DD141260A5 - Verfahren zur herstellung einer stabilisierten prostaglandine enthaltenden zusammensetzung - Google Patents
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Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten therapeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoffe Prostaglandine, insbesondere Prostaglandine des D, E oder I-Typus enthält.
Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen werden als Arzneimittel angewandt.
Es ist aus der JP-OS J5 - 010 58 15 bekannt geworden, daß eine Stabilisierung von Prostaglandinen des Ε-Typus mit Hilfe von pflanzlichen Ölen, z.B, SesamÖl und/oder Estern, z.B. Aethyllactat erreicht werden kann.
Ziel der Erfindung . , '
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von stabileren therapeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe Prostaglandine, insbesondere des D, E oder I~Typus enthalten, mit besserer Lagerbestandigkeit.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Stabilisierungsmittel für Prostaglandine mit verbesserten Stabilisierungseigenschaften aufzufinden..
Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung hergestellt, worin die anwesenden Prostaglandine durch
a) ein hydriertes Stärkehydrolysat und/oder
b) nicbt-ionogene Ester, die durch Umsetzung eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol erhalten werden, stabilisiert werden.
Diese Zusammensetzungen erhält man durch Vermischen der Prostaglandine mit dem unter a) angegebenen hydrierten Stärkehydrolysat und/oder den unter b) angegebenen nichtlonogenen Estern,
Das unter a) beschriebene erfindungsgemäß verwendete hydrierte Stärkehydrolysat wird auf an sich bekannte Weise, z.B. wie in den GB-PS Urn. 1 169-538.und 1 062 283 beschrieben, hergestellt.
Ein Herstellungsverfahren besteht darin, daß man beispielsweise Glukosesirup, Mais-, Kartoffel-, Reis- oder Weizenstärke einer sauren und/oder enzymatischen Hydrolyse unterwirft und das Hydrolyseprodukt bei erhöhter Temperatur und hohem Druck in Gegenwart eines Nickelkatalysators reduziert, wobei alle freien reduzierenden Endgruppen reduziert werden. Das so erhaltene hydrierte Hydrolysat kann bei Raumtemperatur eine viskose Flüssigkeit sein, vorzugsweise ist es jedoch ein festes Pulver. Der Kohlehydratabteil beträgt von 4 bis 15 % D-Sorbitol und mindestens 85 % hydrierte Oligo- und Polysaccharide. Ein bevorzugtes Hydrolysat ist Lycasin oder Polysorb, das von Roojiette Fre"res S„Ae Lille, Frankreich, angeboten wird, insbesondere Lycasin 80-55 oder Polysorb 80-83«
Das Gewichtsverhältnis der Prostaglandine zu dem Hydrolysat beträgt zweckmäßigerweise von 1 zu 20 bis 1. zu 500, vorzugsweise 1 zu 100. Die Prostaglandine befinden sich hierbei
in Form eines wasserlöslichen Salzes, beispielsweise des Trihydroxymetbylaminomethan-Salzes. Die Zusammensetzung wird hergestellt, indem man das hydrierte Hydrolysat in einem geringen Anteil destillierten Wassers, "beispielsweise 0,5 ml für 20 bis 50 mg Hydrolysat löst und eine Lösung des Prostaglandin-Salzes in Wasser (beispielsweise 1 mg für 0,5 ml Wasser)'bei Temperaturen zwischen 5 und 50 0C zusetzt, das Gemisch auf einen pH von 5,5 bis 6 einstellt und danach gefriertrocknet. Die Zusammensetzung kann dann in Form von Einheitsdosen für enterale Verabreichung, beispielsweise Tabletten oder Hartgelatinekapseln, gebracht werden. Andererseits kann die Zusammensetzung auch pulverförmig sein.
Die unter b) beschriebenen nicnt-ionogenen Ester können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise so wie dies im US-PS Hr # 3 288 824 be-
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schrieben wird. Die Ester können aus einem Gemisch bestehen, das man durch Umesterung von zwei Molanteilen von Triglyzeriden, beispielsweise aus Nusskernöl, Mandelöl, gemahlenem Nussöl, Olivenöl und/oder Palmenöl, mit einem Molanteil Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 erhält. Diese Ester sind unter dem Handelsnamen LABRAFIL (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Seite 320, 1971) auf dem Markt und v/erden von Etablissement Gattefosse, Boulogne sur Seine, Frankreich, angeboten.
Der bevorzugte Ester ist LABRAFIL M 19 44 CS (ein GIyzeridoleatpolyoxyäthylen-Gemisch). Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Prostaglandinen zu den nichtionischen Estern beträgt von 1 zu 50 bis 1 zu 500, vorzugsweise von 1 zu 80 bis 1 zu 150 und insbesondere 1 zu 100, Zweckmässigerweise ist ebenfalls ein natürliches OeI, beispielsweise Rizinusöl, das 80 % Ricinolsäuretriglyzerid enthalten kann und ein spezifisches Gewicht von 0,954 bis 0,064 besitzt, anwesend. .Das Gewichts· verhältnis des Esters zum natürlichen OeI soll von 1 zu bis 1 zu 15, zweckmässigerweise von 1 zu 10 betragen. Ein Lösungsvermittler wie Aethyllactat mit einem spez. Gewicht von ca. 1,042 kann anwesend sein, insbesondere wenn sich die Prostaglandine in freier Säureform befinden. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Aethyllactat zu den Estern ist ca. 1 zu 1 und, falls das oben erwähnte OeI anwesend ist, beträgt das bevorzugte Verhältnis der Ester zu Aethyllactat und natürlichem OeI ca. 1 zu 1 zu 1. Die nicht-ionischen Ester (bei-
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- s-
spielsweise 1 rag) , die Prostaglandine (beispielsweise 0,2 bis 20 mg) und gegebenenfalls auch die natürlichen OeIe und/oder Aethyllactat können bei Temperaturen von -10 bis +50° C zusammengemischt und in Einheitsdosen für enterale oder parenterale Verabreichung/ beispielsweise in einer Kapsel oder vorzugsweise, falls Aethyllactat anwesend ist, als Injektionslösung oder Tropflösung in einer Ampulle angeboten werden.
Falls zur Stabilisierung ein Gemisch bestehend aus einem hydrierten Stärkehydrolysat gernäss a) und einem nichtionogenen Ester gemäss b) verwendet wird, so soll das Gewichtsverhältnis von a) zu b) wie 50-90 zu 50-10 betragen. Die Komponente b) kann teilweise durch Aethyllactat ersetzt werden, doch soll der Anteil von Aethyllactat nicht mehr als 20 % von b) ausmachen. Auch hierbei soll das Gewichtsverhältnis der zu stabilisierenden Prostaglandine zu dem Gemisch von a) und b) von 1 zu bis 1 zu 500, vorzugsweise 1 zu 100 betragen.
Als Prostaglandine Verwendet man erfindungsgemäss insbesondere Verbindungen der Formel
worin A Gruppen der Formeln
210 477
O „
Al
A2
A3
A4
A 5
bedeutet, und B für Gruppen der Formeln
COX
Bl
B2
oder
oder
COX
B3
COX
steht, worin X für Hydroxy, Alkoxy mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Lysergyloxy, Lysergylaraino oder Dihydrolysergylamino, und C für eine Prostaglandin-Endgruppe stehen.
Y steht für Viasserstoff, Deuterium oder Alkyl.
oder der Formel
210 477
II
.. ·" ~ worin B, Y und C obige Bedeutung besitzen und D^ und D zusammen entweder für =o oder
OH NH
oder < oder < stehen.
B ist vorzugsweise Bl oder B4. X ist vorzugsv;eise Hydroxy eder Alkoxy. Falls X für Alkoxy steht, so besitzt dieses vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere bedeutet
X Methoxy oder Aethoxy. Falls Y für Alkyl steht, so be-/~:r/ sitzt die Alkylgruppe vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome.
C ist eine Prostaglandin-Endgruppe von natürlichen oder - -" synthetischen Prostaglandinen. Insbesondere kann C eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, die bis zu 16 Kohlenstoff atome besitzt und;überdies gegebenenfalls auch cyclische und/oder ungesättigte Gruppen und/oder ein Heteroatom, wie Sauerstoff, enthält. Prostaglandin-Endgruppen, die gemäss der Erfindung verwendbar sind, umfassen ν
a) Alkylgruppen mit 1-16 Kohlenstoffatomen, insbesondere Gruppen der Formel
R,
C 1
worin R.. und
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
b) Gruppen der Formel
C 2
wobei R1 und R0 obige Bedeutung besitzen, Z für -CH- oder -0~, und R_ für Wi Trifluormethyl stehen,
oder -0~, und R_ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder
c) Alkenylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, oder
ä) Cycloalkylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, die entweder unsubstituiert oder durch Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
C ist vorzugsweise Ca), wie oben angegeben. R, und/oder R„ besitzen, sofern sie für Alkyl stehen, 1 oder 2 Kohlenstoffatome, insbesondere stehen sie für Methyl. Falls einer der Substituenten R1 und R0 für Alkyl steht, und der andere dieser Substituenten Wasserstoff bedeutet, kann das in Stellung 16 befindliche Kohlenstoffatom die R- oder S-Konfiguration besitzen.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin A für A4 und A7 steht. Die insbesonöers bevorzugten Verbindun-
gen sind die 11^,15R-Dihydro^-16,16-dimetbyl-9-keto-2,3~(-)--trans-nietbylen-prosta-5oiSj13trans-diensäure und die 15-De utero-HgC, I^R-d-ibyäroxy-i6,16-dime tbyl-9-keto-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-5cis,i3trans-diensäure.
Die prostaglandinhaltige Zusammensetzung kann auf ibre Lagerbeständigkeit so untersucht werden, daß man die Menge des verbleibenden !Prostaglandins und die Menge der Zersetzungsprodukte (beispielsweise Prostaglandin A im Falle des Prostaglandin E) nach einer Lagerdauer von 1 bis 6 Monaten bei einer Lagertemperatur von 50 0C bestimmt. Die Menge des verbleibenden intakten Prostaglandins kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mittels Hochdruck-Plüssigkeitscbromatograpbie, bestimmt werden.
Überdies kann die Zusammensetzung auf ihre pharmakodynamiscbe Wirkung beispielsweise als Uterotonicum beim Rattenuterus nach Verabreichung von 1 bis 100 /ig/kg untersucht werden, wobei man alle 30 Minuten den Eintritt einer uterusstimulierenden Wirkung bestimmt.
Die Prostaglandine enthaltenden Zusammensetzungen besitzen die gleiche pharmakodynamische Wirkung wie darin enthaltene Prostaglandine, und die Menge der Zusammensetzung soll so gewählt werden, daß man die darin wirklich enthaltene Menge an Prostaglandin verabreicht. Im allgemeinen soll die Tagesdosis von 0,1 bis 20 mg an Prostaglandinen betragen, die zweckmäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,02 bis 10 mg verabreicht werden,
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben.
210 477
- ΛΟ -
100 mg Lycasin 05/60 Pulver werden bei 20° in 0,5 ml destilliertem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung bei der gleichen Temperatur mit einer Lösung von 1,305 mg lla,15R~Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-keto~2,3-(~)-trans-methylenprosta-5cis,13trans-diensäure-trishydroxy-methylaminomethan (äquivalent zu 1 ml Prostaglandin) in 0,5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, auf pH 6 mit Hilfe einer 0,1N Chlorwasserstoffs&ure eingestellt und anschliessend gefriergetrocknet. Dieses Lyophilisat wird zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet.
10 mg llcc,15R~Dihydroxy-16,16-diir.ethyl-9-keto-2,3- (-) trans~methylen--prosta-5cis,13trans~diensäure werden bei 25° mit
a) 1 ml Labrafil M 1944 CS oder
b) 1 ml eines Gemisches von Labrafil M 194 4 CS und Ricinusöl (Gewichtsverhältnis 1 zu 10) oder
c) eines Gemisches von Labrafil M 1944 CS, Ricinusöl und Aethyllactat (Gewichtsverhältnis 1 zu 1 zu 1) ode ία) 1 ml eines Gemisches von Labrafil M 194 4 CS und Aethyllactat (Gewichtsverhältnis 1 zu 1)
vermischt. Die erhaltene Lösung wird in Falle von a) und b) in eine Hart- oder Weichgelatinekapsel oder im Fall von c) oder d) in eine Ampulle abgefüllt.
Claims (4)
1, Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten therapeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Prostaglandin enthält, gekennzeichnet dadurch, daß man. das Prostaglandin mit einem hydrierten Stärkehydrolysat und/oder nicht-ionogenen Estern, die durch Umsetzung eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol erhalten werden, vermischt,
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein hydriertes Stärkehydrolysat verwendet, das 4- bis 15 % D-Sorbitol und zumindest 85 % hydrierte Oligo- und Polysaccharide enthält,
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man nicht-ionogene Ester verwendet, die durch Umsetzung von Nußkernöl, Mandelöl, gemahlenem Nußöl, Olivenöl und/oder Palmöl mit Polyathylenglykol erhalten werden.
4, Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Prostaglandin Ho?.. ,15R-dihydroxyi6,i6-dimethyl~9-keto-2,3-(--)~trans~methylen-prosta-5-cis~13,~trans~diensäure verwendet.
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