CH645884A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. - Google Patents

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CH645884A5
CH645884A5 CH706281A CH706281A CH645884A5 CH 645884 A5 CH645884 A5 CH 645884A5 CH 706281 A CH706281 A CH 706281A CH 706281 A CH706281 A CH 706281A CH 645884 A5 CH645884 A5 CH 645884A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der Formel 1
worin
Ar eine wahlweise substituierte Phenylgruppe,
Y eine Alkoxy-, Thioalkoxy- oder Dialkylaminogruppe, und 45 Z dasselbe wie die Gruppe Y oder eine von dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol abgeleitete Alkoxygruppe bedeuten,
(1) entsteht, und b) das reine Benzalisomer der Formel A oder die Mischung der so Benzal- und Benzylisomere der Formeln A und B mit Guanidin zu 5-Benzylpyrimidin der Formel C
worin R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe, oder, wenn R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten.
2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine wirken sowohl gegen Malaria als auch antibakteriell (J. Am. Soc. 1951, 73, 3758). Die grösste antibakterielle Wirkung besteht bei den Derivaten, die am Benzolkern elektronenabgebende Substituenten aufweisen und in 6-Stellung am Pyrimidinteil unsubstituiert sind. 2,4-Di-amino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder «Trimethoprim» (USA-Patentschrift Nr. 2 909 522) besitzt ein mittelbreites antibakterielles Spektrum, das sowohl viele Gram-positive Erreger als auch noch die Spezies Proteus umfasst. Zusammen mit anderen 2,4-Diaminopyrimidinen ist es eine Substanz, die wie Folsäure und Leukovorin in Mikroorganismen wirkt, die
Ar CH.
*
N
y.m.
(C)
N
60 umgesetzt wird.
Obwohl bekannt ist, dass das Zwischenprodukt der ersten Reaktionsstufe eine Mischung der Isomeren der Formeln A und B ist, konnte nur das Benzalisomer der Formel A in kristalliner Form nach einigen Reinigungsstufen isoliert werden. Man 65 nimmt an, dass die beiden Isomere in einem Gleichgewicht zu-einanderstehen, wenn sie unter alkalischen Bedingungen hergestellt und mit Guanidin, wie oben beschrieben, weiter umgesetzt werden. Jedoch konnte bis jetzt noch nicht festgestellt werden,
3
645 884
welches der beiden Isomere bei der zweiten Reaktionsstufe zuerst in Aktion tritt.
Leider treten auch grosse Verluste aufgrund der Bildung von Polymeren und gefärbten Verunreinigungen auf, insbesondere dann, wenn der Benzolring der Isomere in para-Stellung unsub-stituiert ist.
Die weitere Umsetzung des Gemisches aus Derivaten und Isomeren nach der britischen Patentschrift Nr. 957 797 liefert das gewünschte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin nur in Ausbeuten von 25 bis 45%. Hinsichtlich der Bedeutung des Endproduktes und der durch Nebenprodukte und Verunreinigungen verursachten Schwierigkeiten wurden von verschiedenen Forschern auch andere Herstellungsverfahren entwickelt. So umfasst beispielsweise die südafrikanische Patentschrift Nr. 65/5794 ein Verfahren, wobei a) Acetylthymin mit N-Bromsuccinimid zu Acetylbromthymin umgesetzt wird;
b) letzteres mit einem substituierten Benzol kondensiert;
c) das Kondensat mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt; und d) das Halogenderivat in eine Aminoverbindung übergeführt wird.
Der Nachteil dieses Verfahrens liegt jedoch darin, dass die Herstellung des Acetylbromthymins teuer ist, die Kondensation mit der Benzolverbindung nur eine geringe .Ausbeute ergibt und die letzte Verfahrensstufe unter Druck erfolgen muss, so dass für gewöhnlich schlechte Ausbeuten resultieren. Im ganzen benötigt das Verfahren vier Stufen.
Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass die bei dem Verfahren nach der britischen Patentschrift Nr. 957 797 auftretende Polymerbildung verringert oder vermieden werden kann, wenn man die Äthylendoppelbindung bei den /3-Alkoxyderiva-ten der Verbindungen der Formeln A und B vorübergehend mit überschüssigem Alkylat in Alkohol sättigt. Dabei entsteht das entsprechende Acetal der Formel D nach dem nachfolgenden Reaktionsschema:
.CN
ArCH = Cr
ArCH, - C
-CH2OCH3
^CN
X
ch=c:
\
cn ch2N(CH3)2
, und /3-Äthoxyveratralnitril der Formel ch=c:
cn ch2oc2h5
20 in 32%iger Ausbeute entsteht.
Dabei wird noch erwähnt, dass bei obiger Mischung mittels Guanidin ein Ringschluss herbeigeführt und das 2,4-Diamino--5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin gebildet wird. Es muss auch noch bemerkt werden, dass die beiden vorstehend genann-25 ten Verbindungen beide Benzalisomere sind.
Aufgabe der Erfindung war es daher, die erwähnten Nachteile zu vermeiden und ein besseres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 anzugeben.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt mit Hilfe des erfindungs-30 gemässen Verfahrens, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel 2 1
CHOCH3
CH„—C,
CN
2
(2)
(A') (B')
11
CH3OH +
Überschuss an NaOCH3 .CN
ArCH2 - CH^ (D)
^CH(OCH3)2
Wird das Acetal der Formel D sodann mit Guanidin in alkoholischer Lösung behandelt, so sollten die alkalischen Bedingungen die Wiederherstellung der Doppelbindung katalysieren und zwar anfänglich in die Verbindung der Formel B'. Das Zwischenprodukt kann dann weiter mit dem Guanidin in das gewünschte 5-Benzylpyrimidin übergeführt werden.
Auch lassen sich Acetale der Formel D durch Kondensation des entsprechenden aromatischen Aldehyds mit einem 3,3-Di-alkoxypropionitril und durch vorzugsweise katalytische Reduktion des als Zwischenprodukt auftretenden Dialkoxy-2-benzyl-propionitrils herstellen.
In der oben erwähnten britischen Patentschrift Nr. 957 797 ist auch die Umsetzung von Veratraldehyd mit ß-Dimethylami-nopropionitril in Gegenwart von Natrium in Alkohol beschrieben, wobei eine Mischung aus /3-Dimethylaminoveratralnitril der Formel worin -NR5R6 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in welcher R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, mit der Mass-45 gäbe, dass die Gruppe -NR5R6 nicht mehr als insgesamt 12 Kohlenstoffatome aufweist, mit Guanidin als Carbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt, wobei man dafür Sorge trägt, dass das Ausgangsmaterial der Formel 2 praktisch frei von Verunreinigungen dem (3-Amino-a-benzyliden-propio-50 nitril-Isomer ist.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Besonders vorteilhaft ist es, die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen, jedoch können auch bei tieferen Temperaturen bis herab zur Zimmer-55 temperatur günstige Resultate erzielt werden. Man hat jedoch festgestellt, dass die Umsetzung bei Rückflusstemperatur besonders schnell verläuft und zur vollkommenen Umsetzung nur Stunden anstelle von Wochen benötigt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren erzielt man eine Ver-60 besserung der Ausbeute, weil man das Guanidin in Form seines Carbonats einsetzt. Dabei arbeitet man in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphoramid. Die Reaktion verläuft unter 140°C langsam, nimmt aber rapid bei 160°C und darüber zu. Die be-65 sten Resultate ergaben sich in diesem speziellen Fall in Dimethylsulfoxyd nahe der Rückflusstemperatur.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden ß-Amino-a--benzylacrylnitrile werden vorteilhafterweise nach den in den
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Schweizer Patentschriften Nrn. 563 353, 568 967 und 574 399 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Im Falle des für die Herstellung von Trimethoprim erforderlichen trimethoxysubstituierten Benzylderivates empfiehlt es sich, von leicht zugänglichen Nitrilen, z.B. der entsprechenden Morpholinoverbindung, auszugehen.
Im Falle der trimethoxysubstituierten Benzylderivate und der mit Basen kytalysierten Umsetzungen wird das billige und leicht erhältliche Natriummethylat für die Morpholinoverbin-dungen vorgezogen.
Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich die 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der Formel 1 sowohl in genügend hoher Ausbeute als auch ohne Verunreinigungen durch Polymere und gefärbte Substanzen herstellen. Diese Aspekte sind von wesentlicher Bedeutung, da gleichzeitig die Anforderungen an die Reinheit von pharmazeutischen Produkten sehr streng sind und die Substanzen in sehr reiner Form und natürlich auch noch zu vernünftigen Preisen hergestellt werden1 soli-len.
Alle nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen haben entweder eine antibakterielle Wirkung oder besitzenn potenzierende Eigenschaften, wobei sowohl der Grad der antibakteriellen Wirkung als auch der potenzierenden Eigenschaften je nach der Substitution und dem Verwendungszweck variieren können.
Die para-Stellung der Phenylgruppe ist vorzugsweise mit einer Alkylat-, d.h. Methylatgruppe substituiert, insbesondere mit einer ähnlichen Substitution an einer oder beiden benachbarten meta-Stellungen. Solche Substitutionen können auch dann vorhanden sein, wenn mindestens eine der ortho-Stellun-gen durch eine niedere Alkylgruppe, wie beispielsweise durch die Methylgruppe besetzt ist. Die Pyrimidine sind dann das «Trimethoprim», das «Diaveridin», das «Ormethoprim» und deren Analoge.
Darüber hinaus können die Verbindungen selber als Ausgangssubstanzen zur Herstellung anderer Derivate und analoger Substanzen durch weitere Umsetzungen mit funktionellen Gruppen verwendet werden. Auf diese Weise können die Ben-zyloxy-benzylverbindungen beispielsweise in die entsprechenden Hydroxybenzylverbindungen durch Hydrierung übergeführt werden oder irgendwelche Hydroxybenzylverbindungen zu den gewünschten alkoxybenzylsubstituierten Verbindungen alkyliert werden.
Beispiel 1
32 g ß-Morpholino-a-3,4,5-trimethyloxybenzylacrylnitril, 34 g Guanidincarbonat und 50 ml Dimethylsulfoxyd werden zusammen eine Stunde auf 160°C unter gutem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Man erhält 2,4-Diamino-5-(3',4',5,-trimeth-oxybenzyl)pyrimidin, das gesammelt und mit Wasser und Aceton gewaschen wird. Ausbeute: 23,6 g (80% der Theorie), Schmelzpunkt 196 bis 198°C.
Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von /3-Piperidino-o:-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril wiederholt und liefert 2,4-Diamino-5-(3 ' ,4' ,5 '-trimethoxybenzyl)pyrimidin.
Beispiel 3
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von j3-Pyrrolidino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril wiederholt und liefert 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin.
Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von /3-Morpholino-a-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril wiederholt und ergibt 2,4-Diamino-5-(3' ,4'-dimethoxybenzyl)pyrimidin.
Beispiel 5
Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von jS-Morpholino-a-piperonylacrylnitril wiederholt und ergibt 2,4-Diamino-5-piperonylpyrimidin.
Beispiel 6
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung von /3-Morpholino-a-3,4-dimethoxy-5-brombenzylacrylnitril wiederholt und ergibt 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy-5'-bromben-zyl)pyrimidin.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
V

Claims (2)

    645 884 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpy-rimidinen der Formel 1
  1. (1)
    worin R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe, oder, wenn R1 und R2 beide Wasserstoff sind, R3 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 ,1
    Vc.-/
    CN
    r\.-/
    (2)
    worin -NR5R6 eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, in welcher R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, mit der Massgabe, dass die Gruppe -NR5R6 nicht mehr als insgesamt 12 Kohlenstoffatome aufweist, mit Guanidin als Carbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel umsetzt, wobei man dafür Sorge trägt, dass das Ausgangsmaterial der Formel 2 praktisch frei von verunreinigendem ß-Amino-cc-benzyliden-propionitril-Isomer ist.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd verwendet.
    diese als Nährstoffe benötigen. Man kann bei Streptococcus faecalis eine Hemmung der Dihydrofolatreduktase nachweisen. Eine besonders starke Wirkung wird dann beobachtet, wenn die Substanz zusammen mit Sulfonamiden verabreicht wird. Dies 5 hat eine Blockierung des biochemischen Auflaufs zur Folge, wodurch de novo das Coenzym F gebildet wird. Diese gesteigerte Wirkung kann sowohl in vitro als auch durch experimentelle Infizierung von Mäusen mit Staphylococcus- und Proteus-Arten nachgewiesen werden. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine, io die das «Trimethoprim» und 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy-benzyl)-pyrimidin oder «Diaveridine» (USA-Patentschrift Nr. 2 658 897) einschliessen, können oral in einer Dosis von 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Vorzugsweise werden diese Substanzen in Tablettenform den zu behan-i5 delnden Säugetieren verabreicht. «Trimethoprim» kann vorzugsweise zusammen mit Sulfamethoxazol gegen gewisse Infektionen der Atemwege gegeben werden. Ein weiteres Beispiel dieser Klasse ist das 2,4-Diamino-5-(2'-methyl-4',5'-dimethoxyben-zyl)-pyrimidin («Ormetoprim»), das ebenfalls eine antibakte-20 rielle und in Verbindung mit Sulfadimethoxin eine coccidiosta-tische Wirkung aufweist.
    Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden bereits verschiedene Verfahren entwickelt, die jedoch hinsichtlich Ausbeute und Reinheit der Verfahrensprodukte nicht befriedigen. Es 25 wird hierzu u.a. auf das von Stenbuck, Baltzly and Hood in J. Org. Chem. 28, (1963), S. 1983 und in der britischen Patentschrift Nr. 957 797 beschriebene Verfahren verwiesen. Dieses Verfahren umfasst zwei Schritte, wobei:
    a) ein aromatischer Aldehyd mit einem /3-substituierten Pro-30 pionitril in Gegenwart eines Alkohols als Lösungsmittel und einer starken Base kondensiert wird, wobei eine Mischung der Isomere der Formel A bzw. B
    ArCHO + CH,—CN - ArCH = C
    \
    CH2Y
    +ArCH2—C;
    %
    ,CN CH2Z .CN CHZ
    (A)
    (B)
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