635 cm"'

10) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), F.120-137 °C.

11) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thia-diazol -3- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

LR. (Nujol)

3450,3360,3240,1790,1735,1675 cm-'

12) Benzyl -7ß- [2-n-butoxyimino -2- (2-formamidothiazol

22

-4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

1780,1720,1670,1630 cm-'

s 13) Benzyl -7ß- [2-n-pentyloxyimino -2- (2-formamido-thiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), F. 136-147 °C.

14) Benzyl -7ß- (2-methoxyimino -2- phenylacetamido) -1-oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), F.

io 157-158.5 °C.

15) Benzyl -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4- yl)glyoxylami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat,F. 220-221 °C (Zers.).

16) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4-15 oxathiin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3400,1795,1725,1680,1640 cm"'

17) Benzyl -7ß- [2-(lH -1,2,3,4- tetrazol -1- yl)acetamido] 2Q-1- oxadethia -3-cephem-4- carboxylat, F. 181-183 °C.

18) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-furyl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

LR. (Nujol)

3390,1795,1730,1690,1635 cm"' 25 19) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), das ab 150 °C sich langsam zersetzte.

20) 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

30 Isomeres), F. 171-210 °C (Zers.).

21) 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehy-drochlorid (syn-Isomeres), das bei 65-70 °C weich wurde und sich bis zu 140 °C langsam zersetzte.

35 22) 7ß- [2-n-Butoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamidoJ -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, (syn-Isomeres), das sich bis zu 165 °C zersetzte.

23) 7ß- [2-n-Butoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, (syn-Isome-

40 res)dp (dp = Zersetzungspunkt) > 200 °C.

24) 7ß- [2-n-Pentyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, (syn-Isomeres), F. 142-147 °C (Zers.).

45 25) 7 ß-[2-n-Pentyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehy-drochlorid (syn-Isomeres) (Pulver), F. 118-124 °C (Zers.)

26) 7ß[2-Methoxyimino -2- (6-formamidopyridin -2- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, (syn-

50 Isomeres), F. 130-160 °C (Zers.).

27) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (6-aminopyridin -2- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlo-rid (syn-Isomeres) (Pulver), F. 100-140 °C (Zers.).

28) 7ß-(2-Methoxyimino -2- phenylacetamido) -1- oxade-55 thia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 80-95 °C

(Zers.).

29) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol -4- yl)glyoxylamido] -1-oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, F. 200-220 °C (Zers.).

30) 7ß-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)glyoxylamido] -1- oxa-6o dethia -3- cephem -4- carbonsäure, dp > 240 °C.

31) 7ß-[2-(lH -1,2,3,4- Tetrazol -1- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, F. 164-167 °C (Zers.).

32) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-furyl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 197 °C

65 (Zers.).

33) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4- oxathiin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, (anti-Isomeres), F. 163-165 °C(Zers.).

23

648035

34) 7ß-(D, L -2- sulfo -2- phenylacetamido) -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (amorpher Feststoff).

I.R. (KBr)

1790,1730,1680 cm'1

35) 7ß-Phenoxyacetamido -1- oxadethia -3- cephem -4-carbonsäure, F. 174-176 °C.

36) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3600-2200,1780,1720,1670 cm"1

37) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlo-rid (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3400-2400,1780,1730,1680,1640 cm'1

38) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Pulver.

I.R. (Nujol)

3600-2400,1785,1720,1660 cm"1

39) Benzyl 7ß-[2-allyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

I.R. (CHiCA)

3370,3250-3020,1790,1720,1680,1630 cm"1

40) Benzyl 7ß-[2-{2-propinyloxyimino}(2-formamido-thiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (CH,CA)

3380,3290,1790,1720,1680,1635,1540 cm~1

41) Benzyl 7ß-[2-benzyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (CHiCA)

3350,3270-3120,1790,1720,1680,1630,1540 cm-'

42) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres). Kristalle.

I.R. (Nujol)

3460,3350,3260,1780,1630 cm"'

43) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres). Pulver.

I.R. (Nujol)

3400,3350,3260,1780,1700,1640 cm-'

44) 7ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3450,3330,3170,1770,1690,1645,1635,1620,

1540 cm-1

45) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino) -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol)

3250,1780,1720,1680,1660 cm"'

46) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), kristalliner Feststoff.

I.R. (Nujol)

3250,1780,1670,1540 cm-'

47) 7ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3300,1780,1660,1540 cm-'

48) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino) -2- (2-aminothiazol -4-

15

20

yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehy-drochlorid (syn-Isomeres), das sich unter Verfärbung bis 160 °C langsam zersetzte.

49) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-s amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isome-

res), F. 150-170 °C (die sich unter Verfärbung langsam zersetzte).

50) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4-oxathiin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carb-

io oxylat (anti-Isomeres), F. 142-144 °C.

51) Benzyl -7a- methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2-(2-formamidothiazol -4- yljacetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

I.R. (CH2CC/2)

3350,1780,1720,1690 cm-'

52) Benzyl -7a- methoxy -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat

LR. (CH2CC/2)

3350,1780,1720,1690 cm-'

53) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres).

N.M.R. (Aceton-d6,8)

3.58 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, m), 5.16 (1H, s), 6.40 25 (IH, t, J = 3 Hz), 7.60 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.75 (1H, s).

54) 7a-Methoxy -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, amorpher Feststoff.

I.R. (Nujol)

30 3290,3150,1765,1680 cm-'

55) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-aminothia-zol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäu-rehydrochlorid (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

35 1780,1720,1680,1630 cm-'

56) 7a-Methoxy -7ß- [2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure - hydrochlorid, Pulver.

I.R. (KBr)

"o 1780,1700,1630 cm"'

57) 7ß-[2-Äthoxyimino-2- (2-formamidothiazol -4- yl)-acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Kristalle, F. 132-139 °C.

58) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-45 do] -1- oxadethia -3- cephem-4- carbonsäure - hydrochlorid

(syn-Isomeres), Kristalle, F. 150-158 °C (Zers.).

59) Benzyl -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat.

LR. (Nujol)

so 3300,3110,1780,1725,1695,1650,1540 cm"1

60) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

LR. (Nujol)

3280,3100,1770,1720,1695,1650 cm"1 55 61)7ß-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)acetamido] -1 - oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3540,3480,3250,3050,1770,1660 cm-'

60 Beispiel 3

Das in Beispiel 1 (a) (2) erhaltene Benzyl -2- [2-oxo -3ß-phenoxyacetamido -4a- (2-phenoxyacetoxyäthoxy)azetidin -1- yl] -3- methyl -2- butenoat wurde nacheinander auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 (a) (3) (i), 1 (a) (4) (i), 1 (a) 65 (5), 1 (a) (6), 1 (a) (7) und 1 (b) (1) bis 1 (b) (3) behandelt, wobei man 4-Benzyloxycarbonyl-7ß- phenoxyacetamido -1- oxa -5- aza -6ß- bicyclo[4.2.0]-oct -3- en -8- on der nachfolgend angegebenen Strukturformel erhielt

648 035

h h

-OCH2CONH

cooch.

.■o

F. 131-134 "C

I.R. (Nujol)

3300,1780,1715,1675 cm-'

N.M.R. (CDC/3, §)

4.55 (4H, m), 4.9-5.3 (2H, m), 5.37 (2H, s), 6.43 (1H, t, J=3 Hz), 6.9-7.5 (11H, m)

Beispiel 4

194 mg Pyridin und 510 mg Phosphorpentachlorid wurden bei — 20 bis — 25 °C zu einer Lösung von 690 mg Benzyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat in 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei — 20 bis — 25 °C, 2 Stunden lang unter Eiskühlung und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reàktionsmischung wurden 520 mg Methanol bei — 20 °C zugetropft und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde innerhalb von 30 Minuten auf 0 °C erhöht. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden 0,5 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 3 mal mit 3 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Natri-umbicarbonat auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit 20 ml und 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 190 mg eines Öls von Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat erhielt.

I.R. (CHC/3)

3350, 1785,1720 cm-'

N.M.R. (CDC/3,5)

4.4-4.6 (3H, m), 5.02 (1H, d, J=4 Hz), 5.25 (2H, s), 6.50 (1H, t, J=2Hz), 7.45 (5H, s)

Beispiel 5

408 mg Benzyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxadethia -3-cephem -4- carboxylat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 4 behandelt und die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml und 5 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Natriumbicarbonat unter Eiskühlung auf pH 7 bis 8 eingestellt und dann mit 25 ml und 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 5 ml eingeengt. Es wurde eine Lösung von 170 mg p-Toluolsulfon-säure in 5 ml Äthylacetat zugegeben, wobei Niederschläge auftraten. Nach 1-stündigem Rühren wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 230 mg Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carb-oxylat-p-toluolsulfonat erhielt, F. 148-153 °C(Zers.).

LR. (Nujol)

1795,1720 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

2.30 (3H, s), 4.67 (2H, d, J=3 Hz), 5.03 (1H, d, J=4 Hz), 5.30 (1H, d, J=4 Hz), 5.32 (2H, s), 6.70 (1H, t, J=3 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (5H, s), 7.52 (2H, d, J=8 Hz)

24

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 740 mg 7ß-Phenoxyacetamido -1-oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid wurden nacheinander 582 mgTriäthylamin und 380 mg s Trimethylsilylchlorid unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf - 45 °C abgekühlt und zu der Mischung wurden 646 mg N,N-Dimethylanilin und 956 mg pulverförmiges Phosphorpentachlorid zugege-io ben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei — 35 bis — 30 °C gerührt, auf — 45 °C abgekühlt und dann wurden 2,1 ml Methanol zugegeben. Die Temperatur wurde innerhalb eines Zeitraumes von 70 Minuten auf 0 °C erhöht und es wurden 2,1 ml Wasser zugegeben und die Mischung i5 wurde 20 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Methylenchlorid gewaschen und dann in 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde 20 mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 247 mg 7ß-Amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure erhielt. Die Mutterlauge wurde unter Kühlen stehen gelassen und dann filtriert, wobei man 8 mg der gleichen Ver-

25 bindung erhielt.

LR. (Nujol)

2700-2270,2120,1805,1630,1540,1505 cm-'

N.M.R. (DC/+ D20,8) (interne Bezugssubstanz DSS)

4.77 (2H, m), 5.06 (IH, d, J = 4 Hz), 5.40 (IH, d, so J=4 Hz), 6.81 (1H, t, J=3 Hz)

Beispiel 7

Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 4 bis 6 hergestellt: 35 1. Benzyl -7a- methoxy -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat, Öl.

I.R. (CH-,C/2)

1785,1725 cm-'

4o Beispiel 8

Eine Lösung von 1,12g Benzyl -7ß- amino -1 - oxadethia -3- cephem -4- carboxylat und 1,12 g 3,5-Di-(tert.-butyl) -4-hydroxybenzaldehyd in 40 ml Methylenchlorid wurde 2 Stunden lang unter Dehydratisierung unter Verwendung von Mo-45 lekularsieben 3A unter Rückfluss erhitzt. Zu der Benzyl -7ß-[3,5 -di- (tert.-butyl) -4- hydroxybenzylidenjamino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat enthaltenden Reaktionsmischung wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben und danach wurde auf - 10 bis —15 °C abgekühlt und zu der Reak-50 tionsmischung wurden 4 g Magnesiumsulfat und 2,8 g Nikkeiperoxid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei —15 bis — 10 °C und weitere 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert. Zu dem Benzyl -7ß- [3,5 -di-55 (tert.-butyl) -4- oxophenyliden]methylamino -1- oxadethia -3-cephem -4- carboxylat enthaltenden Filtrat wurden 40 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das dabei erhaltene Benzyl -7a- methoxy-7ß [3,5 60 -di- (ter.-butyl) -4- hydroxybenzylidenjamino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat wurde in einer Mischung von 40 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und dann wurden 1,01 g(Carboxymethyl)trimethylammoniumchloridhy-drazid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden 65 lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,

25

648 035

über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 10 g Silicagel unterworfen und zuerst mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (1 : 1) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei man 850 mg eines Öls von Benzyl -7a- methoxy -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat erhielt.

I.R. (CH2C/,)

1785,1725 cm-'

N.M.R. (CDC/3, §)

3.50 (3H, s), 4.52 (2H, m), 4.82 (1H, s), 5.30 (2H, s), 6.38 (1H, t, J=3 Hz), 7.36 (5H, s)

Beispiel 9

65 mg Dimethylformamid wurden zu 1 ml Äthylacetat zugegeben und es wurden 137 mg Phosphoroxychlorid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurden 170 mg 2-Methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)essigsäure (syn-Isomeres) auf einmal zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits wurden 150 mg Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat in einer Mischung von 7 ml Äthylacetat und 370 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid gelöst. Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene Äthylacetatlösung bei - 30 °C zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei - 20 bis - 25 °C und 1 Stunde lang bei 0 bis 5 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde nacheinander mit 10 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Wasser, 10 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 2 mal 10 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 240 mg eines Öls erhielt. Das Öl wurde mit 20 ml Diäthyläther pulverisiert und das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 95 mg eines Pulvers von Benzyl -7ß-[2-methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1 - oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres)

erhielt.

I.R. (Nujol)

3250,1795,1725,1690,1680 cm-'

N.M.R. (CDC/3, §)

3.96 (3H, s), 4.50 (2H, breit s), 5.12 (1H, d, J = 4 Hz), 5.24 (2H, s), 5.78 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 6.48 (1H, t, J = 2 Hz), 7.23 (1H, s), 7.34 (5H, s), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 9.56 (1H, s)

Beispiel 10

Zu einer Mischung von 0,591 g N,N-Dimethylformamid in 6 ml Äthylacetat wurde eine Mischung von 0,620 g Phosphoroxychlorid in 3 ml Äthylacetat unter Eiskühlung zugegeben und anschliessend wurde unter Eiskühlung gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 945 mg 2-Äthoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)essigsäure (syn-Isomeres) unter Rühren zugegeben und dann wurde das Rühren unter Eiskühlung 1 Stunde lang fortgesetzt, wobei man eine homogene Lösung erhielt. Andererseits wurden 1,45 g Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat -p- toluolsulfonat zu einer Mischung aus einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Äthylacetat zugegeben und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst und auf - 50 °C abgekühlt. Zu der Lösung wurden nacheinander bei - 50 °C

0,65 ml Pyridin und die oben erhaltene homogene Lösung auf einmal zugegeben. Zu der Reaktionsmischung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurde Was-5 ser zugegeben, dann wurde bei 0 °C gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit 1 n Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicar-lo bonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,55 g Benzyl -7ß- [2-äthoxyimino -2- (2-formamidothi-15 azol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 120 °C.

I.R. (Nujol)

1785,1720,1680 cm" i N.M.R. (d6-DMSO, 8)

20 1.22 (3H, t), 4.12 (2H, q), 4.54 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 4 Hz), 5.28 (2H, s), 5.66 (1H, dd, J=4,9 Hz), 6.60 (1H, m), 7.40 (6H, s), 8.50 (1H, s), 9.38 (1H, d, J=9 Hz), 12.60 (1H, s)

25 Beispiel 11

Zu einer Lösung von 0,540 g N,N-Dimethylformamid in 10 ml Äthylacetat wurde eine Lösung von 0,610 g Phosphoroxychlorid in 3 ml Äthylacetat unter Eiskühlung zugegeben, danach wurde eine Stunde und 20 Minuten lang unter Eis-30 kühlung gerührt. Zu der Mischung wurden 950 mg 2-Iso-propoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)essigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die dabei erhaltene homogene Lösung wurde 1 Stunde und 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf — 20 °C abgekühlt. Ande-35 rerseits wurden 1,27 g Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat -p- toluolsulfonat zu einer Mischung aus Äthylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde 2 mal mit 40 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Das auf diese Weise erhaltene Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat wurde in 20 ml Äthylacetat ge-45 löst und auf - 50 °C abgekühlt. Zu der Lösung wurden nacheinander bei - 50 °C 0,584 g Pyridin und die oben erhaltene homogene Lösung in einer Portion zugegeben. Zu der Mischung wurden 10 ml Äthylacetat zugegeben und dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 75 50 Minuten langsam auf — 20 °C und anschüessend innerhalb von 110 Minuten auf -10 °C erhöht. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Äthylacetatschicht von der Mischung abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wur-55 den nacheinander mit 1 n Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther kristallisiert, 60 wobei man 1,16g Kristalle von Benzyl -7ß- [2-isopropoxyimi-no -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 162 bisl66 °C. Ausserdem wurden 0,185 g der gleichen gewünschten Verbindung aus der Mutterlauge erhalten.

65

I.R. (Nujol)

3290,3150,1790,1710,1690,1640 cm"' N.M.R. (d6-DMSO, 8)

648 035 26

1.25 (6H, d, J=6 Hz), 4.38 (1H, m), 4.60 (2H, d, Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wäss-

J=3 Hz), 5.24 (1H, d, J=4 Hz), 5.70 (1H, dd, J=4,8 Hz), rigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organischen 5.31 (2H, s), 6.65 (1H, t, J=3 Hz), 7.43 (6H, s), 8.56 (1H, s), Schichten wurden miteinander vereinigt und über Magnesi-9.35 (1H, d, J=8 Hz), 12.70 (1H, s) umsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wo-

5 bei man 1,6 g eines amorphen Feststoffes von Benzyl -7ß-Beispiel 12 (D,L -2- sulfo -2- phenylacetamido] -1- oxadethia -3- cephem

Zu einer Lösung von 0,411 g Phosphoroxychlorid in 5 ml -4- carboxylat erhielt.

Methylenchlorid wurden 3,5 ml N,N-Dimethylformamid un- LR. (CH2C/2)

ter Eiskühlung zugegeben, danach wurde 40 Minuten lang bei 3280,1790,1720,1670,1635 cm-1 Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung i0 N.M.R. (DMSO-d6,8)

wurde auf - 25 °C abgekühlt und es wurden 0,6 g 2-Meth- 4.5-4.57 (3H, m), 5.15, 5.17 (1H, zwei d, J = 4 Hz), 5.27

oxyimino -2- (6-formamidopyridin -2- yl)essigsäure (syn-Iso- (2H, s), 5.63 (1H, d,d, J=4,9 Hz), 6.63 (1H, m), 7.17-7.56 meres) zugegeben, danach wurde 50 Minuten lang bei etwa (10H, m), 8.94,9.00 (1H, zwei d, J=9 Hz)

- 20 °C gerührt. Andererseits wurden 1,0 g Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat -p- toluolsulfonat 15 Beispiel 14

zu einer Mischung aus einer gesättigten wässrigen Natriumbi- Zu einer Suspension von 600 mg 2-Methoxyimino -2- (4-carbonatlösung und Äthylacetat zugegeben und dann wurde aminopyrimidin -2- yl)essigsäuredihydrat (syn-Isomeres) in die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wäss- 10 ml Methylenchlorid wurden 0,95 ml Phosphoroxychlorid rige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 30 Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrock- 20 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe von 1,86 ml N,N-Di-net und dann eingeengt. 636 mg der dabei erhaltenen öligen methylformamid wurde die dabei erhaltene Mischung 40 Substanz wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und auf Mmuten lang unter Kühlen gerührt und dann auf - 50 °C ab-

— 50 °C abgekühlt und dann wurden nacheinander 0,44 ml gekühlt, (Lösung A). Andererseits wurden zu einer Lösung Pyridin und die oben erhaltene gekühlte Mischung auf einmal von 2,62 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 10 ml Methylenzugegeben. Die Temperatur wurde langsam über einen Zeit- 25 chlorid 1,07 g Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4-raum von 1 Stunde auf —10 °C erhöht. Die Reaktionsmi- carboxylat -p- toluolsulfonat unter Eiskühlung zugegeben schung wurde in eine gekühlte Mischung aus 150 ml Äthyl- und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Die dabei acetat und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegos- erhaltene Lösung wurde zu der oben hergestellten Lösung A sen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurück- zugegeben und dann wurde die Temperatur über einen Zeitbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. 30 räum von 90 Minuten auf 0 °C erhöht. Die Reaktionsmi-Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden nacheinander schung wurde in eine Mischung aus Äthylacetat und einer mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, 1 n Chlorwas- kalten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die or-serstoffsäure und einer wässrigen Natriumchloridlösung ge- ganische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann einge- wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die organische engt. Der Rückstand wurde kristallisiert, mit Diäthyläther ge- 35 Schicht und der Äthylacetatextrakt wurden miteinander verwaschen und getrocknet, wobei man 819 mg Benzyl -7 ß- [2- einigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, methoxyimino -2- (6-formamidopyridin -2- yl)acetamido] -1- \ über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Zu oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die Nie-das sich bis zu 170 °C zersetzte. derschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. D^s auf diese

I.R. (Nujol) 40 Weise erhaltene Produkt wurde einer Säulenchromatographie

3280,1810,1720,1615 cm-1 an Silicagel (13,5 g) unterworfen und mit Äthylacetat extra-

N.M.R. (d6-DMSO, 6) hiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktio-

4.60 (2H, d, J=3 Hz), 6.63 (IH, t, J=3 Hz), 5.23 (1H, d, nen wurden gesammelt und dann eingedampft, wobei man J=4Hz), 5.75 (1H, dd, J=4,9 Hz), 9.33 (1H, d, J=9 Hz), 661 mg Benzyl-7ß- [2-methoxyimino-2- (4-aminopyrimidin 3.99 (3H, s), 5.30 (2H, s), 9.38 (1H, d, J= 8 Hz), 10.60 (1H, d, 45 -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat J=8 Hz) (syn-Isomeres) erhielt, F. 120 bis 137 °C.

I.R. (Nujol)

Beispiel 13 3400,3300,1780,1720,1670,1630 cm"1

1,50 g Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- N.M.R. (DMSO-d6,8)

carboxylat -p- toluolsulfonat wurden zu einer gekühlten Mi- 50 3.94 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=2 Hz), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), schung aus Äthylacetat und einer gesättigten wässrigen Natri- 5.30 (2H, s), 5.74 (IH, d,d, J=4 und 9 Hz), 6.40 (1H, d, umbicarbonatlösung zugegeben. Die Äthylacetatschicht wur- J = 6 Hz), 6.62 (1H, t, J=2 Hz), 7.00 (2H, breit s), 7.41 (5H, de abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht wur- s), 8.10 (1H, d, J=6 Hz), 9.12 (1H, d, J=9 Hz)

de mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit einer wässrigen Natriumchloridlösung .55 Beispiel 15 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann ein- Zu einer Suspension von 600 mg 2-Methoxyimino -2- (5-gedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Methylenchlorid amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)essigsäure (syn-Isomeres) in gelöst und unter Eiskühlung wurde D,L -2- Sulfo -2- phenyl- 10 ml Methylenchlorid wurden 0,545 ml Phosphoroxychlorid essigsäureanhydrid mit Monoäthylcarbonat (Triäthylamin- bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 1 salz, 1,36 g) zugegeben, danach wurde 1 Stunde lang bei der 60 Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von 1,13 g N,N-Di-gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde ausser- methylformamid bei — 22 °C wurde die dabei erhaltene Lodern D,L -2- Sulfo -2- phenylessigsäureanhydrid mit Mono- sung 70 Minuten lang bei —15 bis — 7 °C gerührt und dann äthylcarbonat (Triäthylaminsalz, 90 mg) zugegeben und auf — 25 °C abgekühlt (Lösung A). Andererseits wurden dann 15 Minuten lang gerührt. Zu der Reaktionsmischung 1,12 g Benzyl -7ß- amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carb-wurden 100 ml Methylenchlorid zugegeben und die erhaltene 65 oxylat -p- toluolsulfonat zu einer Lösung von 2,82 g Bis(tri-Mischung wurde nacheinander zweimal mit verdünnter methylsilyl)acetamid in 10 ml Methylenchlorid unter Eisküh-Chlorwasserstoffsäure und einer wässrigen Natriumchlorid- lung zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang ge-lösung gewaschen. Die vereinigten Waschwässer wurden mit rührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf — 25 °C abge-

27

648 035

kühlt und zu der oben hergestellten Lösung A zugegeben und dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 70 Minuten auf — 3 °C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus Äthylacetat und einer kalten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (15g) unterworfen, mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (1:4) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man 1,03 g Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2-(5-amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)acetamido] -1- oxadethia -3-cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

3450,3360, 3240,1790,1735,1675 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6, 8)

3.92 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 2 Hz), 5.19 (1H, d, J=4 Hz), 5.30 (2H, s), 5.70 (1H, dd, J = 4 und 9 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2 Hz), 7.40 (5H, s), 8.10 (2H, breit s), 9.28 (1H, d,

J = 9 Hz)

Beispiel 16

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 9 bis 15 hergestellt:

1) Benzyl -7ß- [2-n-butoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

1780,1720,1670,1630 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

0.90 (3H, t, J = 6 Hz), 1.0-1.9 (4H, m), 4.10 (2H, d,

J = 3 Hz), 4.57 (2H, m), 5.20 (IH, d, J=4 Hz), 5.29 (2H, s), 5.67 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6.61 (1H, t, J = 3 Hz), 7.40 (6H, s), 8.55 (1H, s), 9.38 (1H, d, J = 8 Hz), 12.70 (1H, s)

2) Benzyl -7ß- [2-n-pentyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), F. 136-147 °C.

1.R. (Nujol)

1780,1725,1690,1670,1630 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

0.88 (3H, t, J=6 Hz), 1.0-1.7 (6H, m), 4.07 (2H, t), 4.54 (2H, d, J=3 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4 Hz), 5.25 (2H, s), 5.63 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.59 (1H, t, J = 3 Hz), 7.36 (6H, s), 8.50 (1H, s), 9.34(1H, d, J=8 Hz)

3) Benzyl -7ß- (2-methoxyimino -2- phenylacetamido) -1-oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), F. 157-158.5 °C.

1.R. (Nujol)

3280,1770,1730,1660,1630 cm"'

N.M.R. (d6-DMOS, 8)

3.92 (3H, s), 4.59 (2H, d, J=3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4 Hz), 5.30 (2H, s), 5.70 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6.61 (1H, t, J= 3 Hz), 7.4-7.65 (10H, m), 9.49 (1H, d, J = 8 Hz)

4) Benzyl -7ß- [2- (2-formamidothiazol -4- yl)glyoxylami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat, F. 220-221 °C (Zers.).

I.R. (Nujol)

3150,1780,1725,1695,1670 cm~'

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

4.60 (2H, d, J = 3 Hz), 5.25 (1H, d, J=4 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 5.33 (2H, s), 6.66 (1H, t, J=3 Hz), 7.45 (5H, s), 8.48 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.60 (1H, d, J=8 Hz), 12.50 (1H, breit s)

5) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4-oxathiin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol)

3400,1795,1725,1680,1640 cm~'

N.M.R. (CDC/3,8)

3.05 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 3 Hz), 5.14 (1H, d, J=4 Hz), 5.31 (2H, s), 5.71 (1H, dd, 5 J=4,9 Hz), 5.95 (1H, s), 6.54 (1H, t, J = 3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9 Hz), 7.42 (5H, s)

6) Benzyl -7ß- [2-(lH -1,2,3,4- tetrazol -1- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat, F. 181-183 °C.

LR. (Nujol)

io 3280,1790,1725,1690,1675 cm" '

N.M.R. (d5-DMSO, 8)

4.62 (2H, d, J=3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4 Hz), 5.33 (2H, s), 5.40 (2H, s), 5.65 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.70 (1H, t, J=3 Hz), 7.43 (5H, s), 9.33 (1H, d, J = 8 Hz), 9.38 (1H, s)

15 7) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-furyl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

LR. (Nujol)

3390,1795,1730,1690,1635 cm"'

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

20 3.90 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=3 Hz), 5.22 (1H, d, J=4 Hz), 5.30 (2H, s), 5.65 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.62 (3H, m), 7.83 (1H, m), 7.44 (5H, s), 9.54(1H, d, J=8 Hz)

8) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn Isomeres),

25 die sich ab 150 °C langsam zersetzte.

9) 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 171-210 °C (Zers.).

10) 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-aminothiazol -4-

30 yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehyd-rochlorid (syn-Isomeres), das bei 65-70 °C weich wurde und sich bis zu 140 °C langsam zersetzte.

11) 7ß-[2-n-Butoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

35 Isomeres), das sich bis zu 165 °C langsam zersetzte.

12) 7ß-[2-n-Butoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) dp >200 °C.

13) 7ß-[2-n-Pentyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-

40 yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

Isomeres), F. 142-147 °C (Zers.).

14) 7ß-[2-n-Pentyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehyd-rochlorid (syn-Isomeres) (Pulver), F. 118-124 °C (Zers.).

45 15) 7 ß-[2-Methoxyimino -2- (6-formamidopyridin -2-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 130-160 °C (Zers.).

16) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (6-aminopyridin -2- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid so (syn-Isomeres), (Pulver), F. 100-140 °C (Zers.).

17) 7ß-[2-Methoxyimino -2- phenylacetamido) -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 80-95 °C (Zers.).

18) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol -4- yl)glyoxylamido] -1-

55 oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, F. 200-220 °C (Zers.).

19) 7ß-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)glyoxylamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, dp > 240 °C

20) 7ß-[2-(lH -1,2,3,4- Tetrazol -1- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, F. 164-167 °C (Zers.).

60 21)7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-furyl)acetamido] -1 - oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 197 °C (Zers.).

22) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4- oxathiin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure

65 (anti-Isomeres), F. 163-165 °C (Zers.).

23) 7ß-(D,L -2- sulfo -2- phenylacetamido) -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (amorpher Feststoff).

I.R. (KBr)

648 035

28

1790,1730,1680 cm-'

24) Benzyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat, Pulver.

I.R.(CHC/3)

3420,1795,1725,1690 cm-'

25) 4-Benzyloxycarbonyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxa -5- aza -6ß- bicyclo[4,2,0]oct -3- en -8- on, F. 131-134 °C.

26) 7ß-Phenoxyacetamido -1- oxadethia -3- cephem -4-carbonsäure, F. 174-176 °C.

27) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3600-2200,1780,1720,1670 cm"'

28) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure - hydrochlorid (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3400-2400,1780,1730,1680,1640 cm-'

29) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isome-res), Pulver.

I.R. (Nujol)

3600-2400,1785,1720,1660 cm-'

30) Benzyl -7ß- [2-allyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

LR. (CH2C/2)

3370,3250-3020,1790,1720,1680,1630 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,5) 5.22 (d, J=4 Hz)

4.6 (4H, m), 5.12-5.44 (5H{" )

5.67 (1H, dd, J=4und 8 Hz), 5.76-6.16 (1H, m), 6.61 (1H, m), 7.42 (5H + 1H, s), 8.53 (1H, s), 9.49 (1H, d, J = 8 Hz), 12.63 (1H, s)

31) Benzyl -7ß- [2-{2-propynyloxyimino} -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4-carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (CH2C/2)

3380,3290,1790, 1720,1680,1635,1540 cm"'

N.M.R. (DMSO-d6, S)

3.67 (1H, t, J=2 Hz), 4.59 (2H, m), 4.78 (2H, d, J = 2 Hz), 5.25 (1H, d, J=4 Hz), 5.30 (2H, s), 5.70 (1H, dd, J=4 und 8 Hz), 6.66 (1H, s), 7.47 (5H+1H, s), 8.61 (1H, s), 9.57 (1H, d, J = 8 Hz)

32) Benzyl -7ß- [2-benzyloxyimino -2- (2-formamidothia-zol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

I.R. (CH2C/2)

3350,3270-3120,1790,1720,1680,1630,1540 cm"'

N.M.R. (DMSO-d6, §)

4.56 (2H, m), 5.20 (2H, s), 5.28 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=4 Hz), 5.70 (1H, dd, J=4 und 8 Hz), 6.62 (1H, m), 7.4 (11H, s), 8.52 (1H, s), 9.55 (1H, d, J = 8 Hz), 12.56 (1H, s)

33) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2- yl)-acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Kristalle.

I.R. (Nujol)

3460,3350,3260,1780,1630 cm-'

34) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Pulver.

I.R. (Nujol)

3400,3350,3260,1780,1700,1640 cm-'

35) 7ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3450,3330,3170,1770,1690,1645,1635,1620,

1540 cm-'

36) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino) -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure

5 (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3250,1780,1720,1680,1660 cm-'

37) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

10 Isomeres), kristalliner Feststoff.

I.R. (Nujol)

3250,1780,1670,1540 cm"'

38) 7ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

15 Isomeres).

I.R. (Nujol)

3300,1780,1660, 1540 cm"'

39) 7ß-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-aminothiazol -4- " yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehy-

20 drochlorid (syn-Isomeres), das sich bis 160 °C unter Verfärbung langsam zersetzte.

40) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isome-res), F. 150-170 °C (langsame Zersetzung unter Verfärbung).

25 41) Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4-oxathiin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (anti-Isomeres), F. 142-144 °C.

42) Benzyl -7a- methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2-(2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- ce-

30 phem -4- carboxylat (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

LR. (CH2C/2)

3350,1780,1720,1690 cm-'

N.M.R. (CDC/3, §)

3.68 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 2 Hz), 5.20 (1H, 35 s), 5.35 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 2 Hz), 7.43 (5H, s), 7.50 (1H, s), 8.70 (1H, s)

43) Benzyl -7a- methoxy -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat

LR. (CH,C/2)

40 3350,1780,1720,1690 cm"'

N.M.R. (DMSO-d6, 8)

3.44 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 3 Hz), 5.14 ( 1H, s), 5.35 (2H, s), 6.62 (1H, t, J = 3 Hz), 7.03 (1H, s), 7.50 (5H, s), 7.45 (1H, s), 8.55 (1H, s), 12.38 (1H, breit s). 45 44) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

N.M.R. (Aceton-d6, §)

3.58 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, m), 5.16 (1H, s), 6.40 so (1H, t, J = 3 Hz), 7.60 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.75 (1H, s)

45) 7a-Methoxy -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, amorpher Feststoff.

LR. (Nujol)

55 3290,3150,1765,1680 cm-'

46) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-aminothia-zol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäu-re-hydrochlorid (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

«o 1780,1720,1680,1630 cm-'

47) 7a-Methoxy -7ß-[2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid,

Pulver.

I.R. (KBr)

«s 1780,1700,1630 cm-'

48) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Kristalle, F. 132-139 °C.

29

648035

49) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), Kristalle, F. 150-158 °C (Zers.).

50) Benzyl -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat

I.R. (Nujol)

3300, 3110,1780,1725,1695,1650,1540 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6)

3.64 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 3 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4 Hz), 5.29 (2H, s), 5.60 (1H, dd, J = 4und 8 Hz), 6.65 (1H, t, J = 3 Hz), 6.96 (1H, s), 7.38 (5H, s), 8.47 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 8 Hz)

51) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3280,3100,1770,1720,1695,1650 cm"1

52) 7ß-[2-(2-Amino thiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3540,3480,3250,3050,1770,1660 cmT1 Beispiel 17

950 mg Anisol wurden zu einer Lösung von 370 mg Benzyl -7ß- phenoxyacetamido -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 580 mg Aluminiumchlorid in 5 ml Nitromethan zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung und 1 Stunde und 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 20 ml kalter 5%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit 20 ml und 10 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 190 mg 7ß-Phenoxyacet-amido -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure erhielt, F. 174 bis 176 °C.

I.R. (Nujol)

3400,3200-2400, 1800,1740,1660 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 5)

4.5-4.6 (4H, m), 5.12 (IH, d, J=4 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6.45 (IH, t, J = 2 Hz), 6.8-7.4 (5H, m), 8.75 (1H d, J = 8 Hz)

Beispiel 18

220 mg Anisol wurde zu einer Lösung von 97 mg Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 133 mg Aluminiumchlorid in 2 ml Nitromethan unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung und 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Äthylacetat verdünnt, 2 mal mit 10 ml 2%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit 15 ml und 10 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu den Extrakten wurden 30 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und dann wurde die zurückbleibende wässrige Schicht mit 20 ml Äthylacetat zweimal extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 24 mg eines Pulvers von 7ß-[2-Meth-

oxyimino -2- (2- formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. LR. (Nujol)

3600-2200,1780,1720,1670 cm"1 5 N.M.R. (d6-DMSO, 6)

3.90 (3H, s), 4.57 (2H, breit s), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.63 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.33 (IH, t, J = 2 Hz), 7.40 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.42 (1H, s), 12.66 (1H, breit s)

io Beispiel 19

Zu einer Lösung von 1,22 g Benzyl -7ß- [2-isopropoxyimi-no -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) in 25 ml Methylenchlorid wurden 3,84 g Anisol zugegeben und es wurde eine i5 Lösung von 1,58 g Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft und dann wurde die Mischung 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden nacheinander Eiswasser und Äthylacetat zugegeben und 20 danach wurde gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, geschüttelt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Nachdem die vereinigten Äthylacetatschichten mit 25 einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gut geschüttelt worden waren, wurde die wässrige Schicht abgetrennt und es wurde Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 2%iger Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei man 30 5 29 mg 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 171 bis 210 °C (Zers.). Ausserdem wurde nach der Abtrennung der Äthylacetatschicht von dem Filtrat die zurückbleibende wässrige Schicht mit Natriumchlorid ge-35 sättigt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther kristallisiert, wobei man 81 mg der gewünschten Verbindung erhielt.

40 LR. (Nujol)

3250,1785,1690,1650,1620 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 5)

1.20 (6H, d, J=6 Hz), 4.32 (1H, m), 4.50 (2H, d, J=3 Hz), 5.15 (1H, d, J=4 Hz), 5.72 (1H, d, J=4,9 Hz), 45 6.46 (1H, t, J=3 Hz), 7.36 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.27 (1H, d, J=9 Hz), 12.80 (1H, breit)

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 848 mg Benzyl -7ß- [2-methoxyimi-50 no -2- (6-formamidopyridin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat in 40 ml Methylenchlorid wurden 2,88 g Anisol zugegeben und es wurde eine Lösung von 1,18 g Aluminiumchlorid in 10 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur 55 wurde die Reaktionsmischung in eine Äthylacetat/Eiswasser-Mischung gegossen. Die Mischung wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten 60 Äthylacetatschichten wurden nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (6 mal 5 ml) und Wasser gewaschen. Zu den Waschwässern wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 3 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und dann mit 65 Äthylacetat extrahiert. Zu der wässrigen Schicht wurde Natriumchlorid zugegeben und dann wurde die dabei erhaltene Mischung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden miteinander vereinigt, über Magnesium

648035

30

sulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther verrieben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 366 mg 7ß-[2-Methoxyimino -2- (6-formamidopyridin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 160 °C (Zers.).

LR. (Nujol)

3260,1780,1720,1675,1640 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

3.92 (3H, s), 4.50 (2H, m), 5.15 (1H, d,), 5.62 (1H, dd, J=4,9 Hz), 6.44 (1H, m), 9.36 (1H, d, J=9 Hz), 6.42 (1H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, d, J=8 Hz), 7.76 (1H, t, J=8 Hz), 9.26 (1H, d, J=8 Hz), 10.56 (1H, d, J=8 Hz)

Beispiel 21

Eine Lösung von 400 mg Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2-(4-aminopyrimidin -2- yl)acetamido] -1- oxodethia -3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 4 ml Äthylacetat wurde 90 Minuten lang bei Atmosphärendruck über 300 mg Palladium auf Aktivkohle hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Filter wurde mit einer Methanol/Wasser-Mi-schung gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, wobei man 234 mg Kristalle von 7ß-[2-Methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, die sich bis 230 °C zersetzte.

I.R. (Nujol)

3460,3350,3260,1780,1630 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,5)

3.94 (3H, s), 4.53 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=4 Hz), 5.65 (1H, dd, J=4 und 9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 6 Hz), 6.44 (1H, m), 7.0 (2H, breit s), 8.10 (1H, d, J=6 Hz), 9.11 (1H, d, J=9 Hz)

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 889 mg Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thiadiazol -3-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) in 15 ml Methylenchlorid wurden 3,2 ml Änisol und eine Lösung von 1,29 g Aluminiumchlorid in 7 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 1,8 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer Lösung von 266 mg Aluminiumchlorid in 1,5 ml Nitromethan wurde die dabei erhaltene Lösung weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Äthylacetat und Eiswasser gegossen und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann wurde das Waschwasser auf pH 3 eingestellt. Die wässrige Schicht und das Waschwasser wurden miteinander vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit n-Butanol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Extrakts wurde Methanol zu dem Rückstand zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und dann wurde das Filtrat eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde eine wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit I n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und einer Säulenchromatographie (70 ml eines nicht-ionischen Adsorptionsharzes Diaion HP 20, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen und die Säule wurde nacheinander mit Wasser und einer Mischung aus Methanol und Wasser (1:1) gewaschen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 310 mg eines Pulvers von 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4-

thiadiazol -3- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, die sich bis 220 °C zersetzte. I.R. (Nujol)

3400,3350,3260,1780,1700,1640 cm-'

s N.M.R. (DMSO-d6, S)

3.94 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 3 Hz), 5.17 (IH, d, J=4 Hz), 5.69 (1H, dd, J=4und 9 Hz), 6.50 (1H, t, J=3 Hz), 8.10 (2H, breit s), 9.29 (1H, d,J=9Hz)

io Beispiel 23

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 17 bis 22 wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:

1) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid

15 (syn-Isomeres)

LR. (Nujol)

3400-2400,1780,1730,1680,1640 cm"1

2) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isome-

2o res), Pulver.

I.R. (Nujol)

3600-2400,1785,1720,1660 cm"1

3) 7ß-[2-n-Butoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

25 Isomeres), die sich bis 165 °C zersetzte.

I.R. (Nujol)

3600-2500,1795,1690,1670 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8)

0.90 (3H, t, J=6 Hz), 1.1-1.8 (4H, m), 4.08 (2H, t,

so J=6 Hz), 4.50 (2H, m), 5.14 (1H, d, J=4 Hz), 5.58 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.44 (1H, m), 7.34 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.32 (1H, d, J=8 Hz)

4) 7ß-[2-n-Pentyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

35 Isomeres), F. 142-147 °C (Zers.).

1.R. (Nujol)

3400-2500,1790,1725,1680 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8)

0.90 (3H, t, J=6 Hz), 1.1-1.9 (6H, m), 4.10 (2H, t, "o J=6 Hz), 4.57 (2H, d, J=2 Hz), 5.23 (1H, d, J=4 Hz), 5.66 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.50 (1H, t, J=2 Hz), 7.40 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.37 (1H, d, J=8 Hz)

5) 7ß-(2-Methoxyimino -2- phenylacetamido) -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), (Kristalle), F.

45 80-95 °C (Zers.).

LR. (Nujol)

3250,1780,1720,1660,1630 cm"1 N.M.R. (d6-DMSO, 8)

3.95 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=3 Hz), 5.21 (1H, d, J=4 Hz), 50 5.66 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.50 (1H, t, J=3 Hz), 7.4-7.7 (5H,

m), 9.50 (1H, d, J=8 Hz)

6) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol -4- yl)glyoxylamido] -1-oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, F. 200-220 °C (Zers.).

LR. (Nujol)

55 3140, 1780,1700,1670 cm-1 N.M.R. (d6-DMSO, 8)

4.56 (2H, m), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.67 (1H, dd, J=4, 9 Hz), 6.53 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.60 (1H, d, J=9 Hz), 12.80 (1H, breit s)

60 7) 7 ß-[2-Methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4- oxathiin -2-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (anti-Isomeres), F. 163-165 °C (Zers.).

LR. (Nujol)

3300,1780,1720,1660,1635 cm"1 65 N.M.R. (d6-DMSO, 8)

3.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.11 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=3 Hz), 5.05 (1H, d, J=4 Hz), 5.49 (1H, dd, J=4,9 Hz), 6.33 (1H, s), 6.40 (1H, t, J=3 Hz), 8.83 (1H, d, J=9 Hz)

31

648 035

8) 7ß-[2-( IH -1,2,3,4- Tetrazol -1- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, F. 164-167 °C.

I.R. (Nujol)

3340,1790,1720,1670 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, §)

4.60 (2H, d, J = 3 Hz), 5.18 ( 1 H, d, J = 4 Hz), 5.43 (2H, s), 5.60 (1H, dd, J=4,9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 3 Hz), 9.37 (1H, d, J = 9 Hz), 9.42 (1H, s)

9) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-furyl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 197 °C (Zers.).

I. R. (Nujol)

3270,1750,1720,1660,1630

N.M.R. (d6-DMSO, §)

3.92 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 3 Hz), 5.21 (IH, d, J=4 Hz), 5.63 ( 1H, dd, J = 4, 8 Hz), 6.51 ( 1 H, t, J = 3 Hz), 6.69 (2H, m), 7.86 (lH,m), 9.50 (lH,d)

10) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), die sich ab 150 °C langsam zersetzte.

11 ) 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)-acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydro-chlorid (syn-Isomeres), das bei 65-70 °C weich wurde und sich bis 140 °C langsam zersetzte.

12) 7ß-[2-n-Butoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isome-res) dp > 200 °C.

13 7ß-[2-n-Pentyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), F. 118-124 °C (Zers.).

14) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (6-aminopyridin -2- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) (Pulber), F. 100-140 °C (Zers.).

15) 7ß-[2-(2-Amino thiazol -4- yl)glyoxylamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, dp > 240 °C.

16) 7ß-(D,L -2- sulfo -2- phenylacetamido) -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (amorpher Feststoff).

I.R. (KBr)

1790,1730,1680 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,6)

4.44-4.60 (3H, m), 5.12 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 6.46 (1H, m), 7.12-7.56 (5H, m), 8.88 und 8.94 (1H, zwei d, J = 8 Hz)

17) 7ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol)

3450,3330,3170,1770,1690,1645,1635,1620,1540 cm-'

N.M.R. (DMSO-dg, S)

4.7 (4H, m), 5.21 (1H, d, J = 4 Hz), 5.2-6.25 (4H, m), 6.50 (1H, m), 7.40 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.45 (1H, d, J=8 Hz), 12.70 (lH,s)

18) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino) -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), kristalliner Feststoff.

I.R. (Nujol)

3250,1780,1720,1680,1660 cm~'

N.M.R. (DMSO-d6,5)

3.48 (1H, t, J=2.5 Hz), 4.54 (2H, d, J=2 Hz), 4.75 (2H, d, J=2.5 Hz), 5.17 (1 H, d, J=4 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 4 und 8 Hz), 6.48 (1H, t, J = 2 Hz), 7.43 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.50 (1H, d, J = 8 Hz), 12.68 (1H, s)

19) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-formamidothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), kristalliner Feststoff.

I.R. (Nujol)

3250,1780,1670,1540 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,5)

4.55 (2H, m), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.21 (2H, s), 5.65 (1H, dd, J=4 und 8 Hz), 6.50 (1H, m), 7.39,7.40 (6H, zwei s), 8.55 (1H, s), 9.53 (1H, d, J=8 Hz), 12.67 (1H, s)

20) 7ß-Amino -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure 5 I.R. (Nujol)

2700-2270,2120,1805,1630,1540,1505 cm"'

21)7 ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres)

io I.R. (Nujol)

3300,1780,1660,1540 cm-'

22) 7ß-[2-(2-Propinyloxyimino) -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hy-drochlorid (syn-Isomeres), das sich bei 160 °C unter Verfär-

15 bung langsam zersetzte.

23) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 150-170 °C (langsame Zersetzung unter Verfärbung).

24) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-formamido-2o thiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), amorpher Feststoff.

N.M.R. (Aceton-d6,5)

3.58 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.68 (2H, m), 5.16 (1H, s), 6.40 (IH, t, J = 3 Hz), 7.60 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.75 (1H, s) 25 25) 7a-Methoxy -7ß- [2-(2-formamidothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, amorpher Feststoff.

I.R. (Nujol)

3290,3150,1765,1680 cm-'

30 N.M.R. (Aceton -d6, ô)

3.45 (3H, s), 3.75 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=3 Hz), 5.05 (IH, s), 6.50 (IH, t, J = 3 Hz), 7.05 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.65 (1H, s)

26) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäu-

35 rehydrochlorid (syn-Isomeres)

I.R. (Nujol)

1780,1720,1680,1630 cm"'

27) 7a-Methoxy -7ß- [2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid,

4o Pulver.

I.R. (KBr)

1780,1700,1630 cm-'

28) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-

45 Isomeres), Kristalle, F. 132-139 °C.

I.R. (Nujol)

3200,3090,3040,1770,1720,1670,1650 cm-'

N.M.R. (DMSO-dfi, 5)

1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4.55 (2H, m), so 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.66 (1H, dd, J=4und 8 Hz), 6.50 (1H, m), 7.40 (1H, s), 8.56 (1H, s), 9.38 (1H, d, J=8 Hz), 12.7 (1H, breit)

29) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-55 do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid

(syn-Isomeres), Kristalle, F. 150-158 °C(Zers.).

30) 7ß-[2-(2-Formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

I.R. (Nujol)

60 3280,3100,1770,1720,1695,1650 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,5)

3.62 (2H, s), 4.53 (2H, m), 5.14 (1H, d, J=4 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 4 und 8.5 Hz), 6.50 (IH, t, J = 2 Hz), 6.98 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=8.5 Hz), 12.3 (1H, breit) 65 31) 7ß-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3540,3480,3250,3050,1770,1660 cm"'

648 035

Beispiel 24

Eine Lösung von 170 mg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 0,6 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 170 mg 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) in 3 ml Methanol unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugetropft, danach wurde die Mischung 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt und es wurden 30 ml Diäthyläther zugegeben. Das ausfallende Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 95 mg 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)-acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

3400-2400,1780,1730,1680,1640 cm"1

N.M.R. (dg-DMSO, §)

3.96 (3H, s), 4.61 (2H, m), 5.18 (1H, d, J=4 Hz), 5.55 (1H, dd, J=4,9 Hz), 6.51 (1H, m), 6.95 (1H, s), 9.59 (1H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 25

550 mg 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in 25 ml Methanol unter Eiskühlung suspendiert und dazu wurden 1,4 ml einer 1,68 mM Lösung von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Methanol bei der gleichen Temperatur zugegeben, danach wurde 2 Stunden und 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa 1 /4 des ursprünglichen Volumens eingeengt und dann wurde Diäthyläther in Portionen zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 508 mg 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt, das bei 65 bis 70 °C weich wurde und bis 140 °C sich allmählich zersetzte.

I.R. (Nujol)

1765,1700,1660,1630 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 5)

1.23 (6H, d, J ==6 Hz), 4.34 (1H, m), 4.50 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=4 Hz), 5.48 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.44 (1H, m), 6.86 (1H, s), 9.41 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 26

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 24 und 25 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomêres), das sich ab 150 °C langsam zersetzte.

2) 7ß-[2-n-Butoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres, dp >200 °C.

LR. (Nujol)

3330,1785,1670,1630 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 5)

0.90 (3H, t, J=6 Hz), 1.1-1.8 (4H, m), 4.05 (2H, t, J=6 Hz), 4.54 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=4 Hz), 5.58 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.48 (1H, m), 6.75 (1H, s), 9.28 (1H, d, J = 8 Hz)

3) 7ß-[2-n-Pentyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid, (syn-Isomeres) (Pulver), F. 118-124 °C (Zers.).

1.R. (Nujol)

3400-2400,1790,1730,1680,1630 cm-'

N.M.R. (dg-DMSO, §) .

0.90 (3H, t, J = 6 Hz), 1.0-1.9 (6H, m), 4.17 (2H, t,

15

32

J = 6 Hz), 4.58 (2H, m), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 4,8 Hz), 6.52 (1H, m), 6.97 (1H, s), 9.56 (1H, d, J=8 Hz)

4) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (6-aminopyridin -2- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres), (Pulver), F. 100-140 °C (Zers.).

LR. (Nujol)

1780 cm-1

N.M.R. (d6-DMSO, 5)

4.12 (3H, s), 4.60 (2H, d, J=3 Hz), 5.23 (1H, d, J=4 Hz), 105.63 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.50 (1H, t, J=3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J=9 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8,9 Hz), 9.73 (1H, d, J = 8 Hz)

5) 7ß-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)glyoxylamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, dp > 240 °C.

I.R. (Nujol)

3350,1780,1700,1650 cm"1

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

4.50 (2H, m), 5.14 (1H, d, J=4 Hz), 5.54 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 6.45 (1H, m), 7.36 (2H, breit s), 7.84 (1H, s), 9.42 (1H, 20 d, J = 8 Hz)

6) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Pulver.

I.R. (Nujol)

25 3600-2400,1785,1720,1660 cm"1

7) 7ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

3300,1780,1660,1540 cm"1 so N.M.R. (DMSO-d6, 5)

4.6 (4H, m), 5.19 (1H, d, J = 4 Hz), 5.1-6.2 (4H, m), 6.50 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.2 (2H, breit), 9.35 (1H, d, J = 8 Hz)

8) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino) -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehy-

35 drochlorid (syn-Isomeres), das sich bis 160 °C unter Verfärbung langsam zersetzte.

I.R. (Nujol)

1760,1700, 1660,1620 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6, S)

40 3.58 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.58 (2H, m), 4.84 (2H, d, J = 2.5 Hz), 5.20 ( 1 H, d, J = 4 Hz), 5.56 ( 1H, dd, J = 4 und 8 Hz), 6.51 (1H, m), 7.00 (1H, s), 8.2 (breit), 9.61 (1H, d, J=8 Hz)

9) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-45 amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isome-

res), F. 150-170 °C (langsame Zersetzung unter Verfärbung).

I.R. (Nujol)

3250,3080,1780,1660,1630,1580 cm"1

N.M.R. (DMSO-d6,8)

so 4.52 (2H, m), 5.18 (3H, s und d), 5.58 (1H, dd, J=4 und 8 Hz), 6.48 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.38 (5H, s), 9.48 (1H, d, J=8 Hz)

10) Benzyl 7ß-[2-methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-

55 Isomeres), F. 120-137 °C.

11) Benzyl 7ß-[2-methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thia-diazol -3- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres).

LR. (Nujol)

so 3450,3360,3240,1790,1735,1675 cm"1

12) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2- yl)-acetamido] -l- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Kristalle.

LR. (Nujol)

65 3460,3350,3260,1780,1630 cm"1

13) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Pulver.

33

648 035

LR. (Nujol)

3400,3350,3260,1780,1700,1640 cm"1

14) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-aminothia-zol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

1780,1720,1680,1630 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6, S)

3.50 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.68 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.55 (1H, m), 7.04 (1H, s), 8.5 (breit), 11.75 (1H, s)

15) 7a-Methoxy -7ß- [2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid, Pulver.

I.R. (KBr)

1780,1700,1630 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,8)

3.44 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.52 (2H, m), 5.08 (1H, s), 6.50 (1H, t, J=3 Hz), 6.73 (1H, s), 11.0 (1H, s)

16) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), Kristalle, F. 150-158 °C (Zers.).

N.M.R. (DMSO-d6,S)

1.27 (3H, t, J=7 Hz), 4.20 (2H, q, J=7 Hz), 4.57 (2H, m), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.60 (1H, dd, J=4und 8 Hz), 6.53 (1H, m), 6.97 (1H, s), 9.80 (1H, d, J = 8 Hz)

17) 7ß-[2-(2-AminothiazoI -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

I.R. (Nujol)

3540,3480, 3250,3050,1770,1660 cm-'

N.M.R. (DMSO-d6,8)

3.40 (2H, s), 4.53 (2H, m), 5.09 (1H, d, J=4 Hz), 5.51 (1H, dd, J=4und 9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.49 (1H, m), 6.93 (2H, breit), 8.67 (1H, d, J=9 Hz)

Beispiel 27

3,09 g Anisol wurden zu einer Lösung von 1,05 g Benzyl -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben und dann wurde eine Lösung von 2,66 g Aluminiumchlorid in 30 ml Nitromethan unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang unter Eiskühlung und 4,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 400 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit 20 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Chlorwasserstoffsäureschicht wurde mit 1 x 30 ml und 3 x 15 ml n-Butanol extrahiert und das n-Butanol wurde unter vermindertem Druck aus den Extrakten abdestilliert, wobei man 760 mg eines öligen Rückstandes erhielt. Das Öl wurde in 20 ml Wasser gelöst und dann wurde die Lösung mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf etwa pH 3 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem Diaion HP-20-Harz (Warenzeichen, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen. Nachdem die Säule mit 200 ml Wasser entwickelt worden war zur Entfernung von unreinen Materialien, wurde die Säule mit 50%igem wässrigem Methanol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Diäthyläther pulverisiert, wobei man 315 mg eines Pulvers von 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol)

3600-2400,1785,1720,1660 cm-'

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

3.88 (3H, s), 4.55 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=4 Hz), 5.58

(1H, dd, J = 4,9 Hz), 6.50 (1H, m), 6.78 (1H, s), 9.34 (1H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 28

s Zu einer Lösung von 1,52 g Benzyl -7ß- [2-athoxyimino -2- (2-formamidothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (syn-Isomeres) in 30 ml Methylenchlorid wurden 4,96 ml Anisol unter Eiskühlung zugegeben. Zu der Mischung wurde eine Mischung von 2,02 g Aluminiumchlo-lo rid in 13 ml Nitromethan zugetropft und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 100 ml Äthylacetat und einer Lösung von 30 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure in 100 ml Eiswasser gegossen und danach gerührt und anschliessend wurden 100 ml Äthyl-15 acetat zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 x 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt und dann mit n-Butanol geschüttelt. Nachdem die n-Butanol-schicht abgetrennt und eingeengt worden war, wurde der 2o Rückstand in Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 437 mg Rohprodukt erhielt. Aus der zurückbleibenden wässrigen Schicht und dem Diäthyläther-filtrat erhielt man 584 mg des gleichen Produkts. Das so er* haltene Produkt wurde in 15 ml Wasser suspendiert, mit einer 25 wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 bis 8 eingestellt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und einer Säulenchromatographie unterworfen (nicht-ionisches Adsorptionsharz Diaion HP20, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Indu-3o stries) und zuerst mit Wasser und dann mit einem Wasser/ Methanol (1/1)-Gemisch eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther ge-35 waschen und dann getrocknet, wobei man 336 mg Kristalle von 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, die sich ab 150 "C langsam zersetzte.

N.M.R. (d6-DMSO, 8)

« 1.20 (3H, t, J=6 Hz), 4.06 (2H, q, J=6 Hz), 4.52 (2H, m), 5.14 (1H, d, J=4 Hz), 5.56 (1H, dd, J=4,8 Hz), 6.46 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.18 (2H, breit s), 9.26 (1H, d, J=8 Hz)

45 Beispiel 29

Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1) 7ß-[2-Isopropoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlo-

50 rid (syn-Isomeres), das bei 65-70 °C weich wurde und sich bis 140 °C langsam zersetzte.

2) 7ß-[2-n-Butoxyimino -2- (2-aminothîazol -4- yl)acet-amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres) dp > 200 °C.

55 3) 7 ß-[2-n-Pentyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), F. 118-124 °C(Zers.).

4) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (6-aminopyridin -2- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid

6o (syn-Isomeres) (Pulver), F. 100-140 °C (Zers.).

5) 7ß-[2-(2-Ämino thiazol -4- yl)glyoxylamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure, dp > 240 °C.

6) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlo-

65 rid (syn-Isomeres).

LR. (Nujol)

3400-2400,1780,1730,1680,1640 cm-'

7) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (4-aminopyrimidin -2- yl) acet-

648 035 34

amido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isome-res), Kristall.

I.R. (Nujol)

3460,3350,3260,1780,1630 cm"1

8) 7ß-[2-Methoxyimino -2- (5-amino -1,2,4- thiadiazol -3-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), Pulver.

I.R. (Nujol)

3400,3350,3260,1780,1700,1640 cm"1

9) 7ß-[2-Allyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres).

LR. (Nujol)

3300,1780,1660,1540 cm"]

10) 7ß-[2-(2-Propynyloxyimino) -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), das sich bis 160 °C unter Verfärbung langsam zersetzte.

11) 7ß-[2-Benzyloxyimino -2- (2-aminothiazol -4- yl) acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 150-170 °C (langsame Zersetzung unter Verfärbung).

12) 7a-Methoxy -7ß- [2-methoxyimino -2- (2-aminothia-zol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäu-re-hydrochlorid (syn-Isomeres).

I.R. (Nujol)

1780,1720,1680,1630 cm"1

13) 7a-Methoxy -7ß- [2-(2-aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid,

Pulver.

I.R. (KBr)

1780,1700,1630 cm-'

14) 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4-yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres), Kristalle, F. 150-158 °C (Zers.).

15) 7ß-[2-(2-Aminothiazol -4- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem -4- carbonsäure.

LR. (Nujol)

3540,3480,3250,3050,1770,1660 cm"1

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 168 mg Benzyl -7ß- [2-methoxyimi-10 no -2- (5,6-dihydro -1,4- oxathiin -2- yl)acetamido] -1- oxadethia -3- cephem-4- carboxylat (syn-Isomeres) in 5 ml Methylenchlorid wurden 630 mg Anisol zugegeben und dann wurde eine Lösung von 244 mg Aluminiumchlorid in 1,5 ml Nitromethan unter Eiskühlung zugegeben und danach wurde 20 i5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden nacheinander Eiswasser und Äthylacetat zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Na-2o triumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Aceton (4:1) als Entwicklungslösungsmittel unterworfen, wobei man 64,4 mg Kristalle von Benzyl -7ß- [2-25 methoxyimino -2- (5,6-dihydro -1,4- oxathiin -2- yl)acetami-do] -1- oxadethia -3- cephem -4- carboxylat (anti-Isomeres) erhielt, F. 142 bis 144 °C.

I.R. (Nujol)

3225,1780,1735,1660,1630 cm"1 so N.M.R. (d6-DMSO, 5)

3.00 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, m), 4.49 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=4 Hz), 5.52 (1H, dd, J=4,9 Hz), 5.24 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.56 (1H, m), 7.36 (5H, m), 8.81 (IH, d, J = 9 Hz)

C

Claims

648 035

PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporin-Analogon der allgemeinen Formel

,1a r -hn

(Ia)

worin bedeuten:

Rla Acyl, das ausgewählt wird aus der Gruppe Ar(nied-rig)alkanoyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryl-oxy(niedrig)alkanoyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, das durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, substituiert ist; niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; und einen Rest der Formel R3-A-CO-, worin R3 Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und A Carbon-yl, Hydroxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkoxyimino-(niedrig)alkylen, niederes AIkenyloxyimino(niedrig)alkyIen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen, Cyclo(niedrig)al-koxyimino(niedrig)alkylen oder Ar(niedrig)aIkoxyimino-(niedrig)alkylen darstellen;

R2 Carboxy oder verestertes Carboxy und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy, sowie die Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (Ia) bedeuten:

Rla niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch eine Sul-fo-und eine Phenylgruppe, Phenoxy(niedrig)alkanoyl, Tetra-zolyl(niedrig)alkanoyl, Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, Acylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, Aminothiazolylgly-oxyloyl, Acylaminothiazolylglyoxyloyl oder eine Gruppe der Formel R3-A-CO-, worin R3 Phenyl, Aminothiazolyl, Acyl-aminothiazolyl, Aminothiadiazolyl, Acylaminothiadiazolyl, Aminopyridyl, Acylaminopyridyl, Aminopyrimidinyl, Acyl-aminopyrimidinyl, Dihydrooxathiinyl oder Furyl und A niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimi-no(niedrig)alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alkylen oder Phenyl(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen darstellen,

R2 Carboxy oder verestertes Carboxy und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rla eine Gruppe der Formel R3-A-CO- bedeutet, worin R3 und A jeweils die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, und R2 und Y jeweils die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das syn-Isomere handelt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rla eine Gruppe der Formel R3-A-CO-, worin R3 Aminothiazolyl, Aminothiadiazolyl, Aminopyridyl oder Aminopyrimidinyl und A niederes Alkoxyiminomethylen, niederes Alkenyloxyiminomethylen, niederes Alkinyloxyiminomethy-len oder Phenyl(niedrig)alkoxyiminomethylen darstellen, R2 Carboxy und Y Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rla 2-Niedrigalkoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)acet-yl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch s die Formel 7ß-[2-Methoxyimino -2- (2-aminothiazol-4-yl)

acetamido]-!- oxadethia-3-cephem -4-carbonsäure als syn-Isomeres oder ihr Hydrochlorid.
9. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Äthoxyimino -2- (2-aminothiazol -4-

lo yl)acetamido]-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres.
10. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Isopropoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -1- oxydethia-3-cephem-4-carbonsäure als syn-

i5 Isomeres, oder ihr Hydrochlorid.
11. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Butoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]-l- oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres.

20 12. Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-Pentyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidol-1- oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure als syn-Isomeres, oder ihr Hydrochlorid.
13. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich-

25 net, dass Rla 2-Niedrigalkoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-

yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Methoxy bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass RIa 2-Niedrigalkenyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

30 15. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass RIa 2-Niedrigalkinyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rla 2-Phenyl(niedrig)alkoxyimino-2- (2-aminothia-

35 zol-4-yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
17. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rla 2-Niedrigalkoxyimino-2- (5-amino -1,2,4-thia-diazol-3-yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
18. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich-

40 net, dass Rla 2-Niedrigalkoxyimino-2- (6-aminopyridin-2-

yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass RIa 2-Niedrigalkoxyimino-2- (4-aminopyrimidin-2-yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.

45 20. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass RIa 2-Niedrigalkoxyimino-2- phenylacetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
21. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rla 2-Niedrigalkoxyimino-2- (5,6-dihydro-l,4- oxa-

50 thiin-2-yl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
22. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rla 2-Niedrigalkoxyimino-2- (2-furyl)acetyl, R2 Carboxy und Y Wasserstoff bedeuten.
23. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeich-

55 net, dass RIa eine Gruppe der Formel R3-A-CO-, worin R3

Phenyl, Aminothiazolyl, Aminothiadiazolyl, Aminopyridyl, Aminopyrimidinyl, Dihydrooxathiinyl oder Furyl und A niederes Alkoxyiminomethylen, niederes Alkenyloxyiminomethylen, niederes Alkinyloxyiminomethylen oder Phenyl

60 (niedrig)alkoxyiminomethylen darstellen, R2 Phenyl(nied-rig)alkoxycarbonyl und Y Wasserstoff bedeuten.
24. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rla eine Gruppe der Formel R3-A-CO-, worin R3 niederes Alkanoylaminothiazolyl, niederes Alkanoylamino-

65 thiadiazolyl, niederes Alkanoylaminopyridyl oder niederes Alkanoylaminopyrimidinyl und A niederes Alkoxyiminomethylen, niederes Alkenyloxyiminomethylen, niederes Alkinyloxyiminomethylen oder Phenyl(niedrig)alkoxyimino-

methylen darstellen, R2 Carboxy oder Phenyl(niedrig)alkoxy-carbonyl und Y Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.
25. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R'a niederes Alkanoyl, substituiert durch eine Sulfo-und eine Phenylgruppe, Phenoxy(niedrig)alkanoyl, Tetrazol-yl(niedrig)alkanoyl, Aminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, niederes Alkanoylaminothiazolyl(niedrig)alkanoyl, Aminothia-zolylglyoxyloyl, niederes Alkanoylaminothiazolylglyoxyloyl, R2 Carboxy oder Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl und Y Wasserstoff oder Methoxy bedeuten.
26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Carboxy bedeutet.
27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass Rla 2-Sulfo-2-phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2-(lH-Tetrazol-l-yl)acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl oder 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxyloyl bedeutet.
28. Verfahren zur Herstellungeines Cephalosporin-Ana-logons der allgemeinen Formel:

648 035

bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

v

5 R1«

r n

10

^ ch2ch20h r3a i>3b

R

(Iii)

worin R1, R2, R3a, R3b und Y jeweils die im Anspruch 28 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges 15 Derivat an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon oxydiert.
30. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Ana-logons der allgemeinen Formel

"W

R2

(Ib)

worin R1 Amino oder substituiertes Amino, R2 Carboxy oder verestertes Carboxy und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(II)

worin R1, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3a Wasserstoff und R3b eine Gruppe der Formel:

O

II

-P(OR4)2

worin R4 niederes Alkyl darstellt, bedeuten, oder worin R3a und R3b miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel = P(R5)3, worin R5 niederes Alkyl, Aryl oder Di(niedrig)alkylamino darstellt, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon cycli-siert.
29. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Ana-logons der allgemeinen Formel:

w

(I)

R

worin R1 Amino oder substituiertes Amino, R2 Carboxy oder verestertes Carboxy und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy

30 worin R2 Carboxy oder verestertes Carboxy und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

35

Rla-hn

40

45

(Ia)

worin R,a Acyl, ausgewählt aus der Gruppe Ar(niedrig)alka-noyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy(niedrig)-alkanoyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen so kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 55 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; und eine Gruppe der Formel R3-A-CO-, worin R3 Aryl oder eine heterocycli-sche Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino(niedrig)alkylen, nie-60 deres Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimi-no(niedrig)alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alky-len, Cyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen oder Ar(nied-rig)alkoxyimino(niedrig)alkylen darstellen; R2 Carboxy oder verestertes Carboxy; und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy 65 bedeuten, oder ein Salz davon einer Deacylierungsreaktion unterwirft.
31. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Ana-logons der allgemeinen Formel

648 035

4

rla~hn

(la)

worin Rla Acyl, ausgewählt aus der Gruppe Ar(niedrig)alka-noyl, das eine Sulfogruppe aufweisen kann, Aryloxy(niedrig)-alkanoyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; niederes Alkanoyl, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann; und eine Gruppe der Formel R3-A-CO-, worin R3 Aryl oder eine heterocycli-sche Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, und A Carbonyl, Hydroxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkoxyimino(niedrig)alkylen, niederes Alkenyloxyimi-no(niedrig)alkylen, niederes Alkinyloxyimino(niedrig)alky-len, Cyclo(niedrig)alkoxyimino(niedrig)alkylen oder Ar(nied-rig)alkoxyimino(niedrig)alkylen darstellen; R2 Carboxy oder verestertes Carboxy; und Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Ob)

worin R2 und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogrup-pe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel Rla-OH (XIV), worin Rla die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.
32. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Ana-logons der allgemeinen Formel:

rla-hn

R-^-HN

worin Rla und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R2a verestertes Carboxy bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Spaltung der Estergruppe unterwirft.
33. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporin-Ana-5 logons der allgemeinen Formel:

rlc-hn

(If)

15

worin R2 und Y die im Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen haben und Rlc niederes Alkanoylamino, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffato-20 men, die eine Aminogruppe aufweist, oder eine Gruppe der Formel R3"-A-CONH-, worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R3" eine heterocyclische Gruppe mit einer Aminogruppe darstellt, bedeutet, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge-25 meinen Formel:

rlb-hn

30

35

(Ie)

worin R2 und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rlb niederes Alkanoylamino, substituiert durch eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Grup-40 pe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, die eine geschützte Aminogruppe aufweist, oder eine Gruppe der Formel R3-A-CONH-, worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat und R3' eine heterocyclische Gruppe mit einer geschützten Aminogruppe darstellt, bedeutet, oder ein 45 Salz davon einer Reaktion zur Eliminierung der Amino-schutzgruppe unterwirft.
34. Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 28 in Form einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(Id)

cooh worin RIa und Y die im Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

50

55

(II)

(IC)

worin bedeuten:

R1 Amino oder substituiertes Amino,

60 R2 Carboxy oder verestertes Carboxy,

R3a Wasserstoff und R3b eine Gruppe der Formel:

O

II

65 -P(OR4)2

worin R4 niederes Alkyl darstellt, oder worin R3a und R3b miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der

Formel = P(R5)3, worin R5 niederes Alkyl, Aryl oder Di(nied-rig)alkylamino darstellt, und

Y Wasserstoff oder niederes Alkoxy, oder ein Salz davon.
35. Mittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) bedeuten:

R1 Phenoxy(niedrig)alkanoylamino,

R2 Carboxy oder Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl,

R3a und R3b miteinander verbunden sind unter Bildung einer Gruppe der Formel:

=P(R5)3 worin R3 Phenyl darstellt, und Y Wasserstoff.
36. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens ein Cephalosporin-Analo-gon nach einem der Ansprüche 1 bis 27 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.