CH632761A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen. Download PDF

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CH632761A5
CH632761A5 CH405281A CH405281A CH632761A5 CH 632761 A5 CH632761 A5 CH 632761A5 CH 405281 A CH405281 A CH 405281A CH 405281 A CH405281 A CH 405281A CH 632761 A5 CH632761 A5 CH 632761A5
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methyl
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thiomethyl
cephem4
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CH405281A
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Takashi Kamiya
Kunihiko Tanaka
Yoshiharu Nakai
Kazuo Sakane
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,7-disubstituierten 3-Cephem4-carbonsäureverbindun-gen und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, speziell solchen neuen 3,7-disubstituierten 3-Cephem4-carbonsäureverbindungen und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen, die antimi-krobielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen und sich für die therapeutische Verwendung zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Tieren und Menschen eignen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, 3,7-disubstituierte 3-Cephem4-carbonsäureverbindungen und Salze davon, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze davon, herzustellen, die gegenüber einer Reihe von pathogenen Mikroorganis-5 men aktiv (wirksam) sind.
Aus den DE-OS Nr. 2 461 478 sind Verbindungen der For-'mel:
10
r
1
u t 's
-ch2conh-
0
-/S N
n ch2y cooh
(Ig)
bekannt, worin R1 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, X Sauerstoff oder -NR2 usw. bedeutet, wobei R2 Wasserstoff usw. dar-20 stellt, und Y Acetoxy oder -SR3 bedeutet, wobei R3 eine hetero-cyclische Gruppe darstellt; diese Verbindungen unterscheiden sich dadurch von den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, dass sie anstelle der Gruppe A, die Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder geschütztes Hydroxy(nied-25 rig)alkylen darstellt, stets eine Methylengruppe enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 definiert. Der Disclaimer im Patentanspruch 1 dient dazu, in der DE-OS Nr. 25 56 736 geoffenbarte Cephemverbindungen auszuschliessen, die eine 2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)-30 acetamido- oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)-carbony-lamino-l,3-thiazol4-yl]-acetamidogruppe in der 7-Stellung und eine (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethylgruppe in der 3-Stel-lung des Cephemringes enthalten.
Aus erhaltenen Verbindungen, worin R1 Acylamino oder 35 N-Acyl-N-niedrigalkylamino bedeutet, oder deren Salzen kann die Acylgruppe unter Bildung der freien Amino- bzw. Niedrig-alkylaminogruppe eliminiert werden.
Aus erhaltenen Verbindungen, worin A Acyloxy-(nied-rig)alkylen oder TetrahydropyranyIoxy(niedrig)alkylen bedeu-4o tet, oder deren Salzen kann die Acyl- bzw. Tetrahydropyranylgruppe unter Bildung der freien Hydroxy(niedrig)alkylen-gruppe eliminiert werden.
In erhaltenen Verbindungen, worin A Carbonyl bedeutet, oder deren Salzen kann die Carbonylgruppe zur Hydroxy-45 methylgruppe reduziert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können nach Verfahren hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
632761
4
Cl)
r1—v -4-ch0-z
N-
R
^ J -2
ï.'
■CHv - Z
1"-
■» -1-
A
o-z s
(vi)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe
(uli)
ì\T:
R —
* R1 C0C00H'- Rl:—jj-COCOOH
Ciiib)
co-z
N jj r1' -4- 4-chcooh I
oh (IIIc)
cocooh
(Illk)
R
N »]
-tJ
CH-Z I
x
R
-chcooh«-
(Ille)
X
Cm f)
\s-
(III£)
n—n s' (ix)
1" E—f
R jf -jj—CHCOOH
S OH
(Ulm)
C2)
hn 1
I 'I
-ch2-z
O
(VIII)
hn n
-> i -[-co-z
(Illg)
HN
O
-i - cocooh
(Illh)
5
632 761
(3)
R
-A-COOH
S
(III)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe
,s.
hzn-
0
-Nv^~C1I2"Y
(ix)
0 r3 (iv)
H2"Y
oder sein seaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe, worin R4' Halogen, X geschütztes Hydroxy und Z geschütztes Car-boxy bedeuten.
Wenn R1 in der Gruppe der Formel:
R
Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino oder Hydroxy bedeutet, dann kann die Gruppe der Formel:
R
Ì
R1
alternativ auch durch ihre tautomere Formel:
r4
R
HN
ia
20 gangsverbindungen der Formel IV der Zweckmässigkeit wegen dargestellt unter Verwendung nur eines der Ausdrücke dafür, d. h. der Formel:
25
r'
(worin Rla Imino, Niedrigalkylimino, geschütztes Imino oder Oxo bedeutet und R4 die oben angegebenen Bedeutungen hat) dargestellt werden. Das heisst, diese beiden Gruppen liegen im Gleichgewichtszustand vor, und diese Tautomerie kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden:
R
Diese tautomeren Formen der Amino- und Hydroxythiazolver-bindungen, wie oben angegeben, sind in der Literatur bekannt, und es ist für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, dass beide tautomeren Isomeren leicht wechselseitig ineinander umwandelbar sind und dass sie zu der gleichen Kategorie der Verbindungen selbst gehören. In der vorliegenden Beschreibung werden die Verbindungen der Formel Ia und die Aus-
R
30 Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der 3,7-disubstituierten 3-Cephem4-carbonsäureverbindungen (Ia) sind konventionelle nicht-toxische Salze, und dazu gehören z. B. ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, 35 Magnesiumsalz u. dgl.), ein Ammoniumsalz, ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Pico-lin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz u. dgl.), ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat u. dgl.), ein 40 anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat u. dgl.) oder ein Salz mit einer Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure u. dgl.) und dergleichen.
Nachfolgend werden die geeigneten Beispiele der verschie-45 denen Definitionen, die hier verwendet werden und die innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, näher erläutert.
Der hier verwendete Ausdruck «niedrig» bedeutet, dass ein damit bezeichneter Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, so Beispiele für geeignete Niedrigalkylreste in den Ausdrük-ken «Niedrigalkylamino» und «geschütztes Niedrigalkylamino» sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Beispiele für eine geeignete Schutzgruppe in den Ausdrük-55 ken «geschütztes Amino» und «geschütztes Niedrigalkylamino» sind eine Acylgruppe und eine konventionelle andere Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z. B. Benzyl und dergleichen.
Geeignete Beispiele für den geschützten Hydroxyrest in 60 dem Ausdruck «geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen» sind eine Acyloxy- und Hydroxygruppe, die durch eine andere konventionelle Schutzgruppe als die Acylgruppe, wie z. B. Tetrahy-dropyranyloxy u. dgl., substituiert ist.
Geeignete Beispiele für Acyl und den Acylrest in dem Aus-65 druck «Acyloxy», wie oben erwähnt, können sein Carbamoyl, Thiocarbamoyl, eine aliphatische Acylgruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthält.
632761
Geeignete Beispiele für das Acyl können sein Niedrigalka-noyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Vale-ryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl u. dgl.); Niedrigalkoxy-carbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycar-bonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl u. dgl.); Niedrigalkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfo-nyl u. dgl.); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl u. dgl.); Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbo-nyl u. dgl.) und dergleichen. Der Acylrest, wie oben erwähnt, kann 1 bis 10 geeignete Substituenten aufweisen, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod und Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl.), Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl u. dgl.) oder dergleichen, und geeignete Beispiele dafür können sein Mono (oder Di- oder Tri)halogen(nied-rig)alkanoyl (z. B. Trifluoracetyl u. dgl.).
Geeignete Beispiele für Niedrigalkoxy können sein Me-thoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy u. dgl.
Unter einer geeigneten heterocyclischen Gruppe in dem Ausdruck «eine durch einen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann» ist eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom, wie z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom u. dgl., enthält. Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z. B. eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazo-lyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,Triazolyl (z. B.4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazo-lyl,2H-l,2,3-Triazolyl u. dgl.),Tetrazolyl(z. B. IH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u. dgl.) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl u. dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Indo-lyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl u. dgl); eine ungesättigte 3- bis 8glied-rige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Oxazolyl, Isoxazo-lyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl u. dgl.) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Morpholi-nyl u. dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u. dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thia-diazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl u. dgl.) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Thiazolidinyl u. dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u. dgl.) und dergleichen; worin die heterocyclische Gruppe 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. Niedrigalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl u. dgl.); Niedrigalkenyl (wie Vinyl, Allyl, Butenyl u. dgl.); Aryl (wie Phenyl, Tolyl u. dgl.); Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor); Amino und dergleichen.
Geeignete Beispiele für Ester können folgende sein: Nied-rigalkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopro-pylester, Butylester, Isobutylester, Pentylester, Hexylester,
1-Cyclopropyläthylester u. dgl.); Niedrigalkenylester (wie Vinyl-ester, Allylester u. dgl.); Niedrigalkinylester (wie Äthinylester, Propinylester u. dgl.); Mono(oder Di- oder Tri)halogen(nied-rig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester u. dgl.); Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxyme-thylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxy-äthylester, 2-Propionyloxyäthylester u. dgl.); Niedrigalkansulfo-nyl(niedrig)alkylester (wie 2-MesyläthyIester u. dgl.); Phe-nyl(niedrig)alkylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z. B. Benzylester, 4-Methoxy-benzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxyphenyl)methylester,
з,4-Dimethoxybenzylester,4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-ester u. dgl.); Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (wie z. B. Phenylester, Tolylester, tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester
и. dgl.) und dergleichen.
Geeignete Beispiele für den Niedrigalkylenrest in den Ausdrücken «Hydroxy(niedrig)alkylen» und «geschütztes Hydroxy-(niedrig)alkylen» können sein Methylen, Äthylen, Tri-methylen, Propylen, Tetramethylen u. dgl, wobei das bevorzugte Hydroxy-(niedrig)alkylen und das bevorzugte geschützte Hydroxy-(niedrig)alkylen sein können Hydroxy-(C,_2)alkylen und geschütztes Hydroxy-(C].2)alkylen und am meisten bevorzugt sind Hydroxymethylen.
Eine geeignete «Gruppe, die durch den Rest einer Verbindung der Formel H-R2' ersetzt werden kann» in der Definition von Y kann z. B. sein ein Halogenatom (wie Chlor, Brom u. dgl), eine Azidogruppe, eine Acyloxygruppe, wie Niedrigalkanoy-loxy (z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy u. dgl.) und Aroyloxy (wie Benzoyloxy, Toluoyloxy u. dgl.) und dergleichen.
Geeignete Beispiele für Halogen sind diejenigen, wie sie weiter oben genannt worden sind.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendete Ausgangsverbindung (IV) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe. Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (IX) können gehören die Iminoverbindungen vom Schiffschen Basen-Typ oder ihre tautomeren Enamin-Isomeren, die hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) mit einer Carbonylverbin-dung; ein Silylderivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (IX) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)ace-tamid oder dergleichen; ein Derivat, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (IX) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen u. dgl.
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (IX) können gehören ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein organisches Säuresalz (wie ein Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat u. dgl.) oder ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat u. dgl.); ein Metallsalz (wie ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalz u. dgl.); ein Ammoniumsalz; ein organisches Aminsalz (wie ein Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz u. dgl.) und dergleichen.
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
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An Stelle der Verbindung V kann auch ein Metallsalz, wie z. B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz u. dgl.), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Magnesiumsalz u. dgl.) oder dergleichen als Ausgangsprodukt verwendet werden.
Die Umsetzung der Verbindung IV oder eines Salzes davon mit der Verbindung V oder einem Metallsalz derselben kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie in einem ziemlich hochpolaren Lösungsmittel durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden, die Umsetzung wird vorzugsweise in etwa neutralem Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung IV oder die Verbindung V in freier Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Alkalimetallbicarbonats, von Trialkylamin oder dergleichen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, in denen die geschützte Aminogruppe und/oder die geschützte Hydro-xygruppe und/oder das Carboxyderivat während der Umsetzung oder während der Nachbehandlung in dem erfindungsge-mässen Verfahren in die entsprechende freie Aminogruppe und/oder Hydroxygruppe und/oder Carboxygruppe umgewandelt wird (werden).
Die Eliminierung der Acylgruppe aus den Verbindungen der Formel Ic kann durch Hydrolyse erfolgen. Die Hydrolyse kann ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure oder eine Base oder Hydrazin u. dgl. verwendet wird. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl (wie tert.-Phenyloxycarbonyl und dergl.), substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl (wie Benzy-loxycarbonyl u. dgl.) oder substituiertem Aralkoxycarbonyl. Eine geeignete Säure kann z. B. sein Ameisensäure, Trifluores-sigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl., und die am besten geeignete Säure ist eine Säure, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung wieder entfernt werden kann, wie z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure u. dgl. Die für die Umsetzung geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Acylgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln können gehören ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Die Hydrolyse, die unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt wird, wird in der Regel für die Eliminierung von Acylgruppen wie z. B. Phthaloyl angewendet.
Die reduktive Eliminierung wird in der Regel für die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z. B. Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyri-dylmethoxycarbonyl u. dgl, angewendet. Eine geeignete Reduktion kann z. B. sein die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid u. dgl.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (wie Zinn, Zink, Eisen u. dgl.) oder dem genannten Metall zusammen mit einer Metallverbindung (wie Chrom(II)chlorid, Chrom(II)acetat u. dgl.) und
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einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwasserstoffsäure u. dgl.), und die katalyti-sche Reduktion. Zu geeigneten Katalysatoren, die für die kata-lytische Reduktion verwendet werden können, gehören z. B. Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium-Kohle und andere konventionelle Katalysatoren.
Insbesondere kann die Trifluoracetylgruppe leicht eliminiert werden durch Behandlung mit Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, und halogensubstituierte Alkoxycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden in der Regel durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann in Abhängigkeit von der Art der Acylgruppe und der Art des oben erwähnten Eliminierungsverfahrens in geeigneter Weise ausgewählt werden. Die Eliminierung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, in denen die veresterte Carboxygruppe während der Eliminierung der Acylgruppe oder während der Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird und/oder bei denen die geschützte Hydroxygruppe in die freie Hydroxygruppe umgewandelt wird.
Die Eliminierung der Acyl- oder Tetrahydropyranylgruppe aus den Verbindungen der Formel Ie kann unter Anwendung der Hydrolyse erfolgen. Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, bei dem eine Säure oder eine Base verwendet werden, u. dgl. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.
Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, ist eines der gebräuchlichsten und am meisten bevorzugten Verfahren zur Eliminierung von Schutzgruppen, wie Tetrahydropyranyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl oder Adamantyloxycarbonyl. Zu geeigneten Säuren können z. B. gehören Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure u. dgl.
Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe und anderen Faktoren ausgewählt werden. Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird, kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. eines hydrophilen organischen Lösungsmittels, in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart einer Mischung davon durchgeführt werden.
Die Hydrolyse, die mit einer Base durchgeführt wird, wird vorzugsweise für die Eliminierung der Acylgruppe angewendet. Zu geeigneten Basen können gehören z. B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetall (z. B. Natrium, Kalium u. dgl.), ein Erdalkalimetall (wie Magnesium, Calcium u. dgl.), und Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon oder dergleichen, und eine organische Base, wie z. B. ein Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.), Picolin, N-Methylpyrroli-din, N-Methyl-morpholin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 oder dergleichen. Die Hydrolyse, die unter Verwendung einer Base durchgeführt wird, wird häufig in Wasser oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.
Die Reduktion wird allgemein zum Eliminieren von beispielsweise Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl u. dgl. angewendet.
Die Reduktion umfasst beispielsweise die Reduktion unter Verwendung eines Metalls (wie Zinn, Zink, Eisen u. dgl.) oder einer Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chrom-(Il)chlorid, Chrom(II)acetat u. dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure, Chlorwas7
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serstoffsäure u. dgl.); und die Reduktion in Gegenwart eines metallischen Katalysators für die katalytische Reduktion. Beispiele für geeignete metallische Katalysatoren für die katalytische Reduktion können sein Raney-Nickel, Platinoxid, Palla-dium-Kohle und andere konventionelle Katalysatoren.
Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Acyl handelt, kann das Acyl im allgemeinen durch Hydrolyse, wie oben erwähnt, oder durch eine andere konventionelle Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere Trifluoracetyl kann in der Regel eliminiert werden durch Behandlung mit Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base und halogensubstituiertes Alkoxycarbonyl und 8-Chinolyloxycarbonyl werden in der Regel eliminiert durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Blei, Zink und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe und des angewendeten Eliminierungsverfahrens in geeigneter Weise ausgewählt werden; die Eliminierung wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder unter schwachem Erwärmen, durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei denen während der Eliminierung oder während der Nachbehandlung in der erfindungsgemässen Reaktion das Carboxyde-rivat in die freie Carboxygruppe und/oder die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe umgewandelt wird (werden).
Die Reduktion der Carbonylgruppe in den Verbindungen der Formel Ig wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl. Die erfindungsgemässe Reduktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base, wie z. B. eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium u. dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium u. dgl.), eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats davon, von Tri(niedrig)alky-lamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl), Picolin, N-Me-thylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]unde-cen-7 od. dgl. durchgeführt werden.
Die Reduktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reduktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder unter schwachem Erwärmen, durchgeführt.
Wenn eine Verbindung der Formel Ia in Form der freien Säure in der 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn sie eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie, wie oben erwähnt, unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel Ia weisen eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) auf und hemmen bzw. verhindern das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Für die therapeutische Verabreichung können die Cephalosporin-verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Hilfsstoff, der sich für die orale, parenterale oder externale Verabreichung eignet, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate (pharmazeutische Mittel) können in fester Form, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragées, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können den oben genannten Präparaten noch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden.
Obgleich die Dosierung der Verbindungen der Formel Ia variiert je nachdem und in Abhängigkeit von dem Alter und Zustand des Patienten, hat sich eine durchschnittliche Einfachdosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der Verbindungen der Formel Ia als wirksam für die Behandlung von durch bakterielle Infektion hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen 1 mg und etwa 1000 mg oder noch mehr verabreicht werden.
Zum Nachweis der Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel Ia werden nachfolgend einige Versuchsdaten in bezug auf die antimikrobielle Aktivität einiger repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angegeben.
T estverbindungen
(1)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-{2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thia-zol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(3) 3-(5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(4) 3-(5-Methyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
(5) 3-(4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3<4-Methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
Testverfahren
Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdünnungsmethode bestimmt.
Eine Platinöse einer Übernachtkultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Soja-Brühe (108 lebensfähige Zellen pro mm) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar), der abgestufte Antibiotikakonzentrationen enthielt, ausgestrichen und es wurde die minimale Inhibierungskonzentration (MIC), ausgedrückt in [ig/ml, nach 20stündiger Inkubation bei 37 °C bestimmt.
Testergebnisse
Test-Bakterien
MIC (p.g/ml)
T est-Verbindungen
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E. Coli 324
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Eine Lösung von 389 mg 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxy-carbonylamino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-
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dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, 116,13 mg 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol, 119,4 mg Natriumbicarbonat in 15 ml eines pH 5,2-Phos-phatpuffers wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,2 eingestellt und 7 Stunden lang bei 60 bis 63 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde Äthylacetat zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 60 mg 3-(5-Me-thyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyI-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazoI-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-car-bonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. Andererseits wurde von dem dabei zurückbleibenden Filtrat die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen und das in der wässrigen Schicht verbleibende Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wässrige Schicht wurde einer Säulenchromatographie (nicht-ionisches Adsorptionsharz Diaion HP 20, hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries) unterworfen, mit Wasser gewaschen und dann mit 10%igem Isopropylalkohol eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde der Isopropylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 75 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm"1.
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, S): 3,65 (2H, breites s); 4,1 und 4,45 (2H, ABq, J= 15 Hz); 4,95 (1H, s); 5,1 (1H, d, J=5 Hz); 5,55-5,8 (1H, m); 6,7 (1 H, s).
Beispiel 2
Eine Lösung von 389 mg 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonyla-mino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]cephaIosporansäure bezeichnet werden kann, 116,3 mg 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-thiol und 119,4 mg Natriumbicarbonat in 15 ml eines pH 5,2-Phosphatpuffers wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,2 eingestellt und 7 Stunden lang bei 60 bis 63 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde zu der Reaktionsmischung Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung auf pH 3 eingestellt und dann über Nacht in einem kühlen Raum stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 30 mg 3-(5-Methyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure) die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazoI-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. Andererseits wurde das Filtrat auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man weitere 65 mg der gleichen gewünschten Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1775 (ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (do-Dimethylsulfoxid, 8): 3,7 (2H, breites s); 4,2 und 4,45 (2H, ABq, J= 14 Hz); 5,2 (1H, d, J=5 Hz); 5,75 (1H, d, J=5Hz);8,l (1H, s).
Beispiel 3
Eine Mischung aus 389 mg 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentylo-xycarbonylamino-l,3-thiazoI4-yl)acetamido]cephalosporan-säure, die auch als 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonyli-
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mino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]cephalosporan-säure bezeichnet werden kann, 115,2 mg 4-Methyl4H-l,2,4-tetrazol-3-thiol, 119,4 mg Natriumbicarbonat und einem pH 5,2-Phosphatpuffer wurde 3 Stunden lang bei 60 bis 65 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde zu der Reaktionsmischung Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 2 n Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und das in der wässrigen Schicht zurückbleibende Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie (mit Amberlite XAD4, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co.) unterworfen und die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit einer 20- bis 50%igen wässrigen Methanollösung eluiert. Die die gewünschten Verbindungen enthaltenden Eluate wurden gesammelt und das Methanol wurde abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 149 mg 3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-yI)thionme-thyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l13-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl4H-l,2,4-tria-zol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thia-zol4-yl)acetamido}-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1760 (ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 8): 3,57 (3H,s); 3,69 (2H, breites s); 4,0-4,3 (2H, m); 4,9 (1 H, s); 5,1 (1H, d, J=5 Hz); 5,6-5,8 (1 H, m); 6,6 (1 H, s).
Beispiel 4
Eine Mischung aus 378 mg 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonyla-mino-1,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-{2-(2-tert.-PentyloxycarbonyIimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure bezeichnet werden kann, 115,2 mg 4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 119,4 mg Natriumbicarbonat und 15 ml pH 5,2-Phosphatpuffer wurde 6 Stunden lang bei 60 bis 63 °C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf übliche Weise nachbehandelt, wobei man 160 mg 3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-yl)thio-methyI-7-£2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3<4-Methyl4H-l,2,4-triazoI-3-yl)thio-methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-glyoxylamido]-
3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1775 (ß-Lactam) cm-1.
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(1 ) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazoI4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-hydroxy-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbon-säure bezeichnet werden kann; blassgelbes Pulver.
(2) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propan-sulfonylamino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-car-bonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-{2-(2-propan-sulfonylimino:2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxy-lamido]-3-cephem4-carbonsäure, bezeichnet werden kann; F. 150 °C (Zers.).
(3) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansulfonylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido>3-cephem-
4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yxl)-thio-methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propan-sulfonylimino-2)3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann;F. 160 bis 170 °C(Zers.).
(4) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-Hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido}-3-cephem4-car-bonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-{2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 110 bis 121 °C (Zers.).
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(5) 3-{5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy- 4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 146 bis 155 °'C 2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, (Zers.).
die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2- (17) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-{2-(me-
hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-y])-acetamido]-3- thyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol4-yl]glyoxylamido}-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; blassgelbes s Cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-Pulver. yl)thiomethyl-7-(2-[2-(methyl)thiocarbamoylimino-2,3-dihydro-
(6) 3-( 1,3,4-ThiadiazoI-2-yl)thiomethyl-7 -[2-hydroxy-2-(2- 1,3-thiazol4-yl]glyoxylamidol-3-cephem4-carbonsäure bezeich-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die net werden kann; 148 °C (Sinterung), 160 °C (Ausdehnung), auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2- 200 °C (Zers.). imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem4-car- '<>
bonsäure bezeichnet werden kann ; F. 151 bis 180 °C Beispiel 5
(Zers.). zu einer Lösung von 3,36 g 3-(5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-
(7)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3- yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch 4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(5-als3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3- 15 Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxy-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure carbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-bezeichnet werden kann; F. 147 bis 160 °C (Zers.). cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 35 ml Me-
(8) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino- thanol wurden 5,5 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlö-1,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die sung unter Eiskühlung zugegeben und zu der Mischung wurde auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2- 20 über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 10 bis 15 °C eine wäss-imino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4- rige Lösung von 91 mg Natriumborhydrid in 2,5 ml Wasser carbonsäure bezeichnet werden kann ; F. 156 bis 160 °C (Zers.). zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der glei-
(9) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- chen Temperatur gerührt und dann wurde das Methanol aus (2-mesylamino-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon- der Mischung unterhalb 40 °C unter vermindertem Druck säure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2- 25 abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-aceta- einer geringen Menge Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger mido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 120 Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und mit einer bis 146 °C (Zers.). geringen Menge Äthylacetat weiter gewaschen. Die Lösung
(10) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt (2-amino-l ,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, 30 und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nach-die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2- einander mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natri-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3- umchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 130 bis net und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel 200 °C (Zers.). wurde aus dem Extrakt abdestilliert, bis das Volumen des
(11) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- 35 Extraktes klein wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtrie-(2-amino-5-chlor-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-car- ren gesammelt, mit einer geringen Menge Äthylacetat gewa-bonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- sehen und dann getrocknet, wobei man 1,69 g 3-(5-Methyl-l,3,4-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-ace- thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycar-tamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. bonylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon-148 bis 154 °C (Zers.). 40 säure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yI)thiomethyl-7-
(12)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-i2-Hydroxy-2- [2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol4-yl]acetamido}-3- thiazol4-yl)acetamido>3-cephem4-carbonsäure bezeichnet cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5- werden kann, erhielt. Andererseits wurden die Mutterlaugen yl)thiomethyl-7-12-hydroxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylimino- und die Äthylacetat-Waschflüssigkeit miteinander vereinigt 2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl]acetamidol-3-cephem4-carbonsäure 45 und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden die bezeichnet werden kann; 155 °C (Sinterung), 160 °C (Zers.). Niederschläge auf ähnliche Weise wie oben angegeben behan-
(13) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- delt, wobei 0,80 g der gleichen gewünschten Verbindung erhal-(2-methylamino-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon- ten wurden.
säure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2- IR-Spektrum (Nujol): 1785 (ß-Lactam) cm-1. hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazoI4-yl)-aceta- 50 N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, Ô): 2,67 (3H, s); 3,55-mido>3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 144 3,83 (2H, breites s); 4,25 und 4,53 (2H, ABq, J= 14 Hz);5,l (1H, s); bis 156 °C(Zers.). 5,13(lH,d);5,7(lH,d);7,05(lH,s).
(14) 3-(l ,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7 -[2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure-hydrochlo- Beispiel 6
rid, das auch ais 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino- 55 Zu einer Lösung von 3,1 g 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiome-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbon- thyl-7-[2-<2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol4-yl)glyo-säure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Pulver. xylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thia-
I.R.-Spektrum (Nujol): 1778 (ß-Lactam) cm-1. diazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-
(15)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino- dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure 1,3-thiazol-5-yl)glyoxyIamido]-3-cephem4-carbonsäure- 60 bezeichnet werden kann, in 30 ml Methanol wurden unter Eis-hydrochlorid, das auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thio- kühlung und unter Rühren 5,2 ml einer wässrigen 1 n Natrium-methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)-glyoxyl- hydroxidlösung zugegeben. Zu der Mischung wurde über einen amido]-3-cephem4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet wer- Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 0,074 g Natriumborden kann; F. 140 bis 160 °C (Zers.). hydrid in 2 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 30
(16) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methyla- 65 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der mino-1,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, Reaktion wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-me- Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthy-thylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem- lacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt.
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Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff- methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansulfonylamino-l ,3-thiazol4-säure auf pH 5 bis 6 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewa- yl)acetamido>3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Me-schen. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben thyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansulfo-und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure nylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-aufpH 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abge- s carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 160 bis 170°C(Zers.), trennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock- erhielt.
net und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Abdestilla- N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 3,73 (2H, breites tion des Lösungsmittels aus der Äthylacetatschicht wurde der s); 3,97 (3H, s); 4,35 (2H, breites s); 5,03 (1H, breites s); 5,13 (1H, zurückbleibende Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch d, J=5 Hz); 5,5-5,9 (1 H, m); 6,67 (1 H, s).
Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,2 g io eines blassgelben Pulvers aus 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiome- Beispiel 9
thyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol- Zu einer Mischung aus 5,2 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4- thiomethyl-7-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-gIyoxyla-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-{2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycar- mido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-bonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-acetamido]-3-cephem4- is tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-hydroxy-l,3-thiazol4-yl)glyoxy-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. lamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, 200
N.M.R-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 3,53 und 3,8 (2H, ml Methanol und 10,8 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxid-ABq,J=17 Hz); 4,33 und 4,7 (2H, ABq, J=13 Hz);5,0(lH, s); 5,15 Iösung wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 5 bis (1H, d, J=4 Hz); 5,6 (1H, d, J=4 Hz); 7,0 (1 H, s); 9,43 (1 H, s). 10 °C unter Rühren eine Mischung aus 0,205 g Natriumborhy-
20 drid und 8 ml Äthanol zugetropft. Die Mischung wurde weitere Beispiel 7 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann
Zu einer Lösung von 5,4 g 7-[2-(2-tert.-Pentyloxycarbonyla- wurde eine Mischung aus 0,01 g Natriumborhydrid und 0,5 ml mino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die Äthanol bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die auch als 7-[2-{2-tert.-Pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3- Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur thiazol4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure bezeichnet wer- 25 gerührt und dann wurde die Reaktionsmischung unter vermin-den kann, in 54 ml Methanol wurden unter Kühlung auf 10 bis dertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 200 ml 15 °C 10 ml einer wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung zuge- Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit Äthylacetat geben. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 30 gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwas-Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 142,2 serstoffsäure auf pH 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewa-mg Natriumborhydrid in 3,5 ml Wasser zugetropft und dann 30 sehen. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde die Mischung 15 Minuten lang bei der gleichen Tempe- auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die zurück-ratur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmi- bleibende wässrige Lösung wurde ausgesalzen und dann weiter schung unter vermindertem Druck bei 30 bis 35 °C eingeengt. mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden Der Rückstand wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natri-nachbehandelt, wobei man 4,2 g eines Pulvers aus 7-[2-Hydroxy- 35 umchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-2-{2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol4-yl)aceta- net und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel mido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.- wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl>aceta- pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, midojeephalosporansäure bezeichnet werden kann, erhielt. wobei man 3,6 g eines blassgelben Pulvers von 3-(l-Methyl-l H-IR-Spektrum (Nujol): 1782 (ß-Lactam) cm-1. 40 tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-
N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 2,07 (3H, s); 4,7 thiazol4-yI)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als und 5,07 (2H, ABq, J= 14 Hz); 5,08 (1 H, s); 5,13 (1H, d, J=5 Hz); 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-5,53-5,95 (1 H, m); 7,03 ( 1 H, s). hydroxy-1,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 110 bis 121 °C (Zers.), erhielt. Beispiel 8 45 IR-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-lactam) cm-1.
Zu einer Mischung aus 8,0 g 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)- N.M.R-Spektrum (NaDCC>3,8): 3,45 und 3,83 (2H, ABq,
thiomethyl-7-[2-<2-propansulfonylamino-l,3-thiazol4-yl)-glyoxy- ]=18 Hz); 4,08 (3H, s); 4,04 und 4,42 (2H, ABq, J=14 Hz); 4,85 lamidoJ-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-l H- (1 H, s); 5,15 (1H, d, J=4 Hz); 5,6 (1H, d, J=4 Hz); 6,5 (1 H, s). tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-propansulfonyUmino-2,3-dihy-dro-l,3-thiazol4-yl)glyoxyIamido]-3-cephem-4-carbonsäure 50 Beispiel 10
bezeichnet werden kann, 160 ml Methanol und 13,6 ml einer Zu einer Lösung von 2,2 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)-thio-
wässrigen 1 n Natriumhydroxidlösung wurde eine Mischung methyl-7-[2-£2-(N-methyl-M-tert.-pentyloxycarbonylamino)-l,3-aus 0,26 g Natriumborhydrid und 15 ml Äthanol über einen thiazol4-yl]glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure in 22 ml
Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung Methanol wurden unter Kühlen auf 10 °C 3,6 ml einer wässri-zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang weiter gerührt 55 gen 1 n Natriumhydroxidlösung zugegeben, und zu der und dann wurde das Methanol abdestilliert. Der Rückstand Mischung wurde eine wässrige Lösung von 41 mg Natriumbor-wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Äthylacetat hydrid in 1 ml Wasser über einen Zeitraum von 20 Minuten gewaschen. Zu der wässrigen Lösung wurde Äthylacetat zuge- unter Kühlen auf 10 bis 15 °C zugetropft. Die Mischung wurde geben und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff- 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann säure auf pH 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetat- 60 wurde das Methanol aus der Mischung unter vermindertem schicht aus der Mischung abgetrennt. Die zurückbleibende Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Wasser wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann und 40 ml Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit wurde abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylace-der abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer gesät- tat zugegeben und die Mischung wurde mit Chlorwasserstoff-tigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann es säure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann wurde die Äthylacetat-getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der schicht abgetrennt. Die Äthylacetatschicht wurde mit einer
Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über getrocknet, wobei man 5,5 g 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thio- Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behan
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delt. Das Lösungsmittel wurde aus der Äthylacetatschicht s); 5,87 (1H, d, J=5 Hz); 8,78 (1 H, s).
abdestilliert und die zurückbleibende ölige Substanz wurde in (9) 3-{l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-{2-hydroxy-2-
Diäthyläther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren [2-methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol4-yl]acetamidol-3-gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,7 g 3-(l-Methyl- cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-[2-(N-methyl-N- s yl)thiomethyl-7-l2-hydroxy-2-[2-(methyl)thiocarbamoylamino-tert.-pentyloxycarbonylamino)-l,3-thiazol4-yl]-acetamido]-3- 2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl]-acetamido)-3-cephem4-carbon-cephem4-carbonsäure erhielt. säure bezeichnet werden kann; 155 °C (Sinterung), 160 °C
IR-Spektrum (Nujol): 1770-1790(breit)cm1. (Zers.).
N.M.R.-Spektrum (CDCh, 5): 3,5 (3H, s); 3,65 (2H, breites s); I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1.
3,9 (3H, s); 4,35 (2H, breites s); 5,05 (1H, d, J=5 Hz); 5,25 (1 H, s); to N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 5): 3,06 (3H, s); 3,75 5,8 (1 H, d, J=5 Hz); 6,95 ( 1 H, s). (2H, breites s); 4,33 (2H, breites s); 5,15 (2H, m); 5,64 und 5,78
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbin- (1 H, m); 7,05 (1 H, s).
düngen hergestellt: (10) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-for-
(1)3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy- mylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, 2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, is die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-t2- (2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3- cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; blassgelbes cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; blassgelbes Pulver, F. 105 bis 130 °C (Zers.).
Pulver. I.R.-Spektrum (Nujol): 1760-1780 (ß-Lactam) cm-1.
(2) 3-(l ,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2- 20 N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 3,37 (2H, breites amino-1,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die s); 4,25 und 4,62 (2H, ABq, J=14 Hz); 5,1 (1H, d, J=5 Hz); 5,15 auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2- (1H, s); 5,53-5,9 (1H, m); 7,15 (1H, s); 8,45 (1H, s);9,62 (1H, s). imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4~yl)acetamido]-3-cephem4-car- (ll)3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-bonsäure bezeichnet werden kann; blassbraunes Pulver, F. 151 thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als bis 180°C(Zers.). 25 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-
(3) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet (2-mesylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon- werden kann; F. > 270 °C.
säure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2- I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1. hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)aceta- N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 5): 3,43 und 3,65
mido]-3-cephem4-carbonsäure, bezeichnet werden kann; blass- 30 (2H, ABq, J=14 Hz); 4,6 und 4,85 (2H, ABq, J=15 Hz); 4,86 (1H, braunes Pulver, F. 120 bis 146 °C (Zers.). s); 5,1 (1H, d, J=5 Hz); 2,6-2,75 (1H, m); 6,43 (1H, s).
(4)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- (12)3-Methyl-7-{2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazoI4-yl)-aceta-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l ,3-thiazoI4-yl)acetamido]-3- mido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-[2-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5- hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-acetamido]-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino- 35 cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann ; F. > 250 °C. 2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-acetamido]-3-cephem4-carbon- I.R.-Spektrum (Nujol): 1760-1780 (ß-Lactam) cm-1.
säure bezeichnet werden kann; blassbraunes Pulver. N.M.R.-Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid, S): 2,07 (3H, s); 3,33
(5) 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy- und 3,68 (2H, ABq, J=18 Hz); 4,93 (1H, s); 5,1 (1H, d), 5,57-5,7 2-(2-amino-l,3-thiazoI4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, (1H, m);6,5(lH,s).
die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2- 40 (13) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3- (2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-
I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1. hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-
(6) 3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy- cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 130 bis 2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, 45 200 °C(Zers.).
die auch als 3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2- (14) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-
hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3- (2-amino-5-chlor-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-car-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann. bonsäure, die auch als 3-{l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-
I.R.-Spektrum (Nujol): 1760 (ß-Lactam) cm-1. 7-{2-hydroxy-2-(2-imino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)ace-
(7) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2- 50 tamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. (2-formyiamino-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon- 148 bis 154 °C (Zers.).
säure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2- (15) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-hydroxy-2<2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)aceta- (2-methylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon-mido}-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; säure, die auch als 3-<l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl>thiomethyl-7-[2-
bräunlich-weisses Pulver. 55 hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)aceta-
N.M.R.-Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid, 6): 3,67 (2H, breites mido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 144 s); 3,9 (3H,s); 4,25 (2H, breites s); 5,05 (lH,d, J=5Hz);5,l (1H, s); bis 156 °C(Zers.).
5,53-5,8 (1 H, m); 7,07 (1 H, s); 8,45 (1 H, s).
(8) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2- Beispiel 11 hydroxy-2-{2-formylamino-5-chlor-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3- 60 Eine Lösung von 2,30 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5- thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-yl)thiomethyI-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylimino-5-chlor-2,3- thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure 3-(5-MethyI-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-{2-hydroxy-2-(2-bezeichnet werden kann; F. 160 bis 165 °C (Zers.). tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)aceta-
I.R.-Spektrum (Nujol): 3100-3600,1780,1680(breit), 1530, 65 mido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 25 1280,1175,1100,1055 cm-1. ml 98%iger Ameisensäure wurde 2,5 Stunden lang bei Raum-
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 5): 3,83 (2H, breites temperatur gerührt, nach der Reaktion wurde die Ameisen-s); 4,03 (3H, s); 4,43 (2H, breites s); 5,23 (1H, d, J=5 Hz); 5,42 (1H, säure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
13 632761
wurde in 25 ml Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren gesam- (2H, dd, J=12,8 und 22,6 Hz); 4,87 (1H, breites s); 5,11 (1H, d, melt, mit einer geringen Menge Acetonitril gewaschen und J=5,0 Hz); 5,2-6,1 (3H, m); 6,43 (1 H, s); 9,57 (1 H, s).
dann in 14 ml einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlö-sung gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf pH 6 einge- Beispiel 13
stellt und unter Verwendung eines pH 5,0-Acetatpuffers als s Eine Mischung aus 1,8 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazoI-5-yl)thio-Eluierungsmittel einer Aluminiumoxid-Säulenchromatographie methyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l ,3-thiazol4-unterworfen. Das die erfindungsgemässe Verbindung enthal- yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-tende Eluat (300 ml) wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure Methyl-1 H-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycar-auf pH 3 eingestellt und dann zweimal mit 50 ml Äthylacetat bonylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)-glyoxylamido]-3-gewaschen. Die wässrige Schicht wurde einer Säulenchroma- io cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, und 40 ml 98-tographie unterworfen (mit Amberlite XAD4, hergestellt von bis 100%ige Ameisensäure wurde 5 Stunden lang stehen gelas-der Firma Rohm & Haas Co.) und die Säule wurde mit Wasser sen. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf ähngewaschen und dann mit 100 ml einer 20%igen wässrigen Me- liehe Weise wie in den Beispielen 11 und 12 nachbehandelt, thanollösung, 100 ml einer 50%igen wässrigen Methanollösung wobei man 0,32 g 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-und danach mit 400 ml einer 70%igen wässrigen Methanollö- is (2-amino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbon-sung eluiert. Die die erfindungsgemässe Verbindung enthalten- säure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-den Eluate (500 ml) wurden gesammelt und dann wurde das (2-imino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl>glyoxylamido]-3-cephem4-Methanol unter vermindertem Druck bei 30 bis 35 °C abdestil- carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 147 bis 160 °C (Zers.), liert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde lyophilisiert, erhielt.
wobei man 0,60 g eines blassgelben Pulvers aus 3-(5-Methyl- 20 I.R.-Spektrum (Nujol): 1770 (ß-Lactam) cm-1. 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thia- N.M.R-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 5): 3,73 (2H, breites zol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(5- s); 3,95 (3H, s); 4,2 und 4,5 (2H, ABq, J= 15 Hz); 5,15 (1H, d, J=5 Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino- Hz); 5,75 (1H, d, J=5 Hz); 7,8 (1H, s). 2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt. 25 Beispiel 14
IR-Spektrum (Nujol): 1770 (ß-Lactam) cm-1. Eine Lösung von 8,56 g 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio-
N.M.R.-Spektrum (NaDCCh, 8): 2,75 (3H, s); 3,4 und 3,75 (2H, methyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol4-ABq, J=14 Hz); 4,0 und 4,52 (2H, ABq, J=14 Hz); 5,15 (1H, d, J=5 yl)glyoxylamido[-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Hz); 5,2 (1 H, s); 5,7 (1 H, m); 6,76 (1/2H, s); 6,9 (1/2H, s). Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tert.-pentyloxy-
30 carbonylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)-glyoxylamido]-3-Beispiel 12 cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 180 ml
Eine Mischung aus 2,1 g 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl- Ameisensäure wurde 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur 7-[2-hydroxy-2-<2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol4- gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4- ähnliche Weise wie in den Beispielen 11 und 12 nachbehandelt, Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycar- 35 wobei man 2,6 g 3<5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-bonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido>3-cephem4- [2-(2-amino-1,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbon-carbonsäure bezeichnet werden kann, und 40 ml 98- bis säure, die auch als 3-(5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-
100%ige Ameisensäure wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtem- [2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-peratur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmi- 4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 156 bis 160 °C schung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand 40 (Zers.), erhielt.
wurde in Acetonitril pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann mit Äther gewaschen, wobei man 1,3 g eines braunen Beispiel 15
Pulvers erhielt. Das Pulver wurde in 20 ml einer wässrigen Zu einer Mischung aus 1,5 g 3-( 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-
5%igen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit Essig- thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-formylamino-l ,3-thiazol-5-säure auf pH 6 eingestellt. Die Mischung wurde unter Verwen- 45 yl)acetamido}-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Me-dung eines pH 5,0-Acetatpuffers als Eluierungsmittel einer Säu- thyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-formyloxy-2-(2-formyl-lenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid unterwor- imino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem4-car-fen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate (230 bonsäure bezeichnet werden kann, in 30 ml Methanol wurden ml) wurden gesammelt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf unter Eiskühlung und unter Rühren 1,06 g Phosphoroxychlorid pH 2,8 bis 3,0 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann 50 zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der glei-wurde das zurückbleibende Äthylacetat aus dem Eluat unter chen Temperatur und dann weitere 4 Stunden lang bei Raumvermindertem Druck abdestilliert. Die dabei erhaltene wäss- temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 150 ml rige Schicht wurde einer Säulenchromatographie (mit Amber- Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch lite XAD4, hergestellt von der Firma Rohm & Haas Co.) unter- Filtrieren gesammelt und dann getrocknet. Das dabei erhaltene worfen und die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann 55 blassgelbe Pulver (1,30 g) wurde zu 30 ml Wasser zugegeben mit 80 ml 20%igem Methanol, 80 ml 50%igem Methanol und und die Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure danach mit 300 ml 70%igem Methanol eluiert. Die die auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesam- mit Aktivkohle behandelt, mit Äthylacetat gewaschen und melt und dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck dann mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde lyo- 60 pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewa-philisiert, wobei man 0,40 g eines blassbraunen Pulvers aus sehen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt
3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3- und dann filtriert. Die wässrige Lösung wurde an einer HP-20 thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als (einem neutralen Harz)-Säule adsorbiert, diese wurde mit Was-3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3- ser gewaschen und dann mit einer wässrigen Methanollösung dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure 65 eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate bezeichnet werden kann. F. 151 bis 180 °C (Zers.), erhielt. wurden gesammelt und dann wurde das Methanol unter ver-
IR-Spektrum (Nujol): 1770,1680,1620,1520 cm-1. mindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige
N.M.R-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 3,68 (2H, m); 4,43 Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,63 g 3-( 1-Methyl-IH-
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tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-(2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-di-hydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, F. 130 bis 200 °C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1768 (ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 3,72 (2H, breites s); 3,92 (3H, s);4,3 (2H, breites s); 5,05-5,25 (2H, m); 5,66 (1H, d, J=5 Hz); 7,0(1H, s).
Beispiel 16
Zu einer Mischung aus 30 g 7-[2-(2-Formylamino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-(2-For-mylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-cephalo-sporansäure bezeichnet werden kann, in 500 ml Methanol wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren 22,2 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 2,25 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wurde in 2500 ml Diäthyläther gegossen und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 24,2 g 6-[2-(2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]thiazin-l,7-(4H)-dionhydrochlorid, das auch als 6-[2-(2-Imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)-glyoxyla-mido]-5a,6-dihydro-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d]-[l,3]thiazin-l,7-(4H)-dionhydrochlorid bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1786 (ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid, 8): 3,84 (2H, breites s); 5,07 (2H, s); 5,25 (1H, d, J=5 Hz); 5,83 (1H, d, J=5 Hz); 8,32 (1H, s).
Beispiel 17
Zu einer Mischung aus 24,8 g 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-(2-formylamino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, in 500 ml Methanol wurden über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Kühlen auf 5 bis 10 °C und unter Rühren 16,4 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 3A der Menge des Methanols wurden aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert. Das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 3-(l-Me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-{2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäurehydrochlorid, das auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem4-carbon-säurehydrochlorid bezeichnet werden kann, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1778 (ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 3,7 (2H, breites s); 4,0 (3H, s); 4,37 (2H, breites s); 5,23 (1 H, d, ]=5 Hz); 5,75 (1H, d, J=5 Hz); 8,27 (1 H, s); 8,35 (1 H, s).
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
( 1 ) 3-(5-Methyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1.
(2) 3-(5-Methyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-{5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1775 (ß-Lactam) cm"1-
(3) 3-(4-Methyl4 H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-
2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-spektrum (Nujol): 1760 (ß-Lactam) cm-1.
(4)3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1775 (ß-Lactam) cm-1.
(5) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l ,3-thia-zol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-Car-bamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thia-zol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. > 270 °C.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid, 8): 3,43 und 3,65 (2H, ABq, J= 14 Hz); 4,6 und 4,85 (2H, ABq, J=15 Hz); 4,86 (1H, s); 5,1 (1H, d, J=5 Hz); 2,6-2,75 (1H, m); 6,43 (1H, s).
(6) 3-(l-Methyl-l H-tetrazoI-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-methylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon-säure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-{2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)aceta-mido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 144 bis 156 °C(Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol): 1764-1780 (breit, ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid, 8): 2,8 (3H, s); 3,57 und 3,78 (2H, ABq, J= 17 Hz); 3,9 (3H, s); 4,21 und 4,42 (2H, ABq, J=15 Hz); 4,95 (1H, s); 5,12 (1H, d, J=5 Hz); 5,65-5,75 (1H, m); 6,57 (lH,s).
(7) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-5-chlor-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-car-bonsäure, die auch als 3-(l-MethyI-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-ace-tamido}3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 148 bis 154 °C (Zers.).
I.R.-Spektrum (Nujol): 3300 (breit), 1780,1680,1620 cm-1.
N.M.R.-Spektrum (ds-Aceton, 8): 3,87 (2H, breites s); 4,07 (3H, s); 4,37 (2H, breites s); 5,17 (1H, d, J=4 Hz); 5,20 (1H, s); 5,88 (1H, d, J=4 Hz).
(8)3-Methyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Zers. Punkt > 250 °C.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1.
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 8): 2,12 (3H, s); 3,52 (2H, breites s);5,17 (1H, d, J=5 Hz); 5,68 (1H, d, J=5 Hz); 8,3 (1H, s).
(9) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-l ,3-thiazol4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann; Pulver.
(10) 3<5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure-hydrochlorid, das auch als 3<5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl>thio-methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-
3-cephem4-carbonsäure-hydrochlorid, bezeichnet werden kann; Pulver.
I.R.-Spektrum (Nujol) cm"1.
N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 8): 2,72 (3H, s); 3,75 (2H, breites s); 4,25 und 4,62 (2H, ABq, J=14 Hz); 5,23 (1H, d, J=5 Hz); 5,75 (1H, d, J=5 Hz); 8,33 (1 H, s).
(11) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino-l,3-
14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15 632761
thiazol-4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlo- thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als rid, das auch als 3-(l,3,4-ThiadiazoI-2-yl)thiomethyI-7-[2-(2-imino- 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyI-7-[2-formyIoxy-2-(2-
2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon- tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)aceta-
säure-hydrochlorid bezeichnet werden kann ; Pulver. mido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, und
I.R.-Spektrum (Nujol): 1778 (ß-Lactam) cm-1. 5 100 ml einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung wur-
N.M.R.-Spektrum (da-Dimethylsulfoxid, 5): 3,7 (2H, breites den 6 Stunden lang stehen gelassen. Nach der Reaktion wurde s); 4,22 und 4,62 (2H, AB1*, J=16 Hz); 5,17 (1H, d, J=5 Hz); 5,7 die Reaktionsmischung mit Äthylacetat gewaschen. Zu der
(1H, d, J=5 Hz); 8,3 (1 H, s); 9,67 (1 H, s). Reaktionsmischung wurde Äthylacetat zugegeben und die
( 12) 3-( 1-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-amino- Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure- io 7 eingestellt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt, hydrochlorid, das auch als 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiome- Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und thyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol-5-yl)glyoxylamido]-3- die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf cephem4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden pH 1 bis 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abge-kanmn; F. 140 bis 160 °C (Zers.). trennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde ausgesal-I.R.-Spektrum (Nujol): 1778 (ß-Lactam) cm-1. is zen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 5): 3,7 (2H, breites schicht und der Äthylacetatextrakt wurden miteinander versi; 3,95 (3H, s); 4,3 (2H, breites s); 5,12 (1 H, d, J=6 Hz); 5,65 (1 H, einigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-d, J=6 Hz); 8,3 (IH, s). net und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem
(13) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-methyla- Rückstand (2,0 g) wurde Diäthyläther zugegeben und die mino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem4-carbonsäure, 20 Mischung wurde über Nacht gerührt, durch Filtrieren gesam-die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-me- melt und dann getrocknet, wobei man 0,90 g eines blassbraunen thylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)glyoxylamido]-3-cephem- Pulvers aus3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 146 bis 155 °C hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol4-yl)ace-(Zers.). tamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-
I.R.-Spektrum (Nujol): 1798 (ß-Lactam) cm-1. 25 tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbo-
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 5): 2,85 (3H, s); 3,58 nylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-und 3,79 (2H, ABq, J= 17 Hz); 3,92 (3H, s); 4,22 und 4,4 (2H, ABq, carbonsäure bezeichnet werden kann, erhielt.
J=14 Hz); 5,12 (1H, d, J=5 Hz); 5,75 (1H, d, J=5 Hz); 7,95 (1 H, s). I.R.-Spektrum (Nujol): 1785 (ß-Lactam), 1680-1730 (CO)
(14)3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazoI4-yI)aceta- cm-1.
mido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-[2- 30 N.M.R.-Spektrum (ds-Dimethylsulfoxid, 5): 3,58 und 3,82 hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3- (2H, ABq, J=18 Hz); 3,93 (3H, s); 4,22 und 4,33 (2H, ABq, J=12 cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. > 250 °C. Hz); 5,0-5,12 (2H, m); 5,55-5,8 (1H, m); 7,03 (1H, s).
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbin-Beispiel 18 düngen hergestellt:
Eine Mischung aus 0,85 g 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thio- 35 (1) 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-methyl-7-[2-(2-tetrahydropyranyl)oxy-2-(2-mesylamino-l,3-thia- 2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol4-yl>acetamido]-zol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l- 3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadia-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-(2-tetrahydropyra- zol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonyli-nyl)oxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]- mino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-car-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann, 15 ml Ätha- 40 bonsäure bezeichnet werden kann.
noi, 5 ml Wasser und 5 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure wurde 2,5 I.R.-Spektrum (Nujol): 1785 (ß-Lactam) cm-1.
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion (2) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-tert.-wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem-einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 ein- 4-carbonsäure, die auch als 3-( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-gestellt und dann mit Diäthyläther gewaschen. Die dabei erhal- 45 [2-hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-ciihydro-l,3-tene wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff- thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet säure auf pH 4 bis 5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen, werden kann; blassgelbes Pulver.
Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoff- (3) 7-[2-Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3-thia-
säure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extra- zol4-yl)acetamido]cephalosporansäure, die auch als 7-[2-hiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natri- 50 Hydroxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylimino-2,3-dihydro-l,3-thia-umchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat zol4-yl)acetamido]cephalosporansäure bezeichnet werden getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestil- kann.
liert und der Rückstand wurde in Diäthyläther gewaschen, I.R.-Spektrum (Nujol): 1783 (ß-Lactam) cm-1.
durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man (4) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-
0,2 g eines blassbraunen Pulvers aus 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5- 55 (2-propansulfonylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylamino-l,3-thiazol4-yl)ace- 4-carbonsäure, die auch als 3-{l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-tamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-l H- methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-propansulfonylimino-2,3-dihydro-l,3-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-mesylimino-2,3-dihy- thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet dro-1,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure werden kann; F. 160 bis 170 °C (zers.).
bezeichnet werden kann. F. 120 bis 146 °C (Zers.), erhielt. 60 (5)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1. (2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-car-
N.M.R.-Spektrum (de-Dimethylsulfoxid, 8): 2,9 (3H, s); 3,57 bonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-und 3,8 (2H, ABq; J=18 Hz); 3,9 (3H, s); 4,2 und 4,4 (2H, ABq, 7-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l ,3-thiazol4-yl)-acetamido]-3-J=13 Hz); 4,9-5,15 (2H, m); 5,5-5,75 (1 H, m); 6,65 (1 H, s). cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 110 bis es 121 °C (Zers.).
Beispiel 19 (6)3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-
Eine Mischung aus 1,49 g 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio- 2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, methyl-7-[2-formyloxy-2-(2-tert.-pentyloxycarbonylamino-l,3- die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-
632 761
16
hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yI)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; blassgelbes Pulver.
(7) 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-1,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yI)acetamido]-3-cephem4-car-bonsäure bezeichnet werden kann; F. 151 bis 180 °C(Zers.).
(8) 3-{5-Methy!-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-1,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1780 (ß-Lactam) cm-1.
(9) 3-(4-Methyl4H-l ,2,4-triazo-3-yl)thiomethyI-7-[2-hydroxy-
2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(4-Methyl4H-l,2,4-triazol-3-yI)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1760 (ß-Lactam) cm-1.
( 10) 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als
3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. > 270 °C.
(11) 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)-aceta-mido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)-acetamido-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. > 250 °C.
(12) 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yI)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydro-l,3-thiazol-5-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 130 bis 200 °C (Zers.).
(13) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-amino-5-chIor-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-car-bonsäure, die auch als 3-( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-imino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)ace-tamido]-3-cephem4-carbonsäure, bezeichnet werden kann; F. 148 bis 154 °C (Zers.).
(14) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-formylamino-l ,3-thiazol4-yl)acetamido —3-cephem4-car-bonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-£2-hydroxy-2-(2-formylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)aceta-5 midoj3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; bräunlich-weisses Pulver.
( 15) 3-( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-for-mylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure,
die auch als 3-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-
io (2-formylimino-2,3-dihydro-l ,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 105 bis 130 °C (Zers.).
(16)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[DL-2-hydroxy-2-(2-formylamino-5-chlor-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-
i5 cephem4-carbonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-{DL-2-hydroxy-2-(2-formylimino-5-chlor-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 160 bis 165 °C (Zers.).
(17) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-12-hydroxy-2-20 [2<methyl)thiocarbamoylamino-l,3-thiazol4-yl]-acetamidol-3-
cephem-4-carbonsäure, die auch als 3<l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-12-hydroxy-2-[2-(methyl)-thiocarbamoylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl]acetamidol-3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 155 °C (Sinterung), 160 °C (Zers.). 25 (18) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-£2-hydroxy-2-(2-methylamino-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-carbon-säure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-methylimino-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)aceta-mido—3-cephem4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 3o 144 bis 156 °C (Zers.).
(19)3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-lDL-2-hydroxy-2-[2-(N-methyl-N-tert.-pentyloxycarbonylamino)-l,3-thiazol-4-yl]acetamidol-3-cephem4-carbonsäure.
I.R.-Spektrum (Nujol): 1770-1790 (breit) cm-1. 35 (20) 3-(l-Methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem4-car-bonsäure, die auch als 3-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-7-[2-hydroxy-2-(2-hydroxy-l,3-thiazol4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann; F. 110 bis 121 °C 4o (zers.).

Claims (2)

632 761 2 PATENTANSPRÜCHE oder deren Tautomer, worin R2, R3, R4 und A jeweils die im
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,7-disubstituierten Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R1' Acyla-3-Cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel: mino oder N-Acyl-N-niedrigalkylamino bedeutet, mit der Mass gabe, dass R2 nicht l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio darstellt, 5 wenn die Gruppe der Formel:
R4
Rl-
•a-conh
NH~1 f I
R*
H2—R
(Ia)
N i~r\
a—co-
und deren Tautomeren, worin bedeuten:
R1 Amino, Niedrigalkylamino, geschütztes Amino, geschütztes Niedrigalkylamino, Hydroxy oder Niedrigalkoxy,
R2 eine durch einen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
R3 gegebenenfalls verestertes Carboxy,
A Carbonyl, Hydroxy(niedrig)alkylen oder ein geschütztes Hydroxy(niedrig)alkylen und
R4 Wasserstoff oder Halogen,
mit der Massgabe, dass R2 nicht l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio darstellt, wenn die Gruppe der Formel:
2-Hydroxy-2-(2-acylamino-l,3-thiazol4-yl]acetyl darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der i5 Acylgruppe und Bildung der freien Amino- oder Niedrigalkyl-aminogruppe unterwirft.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
20
H
R
N-r*n
_i 4—A"-
COfJH
(Ie)
CO-
2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol4-yI)acetyl oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,3-thiazol4-yl]-acetyl 35 bedeutet, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
oder deren Tautomer, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die im 30 Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A" Acy-loxy(niedrig)alkylen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel:
4
co-
R-
-a-conh-
;sx fty^-CH2-Y 3
R
2-Hydroxy-2-(2-amino-l,3-thiazol4-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-l,3-thiazol4-yl]acetyl darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Acylgruppe und Bildung der freien 45 Hydroxy(niedrig)alkylengruppe unterwirft.
/ -i-y \ 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ^ ' dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
worin R1, R3, R4 und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Gruppe bedeutet, die ersetzt werden kann durch den Rest -R2 einer Verbindung der Formel HR2, so worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel:
H-R2 (V)
K]
im -4-
^sr conh-
worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Metallsalz derselben umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
0
'Svl
R3
(Ie)
R
R-
&
-a-conh-
oder deren Tautomer, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und A" Tetrahy-6o dropyranyloxy(niedrig)alkylen bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht 1-Methyl-l H-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel:
R3
CH.—R'
(Io)
CO-
632 761
2-Hydroxy-2-{2-amino-l,3-thiazoI-4-yl)acetyl oder 2-Hydroxy-2-[2-(2,2,2-trichloräthoxy)carbonylamino-1,3-thiazol4-yl]acetyl darstellt, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe und Bildung der freien Hydroxy(niedrig)alkylengruppe unterwirft.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
R
R
t rtuo-
conh-0^
's->
T \ : Ny>J-CH2"R
r-
oder deren Tautomer, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Massgabe, dass R2 nicht l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio bedeutet, wenn die Gruppe der Formel:
co-co-
2-(2-Amino-l,3-thiazol4-yl)oxalkyl oder 2-[2-(2,2,2-Trichlor-äthoxy)carbonylamino-l,3-thiazol4-yl]oxalyl darstellt, oder ein Salz davon unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in welcher anstelle der an den Thiazolring gebundenen Carbonyl-gruppe eine Hydroxymethylengruppe steht, reduziert.
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