DD283932A5

DD283932A5 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur verhuetung von sexuell uebertragbaren krankheiten

Info

Publication number: DD283932A5
Application number: DD89330678A
Authority: DD
Inventors: Jacques Julien Augros
Original assignee: ��@��@��@��@��@��@��k��
Priority date: 1988-07-11
Filing date: 1989-07-11
Publication date: 1990-10-31
Also published as: PL280531A1; US5439685A; CN1041879A; TR28353A; JPH0774164B2; SK423889A3; SK278614B6; ES2062065T3; LV10573A; PL161848B1; IE63115B1; DK173527B1; NZ229891A; CN1035038C; UA26124A; CA1341304C; FI893340L; DK340289D0; RU2065742C1; MA22036A1

Abstract

Im Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhuetung von sexuell uebertragbaren Krankheiten und zur Kontaktierung mit einer Schleimhaut werden mindestens ein Wirkstoff gegen die fuer die sexuell uebertragbaren Krankheiten verantwortlichen Viren oder Bakterien, ein Penetrationsinhibitor fuer die Wirkstoffe durch die Schleimhaut und ein pharmazeutisch vertraeglicher, geeigneter Traeger kombiniert. Der Penetrationsinhibitor kann zweckmaeszigerweise einen Film bilden, mit dem der oder die Wirkstoff(e) assoziiert sind. Die so hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung kann mit einem Vaginaltampon kombiniert werden, in das sie durch Kapillarwirkung eindringt.{Herstellung; pharmazeutische Zusammensetzung; sexuell uebertragbare Krankheiten; Kontaktierung; Schleimhaut; Penetrationsinhibitor; Wirkstoffe; Traeger; Vaginaltampon}

Description

2Θ3

. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhütung von sexuell

übertragbaren Krankheiten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten, wie insbesondere Aids.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Die häufigsten sexuell übertragbaren Krankheiten werden insbesondere von Viren, Bakterien, Parasiten und Pilzen verursacht. Angesichts der Entwicklung dieser Krankheiten gibt es bis heute kein Verhütungsmittel, das ausreichend wirksam ist und eine Alternative zur Verwendung von Präservativen bieten könnte, deren Unzulänglichkeiten und Nachteile ja bekannt sind.

Tatsächlich sind verschiedene chemische Mittel bekannt, die eine gewisse Wirksamkeit gegenüber den für die sexuell "ioertragbaren Krankheiten verantwortlichen Keime haben. Unter diesen am häufigsten verwendeten Mittel sind Alkylbenzyldimethylammoniumchlorid oder Denzalkoniumchlorid und Nonylphenolpolyoxyethylen oder Nonoxynol 9.

2Θ3

Diese Produkte weisen jedoch nur eine relative Wirksamkeit auf, in dem Sinn, daß einerseits ihre Wirkungsbreite gering ist, da sie nur gegen einige der für die sexuell übertragbaren Krankheiten verantwortlichen Keime wirksam sind und andererseits die Zeit bis zum Eintritt ihrer Wirkung lang und somit zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten ungeeignet ist.

Es ist z.B. bekannt, daß die Ansteckung mit dem Aids-Virus schon in den ersten Minuten seines Kontakts mit gesunden Schleimhäuten eifolgen kann. Hingegen erfolgt die Inaktivierung dieses Virus durch Benzalkoniumchlorid bei einer Konzentration von 1 % erst nach einer Kontaktzeit von mindestens 10 Minuten, wodurch eine beträchtliche Ansteckungsmöglichkeit vorhanden ist, die in der Praxis unannehmbar ist.

Daher können sexuell übertragbare Krankheiten nicht wirkungsvoll durch die Verwendung von bekannten Produkten verhütet werden, selbst dann nicht, wenn diese Produkte virozide Eigenschaften haben.

Im übrigen ist aus EP-A-O 113 998 bekannt, daß Cholsäure-Derivate, wie insbesondere Desoxychol- und Dehydrocholsäure, zur Behandlung von Virusinfektionen, die durch das Herpes-Simplex-Virus I oder II verursacht werden, verwendet werden können, wobei es sich um eine t lie r apeu t ische und nicht um eine verhütende Wirkung handelt.

Aufgabe der Erfindung ist es jedoch, ein Verhütungsmittel anzugeben.

Die Grenze zwischen Therapie und Verhütung ist nicht immer sehr deutlich, jedoch ist hier die Unterscheidung der beiden Wirkungsweisen wesentlich, denn die Wahl der einen oder anderen Wirkungsweise bestimmt die zu verwendende pharmazeutische Zusammensetzung, ihre Form, ihre Verabreichungsart, ihren Einsatz sowie die mit ihr durchgeführte Behandlung. Im Gegensatz zur Verhütung, die Gesunde betrifft, richtet sich die Therapie, wie sie in EP-A-O 113 998 vorgeschlagen wird, auf schon angesteckte Personen. Das heißt, wenn die Infektion schon sichtbar oder zumindest nachweisbar ist und folglich schon besteht, kann der Kranke auf das Medikament zurückgreifen. Es ist daher möglich, die durch das Herpes-Simplex-Virus I oder II infizierten Stellen sehr" genau festzustellen und dort die Behandlung, wenn sie topisch durchgeführt wird, anzuwenden.

Tatsächlich kommen zwei Verabreichungsarten in Frage: Die parenterale oder topische Verabreichung, d.h., eine sehr lokale Anwendung genau dort, wo die Infektion erfolgt ist.

In der vorliegenden Erfindung bedeutet "topische Verabreichung" die Anwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nicht auf einer durch eine ausgebrochene Infektion streng begrenzte Zone, sondern im Gegenteil auf einem breiten, oft sehr komplexen Bereich, der immer ungenau ist, da die zu verhütende Infektion nicht lokalisierbar ist.

So darf der Ausdruck "durch topische Verabreichung", der für die Therapie und folglich in EP-A-O 113 998 verwendet wird (d.h. die Behandlung eines schon befallenen genauen Punkts),

-H-

nicht mit dem gleichen Ausdruck verwechselt werden, der hier bei der Verhütung verwendet wird, dessen Bedeutung, wie oben angegeben, ganz verschieden ist.

Bei der Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten wird die topische Verabreichung gegenüber der parenteralen Verabreichung bevorzugt, da die für eine gutn Wirksamkeit notwendigen Verbindungen zwar vorhanden sein müssen, aber nicht in den Organismus eingeführt werden dürfen. Werden nämlich diese Verbindungen bei höheren Dosen absorbiert und im Organismus metabolisiert, so können sie toxisch werden.

In EP-A-O 113 998 ist nur die Wirkung auf das Herpes-Simplex-Virus I und II beschrieben worden, wogegen die vorliegende Erfindung die Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten betrifft, für die ein breites Spektrum von Viren verantwortlich ist, deren Hauptstämme beispielsweise sind:

- die Viren des Herpes Genitalis I und II, die Viren des Aids-HIV I und HIV II, die Viren der Hepatitis B und

- das Papillomavirus (HPV).

Die EP-A-O 113 998 führt den Fachmann nicht zur Verwendung

eines Cholsäure-Derivats zum Schutz von großen komplexen

Zonen, denn

- einerseits muß für eine wirkungsvolle Verhütung über mehrere Stunden eine pharmazeutische Zusammensetzung einheitlich und in ausreichender Menge auf eine schlecht definierbare Zone aufgebracht werden, die entweder gesund ist,

aber angesteckt werden kann, oder schon befallen ist und folglich einen Partner anstecken kann,

- andererseits richtet sich die Wirkung auf ein sehr breites Spektrum von Viren, die sich uncerschiedlich vom Herpes-Simplex-Virus äußern, d.h., das Anwendungsgebiet ist sehr viel allgemeiner.

Ziel der Erfindung

Aufgabe der Erfindung war es daher, eine pharmazeutische Zusammensetzung anzugeben, die zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten eingesetzt werden kann, d.h., durch topische Anwendung den Schutz von großen komplexen Zonen mit hohem Risiko, wie der weiblichen Vagina, gewährt.

Die Vagina ist eine Schleimhaut, die von Natur aus den Durchgang von Substanzen sowohl durch Abgabe nach außen wie durch Absorption nach innen begünstigt.

Für eine wirkungsvolle Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten dürfen der oder die Wirkstoff(e) nicht durch den Organismus, insbesondere über die vaginale Schleimhaut, absorbiert werden.

Tatsächlich konnten bisher für eine solche Verhütung gewisse Substanzen nicht verwendet werden, obwohl .sie wirkungsvoll sind, da sie schnell in den Organismus diffundieren.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten, die für die Kontaktierung mit einer Schleimhaut bestimmt, das dadurch gekennzeicr.net

263932

ist, daß

mindestens ein Wirkstoff gegen die für sexuell übertragbare Krankheiten verantwortlichen Viren oder Bakterien, ein Penetrationsinhibitor für den Wirkstoff durch die Schleimhaut und ein pharmazeutisch verträglicher Träger kombiniert werden.

Der verwendete Penetrationsinhibitor ist ein inertes und nicht toxisches Mittel, das einen isolierenden und schützenden Film auf den Schleimhäuten oder der Haut bilden kann.

Um ausreichend zu sein, muß der Schutz schon am Scheidenausgang einsetzen und die gesamte Schleimhaut bedecken, was wegen der vielen Falten der Schleimhaut sehr schwer zu realisieren ist.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise ein inertes und nicht toxisches Dispergiermittel für den oder die Wirkstoffe), um auf diese Weise eine einheitliche und ausreichende Verteilung der Zusammensetzung zu gewährleisten, verwendet.

Vorzugsweise bestehen die im erfinduiigsgemäßen Verfahren verwendeten Penetrationsinhibitor und Dispergiermittel aus der gleichen Verbindung, insbesondere einem Silikon.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als Wirkstoff beispielsweise ein Cholsäuresalz verwendet.

— 7 —

Es ist .'kannt, daß Cholsäure ein natürlicher Bestandteil der Galle ist und, wie auch ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, therapeutisch als choleretisches Mittel verwendet wird.

Aus E]P-A-O 285 285 ist die Verwendung eines Dispergiermittels in Kombination mit einem Cholsäure-Derivat zur Behandlung von Virusinfektionen bekannt. Das Dispergiermittel wird dort als "jedes Mittel, das die Grenzflächenspannung in wäßrigem Medium senken kann" angegeben. Da bekannt ist, daß das Virus die Proteine seiner Wirtzelle zur Herstellung einer Hülle um seine Nukleinsäurekette (DNA oder RNA) verwendet, besteht die in df.r EP-A-O 285 285 vermutete antivirale Wirkung des Dispergiermittels im Bruch der Virushülle, das dann, da es in andere Zellen nicht mehr eindringen kann, zerstört wird.

Es ist wichtig festzustellen, daß das Dispergiermittel mit der angegebenen Wirkung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die parenteral verabreicht wird, betrifft, d.h. die das Dispergiermittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung wird direkt in die Blutbahn injiziert.

Die Wirkung des Dispergiermittels in Kombination mit mindestens einem Wirkstoff in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist ganz anders: Das Dispergiermittel wirkt nicht direkt auf das Virus, im Gegensatz zu dem, was in der EP-A-O 285 285 beschrieben ist.

Die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung ist für

eine topische Verabreichung bestimmt, im Gegensatz z.u den in der EP-A-O 285 285 beschriebenen Verabreichungsarten (parenteral oder oral).

Die Aufgabe des in der erfindungsgeraäß hergestellten Zusammensetzung enthaltenen filmbildenden Mittels liegt darin, auf der gesamten Oberfläche der zu schützenden Zone einen einheitlichen und isolierenden Film zu bilden, 'ler ali. Sperre dient:

- er hemmt das Eindringen des Wirkstoffs in den Organismus, d.h. der Wirkstoff wird nicht metabolisiert; nach seiner Ausbreitung bzw. Verteilung hat der Wirkstoff Zeit zu wirken;

- die Diffusion der fii;" die sexuell übertragbaren Krankheiten verantwortlichen Viren durch die Schleimhaut wird vermieden. Unerwünschte Viren bleiben somit in Berührung mit dem Wirkstoff, der sie· zerstören kann;

- er schützt und isoliert doppelt, da er einerseits eine gesunde Frau vor einer eventuellen Ansteckung durch einen erkrankten Partner schützt und andererseits, wenn die Frau befallen ist, den Partner durch den gleichen isolierenden Effekt schützt.

Die Kombination des filmbildenden Mi'.tels und des Dispergiermittels ermöglicht ein Ausbreiten der pharmazeutischen Zusammensetzung auf drjr Gesamtfläche der Falten, die eine vaginale Schleimhaut bilden.

Das in der erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Cholsäuresalz ist vorzugsweise

das Natriuracholat.

Das Natriuracholat ist ein wirkungsvolles virozides und bakterizides Mittel. Diese Verbindung ist eine biologische Substanz, die nicht toxisch und sogar bei geringen Konzentrationen aktiv ist.

Die erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung enthält das Natriumcholat in einer Menge von 0,2 bis 1,5 % und vorzugsweise von 9,25 bis 1 %, bezogen auf die Gesaratmasse der Zusammensetzung.

Als fumbildendes Mittel und pIs Dispergiermitt'el ist erfindungsgemäß das Dimethylpolysiloxan bevorzugt, das außerdem eine klebheramende Wirkung aufweist, die die isolierende Wirkung des Films verstärkt.

Die erfindungsgeraäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung enthält das Dimethylpolysiloxan in einer Menge von etwa 10 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung.

Bemerkenswert ist, daß erfindungsgemäß die Menge an filmbildendem Mittel beträchtlich im Vergleich zur Wirkstoffmenge ist.

Das beruht darauf, daß nicht nur die Bildung eines Films auf der gesaraten zu schutzenden Fläche (die bei der vaginalen Schleimhaut groß ist), sondern auch eine ausreichende Dichte angestrebt wird, um eine möglichst wirkungsvolle Sperre zu erreichen, und zwar mit zwei Zielen:

-10- V H O α ο Ο

- das Risiko des Übergangs von Krankheitserregern sowohl in als auch aus der Schleimhaut möglichst gering zu halten (wobei ein völliges Verhindern erwünscht ist),

- die Absorption der mit dem Film assoziierten Wirkstoffe durch die Schleimhaut zu vermeiden und folglich die Wirkst oife an den Stellen zu halten, wo ihre topische Wirkung notwendig ist.

Die Menge an fumbildendem Mittel kann vorzugsweise noch erhöht werden, da die filmbildende Wirkung mit der Konzentration dher zunimmt.

Der in der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzung verwendete pharmazeutisch verträgliche Träger ist ein herkömmlicher Träger, der für die topische Verabreichung geeignet ist. Beim Schutz von Vaginalschleimhäuten muß der Träger für eine innere und lang anhaltende Verwendung geeignet sein.

Vorzugsweise wird ein wäßriger Träger gewählt_s der an den vorhandenen natürlichen Fluid>=n haften und damit verdünnt werden kann.

Zweckmäßigerweise kann im erfindungsgeuäße ι Verfahren auPerdem ein Puffer, wie Salzsäure, verwendet werden, um den pH-Wert um 4,7 einzustellen. Bei diesem Wert bleibt die Vaginalflo.a und das Döderlein-St-äbchen erhalten. Die Erhaltung des Döderlein-Stäbchens ist sehr wichtig, denn es weist wesentliche Abwehreigenschaften gegen Genitalinfektionen auf .

3

Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Lösungen (Vaginalduschen), Cremes oder Gelen erhalten werden.

Der pahrmazeutisch verträgliche Träger wird je nach Darreichungsform der Zusammensetzung gewählt, die von ihrer Verwendung abhängt. Die Zusammensetzung muß außerdem eine gewisse Viskosität aufweisen, die von der Art der Anwendung abhängt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird daher auch ein Verdikkungsmittel, mit dem das Theologische Verhalten eingestellt werden kann, zugesetzt.

Unter den bekannten Verdickungsmitteln wird erfindungsgemäß Hydroxypropylmethylzellulose bevorzugt.

Mit diesem Verdickungsmittel ist es möglich, die Viskosität auf den für die gewählte Form der Zusammensetzung (Lösung, Creme oder Gel) geeigneten Wert einzustellen. Die so eingestellte Viskosität ändert sich nicht wesentlich, wenn der pH-Wert der Zusammensetzung im Lauf ihrer Verarbeitung schwankt.

Eine erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung kann folgende Bestandteile aufweisen:

Tabelle I - 0,25 bis 1 Masseanteile in % Natriumcholat

- 12 - I a 3 9 3

- 10 Masseanteile in % Dimethylpolysiloxan

- 4 Masseanteile in % Hydroxypropylmethylzellulose

- Salzsäure in einer ausreichenden Menge zur Einstellung eines pH-Werts von 4,7

- Wasser bis auf 100 %

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden mehrere Wirkstoffe kombiniert, insbesondere um die Wirkung des Natriumcholats auf einige Bakterien zu verstärken.

Im erfindungsgemäßen Verfahren kann daher mindestens ein virozides und bakterizides Mittel mit spermiziden Eigenschaften in Kombination mit Natriumcholat und dem filmbildenden und dispergierenden Mittel verwendet werden. Unter den viroziden, bakteriziden und spermiziden Mitteln werden vorzugsweise Benzalkoniumchlorid und/oder Nonoxynol 9 verwendet.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens werden insbesondere durch die Möglichkeit, Nonoxynol 9 zu verwenden, erläutert: Nonoxynol 9 kann eine gewisse Toxizität entwikkeln, wenn es in größeren Dosen in den Organismus eindringt, da es sich insbesondere in den Nieren ansammelte Außerdem kann es zu etwa 80 % eine Vaginalschleimhaut passieren. Die Verwendung von Nonoxynol 9 ist nun ohne Risiko in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung möglich, und zwar durch die Anwesenheit des isolierenden Films, der durch das filmbildende Mittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung entsteht, zugleich ein Inhibitor ist und folglich das Eindringen des

-is- 2 83 93

Wirkstoffs in den Organismus hemmt.

Benzalkoniumchlorid und Nonoxynol 9 werden erfindungsgemäß in Mengen von vorzugsweise 0,5 bis 1 % bzw. 0,25 bis 1 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Zusammensetzung, verwendet.

Eine erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung enthält somit vorzugsweise folgende Bestandteile:

Tabelle II

- 0,25 bis 1 Masseanteile in % Natriumcholat

- 0,50 bis 1 Masseanteile in % Benzalkoniumchlorid

- 0,25 bis 1 Masseanteile in % Nonoxynol 9

- 10 Masseanteile in % Dimethylpolysiloxan

- 4 Masseanteile in % Hydroxypropylmethylzellulose

- Salzsäure, in einer ausreichenden Menge zur Einstellung eines pH-Werts von 4,7

- Wasser auf 100 %.

Diese pharmazeutische Zusammensetzung ist wegen ihrer Spezi fität besonders geeignet zur Verhütung von sexuell übertrag baren Krankheiten und ermöglicht einen sehr wirkungsvollen Schutz, da ihre Wirkung sowohl virozid, spermizid und bakte rizid ist.

Die erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung ermöglicht eine wirkungsvolle Inaktivierung der für die sexuell übertragbaren Krankheiten verantwortlichen Viren sowie der ebenfalls dafür verantwortlichen Bakterien und

Pilze, wie beispielsweise:

Staphylococcus Aureus Candida Albicans Streptococcus Agalactiae Neisseria Gonorrhoeae Garnella Vaginalis Trichonomas Vaginalis.

Die in Tabelle II angegebenen kombinierten drei Wirkstoffe wirken auf komplementäre Weise und haben somit ein sehr briites Wirkungsspektrum.

Nonoxynol 9 hat beispielsweise eine bedeutende Wirkung auf Chlamidia Trachomatis, was jedoch eine deutliche Erhöhung von auf Candida Albicans beruhenden Infektionen hervorruft. Das in der Zusammensetzung ebenfalls vorhandene Benzalkoniumchlorid hat aber eine sehr deutliche Wirkung auf Candida Albicans.

Zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten wird die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung zweckmäßigerweise mit einem Vaginaltampon, wie dem in der FR-A-2 614 525 beschriebenen, kombiniert. Dieses Tampon begegnet den Nachteilen, die mit den herkömmlichen in der Empfängnisverhütung verwendeten Tampons verbunden sind, nämlich die Schwierigkeit des Entfernens, Reizungen und Diskretionsmangel. Das erfindungsgemäß verwendete Tampon weist mindestens einen Hohlraum auf, der als Vorrichtung zum Einführen und Entfernen dient.

"** JL j —

Um für das erfindungsgemäße Verfahren zweckmäßig zu sein, muß das Tampon in bezug auf seine Zusammensetzung und seine Herstellung bestimmte Eigenschaften aufweisen: So besteht ein Tampon, das als Träger für die erfindungsgemäß hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung verwendet wird und für die Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten geeignet ist, aus einem Schaum mit offenen Zellen, wie beispielsweise einem Polyurethanether-Schaum.

Der Polyurethanether-Schaum hat dabei eine Dichte von vorzugsweise 15 bis 28. Andererseits weist er eine Reißfestigkeit von vorzugsweise 70 bis 100 kPa auf. Die mittlere Größe der Zellen des Polyurethanether-Schaums liegt vorzugsweise zwischen 0,67 bis 0,53 mm.

Zweckmäßigerweise wird das Tampon so hergestellt, daß es keine "Haut" aufweist, d.h. keine äußere zusammenhängende Oberfläche ohne offene Zellen.

Zu diesem Zweck wird das Tampon aus eigner Platte mit geeigneter Dicke geschnitten, die selbst aus einem Schaumblock geschnitten wird, der vorher von seiner äußeren "Haut" durch Sägen befreit worden ist.

Der Fachmann wird anhand dieser Kriterien die an die Anatomie der Anwenderin angepaßte Form und Abmessungen des Tampons wählen.

Erfindungsgemäß wird die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise in Form eines wäßrigen Gels hergestellt; wäßrig

wegen des Körperteils, in dem das Tampon verwendet wird, da es sich um eine innere Anwendung in einer sehr empfindlichen Zone handelt: Die Vaginalschleimhaut darf weder gereizt noch verletzt werden. Andererseits ist diese Gelform für die Retention der Zusammensetzung im Tampon sehr geeignet, denn die Zusammensetzung darf z.B. nicht zu stark aus dem Tampon austreten, wenn die Anwenderin Druck beim Einführen des Tampons in die Vagina ausübt Da das Tampon über lange Zeit erhalten und vor allem wirksam bleiben muß, d.h. mindestens über mehrere Stunden, muß die das Tampon imprägnierende pharmazeutische Zusammensetzung eine solche Form haben, daß in den ersten Minuten ihrer Anwendung keine übermäßige Exkretion erfolgt. Die Verwendung eines Gels ist wichtig, denn sie überwindet diesen Nachteil, der die Wirksamkeit beeinträchtigen würde. Mit der Gelform ist es außerdem möglich, wegen der besonderen Viskosität, einen guten Kontakt mit den Schleimhäuten sowie eine einheitliche und ausreichende Ausbreitung bzw. Verteilung auf den Schleimhäuten zu erreichen.

Diese Fakten unterstreichen auch die Bedeutung des Verdickungsmittels für die Viskosität, die das das Tampon imprägnierende Gel haben muß.

Die Menge an erfindungsgeraäß hergestelltem wäßrigen Gel, die für eine Imprägnierung eines Tampons notwendig ist, hängt von den Abmessungen und der Zusammensetzung des Tampons ab. Die Erfahrung hat jedoch gezeigt, daß es besser ist, wenn das Tampon nicht vollständig imprägniert ist: Einerseits würde sonst eine zu große Gelmenge ausgeschieden werden, wenn die Anwenderin das Tampon zur Einführung in die Vagina

- 17 -

komprimiert und andererseits müssen die natürlichen Fluide absorbiert (durch Substitution) und neutralisiert werden können. Die für eine Imprägnierung des Tampons notwendige Gelmenge erfüllt diese Bedingungen, wenn sie im Bereich von 25 %, bezogen auf das Gesamtabserptionsvolumen des Tampons, liegt.

Jedes Tampon wird einzeln in eine dichte Kapsel verpackt.

Für ein Tampon mit 45 mm Durchmesser und 20 mm Dicke wird eine Kapsel mit einem inneren Durchmesser von 46 mm und einer Höhe von 24 mm gewählt. Der so erhaltene Freiraum ist für die erfindungsgeraäße Imprägnierung geeignet¹.

Die Kapsel weist einen 5 mm breiten peripheren Rand auf, um sie durch Anschweißen eines Deckels auf dem Rand verschließen zu können.

Das Verschließen mit dem Deckel wird durch die Anwesenheit des kleinen Freiraums oberhalb des Tampons, der durch die unterschiedlichen Abmessungen der Kapsel (24 mm) und des Tampons (20 mm) entsteht, erleichtert.

Die Kapsel kann aus einem Polyvinylraaterial bestehen. Der Deckel besteht aus einem Aluminiumkomplex, wie er herkömmlicherweise zum Verschließen yon Plastikbehältern verwendet wird .

Erfindungsgemäß wird die Imprägnierung des Tampons wie folgt durchgefuhr t:

- 18 -

Die notwendige Menge an Gel wird am Boden der Kapsel eingebracht. Für ein 45 χ 20 mm großes Tampon werden etwa 5 g Gel benötigt, das sich als feine Schicht über die Gesamtfläche der Kapsel ausbreitet.

Das Tampon wird dann auf dieses Gel gelegt, die Kapsel wird verschlossen. Das Gel dringt in das Tampon durch Kapillarwirkung ein.

Die Imprägnierzeit beträgt etwa 30 s, wogegen das Verschließen günstigerweise in einigen s durchgeführt wird, d.h. sofort nach Einbringen des Tampons und vor Beendigung der eigentlichen Imprägnierung des Tampons.

Somit wird c'ie Imprägnierung während der folgenden Verpackuiigsmajnahmen beendet oder, in anderen Worten, die Imprägnierung wird während einer "maskierten Zeit" erhalten.

Das umgekehrte Vorgehen, das dar', η bestehen würde, das Gel auf das Tampon aufzubringen und nicht auf den Boden der Kapsel, ist nicht ratsam, wenn das innere Volumen der Kapsel de a äußeren Volumen des Tampons entspricht. In diesem Fall ist es sehr wahrscheinlich, daß das Gel zufällig beim Verschließen auf den Rand der Kapsel gelangt..Da dei Deckel auf diesem Rand befestigt werden muß, im allgemeinen durch Verschweißen, würde das Gel ein Hindernis für dieses Verschweissen bilden und das um so mehr, als das Gel ein Silikon enthält. Es würde eine unbedeutende Menge an Gel genügen, um einen ungenügenden Verschluß, d.h. ein nicht dichten Verschluß, zu verursachen.

- 19 -

783932

Im übrigen muß das Tarapo nicht unbedingt sterilisiert werden, denn es enthält eine hohe Konzentration an viroziden und bakteriziden Mitteln.

So bringt die Verwendung eines mit mehreren kombinierten Wirks'toffei. imprägnierten Tampons, wegen der komplementären Wirkung, neue Vorteile, die besonders bei der Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten zum Einsatz kommen.

Da das Tampon auf seiner ganzen Oberfläche offene Zellen aufweist, ist das wäßrige Gel, mit dem das Tampon imprägniert ist, sofort bei der Anwendung des Tampons bei der Einführung in die Scheidenöffnung verfügbar und wirksam und kann nach und nach mit fortschreitender Einführung die gesamte Vaginalschleimhaut überziehen, was für einen guten und schnellen Schutz wesentlich ist.

Die Menge an wärßigem Gel, die aus dem Tampon während seiner Einführung austritt, wird an der Oberfläche durch Gel, das anfänglich in den Zellen im Inneren des Tampons enthalten ist, durch die Verbindungen zwischen den offenen Zellan ersetzt. Wegen dieses inneren Transports ist die Menge an abgegebenen; Gel während des Geschlechtsverkehrs wegen der damit verbundenen Bewegungen bedeutender, was 'esonders günstig für die Zerstörung der im VaginalmPÜum sowie im Sperma und den Spermatozoiden enthaltenen Keime ist.

Die physikalische Ausbreitung des Gels bietet somit den Vorteil, konstant und gleichmäßig zu sein, was mit einem herkömmlichen Tampon nicht möglich ist. Das wiederum ver-

stärkt die Wirkung des Dimethylpolysiloxans, das, parallel zu seinen dispergierenden Eigenschaften, die Bildung eines Schutzfilms auf den Schleimhäuten und der Haut ermöglicht. Außerdem weist das Dimethylpolysiloxan, das ein Silikon ist, von Natur aus isolierende und hydrophobe Eigenschaften auf.

Da das Gel nur eine geringe Konzentration an Wirkstoffen aufweist und das filmbildende Mittel ein Penetrationsinhibitor für diese Wirkstoffe in den Organismus darstellt, kann das erfindungsgemäße Gel mehrfach und über längere Zeit verwendet werden.

So kann die Anwenderin das imprägnierte Tampon rtach Bedarf erneuern. Ein und das gleiche Tampon kann aber auch mehrere Stunden bleiben, ohne eine Reizung der Vaginalschleimhaut zu verursachen, selbst dann nicht, wenn es vergessen wird.

Es wird im übrigen empfohlen, es mindestens sechs Stunden nach dem letzten Geschlechtsverkehr zu behalten, um den bestmöglichen Schutz zu gewährleisten.

Die Anwesenheit von Benzalkoniumchlorid in der erfindungsgetnäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Tabelle II verstärkt die Wirkung des Natriumcholats und vermeidet das Risiko des "Toxic Shock Syndrom".

Das "Toxic Shock Syndrom" wird durch eine schnelle Vermehrung von Staphylococcus Aureus hervorgerufen, wenn andere Krankheitserreger zerstört sind. Die Bedrohlichkeit dieser Entwicklung kommt von der Tatsache, daß Staphylococcus Au-

reus starke Toxine priduziert, die schnell tödlich wirken. Benzalkoniumchlorid, wie Natriumcholat, hat eine deutliche Wirkung auf diesen sehr gefährlichen Keim.

Das wie oben imprägnierte Tampon gewährleistet einen doppelten Schutz. Bei Aids sind beispielsweise folgende Fälle denkbar:

- Geschlechtsverkehr zwischen einer gesunden Frau und einem Partner, der entweder seropositiv oder eindeutig erkrankt ist: Der weibliche Organismus wird durch den die Vaginalschleimhaut überziehenden Film isoliert und geschützt. Die Wirkstoffe zerstören die im Sperma enthaltenen oder vom Partner zugeführten Infektionserreger.

- Geschlechtsverkehr zwischen einer Frau, die seropositiv oder eindeutig erkrankt ist, und einem gesunden Partner: Das Überziehen des Vaginalraums mit dem Gelfilm isoliert die Schleimhaut und die möglichen Durchgänge der Viren (Erosionen, Einbrüche). Die Viren können den befallenen weiblichen Organismus nicht verlassen. Das vom Tampon abgegebene Gel haftet auch auf dem Glied des männlichen Partners und schützt ihn so durch direkten Kontakt und durch Remanenzwirkung auf der Haut.

- Geschlechtsverkehr zwischen einer Frau und einem Partner, die beide seropositiv oder eindeutig erkrankt sind: Die Wirkung des Gels vermeidet eine schwere Wiederinfektion der seropositiven Partner durch gegenseitige Isolierung und Zerstörung der Infektionserreger der beiden.

- 22 -

Das imprägnierte Tampon ist somit besonders geeignet zur Verhütung von Aids.

Das wie oben beschriebene, imprägnierte Tampon kann zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten, zusätzlich zu herkömmlichen Empfängnisverhütungsmitteln, wie Pillen oder Spiralen, eingesetzt werden. Es wirkt insbesondere ohne Risiko, die Drähte einiger Spiralen zu verschieben.

Das erfindungsgemäß imprägnierte Tampon hat außerdem den Vorteil, diskret zu sein. Im Gegensatz zum Präservativ, wo dies seine breite Anwendung sehr begrenzt, wird das erfindungsgemäß hergestellte Tampon von dem Paar nich't wahrgenommen .

Das erfindungsgeraäß imprägnierte Tampon liegt außerdem in einer zerreißbaren Verpackung für den Einmalgebrauch vor, wodurch es geschützt, gelagert und sehr leicht verwendet werden kann.

Die beschriebene Verwendung ist eine besonders interessante Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, die insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, zur Verhütung und Bekämpfung von Aids eingesetzt werden kann..

Die Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.

Verwendete Produkte:

- Natriumcholat, im Handel erhältlich von CIPEC, 7, Rue

- 23 -

Lincoln, F-75008 Paris,

- Benzalkoniumchlorid, im Handel erhältlich unter der Bezeichnung "REWOQUAT B 50" von SCHERING, 5, Rue Le Corbusier, F-94150 Rungis,

- Nonoxynol 9, im Handel erhältlich unter der Bezeichnung "SIMULSOL 930 NP" von SEPPIC, 70, Avenue des Champs-Elysees, F-75008 Paris,

- Dimethylpolysiloxan, im Handel erhältlich unter der Bezeichnung "365 MEDICAL GRADE EMULSION" von DOW CORNING CORPORATION, Midland, Michigan 48640, V.St.A.,

- Hydroxypropylmethylzellulose, im Handel erhältlich unter der Bezeichnung "METHOLOSE 60 SH 4000" von SEPPIC, 70, Avenue des Champs-Elysees, F-75008 Paris.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1: Vaginaltampon, imprägniert mit einem wäßrigen Gel gemäß der Formulierung der Tabelle I

Tampon:

Poly ure thanether-Schaum mit folgenden Eigenschaften:

. Dichte: etwa 22

. Reißfestigkeit: etwa 130 kPa . mittlere Größe der Zellen: 0,6 mm.

45 mm Durchmesser und 20 mm Dicke, zwei Hohlräume, wie in FR-A-2 614 525 beschr eben.

5 g Gel sind notwendig, um ein wie oben beschriebenes Tampon zu imprägnieren (das Gesamtabsorρtionsvolumen eines solchen Tampons beträgt 20 g). Das Gel besteht aus folgenden Be-

standteilen:

. Natriumcholat 0,025 g (0,5 %)

. Dimethylpolyffiloxan (35 %-ige

Lösung) 0,50 g (10 %)

. Hydroxypropylmethylzellulose 0,20 g ( 4 %)

. 1 η Salzsäure beliebig für

pH = 4,7

. gereinigtes Wasser beliebig auf 5g.

Herstellung des Gels:

(Dieses Verfahren ist unabhängig von den eingesetzten Mengen anwendbar)

In einem Behälter aus rostfreiem Stahl (Behälter B) wird das Natriumcholat bei Raumtemperatur in der halben Menge an gereinigtem Wasser gelöst. Das Dimethylpolysiloxan wird zugegeben, die Lösung wird bis zur Homogenität gerührt. Da die Produkte grenzflächenaktiv sind, muß das Gemisch mit kleiner Geschwindigkeit gerührt werden.

In einem anderen doppelwandigen Behälter aus rostfreiem Stahl (Behälter A) wird die andere Hälfte des gereinigten Wassers auf 70 ⁰C durch Zirkulieren von*Wasserdampf in der doppelten Wand erhitzt. Die Hydroxypropylmethylzellulose wird zugegeben und bis zu einem homogenen Gel durch Rühren dispergiert. Dieses Gel wird bis auf Raumtemperatur durch Zirkulieren von kaltem Wasser in der doppelten Wand des Behälters abgekühlt.

Die im Behälter B erhaltene Lösung wird allmählich bei Raumtemperatur dem in dem Behälter A hergestellten Gel unter Rühren bis zu einem homogenen Gel zugegeben.

- 25 -

263 932

Der pH-Wert wird durch Zugabe einer 1 η Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 4,7 eingestellt.

Die Gesamtmenge an Gel wird auf 5 g durch Zugabe einer ausreichenden Menge an gereinigtem Wasser eingestellt.

Imprägnierung des Tampons:

Das wie oben erhaltene Gel wird auf den Boden einer Kapsel mit einem inneren Durchmesser von 46 mm, einer Höhe von 24 mm und einem peripheren Rand von 5 mm Breite eingebracht.

Das Tampon wird auf das Gel gelegt, das in das Tampon durch Kapillarwirkung eindringt.

Die Kapsel wird durch Verschweißen eines Deckels dicht verschlossen .

Beispiel 2: Vaginal tampon, imprägniert mit einem Gel gemäß der Formulierung der Tabelle II

Tampon:

Mit den gleichen Eigenschaften wie das Tampon des Beispiels

5 g Gel sind notwendig, um das Tampon zu imprägnieren. Das Gel weist folgende Bestandteile auf:

. Natriumcholat 0,025 g (0,5 %)

. Benzalkoniumchlorid 0,05 g ( 1 %)

. Nonoxynol 9 0,025 g (0,5 %)

- 26 -

Dimethylpolysiloxan (35 %-ige

Lösung) 0,50 g (10 %)

Hydroxypropylmethylzellulose 0,20 g ( 4 %)

In Salzsäure beliebig für

pH = 4,7

gereinigtes Wasser beliebig auf 5 g

(4 bis 1,2 g).

Herstellung des Gels:

Gemäß Beispiel 1. Das Benzalkoniumchlorid und das Nonoxynol 9 werden zusammen mit dem Dimethylpolysiloxan zugesetzt.

Imprägnierung des Tampons: Gemäß Beispiel 1 .

Pharmakologische Eigenschaften

A. Virozide Eigenschaften

In einer mit dem Aids HIV I-Virus infizierten Lösung wurde durch Bestimmen der Aktivität der reversen Transkriptase eine Hemmung des Enzyms des Virus festgestellt:

a. durch Na triumcholat unter folgenden Bedingungen:

Natriumcholat Hemmung der reversen Behandlungs-

(%) Transkriptase (%) " zeit (min)

0,04 70 15

0,25 90 5

0,50 99 1

- 27 -

b. Mit dem Gel des Beispiels 2:

Gelkonzentration (Vol./Vol.) Hemmung der reversen Transkriptase (%)

Behandlungszeit (min)

10 10 10 10 10

-6 -5 -4 -3 -2

99 100 100 unter unter

B. Bakterizide Eigenschaften

Das Gel des Beispiels 2 weist bei 32 ⁰C folgende bakterizide

Aktivität auf:

Stämme Antiseptische Konzentration

Notwendige Kontaktzeit (min )

Staphylococcus Aureus CIP 53127

Candida Albicans CIP 1180.79

Streptococcus Agalactiae CIP 55 118

Neisseria Gonorrhoeae CIP 79 18

Garnella Vaginalis CIP 7074 0,5 5

0,5

0,1 0,5

5 5

Die in dieser Tabelle angegebenen Bakterienstämme sind für sexuell übertragbare Vaginalinfektionen verantwortlich.

- 28 -

Die antiseptische Mindestkonzentration gemäß Fharmacopee Francaise beträgt 5 % (g/ml) ii 15 Minuten.

C. Antiparasitäre Eigenschaften

Bei einer Konzentration von 0,5 % (g/ml) in Wasser und einer Kontaktzeit von 5 min bei 37 °C hat das Gel des Beispiels eine unmittelbare antiparasitäre Wirkung, durch die eine Population von Trichomonas Vaginalis um einen Faktor von mindestens 1000 vermindert wird.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhütung von sexuell übertragbaren Krankheiten und für die Kontaktierung mit einer Schleimhaut bestimmt, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Wirkstoff gegen die für sexuell übertragbare Krankheiten verantwortlichen Viren oder Bakterien, ein Penetrationsinhibitor für den Wirkstoff durch die Schleimhaut, und ein pharmazeutisch verträglicher Träger kombiniert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Penetrationsinhibitor einen rilm bildon kann.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Penetrationsinhibitor mit rinem Dispergiermittel assoziiert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Penetrationsinhibitor und das Dispergiermittel aus einer gleichen Verbindung, insbesondere aus einem Silikon, bestehen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung Dimethylpolysiloxan ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen Gshalt von mindestens 10 Masseanteilen in % an Dimethylpolysiloxan.
7. Verfahren nach.Anspruch 1 bis 6, gekennzeichnet durch mindestens ein Cholsäuresalz als Wirkstoff.
8. Vorfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch Natriumcholat.

- 30-
9. Verfahren nach Anspruch 1 bi9 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,2 bis 1,5 Masseanteilen in % an Natriumcholat.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt von vorzugsweise 0,25 bis 1 Masseanteilen in % an Natriumcholat.
11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch verträgliche Träger ein wäßriger Träger ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein Puffer zugesetzt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verdickungsmittel zugesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxypropylmethylzellulose zugesetzt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Spermizid zugesetzt wird,
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Spermizid Alkylberizyl-dimethylammoniumchlorid (Benzalkoniumchlorid) und/oder Nonylphenolpolyoxyethylen (Nonoxynol 9) ist.
17. Verfahren nach Anspruch 1 bis 16, gekennzeichnet durch den Gehalt von 0,5 bis 1 Masseanteilen in % an Benzalkoniumchlorid ur.d/oder 0,25 bis 1 Masseanteilen in % an Nonoxynol 9.
18. Verfahren nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß ein Vaginaltampon auf die Zusammensetzung gelegt wird, die durch Kapillarwirkung in das Tampon eindringt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Tampon aus einem Schaum mit offenen Zellen hergestellt worden ist und einan Hohlraum zur Einführung und Entfernung aufweist.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Tampon aus einem Polyurethanetherschaum mit einer Dichte von 15 bis 28, einer Reißfestigkeit von 70 bis 100 kPa und einer Zellengröße von 0,67 bis 0,53 mm hergestellt worden ist.
21. Verfahren nach Anspruch 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Tampon auf seiner gesamten Oberfläche offene Zellen aufweist.