CH645904A5 - Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel. - Google Patents

Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel. Download PDF

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CH645904A5
CH645904A5 CH1166778A CH1166778A CH645904A5 CH 645904 A5 CH645904 A5 CH 645904A5 CH 1166778 A CH1166778 A CH 1166778A CH 1166778 A CH1166778 A CH 1166778A CH 645904 A5 CH645904 A5 CH 645904A5
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hydrogen
methyl
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cephem
max
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CH1166778A
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Takashi Kamiya
Tsutomu Teraji
Yoshiharu Nakai
Kazuo Sakane
Jiro Goto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporansäurederivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antibakterielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel. Sie können therapeutisch für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Gemäss einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Cephalosporansäurederivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die hochaktiv sind gegenüber einer Reihe von pathogenen Bakterien. Gemäss einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporansäurederivate und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze. Gemäss einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel bzw. Arzneimittel, das als Wirkstoff mindestens eines dieser neuen Cephalosporansäurederivate und/oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze enthält.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Cephalosporansäurederivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel dg)
35
R'
r -x-conh-
COOR
worin Y eine Gruppe bedeutet, die durch den Rest R7 der 40 Verbindung der Formel H-R7 ersetzt werden kann, worin R7, und R1, R2, R3, R und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
^ t 4
- N^-r o
©
COOR
45
worin bedeuten:
R1 eine Gruppe der Formel
R7-H
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt. 28. Verbindung der allgemeinen Formel:
(IV)
r,
r:
1 z
Ri bzW
R.
R.
N
COOR
50
55
worin bedeuten:
R.' Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel R'R"N-, worin R' und R" je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellen, 60
Rj, und R^ jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio,
R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe,
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel -C-
worin Rj Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel R'R"N-, worin R' und R" je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellen, Rf, und Rè jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio und Z N oder CH darstellen,
R2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel -C-
II 65
N
O-R6 worin R6 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt,
N (
O-R6
645 904
6
sowie die Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Bei den erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und den entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel (III) des nachfolgend beschriebenen Verfahrens 1 ist die durch 5 die folgende Formel dargestellte Teilstruktur
O-R
so zu verstehen, dass sie beide geometrische Strukturen um-fasst, die durch die Formeln dargestellt werden können:
15
und
R.
N-O-R
(A) syn-Form
Dementsprechend werden bei den Verbindungen mit der oben angegebenen Teilstruktur die Verbindungen mit der durch die Formel (A) dargestellten geometrischen Struktur hier als «syn-Isomere» bezeichnet, und die anderen Verbindungen mit der durch die Formel (A') dargestellten alternativen Struktur werden hier als «anti-Isomere» bezeichnet.
Bei den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfmdungsgemässen Verbindungen (I) handelt es sich um konventionelle nicht-toxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.) und ein Ammoniumsalz und dgl.; ein organisches Salz, z.B. ein organisches Aminsalz (wie Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylen-diamin-, N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-, Triäthanol-amin-, Tris(hydroxymethylamino)methansalz und dgl.) und dgl.; ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäureaddi-tionssalz (z.B. ein Formiat, Acetat, Maleat, Tartrat, Methan-sulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.); ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydro-bromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparagin-säure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, können nach Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Schemata erläutert werden:
Verfahren 1
H2NH—^s*spR3
COOR
(II)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
R'-X-COOH (III)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon
V
(D
C OOR oder ein Salz davon
Verfahren 2
"R —X-CONH
(la)
COOR
oder ein Salz davon l
Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe
Rx -X-CONH
COOR oder ein Salz davon
(Ib)
Verfahren 3
COOR
oder ein Salz davon
Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe in Rf
V
jf-X—CONH
(Id)
V
COOR
oder ein Salz davon
645 904
Verfahren 4
R1—X
rz
■ CONH —J [^Svl_R3
j! —N .
COOR,
(Ie)
oder ein Salz davon
Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutz-gruppe (Ra)
N/
R^X-
Verfahren 5
-CONH.
fXR'
Ns^~Rlf COOH
oder ein Salz davon
(If)
R
r -x-CONH-
S ^_r3
n y^-ch2-y
COOR
oder ein Salz davon vi/
(Ig)
H-R7
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon
(IV)
R
r -X-CONH-
S. r3
0
N CH2-R'
COOR
(Ih)
oder ein Salz davon
9 645 904
worin R1, R2, R3, R4, R und X jeweils die oben angegebenen Verbindung (A-l)
Bedeutungen haben und worin bedeuten:
R1' eine Grappe der Formel H2N-C-COOC2H5 (Journal of Organic Chemistry, Bd. 27,
II S. 3608)
a a » NH
Verbindung (B-l)
C2H50-CH = CH-C -OC2H5 (Journal of the American
11 Chemical Society, Bd. 69,
10 NH S. 2657 (1949)).
worin R'ä eine geschützte Aminogruppe darstellt und R{,, Rc Verbindung (C-la) und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R1" eine Gruppe der Formel
hol
Rh Rr zV/
H2N~t j)~
N
worin Ri, R^ und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R4 heterocyclisches Thiomethyl mit einer geschützten Amino(niedrig)alkylgruppe,
R^ heterocyclisches Thiomethyl mit einer Amino(niedri-g)alkylgruppe,
Ra eine Schutzgruppe,
R7 heteroxyclisches Thio, das einen oder mehrere geeig- 30 nh.
nete Substituenten aufweisen kann, und |
Y eine konventionelle Gruppe, die ersetzt werden kann durch den Rest R7 der Verbindung der Formel HR7, worin R7 I • jl die oben angegebenen Bedeutungen hat. COOCH 3
Einige der Ausgangsverbindungen (III) in dem Verfahren 35 1 sind neu und können beispielsweise aus den bekannten Ver- Verbindung (D-la) bindungen (A-l), (B-l), (C-la) und (D-la) nach den Verfahren A bis Q, die durch die nachfolgenden Reaktionsschemata OH erläutert werden, oder auf ähnliche Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen (A-l), (B-l), (C-la) und (D-la) sind 40 beispielsweise in den nachfolgend angegebenen Literaturstel-
' COOCH 3 (Chemical Abstract Bd. 54,6709) ^S/^OOCHs
(Chemical Abstract Bd. 52,7313g)
(Chemical Abstract Bd. 53,7162c)
len beschrieben:
h2n ch2cooc2h5
(Journal für Praktische Chemie Reihe 4, Bd. 13, S. 58,1961)
(Abstracts of the 9th Congress of Heterocyclic Chemistry, S. 146, Fukuoka, Japan, 1976)
Verfahren A:
h.n-c-r-I!
nh oder ein Salz davon (A-l)
R
I
+ ch2=c-cn
(A-2)
H2N"^N^r9
oder ein Salz davon (A-3)
Verfahren B:
h2n-c-ry + r10-och=ch-c-or1u h7n4 "j-r
10
II
nh oder ein Salz davon (A-l)
nh oder ein Salz davon (B-l)
n oder ein Salz davon (B-2)
645 904
10
Verfahren C:
h2n ch.
n'
oder ein Salz davon (C-l)
co,
H2N--^^-CH2COOH
oder ein Salz davon (C-2)
Verfahren D:
oh
H2N-kNJ-CiI2-R9
oder ein Salz davon (D-l)
Halogenierungs-mittel
R
H2N"Wn^" CH2"R
oder ein Salz davon (D-2)
Verfahren E:
R
R
ch2-r*
(E-l)
Dehalogenierende Reduktion
-+ R
n n-(E-2)
ch2-r-
Verfahren F:
oder ein Salz davon (F-l)
ein
Nucleophil oder ein Salz davon r
11
n
>H2N~iN;f~xrR
N
oder ein Salz davon (F-2)
14
Verfahren G:
.12
z -K
r1 -b +choc00h a 2
oder ein Salz davon (G-l)
Einführung einer Carb-oxyschutzgruppe
R
12
r
1 z a uv
CHo -R'
n oder ein Salz davon (G-2)
Verfahren H:
z'
r;
a*
r-
r10sch2sor10
n
(H-1)
, z^
Ra~tN
10
coch sor sSR10
(H-2)
11
645 904
Verfahren I:
R. '
sor
10
Säure und/oder Säureanhydrid coch n
(H-2)
nsr10
* r1'4^
a Nr cocosr
10
a-i)
Eliminierung der Carboxyschutzgruppe
Einführung einer Aminoschutzgruppe
Verfahren M:
a
K ,R
b, / c
R
O- c°-r14
oder sein Hydrat oder ein Salz davon (M-l)
Oxydation r6-onh,
R
RS
1' z
R
•x2-cooh oder ein Salz davon (J-2)
K
r.
N'
(K-2)
R
13
K R
RI'-Z 41
. Q
co-r
(L-2)
oder ein Salz davon oder ein Salz davon (M-2)
Eliminierung der Aminoschutzgruppe r,
H0N
2n-%
r.
n
^c3-R
14
oder ein Salz davon (N-l)
oder ein Salz davon (N-2)
645 904
12
Verfahren O:
,R
W'1
Ra CH2~r14
(O-l)
Verfahren P:
Rc
Ra-H~C"Rl4
. a N H n
5
oh
Nitrosierung
Substitution von Wasserstoff durch R6
Rh / Rr b \ / c
+ RX-C^-C-
a «
R
14
n
ÄH
(0-2)
Rì r1
b \ . c zW
, r1 ~"fc 4 c-r ■* a ||
N
" 5 f O-R
14
oder ein Salz davon (P-l)
Verfahren Q:
R.
v j— C-R14 N
O-R6
oder ein Salz davon
(Q-i)
Halogenierung oder ein Salz davon
(P-2)
oder ein Salz davon
(0-2)
worin R'à, Rì,, Rp, R6 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin bedeuten
R6' einen organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
Rs Halogen,
R9 eine geschützte Carboxygruppe,
R10 niederes Alkyl,
R11 niederes Alkoxy oder Arylthio,
R12 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R13 eine geschützte Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel
-X^-R14 oder -C-R14 II N
S
O-R6
worin
X4 niederes Alkylen darstellt,
R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R14 die nachfolgend angegebenen Bedeutungen hat,
R'4 Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, R15 Wasserstoff oder Halogen,
50
55
45 X] niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel -C-
N ( ,
O-R6
worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
X2 niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel
-CO-oder-C-
N
S
O-R6
worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und X3 eine Gruppe der Formel
1 -CO-oder-C-II N
O-R6,
worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, welche die Erfindung in der vorstehenden und
nachfolgenden Beschreibung umfassen, werden nachfolgend im Detail angegeben.
Der hier verwendete Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Eine geeignete Schutzgruppe der Aminogruppe kann beispielsweise sein eine Acylgruppe oder eine andere konventionelle Schutzgruppe, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl, Diphenylmethyl und dergleichen), substituiertes Phenylthio (z.B. 2-Nitrophenylthio und dergleichen), substituiertes Aralkyliden (z.B. 2-Nitrophenylthio und dergleichen), substituiertes Aralkyliden (z.B. 4-Nitrobenzyliden und dergleichen), substituiertes Alkyliden (z.B. 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden und dergleichen), substituiertes niederes Cyclo-alkyliden (z.B. 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden und dergleichen) und dergleichen. Bei einer geeigneten Acylgruppe kann es sich um eine solche handeln, die abgeleitet ist von einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Carbamidsäure, und dabei handelt es sich insbesondere um substituiertes oder unsubsti-tuiertes Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl mit einem aromatischen Ring (als aromatisches Acyl bezeichnet) oder einem heterocyclischen Ring (als heterocyclisches Acyl bezeichnet).
Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dergleichen); niederes Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancar-bonyl, Cyclohexancarbonyl und dergleichen); niederes Alk-oxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Prop-oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbon-yl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen); niederes Cycloalkyl-(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl und dergleichen); niederes Alkoxyalkanoyl (wie Methoxy-acetyl, Athoxyacetyl, Methoxypropionyl und dergleichen); und niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Pro-pansulfonyl, Butansulfonyl und dergleichen).
Geeignete Beispiele für aromatisches Acyl sind Ar(nied-rig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dergleichen); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dergleichen); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dergleichen); und Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dergleichen).
Geeignete Beispiele für heterocyclisches Acyl sind hetero-cyclisches(Niedrig)alkanoyl (wie Thienylacetyl, Furylacetyl, Pyrrolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, Pipera-zinylacetyl und dergleichen); heterocyclisches Oxycarbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen); heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicoti-noyl, Pyrrolcarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Tetrahydropyran-carbonyl und dergleichen); heterocyclisches (Niedrig)alkoxy-carbonyl (wie 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dergleichen).
Beispiele für geeignetes substituiertes oder unsubstituier-tes Carbamoyl sind Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl (wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl und dergleichen); Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl und dergleichen), Ar-(niedrig)alkylcarbamoyl (wie Benzylcarbamoyl, Tritylcarb-amoyl und dergleichen), niederes Alkanoylcarbamoyl (wie Formylcarbamoyl, Acetylcarbamoyl und dergleichen), Mo-no(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl (wie Chloracetylcarbamoyl, Trichloracetylcarbamoyl und dergleichen) und dergleichen.
Das oben angegebene «Acyl» kann gegebenenfalls 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl [vorzugsweise Mono-(oder Di- oder Tri-)haIogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracet-
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yl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen)], Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl und dergleichen) oder dergleichen aufweisen.
Bevorzugte Beispiele für die «Schutzgruppe» in den Aus-5 drücken «geschützte Aminogruppe» und «geschützte Amino-(niedrig)alkylgruppe» sind Acyl, insbesondere niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dergleichen), Monofader Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chlor-io acetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen) und niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen). 15 Beispiele für geeignetes «niederes Alkyl» sind ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl und dergleichen, vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 20 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für einen geeigneten «organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann» sind folgende:
niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 25 Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl und dergleichen); Mono(oder Di- oder Tri-)halogen-(niedrig)alkyl (wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlor-methyl, Brommethyl, Chloräthyl, Dichloräthyl, Trichloräth-yl, Fluoräthyl, Trifluoräthyl und dergleichen); niederes 30 Alkenyl (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Methylallyl, 1- oder 2- oder 3-Butenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexenyl und dergleichen); niederes Alkinyl (wie Äthinyl, 1-Propinyl, Propargyl, 1-Methylprop-argyl, 1- oder 2- oder 3-Butinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 35 4-Pentinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexinyl und dergleichen); Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl und dergleichen); Ar(niedrig)alkyl, wie Phenyl(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl und dergleichen); und dergleichen; Halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, 40 Dichloracetyl und dergleichen) und dergleichen.
Ein geeignetes «niederes Alkoxy» kann gerade (unverzweigt) oder verzweigt sein und dazu gerhören Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy und dergleichen, vor-45 zugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für ein geeignetes «Halogen» sind Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Beispiele für ein geeignetes «niederes Alkanoyloxy- meth-yl» sind Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxy-50 methyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryl-oxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Hexanoyloxymethyl und dergleichen.
Beispiele für geeignetes «niederes Alkanoylthiomethyl» sind Acetylthiomethyl, Propionylthiomethyl, Butyrylthio-55 methyl, Isobutyrylthiomethyl, Valerylthiomethyl, Isovaleryl-thiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Hexanoylthiomethyl und dergleichen.
Beispiele für den geeigneten «heterocyclischen Rest» in den Ausdrücken «heterocyclisches Thiomethyl, das einen 60 oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann» und «heterocyclisches Thio, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann» sind solche, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten und dazu gehören gesättigte oder ungesät-65 tigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen und eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis
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4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imid- Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, azolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidinyl, Py- Hexyl und dergleichen), Amino(niedrig)alkyl (wie Amino-razinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-l,2,4-Triazolyl, 1H- methyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und dergleichen) und nie-1,2,3-Triazolyl, 2H-l,2,3-Triazolyl, und dergleichen), Tetra- deres Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycar-zolyl (wie lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dergleichen) und 5 bonylaminomethyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl, Äth-dergleichen; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocy- oxycarbonylaminoäthyl und dergleichen);
clische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl,
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und der- 1,2,5-Oxadiazolyl und dergleichen), das Halogenphenyl entgleichen); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische halten kann (wie z.B. 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl,
Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, i0 4-Bromphenyl und dergleichen);
Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochin- Tetrazolyl (wie z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), das ei-
olyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (wie Te- nen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus trazolo[l ,5-b]pyridazinyl und dergleichen) und dergleichen; der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isoeine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen), Carboxy(nied-Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoff- 15 rig)alkyl (wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl atome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und dergleichen) und niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl dergleichen);
und dergleichen) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis Pyrazinyl; und
6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauer- Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo[l ,5-b]pyridazinyl stoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Mor- 20 und dergleichen).
pholinyl und dergleichen; eine ungesättigte kondensierte hete- Der «heterocyclische Rest» in den Ausdrücken «hetero-rocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 cyclisches Thiomethyl mit einer geschützten Amino(nied-Stickstoffatome enthält (wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadi- rig)alkylgruppe» und «heterocyclisches Thiomethyl mit einer azolyl und dergleichen); eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige he- Amino(niedrig)alkylgruppe» kann der gleiche sein, wie er teromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 25 oben beispielhaft angegeben worden ist und bei dem auf diese bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl Weise definierten heterocyclischen Rest handelt es sich vor-(wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazol- zugsweise um niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl-yl und dergleichen) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis thiadiazolyl bzw. Amino(niedrig)alkylthiadiazolyl, wie oben
6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefel- angegeben.
atome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Thiazoli- 30 Beispiele für geeignetes «niederes Alkylen» sind Methy-dinyl und dergleichen); eine ungesättigte kondensierte hetero- len, Äthylen, Trimethylen, 1-Methyläthylen und dergleichen, cyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stick- vorzugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ins-stoffatome enthält (wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazol-. besondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beson-yl und dergleichen) und dergleichen; wobei die heterocycli- ders bevorzugt Methylen.
sehe Gruppe 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, 35 Ein Beispiel für eine Schutzgruppe der Carboxygruppe ist die ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl oder eine Estergruppe. Geeignete Beispiele für diesen Ester sind niederes Cycloalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, folgende:
Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und niederer Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propyl-
dergleichen); niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 1- oder 2- ester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, oder 3-Propenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Butenyl, 1- oder 2- 40 Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthyl-oder 3- oder 4- oder 5-Pentenyl und dergleichen); Amino- ester und dergleichen);
(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 2-Ami- niederer Alkenylester (wie Vinylester, Allylester und der-
nopropyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, gleichen);
6-Aminohexyl und dergleichen); eine geschützte Amino(nied- niederer Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester und rig)alkylgruppe, wie z.B. niederes Alkoxycarbonylamino- 45 dergleichen);
(niedrig)alkyl (wie tert.-Butoxycarbonylaminomethyl und niederer Alkoxyalkylester (wie Methoxymethylester,
dergleichen); Carboxy(niedrig)alkyl (wie Carboxymethyl, 2- Äthoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxy-Carboxyäthyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 4- Carb- äthylester, 1-Äthoxyäthylester und dergleichen);
oxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl und derglei- niederer Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethylester,
chen); Sulfo(niedrig)alkyl (wie Sulfomethyl, 2-Sulfoäthyl, 50 Äthylthiomethylester, Äthylthioäthylester, Isopropylthio-2-Sulfopropyl, 3-Sulfopropyl, 4-Sulfobutyl, 5-Sulfopentyl, methylester und dergleichen);
6-Sulfohexyl und dergleichen); Phenyl, das 1 bis 3 Halogen- Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (wie atome aufweisen kann (wie z.B. Phenyl, 2- oder 3- oder 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dergleichen);
4-Chlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Bromphenyl und derglei- niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxy-chen); sowie niederes Alkylamino(niedrig)alkyl (wie N-Meth- 55 methylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethyl-ylaminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, 2-(N-Methyl- ester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexa-amino)äthyl, 2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl, 2-(N-Meth- noyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxy-yl-N-äthylamino)äthyl, 3-(N-Methylamino)propyl, 3-(N,N- äthylester und dergleichen);
Dimethylamino)propyl, 3-(N,N-Diäthylamino)propyl, 4-(N- niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Methylamino)butyl, 4-(N,N-Dimethylamino)butyl, 4-(N- 60 Mesylmethylester, 2-Mesyläthylester und dergleichen); Methyl-N-äthylamino)butyl, 5-(N-Methylamino)pentyl, Ar(niedrig)alkylester, z.B. Phenyl(niedrig)alkylester, der
5-(N,N-Dimethylamino)pentyl, 6-(N,N-Diäthylamino)hexyl, einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann
6-(N,N-Dimethylamino)hexyl und dergleichen). (wie z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzyl-Bevorzugte Beispiele für den «heterocyclischen Rest» sind ester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bisfolgende: 65 (methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester,
Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dergleichen); 1,2,5-Thiadiazolyl und dergleichen), das einen Substituenten Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes aufweisen kann, wie z.B. substituierter oder unsubstituierter
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Phenylester (wie Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit
Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4-Chlorphenylester, einer heterocyclischen Verbindung, die eine Iminfunktion
4-Methoxyphenylester und dergleichen); enthält, wie z.B. Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimeth-
Tri(niedrig)alkylsilylester; ylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (wie Cy-
niederer Alkylthioester (wie Methylthioester, Äthylthio- 5 anomethylester, Methoxymethylester, Dimethylaminometh-
ester und dergleichen) und dergleichen. ylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester,
Eine geeignete Gruppe, die durch den Rest R7 der Verbin- 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlor-
dung der Formel HR7 in dem Symbol Y ersetzt werden kann, phenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phen-
ist z.B. Halogen (wie Chlor, Brom und dergleichen), Azido, ylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carb-
Acyloxy, z.B. niederes Alkanoyloxy (wie Formyloxy, Acet- 10 oxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidinyl-
oxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen) und der- ester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit einer N-Hydr-
gleichen. oxyverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydr-
Beispiele für ein geeignetes «Arylthio» sind Phenylthio, oxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-
Tolylthio, Xylylthio, Mesitylthio, Naphthylthio und der- phthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, l-Hydroxy-6-chlorben-
gleichen. i5 zotriazol und dergleichen) und dergleichen. Das geeignete Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der er- reaktionsfähige Derivat kann in beliebiger Weise aus den findungsgemässen Verbindungen (I) näher erläutert. oben angegebenen Verbindungen ausgewählt werden, je nach
Art der in der Praxis verwendeten Verbindung (III).
Verfahren 1 Zu geeigneten Salzen der Verbindung (III) können gehö-Die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder ein Salz da- 2o ren ßin Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkali-von kann hergestellt werden durch Umsetzung eines 7-Ami- metallsalz (wie Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalime-nocephalosporansäurederivats (II) oder eines reaktionsfähi- tallsalz (wie Calcium- oder Magnesiumsalz), ein Salz mit eigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon ner organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, ein mit einer Carbonsäure (III) oder einem reaktionsfähigen De- Säureadditionssalz (wie Hydrochlorid) und dergleichen.
rivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon. is Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen
Die in dem erfmdungsgemässen Verfahren als Ausgangs- Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Verbindungen verwendeten 7-Aminocephalosporansäurederi- Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Te-
vate (II) sind bereits bekannt und sie können nach dem auf trahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyri-
dem Cephalosporin-Gebiet bekannten Verfahren hergestellt din oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, werden und die Carbonsäure (III) kann auf die in den Verfah- 30 welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchge-
ren A bis Q angegebene Weise hergestellt werden. führt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen
Zu einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat an der Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Aminogruppe der Verbindung (II) können gehören ein kon- Die Reaktion kann in der Regel unter Kühlen durchgeführt ventionelles reaktionsfähiges Derivat, das bei der Amidie- werden.
rungsreaktion verwendet wird, wie z.B. ein Silylderivat, das 35 Wenn die Carbonsäure (III) in Form der freien Säure oder bei der Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbin- in Form eines Salzes davon bei dieser Reaktion verwendet dung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacet- wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines amid und dergleichen, gebildet wird; Isocyanato, Isothio- Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidverbindung cyanato und dergleichen; eine Schiff sehe Base oder ihr Iso- (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-mor-
meres vom tautomeren Enamin-Typ, das bei der Umsetzung 40 pholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-Diäthylami-
der Aminogruppe mit einer Carbonylverbindung, wie z.B. ei- nocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-
ner Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminoprop-
Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitro- yl)carbodiimid und dergleichen), einer Keteniminverbindung benzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, (wie N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenke-
Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophencarboaldehyd 45 ten-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin und und dergleichen) oder einer Ketonverbindung (wie Aceton, dergleichen); einer olefinischen oder acetylenischen Ätherver-
Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, bindung (wie Äthoxyacetylen), ß-Chlorvinyläthyläther, eines
Äthylacetoacetat und dergleichen) gebildet wird, und der- Sulfonsäureesters eines N-Hydroxybenzotriazolderivats (wie gleichen. z.B. l-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol
Bezüglich geeigneter Derivate an der Carboxygruppe der 50 und dergleichen), einer Phosphorverbindung (wie Trialkyl-
Verbindung (II) und geeigneter Salze der Verbindung (II) sei phosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phos-
auf diejenigen hingewiesen, wie sie oben für die Verbindung phorylchlorid, Phosphortrichlorid, Triphenylphosphin und
(I) beispielhaft angegeben worden sind. dergleichen), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, N-Äthyl-benz-
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carb- isoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat,
oxygruppe der Verbindung (III) können gehören beispiels- 55 eines Reagens (nachfolgend als sogenanntes «Vilsmeier-Re-
weise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes agens» bezeichnet), das hergestellt wird durch Umsetzung ei-
Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen, vorzugsweise ein ner Amidverbindung, wie Dimethylformamid, Diäthylacet-
Säurechlorid und ein Säurebromid; ein gemischtes Säurean- amid, N-Methylformamid oder dergleichen, mit einer Halo-
hydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure genverbindung, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid,
(wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphen- 60 Phosgen oder dergleichen, durchgeführt.
ylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter
Phosphorsäure und dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Verfahren 2
schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkyl- Die erfindungsgemässe Verbindung (Ib) oder ein Salz da-carbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat, Propylcarbo- von kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ia) nat und dergleichen), einer aliphatischen Carbonsäure (wie «s oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfer-Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutter- nung der Aminoschutzgruppe unterwirft. Die Eliminierungs-säure, Trichloressigsäure und dergleichen), einer aromati- reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verschen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein fahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder der-
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gleichen, durchgeführt. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.
Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, das in Gegenwart einer Säure (nachfolgend als «saure Hydrolyse» bezeichnet), einer Base (nachfolgend als «basische Hydrolyse» bezeichnet), von Hydrazin oder dergleichen durchgeführt wird.
Unter diesen Verfahren ist die saure Hydrolyse eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie z.B. von substituiertem oder un-substituiertem Alkoxycarbonyl (wie t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonylund dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Alkanoyl (wie Formyl und dergleichen), niederem Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycar-bonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycar-bonyl und dergleichen), Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dergleichen), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem niederem Cycloalkyliden oder dergleichen. Zu geeigneten Säuren für die Hydrolyse gehören beispielsweise eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressig-säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art dér zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden und die Eliminierungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn die Hydrolyse in Gegenwart von Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.
Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise angewendet auf die Eliminierung einer Schutzgruppe, wie z.B. Halogen-alkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und dergleichen. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcar-bonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalime-tallcarbonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natrium-bicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (z.B. Magnesiumphosphat, Calcium-phosphat und dergleichen), ein Alkalimetallhydrogenphos-phat (z.B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogen-phosphat und dergleichen) oder dergleichen, sowie eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallacetat (wie Natriumace-tat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumpropylat und dergleichen), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Tri-äthylamin und dergleichen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-5-un-decen oder dergleichen. Die basische Hydrolyse wird häufig in Wasser oder einem hydrophilen oder feuchten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üblicherweise durchgeführt zur Eliminierung einer Schutzgruppe wie Succinyl oder Phthaloyl.
Die Schutzgruppe kann im allgemeinen wie oben angege-
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ben durch Hydrolyse oder nach einer anderen konventionellen Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder 8-Chinol-yloxycarbonyl handelt, wird sie vorzugsweise eliminiert durch 5 Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen.
Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angewendet zur Eliminierung einer Schutzgruppe, wie Halogen-(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbonyl und 10 dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxy-carbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl, Benzyl und dergleichen. Eine geeignete Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion mit einem Alkalimetallbor-15 hydrid (wie Natriumborhydrid und dergleichen) und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe und des angewendeten Verfahrens aus-20 gewählt werden und die erfindungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
25 Verfahren 3
Die erfindungsgemässe Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe in Rà unterwirft. Die erfin-30 dungsgemässe Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen. Das Hydrolyse* und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z.B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel 35 und dergleichen) sind praktisch die gleichen wie sie oben für die Eliminierung der Schutzgruppe aus der geschützten Aminogruppe für Rà der Verbindung (Ia) in dem obigen Verfahren 2 erläutert worden sind und deshalb wird an dieser Stelle auf diese Erläuterungen Bezug genommen.
40
Verfahren 4
Die erfindungsgemässe Verbindung (If) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ie) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung einer Carboxyschutzgruppe unter-45 wirft. Die erfindungsgemässe Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen, durchgeführt. Die Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z.B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel so und dergleichen) sind im wesentlichen die gleichen wie oben für die Eliminierung der Schutzgruppe aus der geschützten Aminogruppe für Rà der Verbindung (Ia) in dem Verfahren 2 erläutert, und deshalb wird hier auf diese Erläuterung Bezug genommen.
55
Verfahren 5
Die erfindungsgemässe Verbindung (Ih) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ig) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IV) 60 oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe. Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (IV) können gehören ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen), ein Erdalkalimetallsalz (wie Magnesiumsalz es und dergleichen) und dergleichen.
Die Reaktion kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, N,N-Dimeth-ylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid, oder ir-
17
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gendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder einer beliebigen Mischung davon, vorzugsweise in eher hochpolaren Lösungsmitteln, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (Ig) oder die Verbindung (IV) in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, Alkali-metallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, Trialkylamins oder dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Fälle, bei denen die geschützte Aminogruppe und/oder das Derivat an der Carboxygruppe in die entsprechende freie Aminogruppe und/ oder Carboxygruppe während der Reaktion oder durch Nachbehandlung in den oben erläuterten Verfahren überführt wird (werden).
Die nach den oben erläuterten Verfahren 1 bis 5 erhaltenen erfmdungsgemässen Verbindungen (I) können ohne Isolierung in den sich daran anschliessenden Verfahren verwendet werden.
Die Verfahren A bis Q zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren A
Die Verbindung (A-3) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (A-l) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (A-2). Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie in dem obigen Verfahren 2 angegeben, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren B
Die Verbindung (B-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (A-l) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (B-l) oder eines Salzes davon. Die erfindungsgemässe Reaktion ist praktisch die gleiche wie in dem Verfahren A und daher wird in bezug auf die Reaktionsbedingungen (z.B. die verwendete Base, die angewendete Reaktionstemperatur, das verwendete Lösungsmittel und dergleichen) auf diejenigen des Verfahrens A Bezug genommen.
Verfahren C
Die Verbindung (C-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (C-l) oder eines Salzes davon mit Kohlendioxid. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie z.B. von Alkyllithium (wie Butyllithium und dergleichen) oder dergleichen, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren D
Die Verbindung (D-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (D-l) oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln können gehören ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es für die Halogenierung der Hydroxygruppe verwendet wird, wie z.B. eine Phosphorverbindung (wie Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phos-phortribromid, Phosphorpentachlorid und dergleichen) oder dergleichen. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann un-5 ter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren E
Die Verbindung (E-2) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (E-l) einer dehalogenierenden Reduk-io tion unterwirft. Bei der in diesem Verfahren angewendeten dehalogenierenden Reduktion handelt es sich um eine konventionelle, wie z.B. eine katalytische Reduktion (beispielsweise mit Palladium auf Kohle, Palladiummohr, Palladiumschwamm und dergleichen) und dergleichen. Die erfindungs-is gemässe Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
20
Verfahren F
Die Verbindung (F-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (F-1) oder eines Salzes davon mit einem Nucleophil, das aus der Gruppe 25 Alkanol und Arenthiol ausgewählt wird, oder einem Salz davon. Die erfindungsgemässe Reaktion wird, in der Regel in Gegenwart einer Base, wie in dem Verfahren 2 oben angegeben, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reak-30 tionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren G
35 Die Verbindung (G-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (G-l) oder eines Salzes davon mit einer Carboxyschutzgruppe. Ein geeignetes Mittel, das in dieser Reaktion verwendet wird, kann ein konventionelles Mittel sein, wie z.B. ein niederes Alkylhalo-40 genid (wie Methyljodid und dergleichen), ein Di(niedrig)-alkylsulfat (wie Dimethylsulfat und dergleichen), ein Diazo-(niedrig)alkan (wie Diazomethan und dergleichen), ein niederes Alkanol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen) oder dergleichen. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Re-45 gel in Gegenwart einer Säure, wie sie oben in dem Verfahren 2 angegeben ist, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
50
Verfahren H
Die Verbindung (H-2) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (H-l) mit einer Verbindung der Formel RI0SCH2SOR10. Die erfindungsgemässe Reaktion wird 55 in der Regel in Gegenwart einer Base, wie oben in dem Verfahren 2 angegeben, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
60
Verfahren I
Die Verbindung (1-1) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (H-2) mit einer Säure und/oder einem Säureanhydrid, wie Essigsäure und/oder Essigsäurean-65 hydrid. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallperchlorats (wie Natriumperchlorat, Kalium-perchlorat und dergleichen), eines Erdalkalimetallperchlorats (wie Magnesiumperchlorat, Calciumperchlorat und derglei
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chen) und dergleichen, und einer Säure, wie z.B. einer organischen Carbonsäure (wie Ameisensäure und dergleichen), durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren J
Die Verbindung (J-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (J-l) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemässe Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie diejenige des Verfahrens 4 durchgeführt werden. Daher wird bezüglich einer detaillierten Erläuterung auf diejenige des Verfahrens 4 Bezug genommen.
Verfahren K
Die Verbindung (K-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (K-l) oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzmittel. Wenn das Aminoschutzmittel ein Acylierungsmittel ist, kann die Reaktion im wesentlichen auf die gleiche Weise wie diejenige des Verfahrens 1 durchgeführt werden. Daher wird bezüglich der detaillierten Erläuterung derselben auf diejenige des Verfahrens 1 Bezug genommen.
Verfahren L
Die Verbindung (L-2) kann hergestellt werden durch Oxi-dieren der Verbindung (L-l). Die erfindungsgemässe Oxida-tionsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das auf die Umwandlung einer sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonyl-gruppe angewendet wird. Das heisst, die erfindungsgemässe Oxidation wird unter Anwendung eines konventionellen Ver-, fahrens, beispielsweise durch Oxidation unter Verwendung von Selendioxid oder dergleichen durchgeführt. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren M
Die Verbindung (M-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (M-l) oder eines Hydrats oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R6-ONH2 oder eines Salzes davon. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt und wenn ein Salz der Verbindung der Formel R6-ONH2 in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie sie oben in dem Verfahren 2 angegeben ist, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren N
Die Verbindung (N-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (N-l) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemässe Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie diejenige des Verfahrens 2 durchgeführt werden. Daher wird bezüglich einer detaillierten Erläuterung desselben auf diejenige des Verfahrens 2 Bezug genommen.
Verfahren O
Die Verbindung (0-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (O-l) oder ei18
nes Salzes davon mit einem Nitrosierungsmittel. Zu geeigneten Nitrosierungsmitteln können gehören ein konventionelles Nitrosierungsmittel, wie z.B. ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen) und dergleichen.
5 Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
10
Verfahren P
Die Verbindung (P-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (P-l) oder eines Salzes davon mit einem Substitutionsmittel, das ein Was-15 serstoffatom der Hydroxygruppe in der Verbindung (P-l) durch die R6'-Gruppe substituieren kann. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Wenn es sich bei dem Substitutionsmittel 20 um eine Diazoverbindung handelt, kann die Reaktion unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren Q
25 Die Verbindung (Q-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Q-l) oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es für die Halogenierung eines aro-30 matischen Rings verwendet wird, wie z.B. Chlor, Brom und dergleichen. Die erfindungsgemässe Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei 35 Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Es sei daraufhingewiesen, dass in den obengenannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung das obengenannte geometrische Isomere gelegentlich in das andere geometrische Isomere umgewandelt werden 40 kann und dass ein solcher Fall auch in den Rahmen der vorhegenden Erfindung fällt. Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe in der 4-Stellung und/ oder eine freie Aminogruppe für R* aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ein Salz, ins-45 besondere in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, sind neu und weisen eine hohe antibakterielle so Aktivität auf, welche das Wachstum der verschiedensten pa-thogenen Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen und sie sind brauchbar als antibakterielle Mittel. Nachfolgend werden einige Testdaten bezüglich der antibakteriellen in vitro-Aktivität einiger reprä-55 sentativer erfindungsgemässer Verbindungen (I) angegeben, um die Brauchbarkeit der erfmdungsgemässen Verbindungen (I) zu demonstrieren.
Antibakterielle in vitro-Aktivität 60 Testverfahren
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens bestimmt:
Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststam-65 mes in einer Trypticase-Sojabrühe (etwa 106 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotica enthielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC)
19
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wurde nach 20-stündiger Inkubation bei 37 °C bestimmt, ausgedrückt in ng/ml.
Test- Verbindungen
Nr. 1 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure(syn-Isomeres) Nr. 2 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-ce-phem-4-carbonsäure(syn-Isomeres) Nr. 3 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure(syn-Isomeres) Nr. 4 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure(syn-Isomeres) Nr. 5 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxy-imino)acetamido]-3-[( 1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 6 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure(syn-Isomeres) Nr. 7 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
do]-3-cephem-4-carbonsäure Nr. 8 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 9 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
do]-cephalosporansäure (syn-Isomeres) Nr. 10 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Nr. 11 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 12 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 13 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino-
acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nr. 14 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Testergebnisse
MIC (|±g/ml)
Mikro-organis-
Verbin-dung Nr.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
men
Proteus vulgaris IAM 1025
< 0.025
< 0.025 0.05
< 0.025 0.025
^ 0.025 ^ 0.025 0.05 ^ 0.025
0.2 g 0.025 0.05 0.05 0.05
Pseudomonas aeruginosa
NCTC-10490
<
1.56 6.25
< 1.56
< 1.56
< 1.56 ^ 1.56
6.25 3.13 ^ 1.56 6.25
< 1.56 ^ 1.56 g 1.56
< 1.56
Für die therapeutische Verabreichung werden die erfmdungsgemässen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches als Wirkstoff bzw. s aktiven Bestandteil mindestens eine dieser Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet io ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Falls erforderlich, können in den obengenannten Prä-i5 paraten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und sie hängt auch von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der 20 Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dergleichen ab. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 und etwa 2000 mg oder noch grössere Mengen pro Tag einem Patienten verabreicht werden. Zur Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien her-25 vorgerufen werden, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der erfmdungsgemässen Verbindungen) (I) angewendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher 30 erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
1.) 0,998 g Phosphorylchlorid wurden zu 5 ml N,N-Di-methylformamid zugegeben und 30 Minuten lang bei 40 °C 35 gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,125g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei —15 °C zugegeben und 50 Minuten lang bei —10 bis — 8 °C gerührt (Lösung A).
40 Andererseits wurden 2,007 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7,22 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Methylenchlorid bei 40 °C gelöst und gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde die obige Lösung A bei — 20 bis —15 °C zugegeben und 40 Minuten 45 lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in eine Lösung aus einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Wasser (40 ml) unter Eiskühlung gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und dann wurden 50 ml Äthylace-50 tat zu der wässrigen Schicht zugegeben. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Die auftretenden Niederschläge wur-55 den durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 873 mg 7-[2-(6-Formamidopyri-din-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Das gleiche Produkt (126 mg) wurde aus der Mutter-60 lauge gewonnen, die Gesamtausbeute betrug 999 mg.
Nujol
I.R. v : 3280,1785,1728,1673,1454,1053 cm"1 max
N.M.R. 8ppm (DMSO-d6): 3.62,3.76 (2H, AB-q, es J = 18 Hz), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.24,4.35 (2H, AB-q, J= 16 Hz), 5.16 (1H, d, J=5 Hz), 5.85 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 7.50 (1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, t, J=8 Hz), 8.00 (0.3 H, breit s), 6.88 (0.7 H, breit d, J=8 Hz), 9.28 (0.7 H,
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20
breit d, J= 10 Hz), 8.28 (0.3 H, breit s), 9.50 (1 H, breit d, J=8 Hz), 10.7 (1 H, m, J = 10 Hz)
2.) Eine Mischung aus 3 ml N,N-Dimethylformamid und 460 mg Phosphorylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 37 bis 40 °C gerührt. Zu der Lösung wurden 3 ml Methylenchlorid und 669 mg 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyimino-essigsäure bei - 20 bis - 25 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei — 10 bis — 15 °C gerührt. Eine Lösung von 670 mg 4-Ni-trobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat und 2 g Trimeth-ylsilylacetamid in 200 ml Methylenchlorid wurde bei —10 bis —15 °C zu der obigen Lösung zugegeben und dann 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurden Äthylacetat und Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 730 mg 4-Nitrobenzyl-7-[2- (6- form-amidopyridin-2-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]- 3- cephem-4-carboxylat, F. 195 bis 200 °C (Zers.), erhielt.
Nujol
I.R. v : 3350,3200,1790,1725,1690,1660 cm"1 max
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie diejenigen des Beispiels 1-(1) und (2) hergestellt:
3.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 167-169 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3270,1780,1670,1455,1370,1252, max 1052 cm-1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.65,3.78 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 3.97 (3H, s), 4.30,4.57 (2H, AB-q, J= 12 Hz), 5.22 (1H, d, J= 5 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.57 (1H,
breit d, J=7 Hz), 7.58 (IH, d, J=7 Hz), 7.90 (1H, t, J=7 Hz), 9.3-9.8 (2H, m), 9.63 (1H, s), 10.62,10.70 (1H, m)
4.)7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(5-t-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadi-azol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 178-186 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3280,1785,1720-1660 (breit), 1457,1255, max 1162,1052 cm-'
N.M.R. S ppm (DMSO-d6): 1.40 (9H, s), 3.63,3.78 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 3.98 (3H, s), 4.1-4.7 (4H, m), 5.21 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.89 (1H, dd, J=4.5 Hz, 8 Hz), 6.2-8.2 (4H, m), .8.33 (0.3H, breit s), 9.35 (0.7H, breit d, J= 10 Hz), 9.55 (1H, breit d, J = 8 Hz), 10.5-10.8 (1H, m)
5.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamidolcephalosporansäure (syn-Isomeres), F.
191-193 °C (Zers.)
Nujol
LR. v : 3250,1780,1725,1665,1240,1053 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 2.03 (3H, s), 3.53,3.62 (2H, AB-q, J= 17 Hz), 3.97 (3H, s), 4.70,5.02 (2H, AB-q, J = 13 Hz), 5.18 (IH, d, J=5 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.90 (1H, breit d, J = 7 Hz), 7.53 (IH, d, J = 7 Hz), 7.82 (IH, t, J=7 Hz), 9.3 (1H, breit d, J=9 Hz), 9.54 (1H, d, J=8 Hz), 10.6 (lH,m).
6.)4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylate (syn-Isomeres) F. 162-168 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3200,1780,1735,1690-1660,1040 cm-1 max
N.M.R. S ppm (DMSO-D6): 3.70,4.10 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 3.93 (3H, s), 5.32 (1H, d, J=5 Hz), 5.45 (2H, s),
5.98 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.9 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, m), 8.26 (2H, d, J=8 Hz), 9.30 (1H, m), 9.69 (1H, d, J=8 Hz), 10.70 (1H, m).
7.) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat
Nujol
I.R. v : 3700-3000,1780,1710-1640,1050,1010, max 640 cm- i
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.7 (2H, breit s), 3.84 (3H, s),
3.99 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=5 Hz), 5.36 (2H, s), 5.77 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.9 (1H, m), 7.52 (IH, d, J = 8 Hz), 7.67 (2H, d, J= 8 Hz), 7.8 (1H, m), 8.22 (2H, d, J= 8 Hz), 9.3 (1H, m), 9.52 (1H, d, J=8 Hz), 10.7 (1H, m)
8.) Benzhydryl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) F. 145— 150 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3230,1780,1725,1680 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (Aceton-d6): 3.59 (3H, s), 3.63,3.73 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 3.83 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.23,4.43 (2H, AB-q, J= 13 Hz), 5.10 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.16-7.80 (13 H, m)
9.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres, F. 198-202 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3380-3070,1790,1735,1670 cm-'
max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 3.5-4.2 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.20 (1H, d, J = 5 Hz), 6.05 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.67 (1H, d, J=6 Hz), 6.9-8.7 (3H, m).
10.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 225-225,5 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3400,3250,3220,1773,1730,1680-1650, max 1560,1260,1160,1050 cm"1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 2.02 (3H, s), 3.3,3.6 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 3.96 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8 Hz), 6.9-8.3 (3H, m), 9.3-9.5 (2H, m), 10.55 (lH,m)
11.) 7-[2-(6-Trifluoroacetamidopyridin-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamidojcephalosporansäure (syn-Isomeres)
F. 151-155 °C.
Nujol
I.R. v : -3260,1775,1730,1690-1670,1380,1160, max 1040 cm"1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 2.00 (3H, s), 3.5 (2H, breit s), 3.98 (3H, s), 4.67,5.03 (2H, AB-q, J= 12 Hz), 5.18 (1H, d,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21 645 904
J=5 Hz), 5.88 (IH, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 7.5-8.0 (3H, m), 9.51 t, J=8 Hz), 9.10 (1H, d, J=9 Hz), 8.33,9.37 (1H, breit s), (1H, d, J = 8 Hz), 11.63 (1H, m) 10.55 (1H, breit d, J = 7 Hz)
12.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyimino- 16.) Eine Lösung von 2,14 g Phosphorylchlorid in 14 ml acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure 5 N,N-Dimethylformamid wurde 30 Minuten lang bei 37 bis (syn-Isomeres), F. 185-190 °C (Zers.) 40 °C gerührt. Zu der Lösung wurden 14 ml Methylenchlorid
Nujol und 4,48 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-dichloracetoxy-
I.R. v : 3200,1790,1700, 1665 cm-1 iminoessigsäure (syn-Isomeres) bei —20 bis —25 °C zugege-
max ben und 30 Minuten lang bei —10 bis —15 °C gerührt (Lö-
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.60,3.42 (2H, AB-q, io sung A).
J = 18 Hz), 3.98 (3H, s), 4.64,4.92 (2H, AB-q, J = 12 Hz), 5.20 Andererseits wurden 4,6 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-te-(1H, d, J=4 Hz), 5.90 (1H, dd, J=4 Hz, 9 Hz), 6.50 (2H, s), trazoI-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Lö-6.8-8.0 (3H, s), 9.58 (lH,d, J=9 Hz) sung von 14 g Trimethylsilylacetamid in 150 ml Methylen chlorid bei 40 °C gelöst und auf —10 bis —15 °C abgekühlt.
13.) 7-[2-(2-Formamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyimino- 15 Die Lösung wurde zu der obigen Lösung A bei -10 bis acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce- —15 °C zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen phem-4-carbonsäure, F. 138-155 °C (Zers.) Temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methylenchlo-
Nujol rids aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem
LR. v : 3300,1787, 1565,1408,1043 cm"1 Druck wurden Eiswasser und Äthylacetat zu dem Rückstand max 20 zugegeben und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.63,3.76 (2H, AB-q, wurde der pH-Wert auf 4 eingestellt. Die wässrige Schicht
J= 18 Hz), 3.92 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.24,4.35 (2H, AB-q, wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger
J = 12 Hz), 5.16 (1H, d, J=5 Hz), 5.86 (1H, dd, J=5 Hz, Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit
9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J=6 Hz), 9.37 (1H, Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättig-
d, J = 10 Hz), 9.60 (1H, d, J=9 Hz), 11.00 (1H, d, J = 10 Hz) 25 ten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein-
14.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-äthoxyimino- geengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben. acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce- Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 150-155 °C (Zers.) Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 5,0 g
Nujol 30 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-
I.R. v : 3200,1780,1700,1660 cm-1 3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-
max säure (syn-Isomeres), F. 110 bis 115 °C, erhielt.
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.30(3H,t, J = 7Hz),3.65, Nujol
3.80 (2H, AB-q, J= 16 Hz), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, q, I.R. v : 3240,1780,1700,1660 cm"1
J=7 Hz), 4.28 (2H, breit s), 5.18 (1H, d, J=5 Hz), 5.90 (1H, 35 max dd, J = 5 Hz, 9 Hz), 6.8-8.2 (3H, m), 9.4 (2H, m), 10.6 (1H, N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, breit s), 4.00 (3H,
breit d) s), 4.35 (2H, breit s), 5.20 (1H, d, J= 4 Hz), 5.93 (1H, dd,
J=9 Hz, 4 Hz), 6.83-8.0 (3H, m), 9.45 (1H, d, J=9 Hz)
15.) Eine Lösung von 1,07 g Pivaloylchlorid in 3 ml
Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,6 g 2-(6-Form- 40 Beispiel 2
amidopyridin-2-yl)essigsäure und 1,35 g 1,5-Diazabicyclo- 1.) 127,4 mg konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden
[5,4,0]undecen-5 in 25 ml Methylenchlorid bei - 20 bis zu einer Suspension von 930 mg 7-[2-(6-Formamidopyridin-
- 25 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Tempe- 2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ratur gerührt (Lösung A). yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in
Andererseits wurde eine Lösung von 3,24 g 7-Amino-3-(l-45 15 ml Methanol zugetropft und 40 Minuten lang bei Raummethyl- 1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure temperato gerührt. Nachdem das Methanol unter vermin-und 1,35 g 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 in 60 ml Meth- dertem Druck aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt wor-ylenchlorid 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. den war, wurden 100 ml Wasser zu dem Rückstand zugege-Zu der Lösung wurde die obige Lösung A bei - 20 bis ben und die feste Substanz wurde durch Zugabe von 10%iger
- 25 °C zugegeben und 1,5 Stunden lang bei der gleichen so Chlorwasserstoffsäure gelöst. Nachdem das unlösliche Mate-Temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmit- rial abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit einer wässri-tels aus der dabei erhaltenen Lösung wurden Äthylacetat, gen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt. Die Lö-Wasser und Natriumbicarbonat zu dem Rückstand zugege- sung wurde durch Säulenchromatographie an einem makro-ben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthyl- porösen, nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» acetat gewaschen. Es wurden 300 ml Äthylacetat zu der wäss- 55 (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemi-rigen Lösung zugegeben, der pH-Wert wurde mit 5%iger cal Industries Ltd.) gereinigt, wobei als Eluierungsmittel Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt und dann ausrei- wässriges Methanol verwendet wurde. Das Eluat wurde lyo-chend geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, philisiert, wobei man 605 mg 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck einge- methoxyimmoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-engt, wobei man 2,2 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)acet- 60 methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- F. 150 bis 154 °C.
carbonsäure erhielt. Nujol
Nujol I.R. v : 3360,3220,1780,1670,1620,1585,1544,
I.R. v :3320,1782, 1690 (breit) cm"1 max 1042 cm"1
max 65
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6) 3.68 (4H, breit s), 3.93 (3H,s), N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, breit s), 3.75 (3H, 4.33 (2H, breit s),5.10 (IH, d, J = 5 Hz), 5.72 (1H, dd, s), 3.78 (3H, s), 4.30 und 4.37 (2H, AB-q, J= 12 Hz), 5.17
J = 5 Hz, 9 Hz), 6.8,7.8 (1H), 7.10 (IH, d, J = 8 Hz), 7.73 (IH, (IH, d, J=5 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 5 Hz, 9 Hz), 6.53 (1H, d,
645 904
22
J=8 Hz), 6.93 (IH, d, J= (1H, d, J=9Hz)
= 8 Hz), 7.48 (1H, t, J=8 Hz), 9.52
2.) Eine Lösung von 2,3 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurein 12 ml methanolischer Chlorwasserstoffsäure (die 6 mMol Chlorwasserstoffsäure enthielt) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt, mit 1 g Aktivkohle behandelt und auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,12 g7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 215 bis 220 °C (Zers.). Die Mutterlauge und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,36 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, die Gesamtausbeute betrug 1,48 g.
Nujol
I.R. v : 3300,1785,1730,1670 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.64 (2H, breit s), 4.06 (3H, s), 5.18 (1H, dd, J=4 Hz), 8 Hz), 5.85 (1H, dd, J=4 Hz, 8 Hz), 6.52 (1H, breit t), 6.78 (1H, d, J=8 Hz), 7.19 (1H, d, J=9 Hz), 7.92 (1H, dd, J=8 Hz, 9 Hz), 10.0 (1H, d,
J=8 Hz).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie diejenigen der Beispiele 2-(l) und (2) hergestellt:
3.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres), F. 152-156 °C (Zers.)
Nujol
LR. v : 3400,3230,1780,1670,1622,1590,1550, max 1050 cm"1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.67,3.73 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 3.83 (3H, s), 4.30,4.55 (2H, AB-q, J= 14 Hz), 5.13 (1H, d, J=4 Hz), 5.82 (1H, dd, 3=4 Hz, 8 Hz), 6.50 (1H, d, J=8 Hz), 6.88 (1H, d, J=8 Hz), 7.45 (1H, t, J=8 Hz), 9.50 (1H, d, J=8 Hz), 9.57 (lH,s)
4.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 169-177 °C (Zers.)
Nujol
LR. v : 3380,3220,1780,1670,1620,1050 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6 + D20): 3.67,3.80 (2H, AB-q, J= 14 Hz), 3.98 (3H, s), 4.27,4.50 (2H, AB-q, J= 14 Hz), 5.18 (1H, d, J=5 Hz), 5.33 (2H, s), 5.88 (1H, d, J=5 Hz), 6.65 (1H, d, J=8 Hz), 6.97 (1H, d, J=8 Hz), 7.60 (1H, t, J=8 Hz)
5.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 188-193 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3600-3080,1763,1698,1663 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (D20 + DC1): 3.83 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.15 (3H, s), 4.20,4.43 (2H, AB-q, J= 14 Hz), 5.27 (1H, d,
J = 5 Hz), 5.73 (1H, d, J = 5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8 Hz), 7.07 (1H, d, J=9 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8 Hz, 9 Hz)
6.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-5 do]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), gelbes Pulver, F. 170-220 °C (Zers.)
Nujol
LR. v : 3300-3100,1780,1710,1660,1610,1540, max 1370 cm"1
10
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.57,4.13 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 4.13 (3H, s), 5.37 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.88 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J=9 Hz), 7.97 (1H, dd, J=8 Hz, 9 Hz), 8.0-9.3 (2H, m), i5 10.07 (1H, d, J=8 Hz)
7.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, F. 175-182 °C (Zers.)
20 Nujol
I.R. v : 3300,1775,1700-1650,1045 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dg): 3.62 (2H, breit s), 3.75 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.15 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.60 (1H, dd, 25 J=4.5 Hz, 8 Hz), 6.70 (1H, d, J=8 Hz), 6.85 (1H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, t, J=8 Hz), 9.53 (1H, d, J=8 Hz)
8.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-7-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-
30 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165-170 °C (Zers.) Nujol
LR. v : 3300,1780,1700,1680 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (D20 + NaHC03): 3.72,3.58 (2H, AB-q, 35 J = 17 Hz), 3.64 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.24,4.06 (2H, AB-q, J= 13 Hz), 5.20 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, t, J=8 Hz)
9.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami--»0 do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, (syn-Isomeres), F.
199-205 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3400-3100,1780,1730,1665,1550,1295, max 1258,1050 cm"1
45 N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.48 (3H, d, J = 9 Hz), 3.7-4.2 (1H, m), 4.10 (3H, s), 5.20 (1H, d, J=5 Hz), 5.92 (1H, dd, J=9 Hz, 5 Hz), 6.62 (1H, d, J=6 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8 Hz), 7.27 (1H, d, J=9 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8 Hz, 50 9 Hz), 10.00 (IH, d, J=9 Hz)
10.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyimino-acet-amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), F. 195-198 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3100,1780,1682,1668,1260,1050 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 2.07 (3H, s), 3.35,3.70 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 4.11 (3H, s), 5.18 1H, d, J = 4.5 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.5 Hz, 8 Hz), 6.80 (1H, d, J=8 Hz), 7.20 (1H, d, 60 J = 9 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8 Hz, 9 Hz), 9.95 (1H, d, J=8 Hz), 6-9.3 (2H,m)
11.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-
65 bonsäure (syn-Isomeres), F.165-170 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v :3300,1760,1680 cm"1 max
55
23
645 904
N.M.R. § ppm (DMSO-d6): 3.68 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.30 (2H, breit s), 5.13 ( 1 H, d, J = 4 Hz), 5.83 (1H, dd, J=4 Hz, 9 Hz), 6.48 (1H, d, J=8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, t,J = 8 Hz), 9.37 (1H, d, J = 9 Hz)
12.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 190-195 °C(Zers.)
Nujol
I.R. v : 3400,1780,1720,1670 cm-1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dfi): 3.60,3.44 (2H, AB-q, J= 17 Hz), 3.88 (3H, s), 4.62,4.88 (2H, AB-q, J= 13 Hz), 5.13 (IH, d, J = 4 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 4 Hz, 9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (IH, d, J = 8 Hz), 7.42 (IH, t, J = 8 Hz), 9.44 (lH,d,J = 9Hz)
13.) 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 181-182,5 °C(Zers.)
Nujol
I.R. v : 3440,3320,1790,1693,1660,1630,1525, max 1043 cm-'
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.68 (2H, breit s), 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.25,4.33 (2H, AB-q, J= 14 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5 Hz), 5.82 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.85 (1H, d,
J = 5 Hz), 8.27 (IH, d, J = 5 Hz), 9.50 (IH, d, J = 8 Hz)
14.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 165-170 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3380,3240,1780,1670 cm-'
max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 3.64, 3.76 (2H, AB-q, J= 18 Hz), 3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q,
J = 7 Hz), 4.24,4.38 (2H, AB-q, J= 14 Hz), 5.15 (1H, d, J=5 Hz), 5.84 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.50 (1H, d, J=8 Hz), 6.90 (IH, d, J = 8 Hz), 7.43 (IH, t, J=8 Hz), 9.46 (1H, d, J=8 Hz)
15.) 380 mg 7-[2-(6-Trifluoracetamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidojcephalosporansäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Lösung von 857 mg Natriumacetat in 6 ml Wasser zugegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 5 ml Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf 2/3 des Anfangs Volumens eingeengt und einer Säulenchromatographie an einem makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen, wobei mit 10%igem Isopropylalkohol eluiert wurde. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 130 mg 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-meth-oxyiminoacetamidoj-cephalosporansäure (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, F. 155 bis 161 °C (Zers.).
Nujol
I.R. v : 3350-3220,1780,1740,1680-1655, 1380, max 1040 cm-'
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 2.00 (2H, s), 3.5 (2H, breit s), 3.88 (3H, s), 4.67,5.04 (2H, AB-q, J= 12 Hz), 5.15 (1H, d, J=5 Hz), 5.83 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.45 (1H, d,
J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, t, J= 8 Hz), 9.4 (1H, d, J=8Hz)
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,12g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-t-butoxycarbonylamino-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-s bonsäure (syn-Isomeres) in 11 ml 98%iger Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 20 ml Methanol und 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach-io dem die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt worden war, wurden 25 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an dem makroporösen, 15 nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen, wobei wässriges Methanol als Eluie-rungsmittel verwendet wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,48 g 20 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 248 bis 251 °C (Zers.).
Nujol
I.R. v : 3500,3400,3230,1770,1670,1620, 25 max 1040 cm-'
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.53 (2H, breit s), 3.88 (3H, s), 4.35 (4H, breit s), 5.05 (1H, d, J = 5 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), so 7.43 (1H, t, J = 8 Hz)
Beispiel 4
1.) 216 mg 10% Palladium auf Kohle wurden zu einer Lösung von 540 mg 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-35 yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Methanol, 0,075 ml Essigsäure und 0,75 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur unter Normaldruck 5 Stunden lang einer katalytischen Reduktion unterworfen und dann über Nacht 40 stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwas-45 serstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 300 mg 7-[2-(6-Form-amidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 202 bis 204 °C (Zers.).
50 Nujol
1.R. v : 3250,3200,1780,1720,1660 cm"'
max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6 + D20): 3.56 (2H, breit d), 3.96 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 5 Hz), 5.91 (1H, d, J= 5 Hz), 55 6.46 (1H, m), 6.85-8.00 (3H, m)
2.) Eine Mischung von 1,43 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-form-amidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 0,8 g 10% Palladium auf
6o Kohle, 30 ml Methanol und 60 ml Tetrahydrofuran wurde bei Umgebungstemperatur unter Normaldruck 4 Stunden lang einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand 65 wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat und Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde auf pH 6 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann auf pH 2 eingestellt. Die
645 904 24
wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-
Äthylacetatextrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchlor- Isomeres)
idlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und Nujol unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand I.R. v : 3600-3080, 1763, 1698,1663 cm-1
wurden 30 ml Diäthyläther zugegeben, es wurde 1 Stunde 5 max lang gerührt und dann wurden die Niederschläge durch Fil- 10.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
trieren gesammelt, wobei man 680 mg 7-[2-(6-Formamidopy- do]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-
ridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4- Isomeres)
carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines bräunlich gelben Nujol
Pulvers erhielt, F. 200 bis 204 °C (Zers.). io LR. v : 3300-3100,1780,1710,1660,1610,1540,
Nujol ' max 1370 cm-1 I.R. v : 3225,1780,1730,1680-1650,1550 cm"1
max 11.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
N.M.R. 5 ppm (DMSO-d6): 3.65,4.08 (2H, AB-q, do]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
J= 18 Hz), 4.00 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.98 (1H, dd, 15 Nujol
J=8 Hz, 4.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, I.R.v : 3300,1775,1700-1650,1045 cm"1
J=8 Hz), 7.87 (1H, t, J=8 Hz), 9.35 (1H, m), 9.63 (1H, d, max J=8 Hz), 10.63 (lH,m)
12.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-2o do]-7-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf cephem-4-carDonsäure (syn-Isomeres)
praktisch die gleiche Weise wie diejenigen des Beispiels 4-(l) Nujol und (2) hergestellt: LR. v : 3300,1780, 1700,1680 cm-1
3.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacet- max amido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, F. 173-175 °C 25 13.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-(Zers.) do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol Nujol
I.R. v : 3300,1770,1720-1660,1040,810, I.R. v : 3400-3100,1780,1730,1665,1550,1295,
max 620 cm-1 max 1258,1050 cm-1
30
N.M.R. 5 ppm (DMSO-d6): 3.61 (2H, breit s), 3.73 (3H, 14.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
s), 3.95 (3H, s), 5.14 (1H, d, J=5 Hz), 5.66 (1H, dd, J=5 Hz, do]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-8 Hz), 6.9 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8 Isomeres)
Hz, 9 Hz), 9.3 (1H, m), 9.42 (1H, d, J=8 Hz), 10.5 (1H, m) Nujol
35 I.R. v : 3100,1780,1682,1668,1260,1050 cm"1
4.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami- max do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car- 15.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-bonsäure (syn-Isomeres), do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-
Nujol bonsäure (syn-Isomeres)
I.R. v : 3360,3220,1780,1670,1620, 1585,1544, 40 Nujol max 1042cm-1 I.R.v : 3300,1760,1680cm"1
max
5.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami- 16.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure do]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-
Nujol 45 Isomeres)
I.R. v : 3300,1785,1730,1670 cm-1 Nujol max I.R. v : 3400,1780,1720,1670 cm"1
6.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami- max do]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon- 17.) 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet-säure (syn-Isomeres) 50 amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
Nujol carbonsäure
LR. v : 3400,3230,1780,1670,1622,1590,1550, Nujol max 1050 cm"1 I.R. v : 3440,3320, 1790,1693,1660,1630,1525,
max 1043 cm"1
7.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami- 55
do]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce- 18.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetami-
phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-
Nujol bonsäure (syn-Isomeres)
LR. v : 3500,3400,3230,1770,1670,1620, Nujol max 1040 cm"1 60 LR. v :3380,3240,1780,1670 cm-'
max
8.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami- 19.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce- do]cephalosporansäure (syn-Isomeres)
phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nujol
Nujol 65 I-R.V : 3350-3220,1780, 1740,1680-1655,1380,
LR. v : 3380,3220,1780,1670,1620,1050cm"' max 1040 cm"'
max
9.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(l-methyl- 20.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-
25 645 904
amido] -3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 31.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacet-
4-carbonsäure (eine Mischung von syn- und anti-Isomeren) amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nuiol Nujol
I.R. v : 3380,3220,1780,1700-1620,1240, I.R. v : 3350,3150,1795,1735,1670 cm"1
max 1040 cm-1 5 max
32.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetami-
21.) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetami- do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car- bonsäure (syn-Isomeres)
bonsäure (syn-Isomeres) Nuiol
Nujol io I.R. v : 3350,3200,1775,1670,1620,1585,
I.R. v : 3380,3310,1780,1670, 1620 cm"1 max 1540 cm"1 max
22.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino- 33.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetami-acet- do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-15 Nujol carbonsäure (syn-Isomeres) I.R. v : 3400,3120,1785,1660 cm-1
Nujol max
I.R. v : 3270,1765,1690,1665,1620,1580, 34.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacet-
max 1530 cm-1 amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
20 Nujol
23.) 7-[2-(2-Amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-2-methoxy- I.R. v : 3300,1785,1735,1660 cm iminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- max cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid 35.) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetami-
Nuj0j do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. v : 3300-3100,1785,1660,1390,1050 cm-1 25 Nujol max I.R. y : 3350,3150, 1795,1735,1670 cm-1
max
24.) 7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacet- 36.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxy-imino-
amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
carbonsäure (syn-Isomeres) 30 Nuiol
Nujol LR. v : 3350,1780,1670 cm-1
I.R. v : 3400,3230,1778,1650,1600,1380, max max 1050 cm-1 37.) 7-[2-(6-Aminopyridm-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy-
imino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-
25.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetami- 35 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-car- Nuiol bonsäure (syn-Isomeres) I.r.v : 3400,1780,1690 cm-1
Nujol max
I R-v : 3400,3250,1780,1670,1625, 1590, 38.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetami-
1550 cm 40 do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
26.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacet- vNuJo1. „nn 17fin 1fiqn 1fi7nrm-i amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- ' ' max ' ' '
carbonsäure (syn Isomeres) 39.) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetami-
I.R. v J 3380,3240,1780,1670,1620 cm-» 45 do]-3:(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-
max bonsaure (syn-Isomeres)
27.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacet- Tp „NuJo1. „8n 17Hft ,<rQft amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- LR"v max ' 32 _0,'1780'1680'1630' 1590' carbonsäure (syn-Isomeres) cm
Nujol 50 40.) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetami-
I.R. v : 3370,3220,1780,1670,1620 cm-1 do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-
max bonsäure (anti-Isomeres)
28.) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetami- Nuiol do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car- I.R. v : 3350,3200,1780,1680,1630,1520 cm-1 bonsäure (syn-Isomeres) - 55 max
Nujol 41.) 7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyimi-
I.R. v : 3200,1775,1670,1600,1560 cm-1 noacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-
max phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)
29.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-thoxyiminoacetamido]- Nuiol 2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomeres) 60 I.R.v : 3350-3100,1790,1670,1550,1380,1235,
Nujol max 1040 cm-1
LR. v : 3350,3150, 1795,1730,1670 cm-1
max 42.) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichloropyridin-2-yl)-2-methoxy-
30.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetami- iminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-do]-2-methyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 65 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol Nujol
LR. v : 3340,3150,1780, 1735,1670 cm-1 I.R. v : 3300,1785,1730,1660,1545,1380,1235,
max max 1045 cm-1
645 904
26
43.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) 164-171 °C (Zers.)
44.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce- 5 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 161-167 °C (Zers.)
45.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 149-159 °C (Zers.)
10
Beispiel 5
1.) Eine Lösung von 2,10 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) und 2,70 g Dinatrium-2-(5-sulfido-lH-tetrazol-l-yl)-acetat in 40 ml Wasser wurden mit Natriumbicarbonat auf 15 pH 7 eingestellt und 6 Stunden lang bei 65 °C und bei pH 7 bis 7,4 gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diäthyl- 20 äther gewaschen, wobei man 1,27 g 7-[2-(6-Formamidopyri-din-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 166 bis 168 °C (Zers.).
25
Nujol
1.R. v : 3300,1782,1737,1670 (breit), 1577,1247,
max 1053 cm-1
N.M.R. S ppm (DMSO-d6): 3.60,3.72 (2H, AB-q, 30
J= 18 Hz), 3.92 (3H, s), 4.23,4.45 (2H, AB-q, J= 13 Hz), 5.12 (1H, d, J=5 Hz), 5.28 (2H, s), 5.83 (1H, dd, J= 5 Hz, 8 Hz), 6.88 (1H, breit d, J=8 Hz), 7.50 (1H, d, J=8 Hz), 7.83 (1H, t, J=8 Hz), 9.32 (1H, breit d, J=8 Hz), 9.55 (1H, breit d, J=8 Hz), 10.5-10.8 (1H, m). 35
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie diejenige des Beispiels 5-(l) hergestellt:
2.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-4o bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
LR. v : 3360,3220,1780,1670,1620,1585,1544, max 1042 cm-1
45
3.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3400,3230,1780,1670,1622,1590,1550, so max 1050 cm-1
4.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(5-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 55
Nujol
LR. v : 3500,3400,3230,1770,1670,1620, max 1040 cm"1
5.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami- 60 do]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
LR. v : 3380,3220,1780,1670,1620,1050 cm"1
max 65
6.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v 3600-3080,1763,1698,1663 cm'1 max
7.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-7-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
LR. v : 3300,1780,1700,1680 cm"1 max
8.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3300,1760,1680 cm-1 max
9.) 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nujol
I.R. v : 3440,3320,1790,1693,1660,1630,1525, max 1043 cm-1
10.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3380,3240,1780,1670 cm"1 max
11.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren).
Nujol
I.R. v : 3380,3220,1780,1700-1620,1240, max 1040 cm-1
12.) 7-[2-(Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3380,3310,1780,1670,1620 cm-1 max
13.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3270,1765,1690,1665,1620,1580, max 1530 cm-1
14.) 7-[2-(2-Amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid.
Nujol
LR. v : 3300-3100,1785,1660,1390,1050 cm"1 max
15.)7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3400,3230,1778,1650,1600,1380, max 1050 cm-1
16.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3400,3250,1780,1670,1625,1590, max 1550 cm-1
27
645 904
17.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R.v : 3380,3240,1780,1670,1620 cm-'
max
18.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3370,3220,1780,1670,1620cm-'
max
19.) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v
3200,1775,1670,1600,1560 cm
max
20.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3350,3200,1775,1670,1620,1585, max 1540 cm-1
21.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy-imino)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v :3400,1780,1690 cm-'
max
22.) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3380,3220,1780,1680,1630,1590, max 1550 cm-'
23.) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3350,3200,1780,1680,1630,1520 cm"1 max
24.) 7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3350-3100,1790,1670,1550,1380,1235, max 1040 cm-'
25.) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichloropyridin-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R. v : 3300, 1785, 1730, 1660,1545,1380, 1235, max 1045 cm-'
26.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 164—171 °C(Zers.)
27.)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 161-167 °C (Zers.)
Beispiel 6
Zu 2,6 g Phosphorylchlorid wurden 4 ml N,N-Dimethyl-formamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 bis 50 °C gerührt und dann wurden 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu dieser Mischung wurden unter Kühlen auf — 20 bis — 15 °C und unter Rühren 1,9 g 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäurezuge-s geben und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt.
Andererseits wurden 11 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und Trimethyl-silylacetamid zu 66 ml Methylenchlorid zugegeben und die io Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zu dieser Lösung wurde dann auf einmal die ganze oben genannte aktivierte Lösung von 2-(4-Formamido-pyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure unter Kühlen auf — 20 °C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 15 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden Äthylacetat und eine wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf
■ 20 7 bis 8 einzustellen. Nachdem die wässrige Schicht abgetrennt worden war, wurde eine geeignete Menge Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann ausgesalzen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen 25 Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die dabei erhaltene schaumige Substanz wurde in Äthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,9 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-30 yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. 0,6 g des dabei erhaltenen Produkts wurden in 5 ml einer gemischten Lösung aus Methanol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 2:1) gelöst und die Lösung wurde in 40 ml Äthyläther gegossen und 35 dann wurde die Mischung eine Weile stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,5 g eines gereinigten blassgelben Pulvers von 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiometh-
■ 40 yl)-3-cephem-4-carbonsäure (eine Mischung der syn- und an ti-Isomeren) erhielt.
Nujol
I.R. v : 3300,1785,1650-1730,1570,1240,1175, max 1040,720 cm-'
45
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6):
3.70 (2H,m)
3.92 (3H,s)
3.92 (s) ,
so } (3H)
3.99 (s) '
4.20 und 4.30 (2H, ABq, J = 15 Hz)
5.05 (d, J=5 Hz) ,
(1H)
55 5.15 (d, J=5 Hz)
5.60 (m)
5.80 (d,d, J = 5 Hz, 9 Hz)
6.90-7.60 (lH,m) so 8.61 (1H, d, J = 5 Hz)
8.76(d,J = 9Hz) ,
leiHi
9.51 (d, J = 9 Hz) ; 11.10 (1H, breit s)
}(1H)
65
Beispiel 7
Zu 1,6 g Phosphorylchlorid wurden 8 ml N,N-Dimethyl-formamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten
645 904
lang bei 40 °C gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,0 g 2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 8 ml N,N-Dimethylformamid unter Kühlen auf — 15 °C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei —10 bis — 8 °C fortgesetzt.
Andererseits wurden 3,2 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-te-trazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureund 11,5 g Trimethylsilylacetamid zu 35 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde bei 30 °C gerührt, bis eine Lösung entstanden war, und dann wurde sie auf — 15 °C abgekühlt.
Zu dieser Lösung wurde die oben erhaltene N,N-Dimeth-ylformamidlösung unter Kühlen bei — 15 °C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in 80 ml einer wässrigen Lösung von 3,2 g Natriumbicarbonat gegossen worden war, wurde die wässrige Schicht abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Lösung wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung und diese Extrakte wurden miteinander vereinigt, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,81 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-form-amidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetra-zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 132 bis 135 °C.
Nujol
I.R. v : 3300,1785,1670,1580,1545 cm"1 max
N.M.R. 5 ppm [Aceton-d6 und D2OJ: 3.83 (2H, breit s), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, breit s), 4.70-4.87 (2H, m), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 5.13-5.60 (2H, m), 5.83-6.27 (2H, m), 7.00-8.00 (3H,m)
Beispiel 8
1.) Zu 1,61 g Phosphorylchlorid wurden 8 ml N,N-Di-methylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,0 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-proparyl-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 8 ml N,N-Dimethyl-formamid unter Kühlen bei —15 °C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 40 Minuten lang bei —10 bis — 8 °C fortgesetzt.
Andererseits wurden 3,25 g 7-Amino-3-(l-methyl-lH-te-trazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 10,5 g Trimethylsilylacetamid zu 40 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde bei 30 °C gerührt, bis sie zu einer Lösung wurde.
Zu der Lösung wurde die oben erhaltene N,N-Dimethyl-formamidmischung unter Kühlen bei —15 °C unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in 80 ml einer wässrigen Lösung von 4,0 g Natriumbicarbonat gegossen worden war, wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Die zurückbleibende Methylenchloridlösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltene wässrige Schicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,41 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacet-
28
amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 123 bis 125 °C (Zers.). Nujol
1.R. v : 3300,1780,1670,1575,1540 cm"1
max
5
N.M.R. § ppm (Aceton-d6 und D20): 3.07 (1H, t, J=2 Hz), 3.83 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.87 (2H, d, J=2 Hz), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 6.07 (IH, d, J=5 Hz), 7.00-8.07 (3H,m)
io Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenigen der Beispiele 6 bis 8-(l) erhalten:
2.)7-[2-(2-Formamidopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacet-i5 amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure (syn-Isomeres) 138-140 °C(Zers.)
Nujol
I.R. v : 3250,1780,1680,1610,1550 cm"1 max
20 N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40 (2H, breit s), 5.23 (IH, d, J=5 Hz), 5.90 (IH, d,d, J=5 Hz, 8 Hz), 7.13-8.53 (3H, m), 9.87 (1H, d, J=8 Hz), 10.73 (1H, d, J=6 Hz)
25 3.) 7-[2-(4-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 160-166 °C (Zers.)
Nujol
LR. v : 3300,1780,1690,1590,1520,1380, 30 max 1040 cm-1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.70 (2H, m), 3.95 (6H, s), 4.32 (2H, breit s), 5.15 (1H, d, J=4.5 Hz) 5.85 (1H, d,d, J=4.5 Hz, 8.0 Hz), 8.10-8.50 (4H, m), 9.52 (1H, d, J = 8 Hz)
4.) 7-[2-(6-Chloro-2-formamidopyrimidin-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-(l-methyI-lH-tetrazol-5-ylthiometh-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn- und anti-Mischung) Nujol
I.R. v : 3200-3300,1780, 1700,1680,1550, 1380,
35
max 1040 cm"1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6):
3.75 (2H,m)
45 3.98 (3H, s)
4;01 (3H, s)
4.35 (2H,m)
5.20 (1H, d, J = 4.5 Hz)
5.90 (lH,m)
50 6.80 (s) ,
(1H)
6.90 (s) 'v
9.41 (d, J=8 Hz)
(1H)
55 9.69(d,J = 8Hz) 1
9.45 (IH, d, J = 10 Hz)
11.05 (d, J= 10 Hz) %
} (1H)
11.43 (d, J= 10 Hz) 60 5.) 7-[2-(3-Chloro-6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165-172 °C (Zers.) Nujol
I.R. v : 3300,1790,1710,1670,1645,1370,1270, max 1050,725 cm-'
65
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dfi): 3.68 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.20,4.38 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.14 (1H, d,
29
645 904
J=4.5 Hz), 5.82 (IH, d,d, J=4.5 Hz, 8 Hz), 6.90 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8 Hz), 9.22 (1H, m), 9.52 (1H, d, J=8 Hz), 10.72 (1H, d, J=8 Hz)
6.) 7-[2-(3,5-Dichloro-6-formamidopyridin-2-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
F. 149-155 °C (Zers.)
Nuiol
I.R. v : 3250,1785,1705,1688,1665,1420,1255,
max 1200,1073,1050 cm
-î
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.70 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.33 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.87 (1H, d,d, J=4.5 Hz, 8 Hz), 8.31 (1H, s), 9.18 (1H, d,
J = 8 Hz), 9.57 (1H, d, J=8 Hz), 10.65 (1H, d, J=8 Hz)
7.)7-[2-Äthoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)-acet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 183-186 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3350,3300, 1790,1730,1670 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.25 (3H,t, J=7Hz), 1.40 (3H, d, J=7 Hz), 3.75 (lH,m), 4.15 (2H, q, J=7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4 Hz), 5.90 (1H, d,d, J=8 Hz, 4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 6 Hz), 6.70-8.20 (3H, m)
8.) 7-[2-(6-Formamidopyridm-2-yl)-2-propoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3300,1785, 1680,1580,1550 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (Aceton-dg und D20): 0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.64—1.84 (2H, m), 3.72,3.82 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3.96 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 7 Hz), 4.40 (2H, breit s), 5.20 (1H, d, J = 5 Hz), 6.00 (1H, d, J=5 Hz), 6.88-8.20 (3H, m)
9.) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)-acetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3300,1785,1680, 1580,1540 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (Aceton-d6 und D20): 1.32 (6H, d, J = 6 Hz), 3.76,3.88 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3.98 (3H, s), 4.40 (2H, breit s), 4.36-4.64 (1H, m), 5.24 (1H, d, J=5 Hz), 6.04 (1H, d, J = 5 Hz), 6.92-8.20 (3H, m)
10.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propoxyimino-acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res), F. 145-150 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3300, 1790,1680 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 0.95 (3H, t, J=8 Hz), 1.45 (3H, d, J=7 Hz), 1.40-1.90 (2H, m), 3.83 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6 Hz), 5.17 (IH, d, J=4 Hz), 6.00 (IH, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 6 Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
11.) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyI-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res), F. 160-163 °C.
Nujol
I.R. v : 3300,1790,1735,1670 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.30 (6H, d, J=6 Hz), 1.45
(3H, d, J=7 Hz), 3.80 (1H, m), 4.45 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=4 Hz), 6.00 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.58 (1H, d,
J = 6 Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
s 12.) 7-[2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 153-155 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3300,1785,1670, 1580,1550 cm"1
10 max
N.M.R, 8 ppm (Aceton-d6 und D20): 0.80-1.07 (3H, m), 1.23-1.83 (4H, m), 3.83 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=6 Hz), 4.43 (2H, breit s), 5.27 (1H, d, J= 5 Hz), 6.10 (1H, d, J=5 Hz), 6.97-8.00 (3H, m)
11
13.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isobutoxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 118-120 °C (Zers.)
Nujol
20 I.R. v : 3500,3300,1785,1680,1580,1550 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dg): 0.93 (6H, d, J = 6 Hz), 1.77-2.17 (1H, m), 3.70 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.00 (2H, d, J=6 Hz), 4.33 (2H, breit s), 5.18 (1H, d, J=5 Hz), 5.90 (1H,
25 d,d, J=5 Hz, 9 Hz), 6.83-8.00 (3H, m)
14.) 7-[2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 155-160 °C (Zers.)
'30 Nujol
I.R. v :3300,1790,1680 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 0.83-1.83 (10H, m),
35 3.67-4.00 (1H, m), 4.27 (3H, t, J=4 Hz), 5.22 (1H, d, J=4 Hz), 6.03 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.62 (1H, d, J=6 Hz), 7.00-8.50 (3H, m)
15.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isobutoxyimino-
40 acetamido]-2-methyl-3-cephe-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
F. 152-154 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v :3300,1790,1675 cm-1 max
45 N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 0.90 (6H, d, J=6 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6 Hz), 2.00 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=6 Hz), 5.10 (1H, d, J=4 Hz), 5.95 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.50 (1H, d, J=6 Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
so 16.) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acet-• amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 128-132 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3300,1790,1730,1670 cm"1 Max
55
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.45 (3H, d, J = 7 Hz), 3.85 (1H, m), 4.70 (2H, d, J=5 Hz), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.20-5.50 (2H, m), 5.80-6.20 (1H, m), 6.00 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.60 (1H, d, J=6 Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
60
17.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimi-noacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-. res), F. 134-137 "C (Zers.)
Nujol
65 I.R. V : 3300,1790,1730,1670 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.45 (3H, d, J=7 Hz), 3.50 (1H, t, J=2 Hz), 3.80 (1H, m), 4.85 (2H, d, J=2 Hz), 5.15
645 904
(IH, d, J=4 Hz), 6.00 (IH, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.58 (IH, d, J=6 Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
18.)7-[2-(2,2,2-Trifluoroäthoxyimino)-2-(6-formamido-pyridin-2-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 165— 170 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v :3300,1790,1690 cm-1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dg): 3.70 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.32 (2H, breit s), 4.70,4.95 (2H, ABq, J=9 Hz), 5.15 (1H, d, J=4 Hz), 5.88 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 7.00-8.00 (3H, m), 9.33 (1H, m), 9.67 (1H, d, J=8 Hz), 10.60 (1H, m)
19.)7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-phenoxyimino-acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res), F. 150-155 °C(Zers.)
Nujol
I.R. v : 3250,1780,1720,1650 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.50 (3H, d, J=7 Hz), 3.90 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=4 Hz), 6.10 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz),
30
nische Schicht wurde mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und das in der wässrigen Lösung verbliebene Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck daraus entfernt. Die wässrige Lösung wurde einer 5 Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industrie Ltd.) (20 ml) unterworfen. Nachdem die Kolonne mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 100 ml 5 bis 10%igem wässrigem io Methanol, 150 ml 20%igem wässrigem Methanol und dann mit 150 ml 20 bis 30%igem wässrigem Methanol durchgeführt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde 15 lyophilisiert, wobei man 110 mg 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 155 bis 158 °C.
Nujol
20 I.R. v : 3380,3220,1780,1630-1690,1590,1040, max 840 cm"1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.65 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.32 (2H, breit s), 5.11 (1H, d, J= 5 Hz), 5.80 (1H, d,d,
6.60 (1H, d, J=6 Hz), 7.0-8.2 (8H, m), 9.86 (IH, d, J=8 Hz), 25 J=5 Hz, 8 Hz), 6.44 (IH, d, J=6 Hz), 7.04 (2H, breit s), 8.10
10.73 (IH, d, J = 8 Hz)
20.)7-[2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
LR. v : 3250,1780,1680,1250,1175,1035 cm'1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.75 (2H, breit s), 3.98 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.22 (IH, d, J=5 Hz), 5.87 (1H, d,d, J=5 Hz, 8 Hz), 7.8-8.5 (3H, m), 9.83 (1H, d, J=8 Hz), 10.87 (1H, d,J=7Hz)
21.) 7-[2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (anti-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3300,1780,1680-1710,1600,1240, max 1050 cm-1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dg): 3.74 (2H, breit s), 3.96 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.00,4.28 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.16 (1H, d, J=5 Hz), 5.72 (IH, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 7.80-8.50 (3H, m), 9.28 (IH, d, J=8 Hz), 10.80 (IH, d, J=6 Hz)
Beispiel 9
1.) 500 mg Phosphorylchlorid wurden zu einer Suspension von 250 mg 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres) in 5 ml Äthylacetat bei 0 bis 6 °C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 45 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 6 Minuten bei 0 bis 6 °C unter Rühren 0,7 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft und das Rühren wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde auf einmal eine Lösung von 365 mg 7-Amino-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,5 g Trimethylsilylacetamid in 7 ml Äthylacetat unter Kühlen bei - 20 °C zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 6 °C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in 20 ml Wasser gegossen und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende orga(1H, d, J=6 Hz), 9.43 (1H, d, J=8 Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise wie diejenigen des Beispiels 9-(l) er-30 halten:
2.) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 149-151 °C (Zers.)
3.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacet-35 amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure (syn-Isomeres), F. 163-165 °C (Zers.)
4.) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 175-177 °C (Zers.)
40 5.) 7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 163-167 °C (Zers.)
6.)7-[2-(2-Amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-
45 phem-4-carbonsäure-hydrochlorid, F. 170-180 °C.
7.) 7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres,
F. 155-160 °C (Zers.) 50 8.) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichloropyridin-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 139-144 °C (Zers.)
9.7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäuere (syn-Isomeres), 55 F. 190-195 °C (Zers.)
10.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 138-140 °C (Zers.)
11.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacet-60 amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure (syn-Isomeres), F. 149-151 °C(Zers.)
12.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 190-195 °C (Zers.)
13.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 185-188 °C (Zers.)
14.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetami-
65
31
645 904
do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 108—110 "C (Zers.)
15.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacet-amido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 140-142 °C (Zers.)
16.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
F. 200-205 °C (Zers.)
17.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 175-180 °C (Zers.)
18.) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
F. 168-173 °C (Zers.)
19.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino-acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res), F. 165-170 °C(Zers.)
20.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy-iminoacetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165-170 °C (Zers.)
21.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
F. 145-147 °C (Zers.)
22.) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) F. 165-167 °C (Zers.)
23.) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (anti-Isomeres), F. 153-155 °C (Zers.)
24.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 164-171 °C(Zers.)
Nujol
I.R. v : 3380,3220,1780,1620-1690,1585,1540, max 1250,1060,1040,895,830,720 cm"1
N.M.R. § ppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 4.28,4.65 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5 Hz), 5.87 (1H, d,d, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7 Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.15 (IH, d, J = 7 Hz), 9.47 (IH, d, J = 8 Hz), 9.63 (1H, s)
25.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 161-167 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3380,3220,1780,1620-1690,1585,1250, max 1045,840,720 cm-'
N.M.R. 5 ppm (DMSO-d6): 2.70 (3H, s), 3.70 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.21,4.58 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.22 (1H, d, J=5 Hz), 5.81 (1H, d,d, J=5 Hz, 8 Hz), 6.47 (1H, d, J=7 Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.12 (1H, d, J=7 Hz), 9.47 (1H, d, J = 8 Hz)
26.)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amidojcephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 149-159 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3370,3220,1780,1730,1630-1680,1040, max 725 cm"'
N.M.R. 5 ppm (DMSO-d6): 2.03 (3H, s), 3.36,3.62 (2H, ABq, J= 18 Hz), 3.93 (3H, s), 4.7, 5.0 (2H, ABq, J= 12 Hz), 5.10 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.77 (1H, d,d, J=4.5 Hz, 8.0 Hz), 6.43 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.40 (1H, d, J=8.0 Hz)
27.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol s I.R. v : 3360,3220,1780,1670,1620,1585,1544, max 1042 cm-1
28.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure
10 Nujol
I.R. v : 3300,1785, 1730,1670 cm"1 max
29.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbon-
15 säure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3400,3230,1780,1670,1622,1590,1550, max 1050 cm-1
20 30.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(5-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3500,3400,3230,1770,1670,1620,
25 max 1040 cm-'
31.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyminoacetami-do]-3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
30 Nujol
I.R. v : 3380,3220,1780,1670,1620,1050 cm-1 max
32.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-
35 Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3600-3080,1763,1698,1663 cm-1 max
33.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
40 do]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure hydrochlorid (syn-
Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3300-3100,1780,1710,1660,1610,1540, max 1370 cm-1
45
34.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
Nujol
I.R. v : 3300,1775,1700-1650,1045 cm-1
50
max
35.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-7-methoxy-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nuiol
55 I.R. v : 3300,1780,1700,1680 cm-1 max
36.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
60 I.R. v : 3400-3100,1780,1730,1665,1550,1295, max 1258,1050 cm-1
37.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid(syn-
65 Isomeres)
I.R. v
Nujol max
: 3100,1780,1682,1668,1260,1050 cm
-i
645 904
32
38.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4--carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v :3300,1760,1680 cm-'
max
39.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3400,1780,1720,1670 cm" '
max
40.)7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nujol
I.R. v : 3440,3320,1790,1693,1660,1630,1525, max io43 cm"1
41.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-ethoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3380,3240,1780,1670 cm-'
max
42.)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]cephalosporansäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R. v : 3350-3220,1780,1740,1680-1655,1380, max 1040 cm-1
7.00 (2H, m)
8.12 (1H, d,J=6Hz)
8.87 (d, J=8 Hz) ,
s (1H)
9.43 (d, J=8 Hz)
Beispiel 11
0,31 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,75 g 7-[2-A31yloxyimino-2-(6-formamido-lo pyridin-2-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 7 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Destillation aus der Reaktionsmischung entfernt und die zu-15 rückbleibende wässrige Lösung wurde mit 80 ml Wasser verdünnt und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen, nichtionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen 20 für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (50 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit 11 Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 1150%igem wässrigem Methanol durchgeführt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. 25 Das Methanol wurde durch Destillation aus den vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man
1.13 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-
30 bonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 149 bis 151 °C(Zers.).
Beispiel 10
0.36 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,9 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiom 35 ethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 38 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 5,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nachdem das Äthylacetat 40 durch Destillation aus der wässrigen Lösung entfernt worden war, wurde die wässrige Lösung einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (110 ml) unter- 45 worfen. Die Elution wurde mit 400 ml Wasser, 100 ml 10%igem wässrigem Methanol, 200 ml 20%igem wässrigem Methanol und dann mit 2130%igem wässrigem Methanol durchgeführt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Die vereinigten Fraktio- 50 nen wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,0 g eines Pulvers von 7-[2-(4-Aminopy-rimidin-2-yl )-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (eine Mischung aus dem syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 150 bis 55 160 °C (Zers.).
Nujol
1.R. v : 3380,3220,1780,1620-1700,1240,
max 1 n/in -1
N.M.R. 6 ppm (DMSO-d6):
3.72 (2H, breit s),
3.98 (6H, s)
4.34 (2H, breit s)
5.08(d, J=4Hz) ,
(1H)
5.15(d, J=4Hz) n
5.60-6.00 (lH,m)
6.45 (1H, d, J=6 Hz)
Nujol
I.R.v : 3380,3310,1780,1670,1620 cm-'
max
N.M.R. § ppm (DMSO-d6): 3.70 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, breit s), 4.67 (2H, d, J=5 Hz), 5.17-5.57 (2H, m), 5.10 (1H, d, 3=5 Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5 Hz, 9 Hz), 5.83-6.27 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=8 Hz), 6.90 (1H, d, J=8 Hz), 7.43 (IH, t, J=8 Hz), 9.47 (IH, d, J = 9 Hz)
Beispiel 12
0,43 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 2,35 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 15 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt und die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 2 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,05 g 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimi-noacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 163 bis 165 °C (Zers.).
60
65
Nujol
I.R. v : 3270,1765,1690,1665,1620,1580, max 1530 cm-'
N.M.R. 5 ppm (DMSO-d6): 3.48 (1H, t,J = 2Hz), 3.62, 3.76 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3.90 (3H, s), 4.26,4.34 (2H, ABq, J= 13 Hz), 4.76 (2H, d, J=2 Hz), 5.12 (1H, d, J=5 Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5 Hz, 9 Hz), 6.52 (1H, d, J=8 Hz), 6.88 (1H, d, J=8 Hz), 7.42 (IH, t, J=8 Hz), 9.54 (IH, d, J = 9 Hz)
33
645 904
Beispiel 13
1.) 242 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,2 g 7-[2-(6-Chlor-2-formamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 12 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen schaumigen Rückstand erhielt, der mit Äthyläther pulverisiert wurde. Dieses Pulver (1,1g) wurde in 6 ml Methanol gelöst und die Methanollösung wurde zu 50 ml Äthyläther zugetropft. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,95 g 7-[2-(2-Amino-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säurehydrochlorid erhielt.
Nujol
1.R. v : 3100-3300,1785,1660,1390,1050 cm"1
max
N.M.R. S ppm (DMSO-dß): 3.75 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.24,4.40 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.79 (1H, d,d, J=4.5 Hz, 8.0 Hz), 6.28 (1H, s), 8.00-10.00 (2H, breit s), 9.96 (1H, d, J=8 Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise wie diejenigen der Beispiele 10 und 13-(1) erhalten:
2.) 7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) 163-167 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3400,3230,1778,1650,1600,1380, max 1050 cm-1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6 und D20): 3.64 (2H, m), 3.97 (6H, s), 4.32 (2H, breit s), 5.12 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.80 (1H, d,d, J = 4.5 Hz, 8 Hz), 6.60 (1H, d,d, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.97 (1H, d, J=2 Hz), 8.00 (1H, d, J=7 Hz), 9.52 (1H, d, J=8 Hz)
3.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) 138-140 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3400,3250,1780,1670,1625,1590, max 1550 cm-1
N.M.R. S ppm (DMSO-d6): 0.9 (3H, t, J=8 Hz), 1.67 (2H, m), 3.7 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=8 Hz), 4.30 (2H, breit s), 5.13 (1H, d, J=5 Hz), 5.83 (1H, d,d, J=5 Hz, 9 Hz), 6.50 (1H, d, J=8 Hz), 6.90 (1H, d, J=8 Hz), 7.47 (1H, t, J=8 Hz), 9.30 (1H, d, J=9 Hz)
4.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 149-151 °C(Zers.)
Nujol
I.R. v : 3380,3240,1780,1670,1620 cm"1 max
N.M.R. S ppm (DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J = 6 Hz), 3.70 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.33 (2H, breit s), 4.35 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5 Hz), 5.87 (1H, d,d, J=5 Hz, 9 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8 Hz), 6.93 (1H, d, J=8 Hz), 7.47 (1H, t, J=8 Hz), 9.43 (1H, d, J = 9 Hz)
5.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 140-142 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3370,3220,1780,1670,1620 cm-1 max
N.M.R. S ppm (DMSO-dg): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.96 s (1H, m), 3.68 (2H, breit s), 3.88 (2H, d, J=7 Hz), 3.92 (3H, s), 4.24,4.36 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5 Hz), 5.84 (1H, d,d, J=5 Hz, 9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, t, J=8 Hz), 9.44 (1H, d, J=9 Hz)
io 6.) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres) 175-177 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3200,1775,1670,1600,1560 cm-1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, breit s), 3.98 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.18 (1H, d, J = 5 Hz), 5.83 (1H, d,d, J=5 Hz, 8 Hz), 6.67-6.80 (2H, m), 8.00 (IH, d, J = 6 Hz), 9.79 (IH, d, J = 8 Hz)
20
15
7.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
F. 190-195 °C (Zers.)
Nujol
25 I.R. v : 3350,3150,1795,1730,1670 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dg): 1.33 (3H, t, J = 7 Hz), 1.43 (3H, d, J = 7 Hz), 3.90 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 5.17 (1H, d, J=4 Hz), 5.92 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.58 (1H, d, 30 J=6 Hz), 6.73 (1H, d, J=7 Hz), 7.17 (1H, d, J=8 Hz), 7.95 (1H, d,d, J=7 Hz, 8 Hz), 9.93 (1H, d, J=8 Hz)
8.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetami-do]-2-methyI-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
35 F. 190-195 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3340,3150,1780,1735,1670 cm-1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 0.85 (3H, t, J=8 Hz), 1.40 40 (3H, d, J=7 Hz), 1.70 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6 Hz), 5.10 (IH, d, J=4 Hz), 5.90 (IH, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.54 (IH, d, J=6 Hz), 6.74 (IH, d, J=7 Hz), 6.85 (1H, d, J=7 Hz), 7.68 (1H, t, J=7 Hz), 9.68 (1H, d, J=8 Hz)
45 9.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 185-188 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3350,3150,1795, 1735,1670 cm-1 so max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dfi): 1.37 (6H,d, J=6Hz), 1.47 (3H, d, J = 6 Hz), 3.92 (1H, m), 4.58 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.93 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.60 (1H, d, J=6 Hz), 6.77 (IH, d, J=7 Hz), 7.08 (IH, d, J=8 Hz), 7.90 ss (1H, d,d, J= 7 Hz, 8 Hz), 9.87 (1H, d, J=8 Hz)
10.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetami-do]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 108-110 °C (Zers.)
60 Nujol
I.R. v : 3350,3200, 1775,1670,1620,1585, max 1540 cm-1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 65 1.80-1.16 (4H, m), 3.70 (2H, breit s), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 7 Hz), 4.30 (2H, breit s), 5.14 (IH, d, J = 5 Hz), 5.78 (1H, d,d, J=5 Hz, 9 Hz), 6.58 (1H, d, J=8 Hz), 6.86 (1H, d, J=8 Hz), 7.48 (IH, t, J=8 Hz), 9.50 (IH, d, J=9 Hz)
645 904
34
11.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
F. 200-205 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3400,3120,1785,1660 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (3H, d, J=6 Hz), 1.20-1.80 (4H, m), 3.85 (1H, m), 4.25 (2H, t, J=6 Hz), 5.12 (IH, d, J=5 Hz), 5.90 (IH, d,d, J=5 Hz, 8 Hz), 6.56 (1H, d, J=5 Hz), 6.70 (1H, d, J=7 Hz), 7.05 (1H, d, J=7 Hz), 7.82 (1H, t, J=7 Hz), 9.80 (1H, d, J=8 Hz)
12.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 175-180 °C(zers.)
Nujol
I.R. v : 3300,1785,1735,1660 cm-1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 0.95 (6H, d, J=6 Hz), 1.48 (3H, d, J=7 Hz), 2.08 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7 Hz), 5.20 (IH, d, J = 4 Hz), 5.95 (IH, d,d, J = 4 Hz, 8 Hz), 6.62 (1H, d, J=6 Hz), 6.80 (1H, d, J=7 Hz), 7.07 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (IH, d,d, J=7 Hz, 8 Hz), 9.87 (1H, d, J=8 Hz)
13.) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
F. 168-173 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3350,3150,1795,1735,1670 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-dß): 1.47 (3H, d, J = 7 Hz), 3.90 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=5 Hz), 5.20 (1H, d, J=4 Hz), 5.23-5.66 (2H, m), 5.95 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 5.83-6.30 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=6 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7 Hz), 7.10 (1H, d, J=7 Hz), 7.93 (1H, t, J=7 Hz), 9.93 (1H, d, J=8 Hz)
14.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino-acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165-170 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v :3350,1780,1670 cm-'
max
N.M.R. 8ppm(DMSO-d6): 1.47 (3H, d, J=7 Hz), 3.58 (2H, t, J=2 Hz), 3.87 (1H, m), 4.88 (1H, d, J=2 Hz), 5.17 (1H, d, J=4 Hz), 5.93 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.58 (1H, d, J=6 Hz), 6.66 (1H, d, J=8 Hz), 6.70 (1H, d, J=8 Hz), 7.68 (IH, t, J=8 Hz), 9.77 (IH, d, J=8 Hz)
15.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy-imino)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F, 165-170 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v :3400,1780,1690 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.72 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 4.32 (2H, breit s), 4.66,4.92 (2H, AB,, J=9 Hz), 5.17 (1H, d, J=4 Hz), 5.83 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.32 (1H, d, J=8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1H, t, J=8 Hz), 9.68 (1H, d, J=8 Hz)
16.) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetami-do]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
F. 145-147 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3200,1760,1690,1670 cm"1 max
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 1.50 (3H, d, J = 7 Hz), 3.90 (1H, m), 5.23 (1H, d, J=4 Hz), 6.05 (1H, d,d, J=4 Hz, 8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.00-7.50 (5H, m), 7.63 (IH, d, J=7.5 Hz), 9.88 (IH, d, J = 8 Hz)
17.) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 165-167 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3380,3220,1780,1680,1630,1590, max 1550 cm"1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.75 (2H, breit s), 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J=5 Hz), 5.82 (1H, d,d, J=5 Hz, 8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67 (1H, d,d, J=2 Hz, 9 Hz), 8.03 (1H, d, J=2 Hz), 9.73 (1H, d, J=8 Hz)
18.)7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (anti-Isomeres), F. 153-155 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3350,3200,1780,1680,1630,1520 cm"1 max
N.M.R. S ppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, breit s), 3.97 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J = 5 Hz), 5.72 (1H, d,d, J=5 Hz, 8 Hz), 6.62 (1H, d, J=9 Hz), 7.75 (1H, d,d, J=2 Hz, 9 Hz), 8.25 (1H, d, J=2 Hz), 9.25 (1H, d, J=8 Hz)
19.)7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)
F. 155-160 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3100-3350,1790,1670,1550,1380,1235, max 1040 cm"1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d5): 3.70 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.21,4.37 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.14 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.80 (1H, d,d, J=4.5 Hz, 8 Hz), 6.97 (1H, d, J= 10 Hz), 7.80 (1H, d, J= 10 Hz), 7.50-9.00 (2H, m), 9.70 (1H, d, J=8Hz)
20.) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichlorpyridin-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 139-144 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3300,1785, 1730,1660, 1545, 1380,1235, max 1045 cm-1
N.M.R. 8 ppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, m), 3.98 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.81 (1H, d,d, J=4.5 Hz), 8 Hz, 7.87 (1H, s), 7.50-8.20 (2H, m), 9.43 (1H, d, J=8 Hz)
21.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres), F. 164-171 "C (Zers.)
22.) 7-[2-(4-Anünopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 161-167 °C (Zers.)
23.) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 149-159 °C (Zers.)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
35
645 904
Beispiel 14
1.) Eine Mischung von 12 ml N,N-Dimethylformamid und 1,84 g Phosphorylchlorid wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 12 ml Methylenchlorid und 1,91 g 2-Äthoxyimino-2-(4-form-amidopyrimidin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) bei — 5 bis 0 °C zugegeben und dann wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Andererseits wurde eine Mischung von 4,36 g 7-Amino-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 12 g Trimethylsilylacetamid in 120 ml Methylenchlorid erwärmt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde auf —10 °C abgekühlt und zu der oben erhaltenen aktivierten Säurelösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang bei 0 °C gerührt und dann in eine kalte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10% jger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 3,6 g eines amorphen Niederschlages aus 7-[2-Äthoxyimino-2-(4-form-amidopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Nujol
I.R.v : 3250,1780,1660,1570 cm"1.
max
N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1.30 (3H,t,J = 7Hz), 3.72 (2H, breit s), 4.27 (2H,q,J = 7Hz), 4.30,4.57 (2H,ABq,J = 13Hz), 5.18 (lH,d,J = 5Hz), 5.88 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7.1-7.5 (lH,m), 8.67 (lH,d,J = 6Hz), 8.9-9.2 (lH,m), 9.45 (lH,d,J = 8Hz), 9.52 (lH,s), 11.10 (lH,d,J = 7Hz).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Beispiel 14—(1) erhalten:
(2) 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-propoxyimino-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 170-175 °C (Zers.).
Nujol
I.R.v : 3250,3100,1780,1710,1670,1615,1580
10
max cm
-i
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 0.93 (3H,t,J = 7Hz), 1.4-1.9 (2H,m), 3.72 (2H,breit s), 4.20 (2H,t,J = 7Hz), 4.33,4.58 (2H, ABq, J = 13Hz), 5.20 (lH,d,J = 6Hz), 5.92 (1H, d,d,J = 5Hz, 8Hz), 7.0-7.7 (lH,m), 8.67(lH,d,J=6Hz), 8.8-9.2 (lH,m), 9.47 (lH,d,J = 8Hz), 9.53 (lH,s), 11.23 (lH,d,J = 6Hz).
(3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethy])-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 130-133 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v :3250,1780,1720,1660,1570 cm-'.
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.73 (2H,breit s), 4.80 (2H,d,J = 5Hz), 5.20(lH,d,J=5Hz), 5.1-5.6 (2H,m), 5.90 (lH,d,d,J=5Hz, 8Hz), 5.7-6.3 (1H, m), 7.0-8.7 (lH,m), 8.68 (lH,d,J=6Hz), 8.8-9.3 (lH,m), 9.53 (1H, d,J=8Hz), 9.57 (lH,s), 11.23 (lH,d, J = 6Hz).
(4) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 143-145 DC (Zers.)
Nujol .
I.R.v : 3300,1785,1720,1670, 1575cm-'.
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.63 (2H, breit s), 4.28,4.52
(2H,ABq,J= 13Hz), 5.13 (lH,d,J = 5Hz), 5.27 (2H,s), 5.85 (lH,d,d,J=5Hz, 8Hz), 7.32 (5H,s), 7.2-7.6 (lH,m), 8.60 (lH,d,J=6Hz), 8.8-9.2 (lH,m), 9.52 (lH,s), 9.55 (lH,d,J = 8Hz), 11.30 (lH,d,J = 6Hz).
(5) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[ 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3300, 1785, 1700-1670, 1580, 1380, 1260, max 815 cm"1.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.72 (2H, breit s), 3.95 (3H,s), 4.20,4.50 (2H, ABq, J= 13Hz), 4.9-6.6 (7H,m), 6.85-9.42 15 (5H,m), 10.5 (lH,m).
(6)7-[2-(2,2,2-Trifluoroäthoxyimino)-2-(6-formamidopy-ridin-2-yl)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), die sich bei 120 °C zu zersetzen beginnt.
Nujol
I.R.v : 3310,1788,1718,1673 cm"'.
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 2.00 (3H,s), 3.53 (2H, breit s), 4.5-5.0 (4H,m), 5.15 (lH,d,J=5Hz), 5.88 (lH,d,d,J = 5Hz, 8Hz), 6.7-8.1 (3H,m), 9.27 (1H,breit d, J=10Hz), 9.62 (lH,d,J=8Hz), 10.40-10.85 (lH,m).
(7) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acet-3o amido]-3-(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-l,3,4-thiadi-
azol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isome-res), F. 170-180 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3300,1788,1720-1680 cm"1.
35 maX
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.43 (9H,s), 3.72 (2H, breit s), 4.1-4.9 (6H,m), 5.1-6.3 (5H,m), 6.75-8.1 (3H,m), 9.1-9.5 (lH,m), 9.58 (lH,d,J = 8Hz), 10.4-10.8 (lH,m).
40 (8) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimi-noacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 152-156 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v :3300,1780, 1670,1580 cm-1.
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.5 (lH,m), 3.7 (2H,m), 4.25, 4.62 (2H,ABq, J = 13Hz), 4.8 (2H,m), 5.17 (lH,d,J = 4.5Hz), 6.22 (lH,d,d,J = 4.5Hz, 8Hz), 7.0-9.4 (2H,m), 7.5 (lH,d,J=7Hz), 7.85 (lH,t,J = 7Hz), 9.57 (lH,s), 9.4-9.5 so (lH,m), 10.6 (lH,m).
(9)7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(tetrazolofl,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
55 Nujol
I.R.v : 3250,1780,1710,1680,1570 cm"1.
max
(10)7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamidojcephalosporansäure (syn-Isomeres),
6o F. 150-154 °C (Zers.)
Nujol
: 3250,1780,1700,1670,1590 cm"1.
I.R.v max
N.M.R. Sppm (DMSO-dfi): 2.05 (3H,s), 3.58 (2H, breit s), es 4.00 (3H,s), 4.73,5.00 (2H,ABq,J= 13Hz), 5.20 (lH,d,J = 4Hz), 5.90 (lH,d,d,J=4Hz, 8Hz), 7.40 (1H, breit s), 8.68 (lH,d,J = 5Hz), 9.07 (lH,breits), 9.53 (lH,d,J = 8Hz), 11.23 (lH,d,J=8Hz).
645 904
36
11.) Eine Mischung von 14 ml N,N-Dimethylformamid und 2,5 g Phosphorylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Mischung wurden 14 ml Methylenchlorid und 5,3 g 2-(2,2-Dichloracetoxyimino)-2-(6-formamido-pyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) bei — 20 °C zugegeben 5 und dann wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei —15 bis -10 °C gerührt.
Andererseits wurde eine Mischung von 5,89 g 7-Amino-3-[(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säureund 16 g Trimethylsilylacetamid in 150 ml Methylen- 10 chlorid erwärmt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde auf —15 °C abgekühlt und die gesamte Lösung wurde auf einmal zu der oben hergestellten aktivierten Säurelösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -15 bis 0 °C gerührt und weitere 30 Minuten is lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem 150 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt wurden, dann wurde die gemischte Lösung mit einer wässri- 20 gen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde sie zur Trockne eingedampft, wobei man ein bräunliches Öl erhielt. Dieses Öl wurde dreimal mit 25 70 ml Diäthyläther gewaschen und mit Diisopropyläther zerrieben, wobei man 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydr-oxyiminoacetamido]-3-(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometh-yl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 74 bis 84 °C (Zers.). 30
Nujol
I.R.v : 3300,1785,1700-1675,1580,1380,1260, max 810 cm-1.
35
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 0.8-1.8 (1 lH,m, 3.7(2H,m), 4.3 (4H,m), 5.18 (lH,d,J = 4.5Hz), 5.95(lH,d,d,J = 4.5Hz, 8Hz), 7.5-9.43 (5H,m), 10.6 (lH,m).
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähn- 40 liehe Weise wie in Beispiel 14-(11) erhalten:
(12)7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-[(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-ce-phem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 88-91 °C (Zers.)
Nujol 45
I.R.v : 3300,1785,1700-1660,1580,1380,1260, max- 815 cm"1.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.63 (2H, breit s), 4.13,4.43 (2H, ABq, J= 13Hz), 4.93 (2H,m), 5.0-5.2 (lH,m), 5.25 so (2H,m), 5.67-6.16 (2H,m), 6.38-8.08 (3H,m), 9.3 (lH,d,J=8Hz), 10.55 (lH,m).
(13.) Eine Mischung von 1.62 g 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäuredihydrat (syn-Isomeres) und 4,3 g Phosphorylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurden 30 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt. Zu der obigen Mischung wurden 5,3 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt.
Andererseits wurde eine Mischung von 2,5 g 7-Amino-3-[(-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 10 g Trimethylsilylacetamid in 35 ml Methylenchlorid erwärmt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde auf — 5 °C abgekühlt und zu der oben erhaltenen es aktivierten Säurelösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 5 bis 10 °C und weitere 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in eine
55
60
kalte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (70 ml) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 30%igem wässrigem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck eingedampft und dann lyophilisiert, wobei man 1,58 g 7-[2-(4-Aminopyri-midin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[l-alIyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 151 bis 156 °C (Zers.).
Nujol
I.R.v : 3370,3220,1780,1680-1640 cm"1.
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.7 (2H,m), 3.95 (3H,s), 4.23, 4.48 (2H,ABq,J= 13Hz), 4.8-5.4 (5H,m), 5.7-6.2 (2H,m), 6.45 (lH,d,J = 7Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.10 (lH,d,J=7Hz), 9.45 (lH,d,J = 8Hz).
(14.) Eine Mischung aus 2,32 g 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) und 4,6 g Phosphorylchlorid in 15 ml Methylenchlorid wurde 30 Minuten lang bei 3 °C gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 3,0 ml N,N-Dimethylformamid in 15 ml Methylenchlorid zugetropft und 40 Minuten lang bei 3 °C gerührt. Eine Lösung von 3,02 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxy-lat und 15 g Trimethylsilylacetamid in 60 ml Methylenchlorid wurden auf — 5 °C abgekühlt und zu der oben erhaltenen aktivierten Säurelösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 3 bis 5 °C und dann weitere 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 3,1 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt, F. 125 bis 131 °C (Zers.).
Nujol
I.R.v : 3500,3400,3250,1790,1720,1690,1640, max . 1525,1040,855,740 cm-1.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenigen der Beispiele 1—(13) und (14) hergestellt:
(15) 7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 175-181 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3400,3300,1780,1665,1635, 1590 cm-'. max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.45 (3H,d,J=7Hz), 3.78 (lH,d,J = 7Hz), 3.95 (3H,s), 5.10 (lH,d,J=4.5Hz), 5.93 (lH,d,d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.45 (lH,d,J = 7Hz), 6.57 (lH,d,J = 6Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.10 (lH,d,J = 6Hz), 9.41 (lH,d,J=8Hz).
(16)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 169-175 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3350,3210,1765,1680-1630,1580,1375, max 1040,920,720 cm-'.
37
645 904
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 2.03 (3H,s), 3.25,3.66 (2H, ABq, J= 18Hz), 3.95 (3H,s), 5.08 (lH,d,J=4.5Hz), 5.76 ( 1 H,d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.43 (lH,d,J = 7Hz), 7.03 (2H, breit s), 8.10 (lH,d,J = 7Hz), 9.37 (lH,d,J=8,0Hz).
(17) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-carbomoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 200-204 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3370,3200,1775,1710,1670-1630,1400, max 1320,1040,985,720 cm"1.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.38,3.61 (2H,ABq, J= 18Hz), 3.94 (3H,s), 4.62,4.90 (2H,ABq,J= 13Hz), 5.15 (lH,d.J=4.5Hz), 5.80 (lH,d,d,J=4.5Hz, 8,0Hz), 6.44 (lH,d,J=7,0Hz), 6.58 (2H,s), 7.03 (2H, breit s), 8.10 (lH,d,J = 7.0Hz), 9.41 (lH,d,J = 8.0Hz).
(18) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 168-173 °C(Zers.)
Nujol
I.R.v : 3400,3240,1780,1680-1630 cm-1.
max
N.M.R. Sppm (DMSO-dfi): 2,33 (3H,s), 3.2,3.7 (2H, ABq, J= 18Hz), 3.92 (3H,s), 3.9-4.2 (2H,m), 5.10 (lH,d.J=4.5Hz), 5.78 (lH,d,d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.40 (lH,d,J=6Hz), 7.02 (2H, breit s), 8.08 (lH,d,J=6.Hz), 9.37 (lH,d,J=8Hz).
(19)4-Nitrobenzyl-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 100-108 °C(Zers.).
Nujol
I.R.v : 3370,3210,1780,1740,1680,1630,1520, max 1375,1350,1220,1040,850,735 cm"1.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.75,4.07 (2H,ABq, J= 18Hz), 3.93 (3H,s), 5.30 (lH,d,J=4.5Hz), 5.45 (2H,s), 5.95 (lH,d,d,J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.42 (lH,d,J=7,0Hz), 7.06 (2H, breit s), 7.68 (2H,d,J=8.0Hz), 8.22 (2H,d,J = 8,0Hz), 8.08 (lH,d,J=7,0Hz), 9.53 (lH,d,J=8,0Hz).
(20)Natrium-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[5-(4-chlorophenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres),
F. 211-221 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3370,3220,1765,1670-1600,1400,1090, max 1040,835,728 cm-'.
N.M.R. Sppm (DMSO-dß): 3.3-3.7 (2H,m), 3.90 (3H,s), 4.4 (2H,m), 5.00 (lH,d,J = 4.5Hz), 5.6 (lH,m), 6.45 (lH,d,J=7Hz), 7.05 (2H, breit s), 7.5-8.1 (4H,m), 8.10 (lH,d,J=7Hz), 9.3 (lH,m).
(21) 7-[2-(4-Amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 173-178 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3400,3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, max 1380,1040,900,800 cm" '.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.72 (2H, breit s), 4.00 (3H,s), 4.28,4.63 (2H, ABq, J= 13Hz), 5.17 (lH,d,dJ = 4.5Hz), 5.85 (lH,d,d, J=4,5 Hz,8,0 Hz, 6,50 (lH,s), 7.4 (2H, breit s), 9.50 (lH,d,J=8,0Hz), 9.58 (lH,s).
(22) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
5 I.R.v :3350,3250,1780, 1660,1585 cm"'.
max
(23) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet-dmido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
u Nujol
I.R.v : 3375,3225,1780,1660,1590,1540cm-'. max
(24)7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-acet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-
v. bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3380,3230,1780,1660,1585,1540 cm-'. max
(25)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacet-
2i amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-
bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3370,3230,1780,1660,1590,1540cm-', max
25 (26) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-do]-3-[(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3200,1780,1670,1620,810,725cm-'.
30 max
(27)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-do]-3-[l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- car-
. bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
35 I.R.v : 3350,3200,1775,1665,1620,1250,990, max 805 cm-'.
(28)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-[l-allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4- car-
40 bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3380,3240,1780,1670,1620 cm"'.
max
(29)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy-
45 imino)acetamido]-3[(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl) thio-
methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3440,3320,1778,1688, 1665,1623,1552
max
50
(30)7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino-acetamido]-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
55 I.R.v : 3300,3200,2160,1775,1735,1670,1630, max 1085,1025 cm-'.
(31) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
60 Nujol
I.R.v : 3380,3240,1780,1680-1630,1585,1378, max 1040,985,725 cm-'.
(32)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-65 amido]-3-chIoro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3460,3400,3260,1773,1680-1650,1620, max 1570,1380,1270,1095,1040,860 cm" '.
645 904 38
(33) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet- (2)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet-
amido]-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yIthiomethyl)-3-cephem-4-car-
(syn-Isomeres) bonsäure (syn-Isomeres), F. 145-150 °C (Zers.)
\Nuinl Nujol
I.R.v :3350,3250,1780,1660,1590 cm"1. 5 LR-Vm-Y :3375,3225, 1780,1660,1590 1540 cm1.
max max
(34) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet- , N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 0.90 (3H,t,J=7Hz), 1.4-1.8 amido]-3-(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl]-3-ce- (2H,m), 3.58,3.74 (2H,ABq,J= 18Hz), 4.08 (2H,t,J = 7Hz), phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 4.26,4.54 (2H,ABq,J=13Hz), 5.12 (lH,d,J=5Hz), 5.80
■jyr • i io (IH,d,d,J=5Hz,8Hz), 6.40 (lH,d,J=6Hz), 7.00 (2H,s), 8.06
I.R.v : 3350,1770,1660,1530 cm"1. (lH,d,J=6Hz), 9.36 (lH,d,J= 8Hz), 9.52 (lH,s).
max
(35) 7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-meth- .(^) 7-[2-Allyloxyimmo-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acet-oxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- amido]-3-(l,3,4-thiadiazoI-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-cephem-4-carbonsäure, F. 161—163 °C(Zers.) 15 bonsäure (syn-Isomeres), F. 150—153 C(Zers.)
Nuiol Nujol
I.R.v : 3400,3250,1780,1675, 1620, 1580,1380, LRvmax 1 338°' 323°' 178°' 166°'1585'1540°m max 1040 cm"1
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.7 (2H, breit s), 4.30,4.57 N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.73(2H, breit s), 3.83 (3H,s), 20 (2H> ABq,J= 13Hz), 4.68 (2H,d,J=5Hz), 5.13 (lH,d,
3.97 (3H,s), 4.27,4.63 (2H,ABq,J= 13Hz), 5.17 (lH,d,J= J—5Hz), 5.0-5.6 (2H,m), 5.85 (lH,d,d,J=5Hz, 8Hz), 5.7-6.2 4.5Hz), 5.73 (lH,s), 5.87 (lH,d,d,J=4.5Hz, 8Hz), 6.77 (2H, M' 2 (^Hbreit s), 8.10
breit s), 9.45 (1H, m), 9.57 (1H, s). (lH,d,J - 6Hz), 9,43 (lH,d,J = 8Hz), 9.57 (1H,s).
(36) 7-[2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidm-2-yl)-2-meth- 25 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacet-oxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3- amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-cephem-4-carbonsäure, F. 148-160 °C (Zers.) bonsäure (syn-Isomeres), F. 145-150 °C (Zers.)
Nuiol Nujol
I.R.v : 3370,3250,1780,1680,1630,1570,750, I R-vmaY : 3370> 3230>1780' 1660> 1590>1540 cm •
max 722 cm"1 30
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.6 (2H, breit s), 4.33,4.57 N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.7 (2H,m), 3.95 (3H,s), 4.28, (2H ABq, J= 13Hz), 5.15 (lH,d, J=5Hz), 5.28 (2H, s), 5.87 4.60 (2H,ABq,J = 13Hz), 5.16 (lH,d,J=4.5Hz), 5.8 (2H,m), - (lH,d,d,J-5Hz, 8Hz), 6.47 (lH,d,J=6Hz), 7.0-7.3 (2H,m),
6.98 (2H, breit s), 7.60 (5H,s), 9.47 (lH,d,J=8Hz), 9.59 7-40 (5H'S)>8-13 (lH,d,J=6Hz), 9.55 (lH,d,J=8Hz), 9.60
(lH,s).
35 (lH,s).
Beispiel 15 (5) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-
(1) Eine Lösung von 3,97 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(4-form- do]-3-[(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-car-amidopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl- bonsäure (syn-Isomeres), F. 148-153 C(Zers.)
40
thiometliyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,73 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 80 ml Meth-
anolwurdel,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gè- LR.vNujo1. 3200, i780,1670,1620,810,725 cm"1.
rührt. Das Losungsmittel wurde zur Trockne eingedampft max '
und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst. Die wäss- s m,,cr, , , A 0 , o /i mr \ i m rige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit einer " ^ ^
wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 angestellt und (1Hdjj.45Hz'gHz),6.63 (lH.d.'j - 8 Hz), 6.88
dann einer Saulenchromatographie an einem mcht-iomschen ^1TT','T' OTT \ ^ a n/r * t on \ n /,tt j t OTT \
Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen. Die Säule (lH,d,J=8Hz), 7.53 (lH,t,J=8Hz), 9.45 (lH,d,J=8Hz).
wurde mit Wasser gewaschen und mit 50%igem wässrigem ■ -j- i i% <■> i. j • • ,
Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthal- 50 , , (?rn tende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols einge- do]-34(l-allyl- H-tetraZol-5-ypthiomethyl-
dampft und dann lyophilisiert, wobei man 1,75 g 7-[2-(4- bonsaure (^-Isomeres), F. 168-171 C (Zers.)
Ammopyrimidin:2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(l,3,4- LR.v NUJ01: 3350,3200,1775,1665,1620,1250,990,
thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Iso- max _j '
meres) erhielt, F. 155 bis 160 °C (Zers.). 55 cm
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.75 (2H, breit s), 4.20,4.52 Nujol (2H,ABq,J = 14Hz), 5.0 (2H,m), 5.06 (lH,d,J=4.5Hz), 5.3
I.R.v : 3350,3250,1780,1660,1585 cm"1. (2H,m), 5.8-5.9 (2H,m), 6.65 (lH,d,J = 8Hz), 6.91
max 60 (lH,d,J=8Hz), 7.50 (lH,t,J=8Hz), 9.4 (lH,d,J=8Hz).
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.27 (3H,t,J=7Hz), 3.72 (2H,
breit s), 4.22 (2H,q,J = 7Hz), 4.33,4.58 (2H,ABq,J = 13Hz), (7) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-
5.17 (lH,d,J=5Hz), 5.87 (lH,dd,J=5Hz, und 8Hz), 6.45 do]-3-[(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-car-(lH,d,J=6Hz), 7.03 (2H, breit s), 8.12 (lH,d,J=6Hz), 9.37 bonsäure (syn-Isomeres), F. 148-149 °C (Zers.) (lH,d,J=8Hz), 9.57 (lH,s). ss Nujol
I.R.v : 3380,3240,1780,1670,1620 cm"1. Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf max
ähnliche Weise wie diejenigen des Beispiels 15-( 1) erhalten: N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, breit s), 3.93 (3H,s),
39
645904
4.21,4.54 (2H,ABq,J = 14Hz), 5.0 (2H,m),5.15 (lH,d,J = 4.5Hz), 5.3 (2H,m), 5.8 (lH,m), 5.85 (lH,d,d,J= 4.5Hz, 8Hz), 6.51 (lH,d,J = 8Hz), 6.91 (lH,d,J= 8Hz), 7.48 (lH,t,J= 8Hz), 9.5 (lH,d,J = 8Hz).
(8) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy-imino)acetamido]-3-[(l-carboxymety]-lH-tetrazol-5-y])-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 178 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3440,3320,1778,1688,1665,1623,1552 max cm-i_
( 16) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres Nujol
I.R.v : 3460,3400,3260,1773,1680-1650,1620, i max 1570,1380,1270,1095,1040,860 cm-'.
(17) Natrium-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
1 Nujol
I.R.v : 3370,3220,1765,1670-1600,1400,1090, max 1040,835,728 cm-'.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.60,3.74 (2H,ABq,J = 19Hz), 4.22,4.48 (2H,ABq,J= 14Hz), 4.68,4.84, (2H, ABq,J = 9Hz), 5.12 (lH,d,J = 5Hz), 5.30 (2H,s), 5.83 (lH,d, d, J = 5Hz, 8Hz), 6.56 (lH,d,J = 8Hz), 6.90 (lH,d, J = 8Hz), 7.48 (lH,t,J = 8Hz), 9.66 (lH,d,J = 8Hz).
(9) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacet-
amido]-3-( l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-
bonsäure (syn-Isomeres), F. 168-175 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3300,3200,2160,1775,1735,1670,1630, max 1085,1025 cm-'.
N.M.R. Sppm (DMSO-dg): 3.6 (3H,m), 4.30,4.60 (2H,ABq,J= 13Hz), 5.00 (2H,s), 5.22 (lH,d,J=4.5Hz), 5.83 (lH,d,d,J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.80(lH,d,J=6Hz), 7.16 (lH,d,J = 6Hz), 7.90 (lH,t,J=6Hz), 9.60 (1H,s), 10.01 (lH,d,J=8Hz).
( 10) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3370,3220,1780,1680-1640cm"'.
max
(11) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3380,3240,1780,1680-1630, 1585,1378,
max 1040,985,725 cm-'.
( 12) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nuiol
I.R.v : 3400,3300,1780,1665,1635,1590cm"'. max
(13) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3350,3210, 1765, 1680-1630,1580,1375, max 1040,920,720 cm-'.
(14)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3370,3200,1775,1710,1670-1630,1400, max 1320,1040,985,720 cm"'.
(15) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
Nujol
I.R.v : 3400,3240,1780,1680-1630cm-'.
max
(18) 7-[2-(4-Amino-6-chloropyrimidin-2-yl)-2-methoxy-iî iminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ce-
phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3400,3280,1780,1680,1630,1575,1530, max 1380,1040,900,800 cm-'.
20
(19) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
25 I.R.v : 3350,3250, 1780,1660,1590cm-'.
max
(20)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
30 Nujol
I.R.v :3350,1770,1660,1530 cm-'.
max
(21) 7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3- ( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
35 cephem-4-carbonsäure
Nujol
I.R.v : 3400,3250,1780,1675,1620,1580, 1380, max 1040 cm-'.
40 (22) 7-[2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
cephem-4-carbonsäure Nujol
I.R.v : 3370,3250, 1780,1680, 1630, 1570,750, 45 max 722 cm-'.
Beispiel 16
Eine Lösung von 2,7 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formami-dopyridin-2-yl)acetamido]-3-(5-tert.-butoxycarbonylamino-50 methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) in 27 ml Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methanol und 0,82 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und 55 die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 bis 5 eingestellt, mit Aktivkohle behandelt und dann einer Säulenchromatographie 60 an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (80 ml) unterworfen. Die Säure wurde mit Wasser gewaschen und mit 50%igem wässrigem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols eingedampft und dann lyophilisiert, wo-65 bei man 0,6 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetamido]-3-(5-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiometh-yl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 180 °C (Zers.).
645 904
Nujol
I.R.v : 3400,3250,1770,1670,1620 cm"1, max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6+D20): 3.63 (2H, breit s), 4.2-4.8 (6H,m), 4.8-6.3 (5H,m), 6.53 (lH,d,J=8Hz), 6.90 (lH,d,J=8Hz), 7.47 (lH,t,J=8Hz).
Beispiel 17
40
(6) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3370,3200,1775,1710,1670-1630,1400, max 1320,1040,985,720cm-'.
(7)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-
(1) Eine Mischung aus 3,0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(4-amino- amido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-pyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephe -4-carb- 10 Isomeres)
oxylat (syn-Isomeres) und 1,5 g 10% Palladium auf Kohle in Nujol
90 ml 50%igem wässrigem Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden I.R.v : 3400,3240,1780,1680-1630 cm"1.
lang bei Umgebungstemperatur unter einer Wasserstoff- max atmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren (8) Natrium-7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxy-entfernt und das Filtrat wurde auf die Hälfte des ursprüngli- 15 iminoacetamido]-3-[5-(4-chlorophenyl)-l ,3,4-oxadiazoI-2- yl-chen Volumens eingeengt. Die zurückbleibende wässrige Lö- thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
sung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 einge- Nujol stellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ioni- I.R.v : 3370,3220,1765,1670-1600,1400,1090, sehen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen. Die 20 maX 1040,835,728 cm-1.
Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 10%igem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende (9) 7-[2-(4-Amino-6-chloropyrimidin-2-yl)-2-methoxyimi-Eluat wurde zur Entfernung des Methanols im Vakuum ein- noacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-gedampft und dann lyophilisiert, wobei man 750 mg 7-[2-(4- 4-carbonsäure (syn-Isomeres) Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- ce- 25 Nujol phem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 191 bis 197 °C I.R.v : 3400,3280,1780,1680,1630,1575,1530, (Zers.). max 1380,1040,900,800cm-'.
(10)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacet-30 amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3350,3250, 1780,1660,1585 cm"'.
max
35 (11) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3375,3225,1780, 1660,1590,1540cm"'. max
40
(12)7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acet-amido]-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
45 I.R.v : 3380,3230,1780,1660, 1585,1540cm"', max
(13) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacet-amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure (syn-Isomeres)
so Nujol
I.R.v : 3370,3230,1780,1660,1590,1540 cm"'. max
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-do]-3-[(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-car-
55 bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3200, 1780,1670,1620,810,725cm-'.
max
(15) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami-60 do]-3-[( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyI]-3-cephem-4-car-
bonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3350,3200,1775,1665,1620,1250,990, max 805 cm-'.
Nujol
I.R.v : 3380,3240,1780,1680-1630,1585,1378, max 1040,985,725 cm-'.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.6 (2H,m), 4.00 (3H,s), 5.13 (lH,d,J=4.5Hz), 5.91 (lH,dd,J=4.5Hz, 8Hz), 6.50 (lH,d, J=7Hz), 6.6 (lH,m), 7.03 (2H, breit s), 8.17 (lH,d,J=7Hz), 9.47 (lH,d,J=8Hz).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenige des Beispiels 17—(1) erhalten:
(2)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 200-205 °C (Zers.)
Nujol
I.R.v : 3460,3400,3260,1773,1680-1650,1620, max 1570,1380,1270,1095,1040,860 cm"'.
. N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.60,4.03 (2H,ABq, 1= 18Hz), 3.95 (3H,s), 5.25 (lH,d,J=4.5Hz), 5.85 (lH,d,d,J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.43 (lH,d,J=7Hz), 7.03 (2H, breit s), 8.11 (lH,d,J=7,0Hz), 9.50 (lH,d,J=8,0Hz).
(3)7-2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[l-allyI-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3370,3220,1780,1680-1640cm"'.
max
(4)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
: 3400,3300,1780,1665,1635,1590cm"'.
I.R.v max
(5)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) Nujol
I.R.v : 3350,3210,1765,1680-1630,1580,1375, max 1040,920,720 cm"'.
65
( 16) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-])l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
41
645 904
Nujol
I.R.v : 3380,3240,1780,1670,1620cm-'.
max
(17)7-]2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy-imino)acetamido]-3-[(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)- s thiomethyl]-3-cephem-4-earbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3440,3320,1778,1688,1665,1623,1552 max cm-i
10
(18) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v : 3300,3200,2160,1775,1735,1670,1630, is max 1085,1025 cm-'.
(19)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 20
Nujol
I.R.v : 3350,3250, 1780,1660, 1590cm-'.
max
(20) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimmoacet-amido]-3-(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-ce- 25 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nujol
I.R.v :3350,1770,1660,1530 cm-1.
max
(21) 7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-meth- 30 oxyiminoacetamido]-3-]l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nujol
I.R.v : 3400,3250,1780,1675,1620,1580, 1380,
max 1040 cm-'. 35
(22) 7-[2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yI)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nujol
I.R.v : 3370,3250,1780,1680,1570,750,722
40
(23) 1,1 gBenzhydryl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(l-methyl- lH-tetra- 45 zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden zu einer gekühlten Mischung von 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol zugegeben und 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der dabei erhattenen Lösung wurde der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 900 mg 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--7-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure erhielt, F. 124 bis 128 °C (Zers.).
Nujol
I.R.v : 3400-3200,1780,1700,1670cm-'
max
N.M.R. 8ppm (Aceton-d6): 3.59 (3H,s), 3.63,3.76 (2H, AB-q, J = 18Hz), 4.00 (6H, s), 4.36 (2H, breit s), 5.13 (1H, s), 6.90-8.10 (3H,m).
Beispiel 18
(1) Eine Mischung aus 4,7 g 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxy-imino)-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]cephalospo- 65 ransäure, 2,3 g des Natriumsalzes der 2-(5-Mercapto-lH-te-trazol-l-yl)essigsäure und 0,72 g Natriumbicarbonat in einem Phosphatpuffer (pH 6,4,150 ml) wurde 3 Stunden lang bei 60
55
60
bis 65 °C und dann weitere 2 Stunden lang unter Zugabe von weiteren 0,88 g des Dinatriumsalzes der 2-(5-Mercapto-lH-tetrazol-l-yl)essigsäure bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen, wobei man 2,3 g rohe 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxyimi-no)-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-[( 1 -carboxy-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.
Diese Verbindung wurde identifiziert durch Überführung derselben in 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxyimino)-2-(6-aminopy-ridin-2-yI)acetamido]-3-[( 1 -carboxymethyl- lH-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2-(8).
Nujol
I.R.v : 3440,3320,1778,1688,1665,1623,1552 max cm-1.
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die des Beispielsl8-(1) erhalten:
(2) 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 170-175 °C (Zers.)
Nujol
I.R. v : 3250,1780,1710,1680,1570cm-'.
max.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.76 (2H, breit s), 4.00 (3H,s), 4.27,4.63 (2H, ABq, J= 14Hz), 5.20 (lH,d,J=4Hz), 5.90 (lH,d,d,J=4Hz, 8Hz), 7.43 (1H, breit s), 7.77 (lH,d,( J= 10Hz), 8.58 (lH,d,J= 10Hz), 8.70 (lH,d,J=4Hz), 9.10 (1H, breit s), 9.55 (lH,d,J=8Hz).
(3) Eine Mischung aus 2,8 g 7-[2-(4-Formamidopyrimi-din-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,853 g 2-Mercaptopy-razin und 1,48 g Natriumbicarbonat in einem Phosphatpuffer (pH 6,86,120 ml) wurde 3 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Äthylacetat, Aceton und Wasser gelöst und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Das Filtrat und die wässrige Schicht wurden miteinander vereinigt, zur Entfernung des Acetons und des Äthylacetats im Vakuum eingeengt und dann einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser und mit 20%igem wässrigem Methanol gewaschen und mit 50%igem wässrigem Methanol eluiert. Das Eluat wurde zur Entfernung des Methanols im Vakuum eingedampft und dann lyophilisiert, wobei man 0,9 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(pyrazin-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 175 bis 180 °C (Zers.).
Nujol
I.R. v : 3350,3250,1780,1660,1590 cm"1.
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.55,3.73 (2H,ABq,J= 18Hz), 4.00 (3H,s), 4.10,4.62 (2H,ABq,J= 13Hz), 5.17 (lH,d, J=4Hz), 5.83 (lH,d,d,J= 4Hz, 8Hz), 6.48 (lH,d, J=6Hz), 7.10 (2H,s), 8.15 (lH,d,J = 6Hz), 8.30-8.67 (3H,m), 9.45 (lH,d,J=8Hz)
645 904 42
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf Nujol
ähnliche Weise wie diejenige des Beispiels 5-(3) erhalten: I R - v : 3440,3320,1778, 1688,1665,1623,1552
(4) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet- cm • amido]-3-[(l-allyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3- cephem-4-
carbonsäure (syn-Isomeres) 5 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino-
jx • j acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
I.R.v : 3370,3220,1780,1680-1640 cm'1. carbonsäure (syn-Isomeres)
max Nujol
(5)Natrium-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimi- ^,v • 3300,3200,2160,1775,1735,1670,1630, noacetamido]-3-]5-(4-chlorophenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl io 1085,1025 cm . thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
NUt0t (16) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-
I.R. v : 3370,3220,1765,1670-1600,1400,1090, amido]-3-(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3- ce-
max J040 835 728 cm4. phem-4- carbonsäure (syn-Isomeres), F. 200-203 °C (Zers.)
15 Nujol
(6)7-[2-(4-Amino-6-chloropyrimidin-2-yl)-2-methoxyimi- *'R'Vmax : 3350,1770,1660,1530 cm '. noacetamidol-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- _ _
4-carbonsäure (syn-Isomeres) N.M.R. §ppm (DMSO-dg): 3.63,3.77 (2H,ABq,
N • J J= 18Hz), 3.93 (3H,s), 4.23,4.60 (2H,ABq, J = 14Hz), 5.12
I.R. v : 3400,3280,1780,1680,1630,1575,1530, 20 (lH,d,J=4Hz), 5.85 (lH,d,d,J=4Hz, 8Hz), 6.45
max 1380 1040 900,800cm-1. (lH,d,J-6Hz), 7.10(2H,s), 7.75(lH,d,J= 10Hz), 8.12
(lH,d,J = 6Hz), 8.60 (lH,d,J= 10Hz), 9.43 (lH,d,J = 8Hz),
(7)7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetami-
dol-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon- (17)7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-meth-
säure (syn-Isomeres) 25 oxymünoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
t.t . , cephem-4-carbonsäure
Nujol ^ .
I.R. v : 3350,3250,1780,1660, 1585 cm"1. T „ Nujol max I.R. v : 3400,3250,1780,1675,1620,1580,1380,
(8) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet- 1040 cm . amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car- 30
bonsäure (syn-Isomeres) t18) 7-[2-(4-Ammo-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-meth-
N . , oxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
I.R.v UJ° : 3375,3225,1780,1660,1590,1540 cm-1. cephem-4-carbonsäure max Nujol
(9) 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acet- 35 vmax ' 3370,3250,1780,1680,1630,1570,750,
amido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3- cephem-4- car- 722 cm .
bonsäure (syn-Isomeres)
-KT • ' Beispiel 19
I.R. v UJ° :3380,3230,1780,1660,1585,1540 cm-1. Zunächst wird aus 7-Aminocephalosporansäure und 1-(2-
max 40 tert. Butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol die
(10) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacet- 7-Amino-3[l-(2-tert. Butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetra-amidol-3-(l ,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3- cephem-4- car- zol-5-yl]-thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure hergestellt, bonsäure (syn-Isomeres) Diese Verbindung wird dann auf dem Beispiel 14-(1) ähn-
-, . . licher Arbeitsweise mit 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-meth-
I r v UJ0 . 2370,3230,1780,1660,1590,1540 cm-'1. 45 oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) unter Bildung des syn-
max ' Isomeren der 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-
(11) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami- acetamido]-3-[l-(2-tert. butoxycarbonylaminoäthyl)-lH- te-dol-3-[(l-hexyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3- cephem-4- trazol-5-yl]-thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure umgesetzt, carbonsäure (syn-Isomeres) Physikalische Eigenschaften der 7-Amino-3-[l-(2-tert.
N . , 50 butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-
I.R.v UJ° :3200,1780,1670,1620,810,725 cm-1. cephem-4-carbonsäure: F. 185 bis 189 °C (Zers.).
max Nujol
(12) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetami- vmax ' ^10, 1700, 1620,1525,1290, do]-3-[( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3- cephem-4- car- 1175 cm bonsäure (syn-Isomeres) » N.M.R.8ppm(NaHC0s+D50): 1.33 (9H,s), 3.3-3.9
I.R. v UJ° : 3350,3200,1775,1665,1620,1250,990, (4H, m), 4.20,4.40 (2H, ABq, J- 13Hz), 4.5-4.9 (2H, m),
max 805 cm"1. 5.10 (lH,d, J=5Hz), 5.51 (1H, d, J=5Hz)
(13) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetami- 60 Physikalische Eigenschaften der 7-[2-(4-Aminopyrimidin-dol-3-iï 1 -allyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3- cephem-4- car- 2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[l-(2-tert. butoxycarbon-bonsäure (syn-Isomeres) ylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3- cephem-4-
. carbonsaure (syn-Isomeres):
I.R. v UJ° : 3380,3240,1780,1670,1620 cm-1.
max «s
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxy- t _ Nujol imino)acetamido]-3-[(l-carboxymetyl-lH-tetrazol-5-yl)- Vmax ' ^00,3220,1790,1720-1640,1530,1260, thiomethyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) 1175, 1055,725 cm
N.M.R. Sppm (DMSO-d6+D20): 1.66 (9H, s), 3.0-3.7 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.12 (3H, s), 4.4 (4H, m), 5.19 (1H, d, J = 5Hz), 5.86 (1H, d, J = 5Hz), 6.90 (1H, d, J = 7Hz), 8.23 (1H, d, J = 7Hz)
5
Beispiel 20
Aus demselben Ausgangsprodukt wie in Beispiel 19 wird im wesentlichen nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise die 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-[ 1 -(2-aminoäthyl)-1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3- io cephem-4-carbonsäure erhalten. F. 183 bis 195 °C (Zers.).
Nujol
I.R. v : 3400,3220,1770,1660,1630,1590,1540, max 1180,1040 cm-'
15
N.M.R. Sppm (DMS0-d6+D20): 3.1-3.8 (4H, m), 3.99 (3H, s), 4.3 (2H, m), 4.7 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 5Hz), 5.82 (1H, d, J = 5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7Hz), 8.28 (1H, d, J = 7Hz).
Beispiel 21 20
(1) Einem in bekannter Weise aus 0,75 g Phosphorylchlorid und 0,75 ml N,N-Dimethylformamid hergestellten Vils-meier-Reagens werden 15 ml Methylenchlorid zugegeben. Dem Gemisch wird bei - 20 °C 1,0 g 2-(4-Formamidopyrimi-din-2-yl)-2-phenoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugege- 25 ben und das Reaktionsgemisch wird während einer halben Stunde auf - 15 bis -13 °C gerührt. Dieser Lösung wird bei — 20 °C unter Rühren eine Lösung von 1,27 g 7-Amino-3-( 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 4,6 g Trimethylsilylacetamid in 14 ml Methylenchlorid 30 zugegeben und das Rühren wird während einer halben Stunde bei — 15 bis — 13 °C und hierauf während einer weiteren halben Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und dem Rückstand werden Äthylacetat und hierauf eine wässrige Natriumbicarbonatlö- 35 sung zugegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Äthylacetat versetzt und hierauf mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt.
Nach Zugabe einer kleinen Menge Aceton wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und hierauf mit einer 40 wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und liefert dabei 1,45 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 45 (syn-Isomeres).
43 645 904
Nujol
IR-Spektrum v : 3300-3100,1770,1715-1660,
max 1570,1250,1210,1160,990,850, 760 cm-1
NMR-Spektrum Sppm (DMSO-d6): 1,25 (9H, s), 3,23 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,27 (4H, m), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, m), 6,8-7,6 (5H, m), 7,90 (1H, m), 8,73 (1H, d, J = 6Hz), 9,83 (1H, d, J = 8Hz), 11,20 (1H, d, J=7Hz)
Beispiel 22
(1) Eine Lösung von 1,40 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,23 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanol wird während l1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in 150 ml Diäthyläther unter Rühren eingegossen, der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet; man erhält 1,2 g hellgelbes Pulver. Diesem Pulver werden 6 ml Wasser zugegeben und die Suspension wird während 20 Minuten gerührt. Das verbleibende Pulver wird durch Abfiltrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und hierauf im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,96 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-chlorhydrat (syn-Isomeres) vom Smp. 155-161 °C (Zers.) in Form eines hellgelben Pulvers.
Nujol
IR-Spektrum v : 1780,1710,1660,1570,1210, max 1060,1000,760 cm"'
NMR-Spektrum Sppm (DMSO-d6): 3.73 (2H, m), 4,27, 4,67 (2H, ABq, J= 12Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8 Hz), 6,9-7,6 (5H, m), 7,7-8,2 (1H, m), 8,77 (1H, d, J=6Hz), 9,10 (1H, m), 9,54 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz), 11,10 (1H, d,J = 7Hz)
50
55
(2) Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 21—(1) wirdaus 1,1 g2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxy-iminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,83 g Phosphorylchlorid «o und 0,8 ml N,N-Dimethylformamid eine aktivierte Säure hergestellt und diese aktivierte Säure wird mit 2,12 g 7-Amino-3-
[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure unter Bildung von 1,8 g
7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetami- 65 do]-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) umgesetzt.
Nujol
IR-Spektrum v : 3300,3160,1770,1650,1580,
max 1200,1060,1000,980,760 cm" '
NMR-Spektrum Sppm (DMSO-d6+D20): 3,76 (2H, m), 4,11,4,64 (2H, ABq, J= 13Hz), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,95 (1H, d, J = 5Hz), 6,73 (1H, d, J=6Hz), 7,0-7,6 (5H, m), 8,30 (1H, d, J = 6Hz), 9,63 (lH,s)
(2) Eine Lösung von 1,5 g ameisensauren Salze der 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-
3- [1-(2-aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3- cephem-
4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,45 ml konzentrierter Salzsäure in 20 ml Methanol wird während 1 '/s Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird soweit eingeengt, dass sich ein fester Stoff ausscheidet, und der konzentrierten Lösung wird das zweifache Volumen Wasser zugegeben.
Die wässrige Lösung wird auf 60 ml des nichtionischen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen; Hersteller: Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) chromatographiert; die Eluation erfolgt mit 500 ml 20 %igem wässrigem Methanol, 300 ml 30%igem wässrigem Methanol und hierauf 500 ml 60%igem wässrigem Methanol. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, zu einem Volumen von 150 ml eingeengt und dann lyophilisiert. Man erhält 0,55 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-phenoxy-immo-acetamido]-3-[l-(2-aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) vom Smp.
217-227 °C (Zers.) in Form eines hellgelben Pulvers.
Nujol
IR-Spektrum v : 3300,3160,1760,1660,1620, 1580,1200,980,950,760 cm4
max
NMR-Spektrum Sppm (DMS0-d6+D20): 3,1-3,8 (4H, m), 4,27 (2H, m), 4,69 (2H, m), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (IH, d, J = 5Hz), 6,60 (IH, d, J=6Hz), 7,0-7,7 (5H, m), 8,27 (1H, d,J=6Hz)
645 904
44
Beispiel 23
Zu 1,7 g7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxy-iminoacetamido]-3-[I-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) werden 17 ml Ameisensäure zugegeben und die Lö- s sung wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Man erhält 1,5 g des ameisensauren Salzes der 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxy-iminoacetamido]-3-[l-(2-aminoäthyl)- IH- tetra zol- 5- yl- io thiomethyl]-3- cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines braunen Pulvers.
15
Nujol
IR-Spektrum v : 3200,1770,1710,1660,1570, max 1210,990,760 cm-1
Herstelimg der Ausgangsverbindungen
Herstellung 1 20
(1) 636 geiner 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithi-um wurden zu einer Lösung von 64,8 g 6-Amino-2-methyl-pyridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei — 20 bis — 30 °C zugegeben und 30 Minuten lang bei — 8 bis —10 °C gerührt. Zu der Lösung wurden über ei- 25 nen Zeitraum von 40 Minuten bei —15 bis — 5 °C 161,7 g Tri-methylsilylchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert,
mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat 30 unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g 6-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-2-methylpyridin erhielt, Kp. 95 bis 97 °C/5 bis 6 mm.
NMR Sppm (CC14): 0,13 (18H, s), 2,35 (3H, s), 6,43 (1H, d, J= 8Hz), 6,60 (1H, d, J = 8Hz), 7,25 (1H, t, J = 8Hz)
(2) 338,6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 100 g 40 6-[N,N-Bis(trimethyIsilyl)amino]-2-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei — 20 bis — 30 °C zugetropft und die Lösung wurde
I Stunde lang bei 20 bis 23 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren zu 1 kg zer- 45 stossenem Trockeneis zugegeben und bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde
II absolutes Äthanol zu dem Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei - 5 bis —10 °C 660 ml einer 30%igen 50 Äthanollösung von Chlorwasserstoffsäure zugetropft und ausserdem wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5 °C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die Lösung über Nacht bei 10 °C gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand in Wasser ge- 55 löst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 60 man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (1 kg) unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) gereinigt, wobei man 30,2 gÄthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)-acetat erhielt, F. 66 bis 68 °C. 6s
Nujol
I.R. v : 3430,3340,3200,1730,1645,1480,
max 1190 cm-'
N.M.R. Sppm (CDC/3): 1.25 (3H, t, J = 6Hz), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=6Hz), 5.33 (2H, breit s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 6.62 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=8Hz).
(3) 16,6 ml Essigsäureanhydrid und 7,32 ml 98%ige Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur miteinander gemischt und 30 Minuten lang bei 50 bis 66 °C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 26,5 g Äthyl-2-(6-aminopy-ridin-2-yl)acetat in 250 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 20 bis 23 °C zugetropft und dann wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Kühlwasser zugegeben und es wurde ausreichend geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 28 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)-acetat erhielt, F. 35 bis 38 °C.
Nujol
I.R. v : 3250,3100,1738,1690,1580,1460,1305, max 1277 cm-'
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.17 (3H, t, J = 8Hz), 3,75 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 8Hz), 6.85 (0,5H, breit d, J=8Hz), 7,95 (0,5H, breit s), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.73 (1H, t, J = 8 Hz), 8.33 (0,5H, breit s), 9.25 (Q,5H, breit d), 10.58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g ÄthyI-2-(6-formamidopyri-din-2-yl)acetatin 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85 bis 90 °C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 gÄthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxy-lat erhielt, F. 124 bis 126 °C.
Nujol
I.R. v : 3220,3100,1737,1720,1690,1273, max 1233 cm-'
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.34 (3H, t,J = 8Hz), 4.44 (2H, q, J = 8Hz), 7.33 (0.65H, breit s), 7.8-8.2 (0,35H), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, t. J=8Hz), 8.44 (0.35H, breit s), 9.22 (0.65H, breit s), 10.85 (1H, breit s).
(5) 14.87 ml einer 2nNatriumhydroxidlösung (Lösungsmittel: Wasser (1 Teil) + Äthanol (4 Teile) ) wurden zu einer Lösung von 6,00 g Äthyf-2-(6-formamidopyridin-2-yl)gIy-oxylat in 180 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 2,71 g Methoxyaminhydrochlorid zugegeben, es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen, in Methanol gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,63 g 2-(6-Formamidopy-ridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure erhielt, F. 170 bis
171 °C (Zersetzung).
Nujol
I.R. v : 3230,3132,1745,1680,1575,1450,1320, max 1208,1032 cm-'
45
645904
N.M.R. 5ppm (DMSO-d6): 3,70 (3H, s), 6.90 (0,6H, breit d), 7.9 (0,4H, breit s), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 7.75 (1H, t, J = 8Hz), 8.38 (0,4H, breit s), 9.25 (0,6H, breit d), 10.58 (1H, breit d)
(6) Zu einer Lösung von 4,4 g Äthyi-2-(6-formamidopyri-din-2-yl)acetat in 44 ml Äthanol wurden 15,9 ml einer 2n Natriumhydroxidlösung (Lösungsmittel: Wasser (1 Teil) + Äthanol (4 Teile)) über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 18 bis 20 °C zugegeben und dann wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 31,7 ml In Chlorwasserstoffsäure der Lösung zugegeben worden waren, wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück- . stand wurde mit 500 ml heissem Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen, wobei man
2,5 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)essigsäure erhielt,
F. 125 bis 126 °C (Zersetzung).
Nujol
I.R. v : 3270,1720,1655,1575,1460 cm"1 max
N.M.R. Sppm (DMSO-dg+D20): 3.70 (2H, s), 6.9 und 7.9 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8Hz), 7.75 (1H, t, J=8Hz), 9.25 und 8.38 (1H, breit s).
(7) Eine Suspension von 1,5 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 0,77 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,63 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure-hydrochlorid erhielt, F. 100 bis 105 °C.
Nujol
I.R. v : 3400-3150,1730,1670,1245,1050, max 803 cm-'
N.M.R. Sppm (DMSO-dg): 4.13 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.5Hz, 8Hz).
fernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die wässrige s Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,6 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxy-iminoessigsäure erhielt, F. 190 bis 192 °C (Zers.). io Nujol
IRv : 3120,1700,1665,1620 cm~'
max
(10) Eine Mischung aus 3,6 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 7,6 g Dichloracetylchlorid und 15 100 ml Methylenchlorid wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 4,6 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-dichloracet-oxyiminoessigsäure erhielt, F. 88 bis 90 °C.
Nujol
IRv : 1800,1720,1620 cm"'
max
20
Herstellung 2
25 (1) Eine Mischung aus 32,7 g Essigsäureanhydrid und 16,2 g Ameisensäure wurde 30 Minuten lang bei 50 bis 60 "C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Suspension von 17,93 g Methyl-2-(2-aminopyrimidin-4-yl)acetat in 300 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur 3o zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurden 300 ml Wasser zu dem Filtrat zugegeben und dann wurde die Mischung mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde ab-35 getrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand 4o wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,62 g Meth-yl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)-acetat erhielt, F. 103 bis 107 °C.
(8) 1,61 g Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 410 mg 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2- 45 methoxyiminoessigsäurehydrochlorid in 5 ml Äthylacetat auf einmal zugegeben und 50 Minuten lang bei 40 °C gerührt. In die Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei
-10 bis — 5 °C 1,3 g Trifluoressigsäureanhydrid eingetropft und dann wurde die Lösung 3 Stunden lang bei der gleichen 50 Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 10 ml Äthylacetat und 3 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 55 man 470 mg 2-(6-Trifluoracetamidopyridin-2-yl)-2-methoxy-iminoessigsäure erhielt, F. 194 bis 195 °C.
Nujol
IRv : 3350,1680-1670,1600,1380,1040,850,
max 810 cm"1 60
(9) 27,5 ml In Natriumhydroxid wurden zu einer gerührten Lösung von 5,55 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)-glyoxylat in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Tem- 65 peratur gerührt. Zu der Lösung wurden 1,9 g Hydroxylami-nohydrochlorid auf einmal zugegeben und die Lösung wurde
2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Ent-
Nujol
IR v : 3000-3400 (Multiple«), 1740,1703,1600, max 1567 cm"1
NMR Sppm (DMSO-d6): 3,70 (3H, s), 3,90 (2H, s), 7.25 (IH, d, J=5Hz), 8.60 (1H, d, J=5Hz), 9.43 (1H, d, J= 10Hz), 11,07 (1H, breit d,J=10Hz)
(2) 9,92 g Selenoxid wurden zu.einer Lösung von 14,52 g Methyl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)acetat in 200 ml Dioxan über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 90 bis 95 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung durch eine mit 20 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit Dioxan gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und filtriert und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform verrieben, wobei man 8,2 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde zu Äthylacetat zugegeben, erhitzt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,55 g Methyl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)glyoxylat erhielt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat (gesättigt mit Wasser) umkristallisiert, wobei man das Monohydrat desselben erhielt, F. 143 bis 144 °C.
645 904
46
Analyse für CgH7N304 • H20 ber.: C 42,30 H 3,99 N 18,50 gef.: 42,22 3,95 18,34 Nujol
IRv : 3270,3200,1750,1710,1597,1585,1416, max 1233 cm-'
NMR Sppm (DMSO-d6): 3,65 (3H, s), 7,30 (2H, s), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 8,63 (1H, d, J=5Hz), 9,33 (1H, d, J= 10Hz), 10,95 (1H, bd, J= 10Hz)
(3) 10,85 ml 4n Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 4,55 g Methyl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)glyoxylat-monohydrat in 60 ml Methanol zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurden 1,82 g Methoxylaminhydrochlorid in kleinen Portionen zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und danach 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in Wasser gelöst. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,63 g 2-(2-Formamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoes-sigsäure erhielt. Die oben erhaltene Methanollösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,73 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 1,36 g, F. 180 bis 182 "C (Zers.).
Nujol
I.R. v : 3300-2400 (multiple), 1750,1670,1590, max 1573,1408,1240,1048 cm-'
Herstellung 4
(1) Eine Mischung aus 20 g Ameisensäure und 41,3 g Essigsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang bei 50 °C gerührt und dann wurden 11g Methyl-4-amino-2-pyridincarboxylat 5 bei Raumtemperatur zugegeben und anschliessend wurde die Mischung 2 Stunden lang bei 70 bis 75 °C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand aus 160 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 8,3 g eines blassgelben Pulvers aus Methyl-4-10 formamido-2-pyridincarboxylat erhielt, F. 185 bis 186,5 °C. Nujol
IRv : 3200-3300, 1690,1675,1585,1570,1495, max 1420,1260,990,860,840 cm' '
15 (2) Zu einer Mischung aus 9,9 g Methyl-4-formamido-2-pyridincarboxylat, 6,82 g Methyl-methylthiomethyl-sulfoxid und 200 ml N,N-Dimethylformamid wurden 7,92 g 50%iges Natriumhydrid unter Rühren bei 10 °C zugegeben und das Rühren wurde weitere 10,5 Stunden lang bei 45 °C fortge-2o setzt. Nach der Entfernung von N,N-Dimethylformamid aus der Reaktionsmischung wurde eine kalte Mischung aus Äthylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure dem Rückstand zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit 25 Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand (6,0 g) wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen, 30 durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,96 g eines bräunlichgelben Pulvers von 4-Formamido-2-(2-methansulfmyl-2-methylthioacetyl)pyridin erhielt, F. 132 bis 132,5 °C. Nach dem Einengen des Filtrats wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewa-35 sehen und dann getrocknet, wobei man 1,11g der gleichen Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 3,07 g.
Nujol
IRv : 3200-3225,1680,1580,1290,1170,1020, max 845 cm-'
40
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 4.00 (3H, s), 7,47 (1H, d, J=5Hz), 8.60 (1H, d, J=5Hz), 9.23 (1H, d, J= 10Hz), 11.02 (1H, breit d,J=10Hz).
Herstellung 3
(1) 8,5 ml einer In Natriumhydroxidlösung wurden zu einer gerührten Lösung von 1,9 g Äthyl-2-(6-formamidopyri-din-2-yl)glyoxylat in 30 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 912 mg Äthoxylaminhydrochlo-rid zu der Lösung wurde die Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine wässrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diäthyläther und Petroläther verrieben, wobei man 920 mg 2-(6-Formamido-pyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure erhielt, F. 155 bis 156 °C (Zers.).
Nujol
IRv :3250,1740,1650 cm"'
max
NMR Sppm (DMSO-d6): 1,3 (3H, t, J=7Hz), 4,3 (2H, 1, J = 7Hz), 6,8-8,2 (3H, m), 9,4 (1H, breit d), 10,5 (1H, breit d)
(3) Nach dem Rühren einer Mischung aus 14 ml Essigsäureanhydrid und 136 ml Ameisensäure über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 40 bis 50 "C wurden 3,7 g 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin zugegeben
45 und dann wurde das Rühren 30 Minuten lang bei 65 °C fortgesetzt. Zu der Mischung wurden 0,872 g Natriumperjodat zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die so Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und danach mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, durch 55 Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,96 g eines blassgelben Pulvers von S-Methyl-2-(4-formamidopyri-din-2-yl)thioglyoxylat erhielt, F. 145 bis 148 °C.
Nujol
IRv : 3150-3300, 1690,1670,1585, 1570, 1500, «o max 1420,1265,990,860,835,745 cm~'
(4) Eine Mischung aus 1,07 g S-Methyl-2-(4-formamido-pyridin-2-yl)thioglyoxylat, 20 ml Methanol und 5,7 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde 50 Minuten
65 lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine Lösung erhielt, die 2-(4-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure enthielt. Zu der Lösung wurden 438 mg O-Methylhydroxyl-aminhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 1
47
645 904
Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurden 5 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde das Wasser abdestilliert. Das in dem Rückstand verbleibende Wasser wurde nacheinander mit Äthanol und Benzol azeo-trop entfernt, wobei man 960 mg eines blassbraunen Pulvers von 2-(4-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
NMR Sppm (DMSO-d6 + D20): 3,93 (3H, s), 7,6 (1H, breit), 8,1 (breit s, 1H), 8,55 (1H, breit s), 8,45 (1H, breit s)
Nujol
25
30
Herstellung 5
(1) Eine Mischung aus 559,3 g Ameisensäure und 1033,4 g Essigsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang bei 40 bis 50 °C gerührt und es wurden 616 g Methyl-6-amino-2-pyridincarboxylat bei 40 °C zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 80 °C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan gelöst und dann filtriert. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden aus 21 Benzol umkristallisiert, wobei man 647,8 g Methyl-6-formamido-2-pyridincarboxylat erhielt, F. 134 bis 136 °C.
Elementaranalyse:
ber.: C 53,33 N4,48 H 15,55 gef.: 53,37 4,40 15,58 Nujol
IRv :3200,1740,1700 cm"1
max
(2) Zu einer Mischung aus 435,7 g Methyl-6-formamido-2-pyridincarboxylat, 300 g Methyl-methylthiomethyl-sulf-oxid und 2,21 N,N-Dimethylformamid wurden 348 g 50%iges Natriumhydrid unter Rühren und unter Eiskühlung 35 zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 4,41 Benzol unter Eiskühlung zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden zu einer Mischung aus 31 Methylenchlorid, 2 40 kg Eis und 730 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Di- 45 äthyläther kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 430 g 6-Formamido-2-(2-methansul-finyl-2-methylthioacetyl)pyridin erhielt, F. 130 bis 132 °C.
Nujol
IRv : 3250,3150,3050,1710,1690,1600, max 1510 cm-1
NMR Sppm (d6-Aceton + D20): 2,30 (3H, s), 2,88 (3H, s), 6,00 (IH, s), 7,7-8,2 (3H, m)
IRv " : 3250,3150,3080,1700,1670, 1595,1580, max 1510 cm-1
NMR Sppm (Aceton-d6 + D20): 2,57 (3H, s), 7,77-8,27 5 (3H, m)
(4)-a) Eine Mischung aus 4,48 g S-Methyl-2-(6-formami-dopyridin-2-yl)thioglyoxylat, 20 ml Methanol und 20 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt zur Herstellung einer Lösung, die 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure enthielt. Zu der Lösung wurden 2,23 g O-Propylhydroxylamin-hydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 35 Minuten 15 lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und es wurde Äthylacetat zugegeben und dann mit 10%iger Chlor-20 wasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit einer Mischung aus Diäthyläther und Diisopropyl-äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,76 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoessigsäure(syn-Iso-meres) erhielt, F. 140 bis 142 °C (Zers.).
Nuiol
IR v : 3250,3100,2600,1755,1670,1620, max 1580 cm"1
NMR Sppm (Aceton-d6 + D20): 0,96 (3H, t, J = 7Hz), 1,56-1,84 (2H, m), 4,2 (2H, t, J = 7Hz), 7,0-8,32 (3H, m)
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(4)-b)2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoräth-oxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), F. 183 bis 184 °C (Zers.).
Nujol
IRv :3220,1760,1680 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-dg): 4,78, 5,07 (2H, ABq, J=9Hz), 7,0-8,2 (3H, m), 9,0-9,3 (1H, m), 10,76 (1H, m)
(4)-c) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isopropoxyimino-essigsäure (syn-Isomeres), F. 140 bis 150 °C (Zers.).
Nujol
50
IRv ' : 3300,2600,1750,1670,1620,1580, max 1510 cm"1
(3) Eine Mischung aus 424 g 6-Formamido-2-(2-methan-sulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin und 100 g Natriumperjo-dat in 2,11 Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei 70 °C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurden 51 Wasser und 116 g Natriumthiosul- 60 fat zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde die Mischung mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 246,4 g S-Meth-yl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)thioglyoxylat erhielt, F. 163 bis 165 °C. Ausserdem erhielt man die gleiche Verbindung (12 g) aus der wässrigen Schicht durch Extrahieren mit Äthylacetat.
NMR Sppm (Aceton-d6 + D20): 1,3 (6H, d, J=6Hz), 4,36-4,64 (1H, m), 6,92-8,28 (3H, m)
55 (4)-d) 2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)es-sigsäure (syn-Isomeres), F. 140 °C (Zers.).
Nujol
IRv : 3250,3100,2600,1760,1670,1620,
max 1580 cm"
NMR Sppm (Aceton-d6 + D20): 4,67-4,9 (2H, m), 5,17-5,6 (2H, m), 5,8-6,52 (1H, m), 7,0-8,33 (3H, m)
(4)-e)2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimi-65 noessigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 150 °C (Zers.).
Nujol
IRv : 3350,3250,3100,2600,1755,1685,1620, max 1580,1510 cm"1
645 904
NMR Sppm (Aceton-d6 + D20): 3,04 (1H, t, J=2Hz), 4,88 (2H, d, J=2Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
(4)-f)2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essig-säure (syn-Isomeres), F. 129 bis 131 °C (Zers.).
Nujol
IRv :3150,1755,1670 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 0,7-1,9 (7H, m), 4,20 (2H, t, J = 6Hz), 7,0-8,1 (3H, m), 10,7 (1H, breit d)
(4)-g)2-Isobutoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)es-sigsäure (syn-Isomeres), F. 153 bis 155 °C(Zers.).
Nujol
IRv : 3250,3150,1750,1680,1620,1580cm-' max
NMR Sppm (Aceton-d6 + D20): 0,96 (6H, d, J = 6Hz), 1,88-2,16 (1H, m), 4,0 (2H, d, J=6Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
(4)-h)2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoes-sigsäure (syn-Isomeres), F. 148 bis 150 °C (Zers.).
Nujol
IRv : 1730,1660,1560 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 6,80-8,2 (8H, m), 10,80 (1H, d, J=8Hz)
Herstellung 6
(1) Methyl-6-formamido-3-pyridincarboxylat, F. 218 bis 220 °C, wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie bei der Herstellung 4-(l).
Nujol
IRv : 3100,3020,1710,1605,1540cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6 + D20): 3,84 (3H, s), 8,12-8,84 (3H,m)
(2)2-Formamido-5-(2-methansulfmyl-2-methylthioacet-yl)pyridin, F. 125 bis 127 °C, wurde auf ähnliche Weise erhalten wie bei der Herstellung 4-(2).
Nujol
IRv : 3200,1710,1660,1600,1545cm"1 max
(3) S-Methyl-2-(6-formamidopyridin-3-yl)thioglyoxylat, F. 152 bis 154 °C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4~-(3) erhalten unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure.
Nujol
IRv : 3250,3150,3050,1730,1680,1600,1590, max 1510 cm"1
NMR Sppm (Aceton-d6 + DzO): 2,47 (3H, s), 8,35-9,17 (3H,m)
(4) Eine Mischung aus 13 g S-Methyl-2-(6-formamidopy-ridin-3-yl)thioglyoxylat, 50 ml Methanol, 58 ml einer In wässrigen Natriumhydroxidlösung und 150 ml Wasser wurden 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 4,85 g O-Methylhydroxylaminhydro-chlorid zugegeben und dann wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und es wurde Natriumchlorid zugegeben und die Mischung wurde eine Zeitlang gerührt. Die Nieder48
schläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyl-äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,0 g 2-(2-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 159 bis 161 °C (Zers.).
s Nujol
IRv : 1735, 1665, 1590,1550 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 4,00 (3H, s), 7,8-8,5 (3H, m), 10,87 (lH,d,J=6Hz)
io
Andererseits wurde die Äthylacetatschicht vom Filtrat abgetrennt und die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet
15 und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (eine Mischung der syn- und anti-Isomeren) in Form eines Pulvers erhielt. Das dabei erhaltene Pulver wurde in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit
2( 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man l,45g2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-
2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 168 bis 170 °C (Zers.).
25 Nujol
IRv : 1705,1605,1535 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 4,00 (3H, s), 7,8-8,5 (3H, m), 10,80 (1H, d, J=7Hz)
30
Ausserdem wurde die Mutterlauge mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann
35 mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man weitere 2,5 g 2-(6-Formamidopyridin-
3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
4o Herstellung 7
(1) Methyl-2-formamido-4-pyridin, F. 196 bis 197 °C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(l) erhalten.
Nujol
45 IRv :3100,1740,1710,1580,1540 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 3,92 (3H, s), 7,48-8,6 (3H, m)
(2)2-Formamido-4-(2-methansulfmyl-2-methylthioacet-
50 yl)pyridin, F. 123 bis 125 °C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(2) erhalten.
Nujol
IRv : 3150,3050,1690,1610,1565cm"!
max
55 (3) S-Methyl-2-(2-formamidopyridin-4-yl)-thioglyoxylat, F. 165 bis 167 °C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(3) erhalten unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure.
Nujol
60 IRv : 3250,3100,1710,1680,1610,1565, max 1520 cm"1
NMR Sppm (CDC13+D20): 2,48 (3H, s), 7,5-8,6 (3H, m)
65 (4) 2-(2-Formamidopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoessig-säure (syn-Isomeres), F. 170 bis 172 °C (Zers.), wurde erhalten auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4~(4) über die 2-(2-Formamidopyridin-4-yl)glyoxylsäure.
49 645 904
Nujol Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in einem Eisbad
IR v : 2500,1710,1640,1615,1600,1520 cm-1 wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die Niederschläge wurden max durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser
NMR Sppm (DMSO-d6 + D20): 4,02 (3H, s), 7,0-8,6 und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei (3H,m)
5 man Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydroxyimino-acetat, F. 164 bis 180 °C (Zers.), in Form eines Pulvers in Herstellung 8 quantitativer Ausbeute erhielt.
(1) Eine Mischung aus 15,8 g Äthyl-2-(4-amino-6-hydr-
oxypyrimidin-2-yl)acetat und 75 ml Phosphorylchlorid wurde NMR Sppm (DMSO-d6): 1,30 (3H, t, J=8Hz), 4,40 (2H, 4 Stunden lang unter Erhitzen auf 80 bis 90 °C gerührt. Die io q, J=8Hz), 7,5 (1H, breit), 8,73 (1H, d, J = 6Hz), 9,05 (1H, dabei erhaltene Lösung wurde abkühlen gelassen und das breit s)
Phosphorylchlorid wurde abdestilliert. Die zurückbleibende
ölige Substanz wurde in eine Mischung aus 200 ml Eiswasser (5) 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydr-
und 200 ml Äthylacetat gegossen. Die dabei erhaltene Mi- oxyiminoacetat wurden in 200 ml Dioxan unter Erwärmen schung wurde mit einer wässrigen Ammoniaklösung neutrali- 15 gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad siert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann wurde eine Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und Lösung von Diazomethan in Diäthyläther unter Rühren zu-dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhal- gegeben, bis die Ausgangsmaterialien vollständig verbraucht tene Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und waren. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, wobei man dann getrocknet, wobei man 8,1 g blassbraune Kristalle von 20 ein braunes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Äthyl-2-(4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yI)acetat erhielt, F. 127 140 g Silicagel unter Verwendung von Benzol als Entwick-bis 128 °C. lungslösungsmittel und einer Mischung aus Benzol und Äth-
Nujol ylacetat (3:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man
IRv : 3250-3400,1700,1650,1520-1580, 4,4gÄthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimi-
max 1320,1160-1210,860,840 cm-1 25 noacetat in Form eines blassbraunen Halbfeststoffes erhielt.
(2)Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat I.R.v : 3500-3600 (Schulter), 2900-3400, (Öl) wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(l) max 1680-1740,1560,1500,1250,1020, erhalten. 840 cm-1 '
Film 30
IRv • : 2800-3600,1680-1730,1560,1140-1190, N.M.R. Sppm(CDC/3): 1.40(3H,t,J=8Hz),4.17(3H,s),
max 1020 cm-1 4.47 (2H, q, J=8Hz), 7,5-8,6 (1H, breit), 8.73 (1H, d,
J = 6Hz), 8.9 (1H, breit)
NMR Sppm (CDCI3): 1,30 (3H, t, J=8Hz), 3,92 (2H, s),
4,23 (2H, q,J=8Hz), 8,3-9,3 (1H, breit), 9,4-10,4 (2H, breit) 35 (6) Eine Mischung aus 4,3 g Äthyl-2-(4-formamidopyri-
midin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat und 6,1 ml einer lOn wäss-
(3) Zu einer Lösung von 2,3 g Äthyl-2-(6-chlor-4-form- rigen Natriumhydroxidlösung in 100 ml Äthanol wurde 3 amidopyrimidin-2-yl)acetat und 0,93 g Natriumacetat in 50 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Remi 80%igem Äthanol wurden 0,2 g 10% Palladium auf aktionsmischung wurde langsam konzentrierte Chlorwasser-Kohle zugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden lang bei 40 stoffsäure unter Rühren zugegeben, wodurch die Mischung Umgebungstemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre auf pH 3 eingestellt wurde. Die Niederschläge wurden durch gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Fil- Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Äthanol und Di-trat wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat äthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2-(4-und eine geringe Menge Wasser zugegeben und die Äthylace- Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure in Form tatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige 45 von weissen Kristallen erhielt.
Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-
schichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewa- IR v (Nujol): 2500-3300,1550-1650,1240,
sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde 1000-1040 cm-1
das Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige
Substanz (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an so NMR Sppm (D20-NaHC03): 4,05 (3H, s), 6,67 (1H, d, ' 40 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Benzol 3=6Hz), 8,18 (1H, d, J = 6Hz)
und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man
1,3 g eines blassbraunen Feststoffes von Äthyl-2-(4-formami- Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander dopyrimidin-2-yl)acetat erhielt, F, 80 bis 93 °C. vereinigt und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der
55 Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrie-vruj0l ren gesammelt und dann getrocknet, wobei man eine weitere
I.R. v : 1710,1670,1530,1310,1170,840cm-1 Menge der gleichen Verbindung erhielt.
max (7) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoes-
N.M.R. Sppm (CDC/3): 1.23 (3H, t, J=8Hz), 3.78 (2H, s), sigsäure (braunes Pulver), F. 64 bis 70 °C (Zers.), wurde auf 4.33 (2H, q, J=8Hz), 6,5-8,3 (1H, breit), 8,37 (1H, d, 60 ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(l) erhalten.
J = 5Hz), 9.15 (1H, breit s), 9.45 (1H, breit s)
NMR 5 (DMSO-d6): 4,02 (3H, s), 7,1-7,9 (1H, breit), 8,73
(4) Zu einer Lösung von 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyri- (1H, d, J=6Hz), 8,9 (1H, breit)
midin-2-yl)acetat in 34 ml Essigsäure wurde eine Lösung von
4,1 g Natriumnitrit in 12ml Wasser über einen Zeitraum von ós Herstellung9
15 Minuten unter Rühren bei 10 °C zugetropft und das Rüh- (1) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyri-
ren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine midin-2-yl)acetat, 1,73 g Selendioxid in 30 ml Dimethylsulf-weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. oxid wurde unter Erwärmen auf 50 bis 52 °C 1 Stunde lang
645 904
50
25
und unter Erwärmen auf 70 bis 72 °C eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert, dann wurden die abfiltrierten Niederschläge mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander verei- 5 nigt und unter vermindertem Druck unterhalb 100 °C auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden mit Wasser gewa- 10 sehen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit Natriumchlorid gesättigt, dann mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äthanol (2:1) extrahiert. Der 15 Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man ein tiefgelbes Öl aus einer Mischung aus Äthyl-2-(4-formamido-pyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, d.h. Äth- 20 yl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (2,4g).
(2) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyri-midin-2-yl)acetat, 1,87 g Selendioxid und 15 mlN,N-Di-methylformamid wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen auf 70 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert und dann wurden die abfiltrierten Niederschläge mit einer geringen Menge N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die 30 Waschwässer wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 60 ml Wasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt und 35 filtriert zur Abtrennung der unlöslichen Substanzen, die mit Wasser gewaschen wurden. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit Diäthyläther und Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit einer Mi- 40 schung aus Chloroform und Äthanol (1:1) extrahiert (4 x 60 ml). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (2,2 g) wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst und einer Säulenchromatographie an Silicagel (15g) unter 45 Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (1,5 g) wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und dann in Diiso- 50 propyläther kristallisiert, wobei man blassgelbe Kristalle einer Mischung aus Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)gly-oxylatund seinem Monohydrat, d.h. Äthyl-2-(4-formamido-pyrimidin-2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (0,6 g), F. 74 bis 78 °C.
Nujol
I.R. v : 3200-3400,1755,1690-1710,1595,1580, 1280,1250,1215,1135,1100,1030,
850 cm-'
lung 6-(l) erhalten worden war, wurde in 30 ml Äthanol gelöst und es wurden 11 ml einer In Äthanollösung von Kaliumhydroxid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und dann wurde das Rühren 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden nacheinander mit einer geringen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,4 g Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat in Form eines braunen Pulvers erhielt. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und auf ein geringes Volumen von etwa 15 ml eingeengt und zu dem Rückstand wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit einer geringen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen, wobei man weitere 0,8 g eines blassbraunen Pulvers aus einer Mischung aus Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat erhielt, Gesamtausbeute 1,2 g.
Nujol
I.R. v : 3380,3200,1715,1665,1600,1245, max 940,750 cm-'
N.M.R. 8ppm (D20):
} (1H)
} (1H)
6.54 (d, J= 6Hz)
6,74 (d, J=6Hz)
8.13 (d, J=6Hz)
8.24(d, J=6Hz)
(4) Zu einer Lösung von 0,25 g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in 6 ml Methanol wurde eine Mischung von Ka-lium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen, filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden mit Äthanol gewaschen. Nachdem das Filtrat und die Waschwässer miteinander vereinigt worden waren, wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz wurde in 15 ml Aceton pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt. Das dabei erhaltene Pulver wurde nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 290 mg 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-meth-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in Form eines blassbraunen Pulvers erhielt.
Nujol
IRv : 3100-3400,2500-2900,1540-1660,1250, max 990-1040 cm"1
NMR 5ppm (D20 + NaHCQ3): 4,05 (3H, s), 6,63 (1H, d, J=6Hz), 8,13 (1H, d,J=6Hz)
max
N.M.R. Sppm(DMSO-d6): 1.16 (1.8H, t. J=7Hz), 1.26 (1.2H, t, J = 7Hz), 4.10 (1.2H, q. J=7Hz), 4.42 (0,8H, q, J=7Hz), 6,97 (1.2H, breit s), 7,0-7.8 (1H, m), 8,64 (0,6H, d, J=6Hz), 8,90 (0,4H, d, J=6Hz), 8.8-9.6 (1H, m), 11.15 (1H. breit s)
(3) Eine Mischung von Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, die bei der Herstel60
65
Herstellung 10
(1)Methyl-2-(2-formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)acetat (kristallin) wurde erhalten auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(l).
Nujol
IRv : 3200,3140,1730,1700,1540-1580,1500, max 1420,1380,1350,1270,1240,1140,840,770, 740 cm-'
(2)Methyl-2-(2-formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat, F. 110 bis 112 °C, wurde auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 8-(4) erhalten.
51
645 904
Nujol
I.R. v : 3200,1740,1700,1675,1570,1560,1380, max 1270,1240,1180,1045,860,810,750 cm-1
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.90 (3H, s), 7.57 (1H, s) 9.23 5 ( 1 H, d, J = 9Hz), 11.40 ( 1 H, d, J = 9Hz), 13.28 ( 1 H, s)
(3) Methyl-2-(2-formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (Pulver), F. 165 bis 172,5 °C, wurde auf ähnliche Weise wie dasjenige der Herstellung 8-(5) erhalten. i0
Nujol
I.R. v : 3150,1750,1700,1670,1645,1420,1380, max 1270,1250,1040,955,795,735 cm"1
N.M.R. 5ppm (DMSO-d6): 3.93 und 4.14 (6H, s), 7.59 is ( 1 H, s), 9.26 ( 1 H, d, J = 9Hz), 11.50 ( 1H, d, J = 9Hz)
(4) 2-(2-Amino-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2- methoxyimino-essigsäure (Pulver) wurde auf ähnliche Weise wie diejenige der Herstellung 8-(6) erhalten
Nujol 20
I.R. v : 3350, 3200,1695-1740, 1660,1365, max 1030 cm"1
N.M.R. 8ppm (DMSO-d6 + D20): 3.80 (3H, s),
hydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei — 20 bis - 30 °C zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 23 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstossenem Trok-keneis zugegeben und es wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde 11 absolutes Äthanol zu dem Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei - 5 bis -10 °C 660 ml einer 30%igen Äthanollösung von Chlorwasserstoffsäure zugetropft und ausserdem wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5 °C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die Lösung über Nacht bei 10 °C gerührt. Nach der Entfernung von Äthanol aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 1 kg Silicagel unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) gereinigt, wobei man 30,2 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetat erhielt, F. 66 bis 68 °C.
6.16 (s)
}(1H)
6.77 (s)
(5) 2-(2-Formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-methoxy-iminoessigsäure (Pulver), F. 138 bis 142 °C (Zers.), wurde auf 30 ähnliche weise wie diejenige der Herstellung 4-(l) erhalten.
Nujol
I.R. v : 3400,3325,3200,1740,1695,1670,1550, max 1385,1250,1040,820 cm"1
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 4.05 (3H, s)
6.87 (s) 6.93 (s)
im
9.38 (1H, d, J = 9Hz)
11.11 (1H, d, J = 9Hz)
Herstellung 11
(1) 636 geiner 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithi-um wurden zu einer Lösung von 64,8 g 2-Amino-6-methylpy-ridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 so Stunde bei - 20 bis - 30 °C zugegeben und 30 Minuten lang bei - 8 bis -10 °C gerührt. Zu der Lösung wurden 161,7 Tri-methylsilylchlorid über einen Zeitraum von 40 Minuten bei
-15 bis - 5 °C zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung 55 wurde durch eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g 2-rN,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-6-methylpyridin, Kp. 95 bis 60 97 °C/5 bis 6 mmHg, erhielt.
NMR Sppm (CCI4): 0,13 (18H, s), 2,35 (3H, s), 6,43 (1H, d, J=8Hz), 6.60 (1H, d, J = 8Hz), 7.25 (1H, t, J=8Hz)
65
(2) 338,6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyl-lithium wurde zu einer Lösung von 100 g 2-[N,N-Bis(trimeth-ylsilyl)amino]-6-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetra-
Nujol
I.R. v : 3430,3340,3200,1730,1645,1480, max 1190 cm-1
N.M.R. Sppm (CDC/3): 1.25 (3H, t, J=6Hz), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 6Hz), 5.33 (2H, breit s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 6.62 (1H, d, J = 8Hz), 7.40 (1H, t, J=8Hz)
35 (3) Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat, F. 35 bis 38 °C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(l) erhalten.
Nujol
40
I.R. v : 3250,3100,1738,1690,1580,1460,1305, 1277 cm-1
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.17 (3H, t,J = 8Hz), 3.75 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 8Hz), 6.85 (0,5H, breit d, J = 8Hz), 7.95 (0,5H, breit s), 7.08 (IH, d, J = 8Hz), 7.73 (1H, t, J = 8Hz), 8.33 (0,5H, breit s), 9.25 (0,5H, breit d), 10.58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2-(6-formamidopyri-din-2-yl)acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85 bis 90 °C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 gÄthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxy-lat erhielt, F. 124 bis 126 °C.
Nujol
I.R. v : 3220,3100,1737,1720,1690,1273, 1233 cm"1
max
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.34 (3H, t, J=8Hz), 4.44 (2H, q, J=8Hz), 7.33 (0.65H, breit s), 7.8-8.2 (0,35H), 7.84 (IH, d, J = 8Hz), 8.09 (IH, t, J = 8Hz), 8.44 (0.35H, breit s), 9.22 (0.65H, breit s), 10.85 (1H, breit s)
645904 52
(5) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessig- (8)—b) 2-(3,5-Dichlor-6-formamidopyridin-2-yl)-2-meth-säure (syn-Isomeres), F. 170 bis 171 °C (Zers.), wurde erhal- oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) (Pulver), F. 164 bis ten auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4—(4) über die 165 °C, wurde auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 4-(l) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure. erhalten.
Nujol s Nujol
I.R.v : 3230,3132,1745,1680,1575,1450,1320, IRv : 3250,2300-2600,1712,1565,1410,1250,
max 1208,1032cm-' max i035cm~'
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 3.70 (3H, s), 6.90 (0,6H, breit NMR Sppm (DMSO): 4,02 (3H, s), 8,29 (1H, s), 9,05 (1H, d), 7.9 (0.4H, breit s), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (IH, t, M d,J= 10Hz), 10,77 (1H, d, J= 10Hz)
J=8Hz), 8.38 (0.4H, breit s), 9.25 (0.6H, breit d), 10.58 (1H,
breit d) Herstellung 12
Zu einer Lösung von 4,0 g Äthyl-3-äthoxyacrylimidat-
(6) Eine Mischung aus 5,0 g 2-(6-Formamidopyridin-2- hydrochlorid und 4,4 g 1-Äthoxycarbonylformamidinhydro-yl)-2-methoxyiminoessigsäüre (syn-Isomeres) und 2,34 g kon-15 bromid in 110 ml Methanol wurde eine Lösung von 1 g Natri-zentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Methanol wurde ummetall in 110 ml Methanol bei 0 °C zugetropft. Die Reak-40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach tionsmischung wurde I Stunde lang bei 0 bis 5 °C und weitere der Entfernung des Methanols aus der Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lö-unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Diäthyl- sung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand äther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann ge- 20 wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und einer wässrigen trocknet, wobei man 5,2 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-meth- Natriumchloridlösung gelöst. Die organische Schicht wurde oxyiminoessigsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) in Form ei- abgetrennt und die wässrige Schicht wurde 5mal mit Äthyl-nes blassbraunen Pulvers erhielt. acetat extrahiert. Alle organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-
N.M.R. Sppm (DMSO-d6 + D20): 4.10(3H,s), 6,84(1H,25 net und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit d, J=7Hz), 7,23 (IH, d, J = 10Hz), 7,99 (1H, dd, J = 7Hz), Diäthyläther verrieben, wobei man 1,33 ß Methyl-4-amino-10Hz) pyrimidin-2-carboxylat erhielt, das aus Äthylacetat umkri stallisiert wurde, F. 140 bis 142,5 °C.
(7) In eine Mischung von 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2- Nujol methoxyiminoessigsäurehydrochlorid(syn-Isomeres),Essig- 30 IRv : 3450,3300,3180,1730, 1630,1585,
säure (350 ml) und Wasser (10 ml) wurde 1,5 Stunden lang max 1540 cm"1
Chlorgas eingeleitet. Nach der Entfernung des überschüssigen
Chlorgases durch Einleiten von Luft in die Reaktionsmi- NMR Sppm (DMSO-d6): 3,81 (3H, s), 6,54 (1H, d,
schung.wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand J=6Hz), 7,23 (2H, s), 8,16 (1H, d, J=6Hz).
wurde in Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren ge- 35 sammelt. Nach der Zugabe von Wasser und Äthylacetat zu Herstellung 13
dem dabei erhaltenen Pulver (9,8 g) wurde die wässrige (1) Zu einer Lösung von 437 mg 2-Chloracrylnitril und
Schicht abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Äth- 985 mg 1-Äthoxycarbonylformamidinhydrobromid in 5 ml ylacetatschicht und die Waschwässer wurden miteinander Äthanol wurden 1,01 g Triäthylamin bei 0 °C zugetropft. Die vereinigt und mit Wasser weiter extrahiert. Die wässrigen 40 Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungs-Schichten wurden miteinander vereinigt und mit einer In temperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rück-
wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 4 eingestellt und stand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck gelöst und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten abdestilliert. Das in dem Rückstand verbleibende Wasser Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat gewurde mit Benzol dreimal azeotrop entfernt, wobei man ein 45 trocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand bräunliches Pulver erhielt, das in einem Exsikkator getrock- wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 480 mg Äthylnet wurde unter Bildung von 3,27 g 2-(6-Amino-3-chlorpyri- 4-aminopyrimidin-2-carboxylat erhielt, das aus einer Mi-din-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres). schung aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert wurde, F.
101 bis 104 °C.
NMR Sppm (DMSO-d6 + D20): 3,81 (3H, s), 6,50 (1H, so Nujol d,J=9Hz), 7,48 (1H,d,J=9Hz) IRv : 3450,3300,3180,1730,1630,1580,
Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde ausserdem I ^0 cm
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel _ti ^ ^ _n wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther NMRoppm (DMSO-d6):l,30 (3H, t, J — 7Hz), 4,30 (2H, gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,4 g 2-(6-Ami- 55 — 'Hz), 6,60 (1H, d, J — 6Hz), 7,31 (2H, s), 8,20 (1H, d,
no-3,5-dichlorpyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn- ^=
Isomeres) erhielt, F. 139 bis 144 °C. . , „ , , , . ,
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde aul ahn-
NMR Sppm (DMSO-d6): 3,96 (3H, s>, 6,2-7,1 (2H, breit), liche Weise wie bei der Herstellung 13-(l) erhalten unter Ver-7 83(lHs) 60 wendung von Tnäthylamin oder Natnumcarbonat als Base:
(2) Methyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat
(8)-a) 2-(3-Chlor-6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxy- Nujol iminoessigsäure (syn-Isomeres) (Pulver), F. 151 bis 154 °C, v may : -^50,3300,3180,1730,1630,1585,
wurde auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 4-(l) er- cm halten. 65
Nujol
Herstellung 14
IRv : 3200,1740,1680,1580,1290,1250,1140, (1) Eine Mischung aus 100 g Ameisensäure und 204 g Es.
max J050 840 cm-1 sigsäureanhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umge-
53
645 904
bungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 30 g Äthyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 70 bis 75 °C gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man 20,0 gÄthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat erhielt, F. 205 bis 206 °C.
Nujol
IR v : 3100,1720,1630,1570,1520, cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 1,37 (3H, t, J=7Hz), 4,40 (2H, q, J=7Hz), 7,73 (1H, breit s), 8,83 (IH, d, J=4Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 14—(1) erhalten:
(2) Methyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat, F. 234 bis 236 °C.
Nujol
IRv : 3100,1735,1710,1640,1570,1530, max 1510 cm-1
NMR Sppm (DMSO-d6): 3,93 (3H, s), 7,73 (1H, breit s), 8,82 (IH, d, J = 5Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Herstellung 15
(1) Zu einer Lösung von 1,3 g Methyl-4-formamidopyri-midin-2-carboxylat und 0,89 g Methyl-methylthiomethyl-sulfoxid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,0 g 50%iges Natriumhydrid bei 10 °C unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Der durch Abfiltrieren gesammelte Niederschlag wurde portionsweise zu einer Mischung aus Methylenchlorid (50 ml), Eiswasser und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2,1 ml) unter Rühren zugegeben. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,2 g 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2- methyl thio acet yl) py-rimidin erhielt.
(2)Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat.
Nujol
,Rv : 1690,1560,1450,1370 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 2,23 (s)
} (3H), }(3H), }(1H),
2,30 (s)
2,73 (s)
2,93 (s)
5,95 (s)
6,07 (s)
7,67 61H, breit s),
8,92 (IH, d, J = 5Hz),
9,17 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Die gleiche Verbindung wie die Verbindung der Herstellung 15—( 1 ) wurde aus der nachfolgend angegebenen Verbindung auf entsprechende Weise erhalten:
Herstellung 16
Eine Mischung aus 4,82 g Ameisensäure und 9,7 g Essig-s säureanhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 2,6 g 4-Formami-do-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyrimidin zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 50 °C und dann 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur unter Zugabe 10 von 610 mg Natriumperjodat gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 20 ml einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde dreimal mit 15 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,0 g) wurde einer Säulenchromatographie an 13 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1:1 Volumenver-20 hältnis) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Trockne eingedampft und in einer geringen Menge Äthylacetat kristallisiert, wobei man 840 mg S-Methyl-4-formamido-pyrimidin-2-thioglyoxylat als Rohprodukt erhielt, F. 112 bis 25 114 °C.
Nujol
IRv : 3480,3380,1715,1680,1585cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 2,17 (3H, s), 7,20 (1H, breit s), 30 8,12 (IH, d, J=6Hz), 9,17 (1H, breit s), 11,08 (IH, d, J = 7Hz)
Herstellung 17
(1) Zu einer Suspension von 3,0 g S-Methyl-4-formamido-pyrimidin-2-thioglyoxylat in 26 ml Wasser wurden 12 ml ei-35 ner In wässrigen Lösung von Natriumhydroxid bei Umgebungstemperatur zugetropft und die Mischung wurde eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine wässrige Lösung von Äthoxyamin, hergestellt aus 1,3 gÄthoxyaminhydrochlorid, 10 ml Wasser 40 und 1,12 g Natriumbicarbonat, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1,5 ml ln-Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit In Chlorwasserstoff-45 säure auf pH 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde ausgesalzen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristallisierte 50 Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen, wobei man 2,22 g 2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 135 °C (Zers.).
55 Nujol
IR v : 3250,1720,1630,1605,1570 cm"1 max
NMR Sppm (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 7,4-7,7 (1H, m), 8,72 (IH, d, J=6Hz), 8,8-9,1 60 (1H, m),l 1,37 (1H, d, J=6Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 17—(1) erhalten: (2)2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoes-65 sigsäure (syn-Isomeres), F. 165 bis 166 °C (Zers.).
Nujol
IRv : 3400,3250,3150,1740,1700,1570cm"1 max
645904
54
NMR Sppm (DMSO-d6): 4,00 (3H, s), 7,53 (1H, breit s), 8,72 (1H, d, J=6Hz), 8,87 (1H, breit s), 11,23 (1H, d, J=6Hz)
(3)2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoes-sigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 148 °C (Zers.). s
Nujol
IR v : 3150,3100,3050,1750,1690,1615,1570, max 1540 cm-1
(4) 2-Allyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essig- io säure (syn-Isomeres), F. 120 bis 122 °C (Zers.).
Nujol
IRv : 3250,3100, 171'0,1630,1570,1515cm-1 max
(5) 2-Benzyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)es- 15 sigsäure (syn-Isomeres), F. 75 bis 77 °C.
Nujol
IRv : 3250,3050,1720,1630,1570cm-1 max
Herstellung 18 20
Eine Mischung aus 24,3 g Äthyl-2-(6-chlor-4-formamido-pyrimidin-2-yl)acetat und 16,65 g Selendioxid in 243 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 75 °C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 500 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 17,74 g Äthyl-6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl-glyoxylat 3c in Form eines Pulvers erhielt. Dieses Produkt (1 g) wurde aus Äthylacetat (10 ml) umkristallisiert, wobei man 570 mg des gereinigten Produktes erhielt, F. 114 bis 117 °C.
Nujol
IR v : 3400,3230-3100,1760,1720-1680, max 1580-1550,1250,1200,850,730 cm-1
35
Herstellung 19
Zu einer Mischung aus 10,6 g Äthyl-6-chlor-4-formami-dopyrimidin-2-yl-glyoxylat und 3,34 g Methoxyaminhydro- 40 chlorid in 200 ml Äthanol wurden 60 ml einer wässrigen Lösung von 3,36 g Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Was- 45 ser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 10,8 g eines öligen Produkts erhielt. Dieses Produkt wurde einer Säulenchromatographie an 118 g Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und das dabei erhaltene ölige Produkt (5,6 g) wurde in Diäthyläther kristallisiert, wobei man Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 116 bis 119 °C.
Nujol
IR v : 3400,1750,1725,1665,1495,1270, max 1030 cm-1
NMR Sppm (CDCI3): 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 4,09 (3H, s), ec 4,40 (2H, q, J=7Hz), 6,5-8,3 (1H, breit), 8,3-9,0 (1H, breit), 9,2 (1H, breit s)
Herstellung 20
Eine Mischung aus 50,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimi- 65 din-2-yl)acetat und 31,87 Selendioxid in 240 ml N,N-Dimeth-ylformamid wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 75 °C gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Fest-
50
55
Stoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein öliges Produkt erhielt. Das Öl wurde zu 750 ml Wasser unter Rühren zugegeben, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die ausgefallene gelbe Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und es wurden 19,95 g Methoxyaminhydro-chlorid zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die wässrige Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 31g Äthyl-2-(4-formamidopyrimi-din-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form eines bräunlichen Öls erhielt.
N.M.R. Sppm (CDC/3): 1,36 (3H, t, J = 7Hz), 4.12 (3H,s), 4.42 (2H,q,J = 7Hz), 6,5-8.2 (1H breit), 8.66 (lH,d,J = 6Hz), 8.8-10.0 (2H, breit)
Herstellung 21
(1) Zu einer Lösung von 30,8 gÄthyl-2-(4-formamidopy-rimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 308 ml Äthanol wurden 550 ml einer In alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 53 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit 60 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gewaschen, wobei man 28,8 g Rohprodukt erhielt. Dieses Produkt (lg) wurde aus 10 ml Wasser umkristallisiert, wobei man 0,4 g eines gereinigten Produktes von 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Dihydrat, syn-Isomeres) erhielt, F. 178 bis 183 °C (Zers.).
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 21—(1) erhalten:
(2)2-(4-Amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-essigsäure (syn-Isomeres).
Nujol
IRv : 3480,3380,3200, 1640,1610-1580,1530, max 1040,720 cm-1
NMR Sppm (D20): 4,10 (3H, s), 6,76 (1H, s)
Herstellung 22
Zu einer Lösung von 17 gÄthyl-2-(4-chlor-6-formamido-pyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 255 ml Äthanol wurden 14,7 g Phosphorylchlorid unter Kühlen in einem Eisbad zugetropft. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Hexan verrieben, wobei man 9,99 g Äthyl-2-(4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 136 bis 142 °C.
KBr
I.R. v : 3500,3380,3200, 1735,1640,1575, 1535, max 1040 cm-1.
N.M.R. Sppm (DMSO-d6): 1.30 (3H,t,J=7Hz), 4,03 (3H,s), 4,30 (2H,q,J = 7Hz), 6.53 (lH,s), 7.5 (2H, breit s)
55
Herstellung 23
(1) Zu einer Lösung von 21,5 g Äthyl-2-(4-amino-6-chlor-pyrimidin-2-yl)acetat in 200 ml Methanol wurde eine Lösung von 7,25 g Natriummetall in 130 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. 5 Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und einer kalten 10 wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14,2 g Methyl-2-(4-amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)
acetat erhielt, F. 91 bis 94 °C. 15
Nujol
IRv : 3480,3390,3210,1738,1660,1600cm-'
max
645 904
Nujol
IRv : 3300,1750,1720,1660,1590,1565,1210, max 1035 cm-'
Herstellung 26
(1) 8,22 g 2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-meth-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 12,0 gMethyl-2-(4-formamido-6-methoxy-pyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) mit 187 ml einer In äthanolischen Lösung von Kaliumhydroxid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 21, F. 127 bis 129 °C (Zers.).
Nujol
IR v : 3420,3380,1650,1615,1590,1250,1050, max 1025 cm-1
NMR 8ppm (DMSO-d6 + D20): 3,78 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,78 (1H, s)
NMR Sppm (DMSO-d6): 3,66 (5H, s), 3,82 (3H, s), 5,68 (1H, s), 6,66 (2H, breit s)
(2) Zu einer Lösung von 2,55 g Thiophenol in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,1 g 50%iges Natriumhydrid unter Kühlen in einem Eisbad zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt. Zu der Mischung wurden 2,0 g Äthyl-2-(4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in kaltes Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 50 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:1) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man 460 mg Äth-yl-2-(4-amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimi-noacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 154 bis 156 °C.
Nujol
I.R. v : 3450,3280,3160,1720,1620,1550,1520, max 1300,1040,1025,700 cm-'
N.M.R. 5ppm (CDClj): 1.34 (3H, t, J = 7Hz), 4,05 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7Hz), 5.2 (2H, breit s), 5.84 (1H, s), 7.2-7.7 (5H,m).
Herstellung 24
13,9 g Methyl-2-(4-formamido-6-methoxypyridin-2-yl) acetat wurden erhalten durch Umsetzung von 14 g Methyl-2-(4-amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)acetat mit 14,7 g Ameisensäure und 30,4 g Essigsäureanhydrid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 14—(1), F. 61 bis 63 °C.
NMR Sppm (DMSO-d6): 3,73 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,96 (3H, s), 6,1-7,8 (1H, breit), 8,1-9,8 (1H, breit), 10,87 (1H, d, J = 6Hz)
Herstellung 25
12,47 g Methyl-2-(4-formamido-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 12,24 gMethyl-2-(4-formamido-6-methoxypyrimidin-2-yl)acetat mit 6,94 g Selendioxid und danach mit 4,51 g Methoxyaminhydrochlorid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 20.
(2) 130 mg 2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 247 mg Äthyl-2-(4-amino-6-phenyl-thiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) mit 1,8 ml einer In wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 21, F, 136 bis 138 °C (Zers.).
Nujol
IRv : 3300,1650,1600,1560,1150,1040, max 750 cm-'
30 Herstellung 27
Einer Suspension von 6,7 g (4-Formamidopyrimidin-2-yl)-thioglyoxylsäure-S-methylester in 60 ml Wasser werden während einer Zeitspanne von 15 Minuten 26,8 ml 1-normale 35 wässrige Natronlauge tropfenweise unter Rühren zugegeben und das Rühren wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Andererseits wird eine Lösung von 9,26 g N-Phenoxy-phthalimid und 1,84 g Hydrazin-monohydrat in 50 ml Äthanol während 5 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt und der ausgeschiedene feste Stoff wird durch Abfiltrieren abgetrennt. Die erhaltene Lösung wird der oben erhaltenen wässrigen Lösung zugegeben und hierauf wird während 5 Minuten gerührt, der pH-Wert wird mit 6-normaler Salzsäure 45 auf 3-4 eingestellt und das Rühren wird während weiteren 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Äthanol wird aus dem Reaktionsgemisch durch Eindampfen entfernt und die verbleibende wässrige Lösung wird mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 50 7 bis 8 eingestellt und hierauf mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat versetzt und mit Salzsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand 55 wird mit Diisopropyläther verrieben; man erhält 2,2 g 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-phenoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) vom Smp. 131-133 °C (Zers.) in Form eines bräunlichen Pulvers.
40
60
IR-Spektrum v
Nujol max
3150,1740,1680, 1660,1575, 1540,1440,1310,1205,980, 760 cm-'
NMR-Spektrum Sppm (DMSO-d6): 7,1-7,9 (5H, m), 8,15 65 (1H, m), 8,97 (1H, d, J=6Hz), 9,23 (1H, m), 11,57 (1H, d, J=6Hz)
C

Claims (25)

    645904 PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporansäurederivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel R-X-CONH (I) worin bedeuten: R1 eine Gruppe der Formel Stickstoffatome enthält, oder Tetrazolopyridazinylthio-methyl, R Wasserstoff oder den Rest eines Esters und -C- X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel [ | N l O-R6 worin R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Trihalogen(niedrig)-10 alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-(niedrig)alkyl darstellt, bedeuten.
  1. -1
    KC
    •i-Ö-
    worin Ri Wasserstoff, Amino oder Acylamino, R{, und R^ jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Phenylthio und Z N oder CH darstellen,
    R2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
    R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom enthält und einen Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Amino(niedrig)alk-yl und niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl aufweisen kann, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoffatom enthält und ein Halogenphen-yl aufweisen kann, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest vier Stickstoffatome enthält und einen Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl und niederes Alkenyl aufweisen kann, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest zwei worin Ri Wasserstoff, Amino, niederes Alkanoylamino oder Trihalogen(niedrig)alkanoylamino, RJ, und Ri jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Phenylthio und Z N oder CH darstellen,
    25 R2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
    R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl, Thiadiazolylthiomethyl, das einen 30 Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Amino-(niedrig)alkyl und niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)-alkyl aufweisen kann, Halogenphenyloxadiazolylthiomethyl, Tetrazolylthiomethyl, das einen Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl und niederes 35 Alkenyl aufweisen kann, Pyridazinylthiomethyl oder Tetra-zolopyridazinylthiomethyl,
    R Wasserstoff, Nitrophenyl(niedrig)alkyl oder Diphenyl-(niedrig)alkyl und
    -C-
    4o X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel 11
    N.
    O-R6
    45 worin R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Trihalogen(niedrig)-alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-(niedrig)alkyl darstellt, bedeuten.
  2. 2 R o ^3
    R * * 30 R -X-CONH
    h2n-
    (Id)
    w R" (II) 0
    0' w I COOR
    COOR 35 . 4I
    worin Rg heterocyclisches Thiomethyl mit einer Amino(nied-worin R2, R3, R4 und R jeweils die oben angegebenen Bedeu- rig)alkylgruppe bedeutet und R1, R2, R3, R und X jeweils die tungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Ami- oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes da-nogruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel von, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der der allgemeinen Formel 40 allgemeinen Formel:
    R'-X-COOH
    (III)
    worin R1 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen R _ X- CONH haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carb- 45 oxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.
    2
    2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel
  3. 3 645 904
    3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    -C-
    dass X eine Gruppe der Formel 11 50 N-O-R6
    bedeutet, worin R6 die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen hat.
  5. 5
    645 904
    deutungen haben, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    R -X-CONH
    (le)
    worin R6 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, und Z N oder CH sowie ein Salz davon, als Mittel zur Ausführung des Verfahrens gemäss Anspruch 23.
    29. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere für die Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein Cephalo-sporansäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 22 enthält.
    worin Ra eine Schutzgruppe bedeutet und R1, R2, R3, R4 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft. 15
    27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    R2
    5 R1'-X-CONH-
    worin Ri Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel R'R"N-, worin R' und R" je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellen, Rl und R^ jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy io
    0
    's r3
    r4
    COOR
    (Ia)
    worin R1' eine Gruppe der Formel bedeutet
    Rh r1
    P C
    a oder Arylthio und Z N oder CH darstellen,
    R2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy.
    R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niede- 15 res Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl,
    das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
    R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel -C- 20 worin Ru eine geschützte Aminogruppe darstellt, und K, Rè
    und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und r R2, R3, R4, R und X jeweils wie oben definiert sind, oder ein
    ^ Salz davon einer Eliminierungsreaktion unterwirft zur Ent-fernung der Aminoschutzgruppe.
    worin R6 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, 25 25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge-oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man meinen Formel:
    eine Verbindung der allgemeinen Formel: 2
    5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn-
    55 1
    zeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel R,
    60
    worin Ri Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Phenylthio darstellt, und R2 Wasserstoff bedeuten.
  6. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch 65 gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Phenylthio, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff,
    Chlor, Carbamoyloxymethyl, Methyl, Acetoxymethyl, Acet-ylthiomethyl, l,3,4-ThiadiazoI-2-ylthiomethyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yIthiomethyl, 5-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl thiomethyl, 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl, 1-Allyl-lH-tetrazol-5-yl thiomethyl, 2-Pyrazinylthio-methyl oder Tetrazolo-[l,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl und R6 Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Benzyl bedeuten.
  8. 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-( 1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomeres).
  9. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomeres).
  10. 10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-( 1 -allyl-1 H-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomeres).
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich-
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel bedeutet
    H
    by*vR|
    ! N
    worin Rj, und R^ jeweils Wasserstoff oder Halogen darstellen.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass RÌ, und Rè jeweils Wasserstoff oder Chlor, R2 Wasserstoff oder Methoxy, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff, Chlor, Carbamoyloxymethyl, Methyl, Methoxy, Acetoxymethyl, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl, l-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl, l-Hexyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyloder 1-Allyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl und R6 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Trifluoräthyl, Allyl, Propargyl oder Phenyl bedeuten.
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomeres).
    15 Formel (I) R1 eine Gruppe der Formel r! n 1
    a z, C
    a-ç
    worin Ri Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel R'R"N-, worin R' und R" je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe darstellen, Rj, und Ri jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio und Z N oder CH darstellen,
    R2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
    R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und
    C
    X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel 11
    N
    i
    O-R6
    worin R6 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, sowie die Salze dieser Derivate.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel m.
    worin Râ niederes Alkanoylamino darstellt, und R2 Wasserstoff bedeuten.
    30 20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Râ Formamido, R3 Wasserstoff, R4 Acetoxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl oder Tetrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl, R Wasserstoff und R6 Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder
    35 Benzyl bedeuten.
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel h2N -ö"
    R2 und R3 jeweils Wasserstoff, R4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R Wasserstoff und R6 niederes Alkyl io bedeuten.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel net, dass R1 eine Gruppe der Formel r.
    R2 und R3 jeweils Wasserstoff, R4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R Wasserstoff und R6 niederes Alkyl 20 bedeuten.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel
    25
    R
    -v ß—
    worin Ri Wasserstoff oder Halogen darstellt, R2 und R3 jeweils Wasserstoff, R4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R Wasserstoff und R6 niederes Alkyl bedeuten.
  20. 20
    (ih)
    COOR
    20
    (I) R1 eine Gruppe der Formel
    R,
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel
    . R*
    r
    Ri _l^N JL
    45 worin Rä niederes Alkanoylamino und R^ Wasserstoff oder Halogen darstellen, und R2 Wasserstoff bedeuten.
  22. 22. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel bedeutet
    50
    worin Râ niederes Alkanoylamino oder Trihalogen(niedrig)-alkanoylamino darstellt und worin R£ und R^ jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
  23. 23. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporansäure-60 derivats der allgemeinen Formel:
    r2
    ~rV
    r -x-conh-
    R2 und R3 jeweils Wasserstoff, R4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R Wasserstoff und R6 niederes Alkyl bedeuten.
    0
    ■n r
    COOR
    645 904
    worin bedeuten:
    R1 eine Gruppe der Formel sind, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    R
  24. 24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge- 0
    meinen Formel:
    (Ic)
    COOR
    R^'-X-CONH
    COOR
    worin R1" eine Gruppe der Formel bedeutet
    50 worin R4 heterocyclisches Thiomethyl mit einer geschützten Amino(niedrig)alkylgruppe bedeutet und R1, R2, R3, R und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz dâvon einer Eliminierungsreaktion zur (Ib) 55 Entfernung der Aminoschutzgruppe in R4 unterwirft.
    26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
    xb R:
    K
    H2N~^N7"
    60
    R -X-C0NH
    65
    (ir)
    C00H
    worin Ri, Rè und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R2, R3, R4, R und X jeweils wie oben definiert worin R1, R2, R3, R4 und X jeweils die oben angegebenen Be-
  25. 25
    worin R1, R2, R3, R und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und R7 eine einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring tragende Thiogruppe darstellt, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 30 eine Verbindung der allgemeinen Formel:
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