CH645805A5 - Suppositorien mit einem gehalt an einer verbindung mit bronchodilatatorischer aktivitaet. - Google Patents
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Description
Diese Erfindung bezieht sich auf ein stabiles Suppositorium, bestehend aus 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der Formel I
(I)
ho - ch - ch2nhchch2
cil
0ch3 . 1/2
mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 700 000, mindestens einem der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilikat und einer Suppositorienbasis.
3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxy-phenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat besitzt eine starke und verlängerte bronchodi-latatorische Aktivität und es ist sehr nützlich als ein antiasthmatisches Mittel (vgl. US-PS 3 994 974). Im allgemeinen ist es häufig sehr schwierig, oral Arzneimittel zu verabreichen, wenn ein Patient einen asthmatischen Anfall hat.
Selbst wenn der Patient ein Arzneimittel einnehmen kann, geschieht es häufig, dass der Patient das Arzneimittel durch die Wirkung des Hustens ausspeit und dadurch der gewünschte Zweck nicht erreicht werden kann. Auch besteht für asthmatische Patienten die Gefahr, nachts von einem Anfall belästigt zu werden, und daher wird zur Vorbeugung häufig vor dem Einschlafen ein Arzneimittel verabreicht oder im Falle von Kindern und dergl. nach dem Einschlafen. Daher besteht für die Entwicklung von Suppositorien mit einem Gehalt an 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat, die parenteral verabreicht werden können, ein Bedarf.
Jedoch ist 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fu-marat-Monohydrat unerwartet unstabil in Form von Suppositorien, obwohl 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyIalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat selbst chemisch stabil ist. Die Zersetzung von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fu-marat-Monohydrat tritt ein, wenn die Verbindung in eine übliche Suppositorienbasis, wie z.B. Polyäthylenglycol, Gly-ceringelatine, Glycerintriester einer höheren Fettsäure, eingearbeitet ist. Dieser Triester enthält gewöhnlich eine kleine Menge an Mono- und Di-ester. Als solche Substanz werden z.B. «semisynthetische Glyceride» (Französische Pharmakopoe), «Witepsol» (registriertes Warenzeichen, Hersteller: Dynamit Nobel AG) zur Verdeutlichung genannt, und diese enthalten eine kleine Menge an Mono- und Di-ester; nachstehend wird der Ausdruck «ein Glycerintriester einer höheren Fettsäure» in diesem Sinne gebraucht, wie auch, wenn es mit Additiven formuliert wird, wie oberflächenaktivem Mittel, höherem Fettalkohol und dergl. Aus diesem Grunde war es allgemein daher sehr schwierig, 3-Formylamino-4-hydro-xy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]-benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat für praktische Zwecke in der Form von Suppositorien zu verwenden.
Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen über die Stabilisierung von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat in Form von Suppositorien haben die Erfinder gefunden, dass gute Resultate durch Formulierung von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat mit einer üblichen Suppositorienbasis, Polyvinylpyrrolidon und mindestens einem Bestandteil aus Cyclodextrin, Dextran oder Magnesiumme-tasilicataluminat erhalten werden.
Dies bedeutet, dass diese Erfindung ein stabiles Suppositorium zur Verfügung stellt, welches 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminome-thyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der Formel I mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 700 000, mindestens eines der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilikat und einer Suppositorienbasis, enthält.
645 805
Von Polyvinylpyrrolidon, Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilicataluminat (nachstehend werden sie als Stabilisierungskomponenten bezeichnet) wird nicht eines üblicherweise als Bindemittel für Suppositorien verwendet. Daher war es völlig unerwartet, dass die Stabilisierung von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphe-nyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohy-drat in Form von Suppositorien durch Formulierung mit diesen Stabilisierungskomponenten erreicht werden konnte.
Die mittleren Molekulargewichte von Polyvinylpyrrolidon für die Verwendung als eine Stabilisierungskomponente in dieser Erfindung betragen 10 000 bis 700 000, vorzugsweise 25 000 bis 160 000. Als Cyclodextrin können a-, ß- und y-Cyclodextrine verwendet werden, aber ß-Cyclodextrin wird gewöhnlich verwendet. Das mittlere Molekulargewicht von bei dieser Erfindung verwendetem Dextran beträgt gewöhnlich weniger als etwa 4 000 000, vorzugsweise 20 000 bis 100 000. Die Verhältnisse von diesen Stabilisierungskomponenten zu dem Gewicht von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat betragen das l-200fa-che, vorzugsweise 10-50fache für Polyvinylpyrrolidon und das 20-500fache, vorzugsweise 50-200fache für Cyclodextrin, Dextran und/oder Magnesiummetasilicataluminat.
Das Suppositorium der Erfindung wird nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 8 hergestellt. Das erfindungs-gemässe Verfahren wird im folgenden im einzelnen erläutert: Das Auflösen von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat und Polyvinylpyrrolidon wird in einem geeigneten Lösungsmittel, falls erforderlich, unter Rühren und Erhitzen durchgeführt. Dann wird das Lösungsmittel bis zur Trockne abdestilliert. Jegliche Lösungsmittel, die 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat und Polyvinylpyrrolidon auflösen können, können ohne besondere Beschränkung verwendet werden. Gewöhnlich werden Wasser, Methanol, Äthanol oder andere organische Lösungsmittel, die mit Wasser leicht mischbar sind, allein oder in einer geeigneten Mischung derselben verwendet.
Das feste Gemisch aus 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat und den Stabilisierungskomponenten, welches nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten wird, wird gemahlen und mit einer Suppositorienbasis vermischt. Danach wird ein Suppositorium durch Ein-giessen des Gemisches in eine Suppositorienform oder durch Einfüllen in eine Gelatinerektalkapsel gemäss den üblichen Suppositorien-Herstellverfahren angefertigt. In diesem Falle können als Suppositorienbasis Polyäthylenglycol, Glycerin-gelatine oder ein Glycerinester einer höheren Fettsäure verwendet werden, jedoch wird die Verwendung eines Glycerin-esters einer höheren Fettsäure besonders bevorzugt.
In den Suppositorien dieser Erfindung, hergestellt wie vorstehend beschrieben, ist 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläther)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat sehr stabil. Der verbleibende 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fuma-rat-Monohydrat Gehalt in % in den Suppositorien dieser Erfindung nach Lagerung für einen Monat in einem Gefass bei einer Lagerungstemperatur von 50 °C oder 60 °C ist in der folgenden Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen von Vergleichssuppositorien wiedergegeben.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645805
4
Tabelle I
Zusammensetzung
C-l
C-2
C-3
E-l
E-2
E-3
BD-40A3
0,01g
0501 g
0,01g
0,01g
0,01 g
0,01g
Witepsol1 {Basis)
100 g
100 g
100 g
100 g
100 g
100 g
Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molgewicht
40 000)
-
0,2 g
-
0,2 g
0,2 g
0,2 g
Dextran (mittleres Molgewicht 40 000)
-
-
0,8 g
0,8 s
-
-
ß-Cyclodextrin
-
-
-
-
0,8 g
-
Magnesiummetasilicataluminat2
-
-
-
-
-
0,8 g
Verbliebenes BD-40 A3 in % zur Null-Zeit
100
100
100
100
100
100
Nach 1 Monat bei 50°C
82,9
90,6
58,7
92,0
96,9
95,3
Nach 1 Monat bei 60°C
66,9
78,2
42,3
90,7
94,4
89,3
1 Registriertes Warenzeichen für Glycerintriester einer höheren Fettsäure, Hersteller: Dynamit Nobel AG.
2 Neusilin; registriertes Warenzeichen, Hersteller: Fuji Kagaku Kogyo K.K.
C-l, C-2 und C-3 zeigen die Vergleiche 1,2 und 3 an. E-l, E-2 und E-3 stellen die Beispiele 1,2 und 3 dar.
3 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol-1/2 Fumarat-Mono-hydrat
Zusätzlich wird die Bestimmungsmethode für die 3-For- zylalkohol • Vz Fumarat-Monohydrat aufgelöst. Dann wird malamino-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyl- 0,8 g Dextran zu der Lösung hinzugefügt. Nach gutem äthyl)aminomethyl]benzylalkohol - Vz Fumarat-Monohy- Durchschütteln wird das Lösungsmittel durch Rotations-drat-Konzentration und das Herstellungsverfahren für die 25 Verdampfung entfernt. Der gebildete Rückstand wird im Vergleichs-Suppositorien kurz nachstehend angegeben. Vakuum getrocknet. Das so erhaltene feste Produkt wird in einem Mörser zerkleinert, und das gebildete Pulver wird zu Bestimmungsmethode 100 g geschmolzenem Witepsol unter Rühren mit einem Ho-
Etwa 2 g des Suppositoriums wird nach genauem Einwä- mogenisator hinzugegeben. Nach gutem Durchrühren wird gen in einem ml Chloroform aufgelöst. Nach Zugabe von ge- 30 das Gemisch in eine Suppositorienform gegossen, um 100 nau 20 ml 0,02 M Citratpufferlösung (pH 5,0) zu der Lösung Suppositorien zu bilden.
wird das Gemisch auf etwa 50 °C für 2 Minuten erhitzt und Nun werden die Suppositorien dieser Erfindung weiter
20 Minuten durchgeschüttelt. Dann wird das Gemisch einer durch die folgenden Beispiele verdeutlicht. Zentrifugentrennung unterworfen und ein Aliquotes des
Überstehenden wird zur Bestimmung mittels Hochgeschwin- 3s Beispiel 1
digkeitsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer In 5 ml Äthanol werden 0,01 g 3-Formylamino-4-hydr-Säule, gefüllt mit LiChrosorb RP-18, (registriertes Warenzei- oxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyI)aminomethyl]-chen; Hersteller: Merck & Co., Inc.) untersucht. benzylalkohol • Vz Fumarat-Monohydrat aufgelöst. Zu der
Lösung werden 0,2 g Polyvinylpyrrolidon und dann 0,8 g Herstellung von Vergleich 1 40 Dextran hinzugefügt. Nach gutem Durchschütteln des Ge-
Nach dem Schmelzen von 100 g Witepsol wird 0,01 g 3- misches wird das Lösungsmittel durch Rotations-Verdam-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphe- pfung entfernt, und der gebildete Rückstand wird im Va-nyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohy- kuum getrocknet. Das so erhaltene feste Produkt wird in eidrat zu der Schmelze unter Rühren mittels eines Homogeni- nem Mörser zerrieben. Das gebildete Pulver wird zu 100 g sators hinzugefügt. Nach gutem Durchrühren des Gemisches 45 geschmolzenem Witepsol unter Rühren mit einem Homoge-wird das Gemisch in eine Suppositorienform gegossen, um nisator hinzugefügt. Nach gutem Durchrühren wird das Ge-100 Suppositorien herzustellen. misch in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Supposi torien, jeweils mit einem Gehalt an 100 ng 3-Formylamino-Herstellung von Vergleich 2 4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)amino-
In 50 ml Äthanol werden 0,1 g 3-Formylamino-4-hydr- 50 methyl]benzylalkohol • Vz Fumarat-Monohydrat herzustel-oxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]- len.
benzylalkohol • Vz Fumarat-Monohydrat und 2 g Polyvinylpyrrolidon aufgelöst. Das Lösungsmittel wird durch Rota- Beispiel 2 tions-Verdampfung entfernt. Der gebildete Rückstand wird In 15 ml eines Gemisches aus Wasser und Äthanol (1:1 im Vakuum getrocknet. Das gebildete feste Gemisch wird in 55 im Volumenverhältnis) werden 0,01 g 3-Formylamino-4-einem Mörser zerrieben. Von der getrockneten Zubereitung hydroxy-a-[N-(l -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminome-wird eine solche Menge entnommen, so dass diese 0,01 g 3- thyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat, 0,2 g Polyvi-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphe- nylpyrrolidon und 0,8 g ß-Cyclodextrin aufgelöst. Dann nyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vz Fumarat-Monohy- wird das Lösungsmittel durch Rotations-Verdampfung ent-drat entspricht. Diese Menge wird zu 100 g geschmolzenem 60 fernt. Der gebildete Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Witepsol unter Rühren mittels eines Homogenisators hinzu- Das so erhaltene feste Produkt wird mittels eines Mörsers gefügt. Nach gutem Durchrühren wird das Gemisch in eine zerrieben, und das gebildete Pulver wird zu 100 g geschmol-Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien herzu- zenem Witepsol unter Rühren mit einem Homogenisator stellen. durchgerührt Nach gutem Durchrühren wird das Gemisch
65 in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien, Herstellung von Vergleich 3 jedes mit einem Gehalt von 100 [ig 3-Formylamino-4-hydr-
In 5 ml Äthanol wird 0,01 g 3-Formylamino-4-hydroxy- oxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyIäthyl)aminomethyl]ben- benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat herzustellen.
Beispiel 3
In 5 ml Äthanol werden 0,01 g 3-Formylamino-4-hydr-oxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]-benzylalkohol • Vz Fumarat-Monohydrat und 0,2 g Polyvinylpyrrolidon aufgelöst und dann 0,8 g Magnesiummetasili- s kataluminat zu der Lösung hinzugefügt. Nach gutem Durchschütteln des Gemisches wird das Lösungsmittel durch Rotations-Verdampfung entfernt. Der gebildete Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Das so gebildete feste Produkt
645 805
wird in einem Mörser zerkleinert. Das gebildete Pulver wird zu 100 g geschmolzenem Witepsol hinzugegeben unter Rühren mit einem Homogenisator. Nach gutem Durchrühren wird das Gemisch in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien, jedes mit 100 jag 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminome-thyljbenzylalkohol • Vz Fumarat-Monohydrat herzustellen. In den Beispielen 1 bis 3 wurde das Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 40 000 eingesetzt.
Claims (8)
- - • 1/2 X • H2°1. Stabiles Suppositorium, bestehend aus 3-Formylami- nomethyljbenzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der For-no-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)ami- meli ho -nhcho ch2nhchch2ce»och.(i)hgcooh
- 2. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 20 zeichnet, dass die Suppositorienbasis aus einem Glycerintri-ester einer höheren Fettsäure besteht.
- 3. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl- 25 alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden Formel I, Polyvinylpyrrolidon, ß-Cyclodextrin und einem Gly-cerintriester einer höheren Fettsäure besteht.
- 4. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 1-200 30 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylami-no-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)ami-nomethyljbenzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden Formel I, beträgt und das Verhältnis von mindestens einem der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Ma- 35 gnesiummetasilicataluminat 20-500 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden FormelI, beträgt. 40
- 5. Suppositorium nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 1-200 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylami-no-4-hydroxy-a-[N-( 1 -methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)ami-nomethyljbenzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vor- 45 stehenden Formel I, beträgt und das Verhältnis von ß-Cyclodextrin 20-500 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden Formel I, beträgt. 50
- 6. Suppositorium nach Anspruch 1,. dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 10-50 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylami-no-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)ami-nomethyljbenzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vor:cho stehenden Formel I, beträgt und das Verhältnis von mindestens einem der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Ma-gnesiummetasilicataluminat 50-200 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzyl-alkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden Formel I, beträgt.
- 7. Suppositorium nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 10-50 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylami-no-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)ami-nomethyljbenzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden Formel I, beträgt und das Verhältnis von ß-Cyclodextrin 50-200 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)aminomethyl]benzylalkohol ■ Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden Formel I, beträgt.7 hoocch mit Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 700 000, mindestens einem der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilikat und einer Suppositorienbasis.
- 8. Verfahren zur Herstellung des Suppositoriums nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Formylamino-4-hydroxy-a-[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl)amino-methyl]benzylalkohol • Vi Fumarat-Monohydrat der vorstehenden Formel I und Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 700 000 in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden und mit mindestens einem der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran oder Magne-siummetasilicataluminat vermischt werden, danach das Lösungsmittel abdestilliert wird, der erhaltene Rückstand zerkleinert und mit einer Suppositorienbasis vermischt und zum Suppositorium geformt wird.
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