CH646935A5 - 2-(4-dimethylvinylphenyl)-propionsaeure. - Google Patents

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CH646935A5
CH646935A5 CH464580A CH464580A CH646935A5 CH 646935 A5 CH646935 A5 CH 646935A5 CH 464580 A CH464580 A CH 464580A CH 464580 A CH464580 A CH 464580A CH 646935 A5 CH646935 A5 CH 646935A5
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CH
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propionic acid
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dimethylvinylphenyl
acid
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CH464580A
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Alfredo Guerrato
Michele Perchinunno
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Glaxo Group Ltd
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Description

10 Die Erfindung betrifft 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, ihre Salze und Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen derselben.
Es ist bekannt, dass eine Klasse von Verbindungen, die CH-COOR (IV) ls Phenylalkanderivate umfasst, therapeutische Eigenschaften besitzt. Diese Klasse von Verbindungen umfasst auch inter alia Verbindungen der allgemeinen Formel I:
(I)
OH
CH„
(CH3)2CH ~ CH
30
CH-COOR (III)
worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine C ,-C4-Alkylgruppe oder eine Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet, dehydrati-siert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die entstehende Säure der Formel II in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.
5. Verfahren zur Herstellung der Säure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, wie im Anspruch 3 definiert, worin R6 ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit eines Q-C^AIkanols unter Bildung eines Esters der Formel IV:
35
45
CH
(CH3)2C = CH
worin R' eine Äthyl-, Propyl-, Butyl-, C2-C4-Alkenyl-, Pen-tyl- (ausgenommen n-Pentyl-), C2-C3-Alkoxy, Allyloxy-, Phenoxy-, Phenylthio- oder C5-C7-Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Äthyl in der I-Stellung, bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X die Gruppe COOH, COOR3, worin R3 für C,-Cg-Alkyl oder gegebenenfalls N-alkyliertes C2-C8-AminoaIkyl steht, COOM, worin M für ein Ammoniumion oder ein einziges Äquivalent eines nicht-toxischen Metallkations steht, COOH.B, worin B für eine nicht-toxische organische Base steht, CONH2, CH2NH2 oder die Gruppe CH2OR4 bedeutet, worin R4 für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Cj-Ca-Alkanoylgruppe steht.
Es ist bekannt, dass diese Phenylalkanderivate antiinflammatorische Aktivität aufweisen.
Es wurde jetzt eine Verbindung gefunden, die in diese Klasse von Phenylalkanderivaten fällt und die überraschend gute therapeutische Eigenschaften aufweist. Die Verbindung besitzt insbesondere eine gute antiinflammatorische Aktivität wie auch eine ausgeprägte antipyretische und analgetische Aktivität.
Gegenstand der Erfindung sind die 2-(4-Dimethylvinyl-phenyl)-propionsäure der Formel II
CH.
CH-COOR
(IV)
50
worin R eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet, dehydratisiert und den entstehenden Ester IV unter Bildung der Säure der Formel II hydrolysiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure der Formel II in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.
7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil 2-(4-Dimethylvinylphe-nyl)-propionsäure der Formel II im Anspruch 1 oder ihr physiologisch annehmbares Salz und/oder ihren physiologisch annehmbaren Ester der Formel IV nach Anspruch i zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie für die orale Verabreichung geeignet ist.
(CH3)2C = CH
/)— CH-COOH (II)
60
und ihre physiologisch annehmbaren «Salze» (wie sie im folgenden definiert werden) und ihre «Ester» (wie sie ebenfalls im folgenden definiert werden).
Als physiologisch annehmbare «Salze» kommen hier insbesondere die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Calciumsalze und die Lysin-, Arginin- und N-Methylglucaminsalze in Betracht.
Unter physiologisch annehmbaren «Estern» sind die C,-C4-Alky!ester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, oder ein Alkanoyloxymethylester, wie der Pivaloyloxyme-thyl- oder Acetoxymethylester zu verstehen.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die freie Säure der Formel II, das Calciumsalz und das DL-Lysinsalz.
Die Säure der Formel II und ihre Ester können durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel III:
(CH3)2CHCO
646 935 (VI)
CH
(CH3)2CH-CH
CH-COOR (III)
10
hergestellt werden, worin R6 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-C^-Alkylgruppe oder eine Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet.
Die Dehydratisierung kann zweckdienlich unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder eines ihrer Derivate, beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid oder Schwefelsäure, in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Halogenbenzolen, beispielsweise Dichlorbenzol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Bei einer Modifizierung dieses Verfahrens kann die Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R6 = H, wie zuvor beschrieben, aber unter Zugabe eines Cl-C4-Alkanols, beispielsweise Methanols oder Äthanols, unter Bildung eines Esters der allgemeinen Formel IV
CH
{CH3)2C = CH
O
worin R für eine C,-C+-Alkylgruppe steht, dehydratisiert werden.
Der Ester IV kann nach an sich bekannten Verfahren unter Bildung der Säure II hydrolisiert werden.
Beispielsweise kann der Ester IV mit einer Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt bei erhöhter Temperatur behandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die als Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet werden, können durch Reduktion der Isobutyrylverbindung der Formel V:
(CH3)2CH
CBCOOR
worin R6 die zuvor gegebene Definition besitzt, und - sofern erforderlich - gefolgt von einer Hydrolyse hergestellt wer-den.
Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Platin, Palladium oder Raney-Nickel, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Isobutyryl-phenyl)-propionsäure der Formel V, worin R6 = H, kann durch Umsetzung von 4-Isobutyrylhalogenbenzol der allgemeinen Formel VI:
20
CH-COOR (IV)
30
35
50
(V)
60
worin X ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluoratom, bedeutet, mit einem Dialkylmethylmalonat der allgemeinen Formel VII:
C00R5
Lch, (vii)
I 5
CO OR
worin R5 eine C,-C6-Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.
Das Malonat der allgemeinen Formel VII kann in Form eines Alkalimetallsalzes, bevorzugt des Natriumsalzes, umgesetzt werden.
Auf diese Reaktion erfolgt, sofern erforderlich, eine Hydrolyse oder Decarboxylierung. Die Hydrolyse kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, auf die eine Ansäuerung folgt, oder sie kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel III besteht darin, das Reaktionsprodukt einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII mit einer Base, wie Natriumhydroxid, zu hy-drolysieren und anschliessend das basische Hydrolyseprodukt in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Platin, Palladium oder Raney-Nickel, zu reduzieren.
Das 4-Isobutyrylhalogenbenzol der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise nach einer an sich bekannten Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Isobutyrylhalogenid und einem Halogenbenzol in Anwesenheit von beispielsweise Alu-miniumtrichlorid hergestellt werden.
Die physiologisch annehmbaren Salze und Ester der Verbindung der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren aus der Säure der Formel II hergestellt werden. Salze können durch Behandlung der Säure der Formel II mit einer geeigneten Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder wässriges Aceton oder Wasser und einem Alka-nol, beispielsweise Äthanol, hergestellt werden. Alkylester können aus der Umsetzung der Säure mit einem Q-C4-Alkanol in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder einer Sul-fonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
Alternativ können die Ester durch Behandlung eines Salzes der Säure der Formel II mit einem geeigneten Alkylhalo-genid oder einem Alkanoyloxymethylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel II (und ihre «Salze», wie sie zuvor definiert wurden, und ihre «Ester», wie sie zuvor definiert wurden) besitzt eine antiinflammatorische Aktivität, die überraschenderweise grösser ist als die des nächsten bekannten Analogen, das zu der Klasse der oben erwähnten Phenylalkanderivate gehört, nämlich der 2-(4-IsobutyIphe-nyl)-propionsäure (Ibuprofen) und der 2-(4-Methylvinylphe-nyl)-propionsäure. Die freie Säure besitzt ebenfalls eine unerwartet höhere antipyretische und analgetische Aktivität als letztere Verbindung.
Zur Bestimmung der antiinflammatorischen Aktivität der Verbindung der Formel II wurden die folgenden Tests durchgeführt:
646 935
4
1. Durch Karrageenan induziertes Ödem in der Ratte
Man verwendete eine Modifikation des von C.A. Winter et al. («Proc. Soc. Exp. Biol. Med.», 111, 544, 1962) beschriebenen Verfahrens, wobei Gruppen von weiblichen CD-CO BS-Ratten (Charles River) von 150 bis 170 g verwendet wurden.
Die Verbindungen wurden, suspendiert in 0,5% Gummi akazia, oral in einem bestimmten Volumen von 10 ml/kg verabreicht. 1 h später wurde die Entzündung induziert, indem man 0,1 ml einer l%igen Suspension von Karrageenan in 0,9-NaCl-Lösung in das subplantare Gewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte induzierte. Das Pfotenvolumen wurde mit einer Quecksilber-Verdrängungsvorrichtung, die von U. Basile (Mailand) geliefert wird, zum Zeitpunkt 0 und erneut 3 h nach der Karrageenaninjektion gemessen.
Das Ödemvolumen wird als Unterschied zwischen dem Pfotenvolumen nach und vor der Induzierung der Entzündung berechnet.
Der Prozentgehalt der Inhibierung des Ödems wird für jede Gruppe berechnet und mit den Kontrollgruppen verglichen. Die statistische Analyse erfolgt mittels des Dunnett-Tests.
2. Freund's Adjuvansarthritis
Die Adjuvansarthritis (Pearson, C.M., «Prog. Soc. Exp. Biol. Med.», 91, 95, 1956) wird in weiblichen Ratten, die 150 bis 175 g wiegen, durch intradermale Injektion in den Schwanz von 0,1 ml einer feinen Suspension von Mycobacterium butyricum in flüssigem Paraffin (6 mg/ml) induziert.
Nach 14 Tagen werden die Tiere entsprechend ihrer Arthritisbewertung gewählt und Gruppen von 5 Ratten werden aufgestellt. Die Testverbindungen, die in Gummi akazia suspendiert sind, werden einmal am Tag während 14 Tagen oral verabreicht. Gegen Ende dieser Zeit werden die Tiere erneut bewertet und der Prozentgehalt Inhibierung gegenüber der ersten Bewertung wird berechnet. Vergleiche mit Vergleichsgruppen erfolgten gemäss dem Dunnett-Test.
Die analgetische Aktivität wird gemäss dem Randall-Selitto-Test bestimmt.
Bei diesem Test wird die analgetische Aktivität in Ratten bewertet, indem man auf die entzündete Pfote einen erhöhten Druck anwendet (Randall, L.O., Selitto, J.J. «Arch. int. Pharmacodyn», 111,409, 1957) und die Schmerzenschwelle mittels eines Analgesimeters aufzeichnet. Für diesen Versuch werden Gruppen von 6 weiblichen CD-COBS-Ratten ver-s wendet. Die Arzneimittel werden oral 2 h nach der Injektion von 0,1 ml einer 7,5%igen Suspension von Brauereihefe in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote verabreicht. Die Schmerzenschwelle wird unmittelbar vor der Behandlung und erneut 2 h später gemessen und die Ergebnisse sind io als Schmerzenschwellenerhöhung im Vergleich mit der Kontrollgruppe aufgeführt (Dunnett-Test).
Die antipyretische Aktivität wird mit dem durch Hefe induzierten Pyrexie-Test in Ratten bestimmt.
Dieser Test wird gemäss dem Verfahren von Niemegeers is et al. («Arzneim. Forsch.», 25, 10, 1519, 1975) durchgeführt. Es werden weibliche CD-COBS-Ratten (Charles River, Italien) mit 150 bis 160 g verwendet. Die Pyrexie wird induziert, indem man 15 ml/kg einer 20%igen Brauereihefesuspension subkutan in Ratten injiziert, die über Nacht gefastet haben. 20 Die Tiere werden einen Tag vor dem Versuch in das Labor gegeben, damit ihre Körpertemperatur konstant bleibt. Am Tage des Versuchs werden nur Tiere, der ösophageale Temperatur im Bereich zwischen 35,5 und 37 C liegt, verwendet. 4 h nach der Injektion der Brauereihefe werden Ratten mit 25 einer Temperatur von ^, 37,5 °C ausgewählt und in Gruppen von 7 geteilt. Die Suspensionen der Testverbindung werden dann mit einer Sonde verabreicht und die ösophageale Temperatur wird 1, 2, 3 und 24 h nach der Behandlung aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden als «Temperaturindex» 30 angegeben, den man erhält, indem man die Gesamtfläche, die zwischen den Temperaturkurven und dem Grundwert, der 36,5 "C entspricht, liegt, berechnet. Vergleiche mit den Kontrollgruppen erfolgten mit dem Dunnett-Test.
Es werden die in den folgenden Tabellen I und II aufge-35 führten Ergebnisse erhalten. Die Verbindungen werden wie folgt identifiziert:
1. 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure (erfindungsge-mässe Verbindung),
2. 2-(4-Methylvinylphenyl)-propionsäure und 40 3. Ibuprofen.
Tabelle I
Aktivität und Test orale Dosis mg/kg"1
% Inhibierung orale Dosis mg/kg-1
% Inhibierung orale Dosis mg/kg"1
% Inhibierung antiinflammatorische Aktivität Karrageenan in Ratten 3 30 9 16 3 16
Adjuvansarthritis in
Ratten 9 35 9 13 25 23
Tabelle II
1 2
Aktivität und Test orale Dosis % Inhi- orale Dosis % Inhi-
mg/kg-1 bierung mg/kg-1 bierung analgetische Aktivität
Randall- 25 35(a) 25 21(a)
Selitto-Test 50 75(a) 50 28<a)
antipyretische Aktivität
Brauereihefe-Pyrexie 5,00 42 5 13
in Ratten
(a) = % Schmerzcnschwellcnerhöhung
5
646 935
Versuche, die mit Natrium-, Calcium-, L- und DL-Lysin-, L- und DL-Arginin- und N-Methyl-D-glucamin-Salzen und den Methyl-, Äthyl- und Pivaloyloxymethylestern durchgeführt wurden, zeigen, dass diese eine antiinflammatorische Aktivität aufweisen, die ähnlich ist wie die der Verbindung II selbst.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, die 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und/oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder ihren Ester zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf irgendeine geeignete Weise für die Verabreichung auf irgendeinem üblichen Weg, beispielsweise für die orale, rektale, topische, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung, formuliert werden.
Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren mittels physiologisch annehmbarer Verdünnungsmittel hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel II in Wasser löslich sind und somit für die Herstellung von Mitteln für die orale Verabreichung besonders nützlich sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können für die rektale Verabreichung beispielsweise in Form von Supposi-torien unter Verwendung an sich bekannter Suppositorien-verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können ebenfalls in solchen Formen, wie Cremes, Salben und Lotionen, für die topische Verabreichung vorliegen.
Physiologisch annehmbare Salze können für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung in trockener Form zubereitet werden, die vor der Verwendung rekonstituiert werden, oder sie können als sterile Lösungen vorliegen.
Eine mögliche tägliche Dosis für die Verabreichung bei Menschen beträgt 100 mg bis 1,6 g, beispielsweise 500 mg bis 1 g, die zweckdienlich in zwei oder drei Dosiseinheiten pro Tag verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0 C aufgeführt. Die Abkürzung DMF wird für Dimethylformamid verwendet. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure a) 44 g wasserfreies Aluminiumtrichlorid werden langsam zu einer gerührten Lösung von 84,1 g Fluorbenzol und 23,4 g Isobutyrylchlorid im Verlauf von 30 min bei einer Temperatur von 10 bis 15 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es in ein Gemisch aus Eis/konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Masse wird heftig gerührt. Sie wird zweimal mit 200-ml-Teilen Äther extrahiert.
Die gesammelten Ätherextrakte werden mit zwei 150-ml-Teilen einer 10%igen Lösung von NaOH, dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird bei verringertem Druck destilliert. Man erhält 31,5 g 4-Fluoriso-butyrylbenzol, Kp 55 bis 56 C (4 bis 5 mm). Die chemischen und Strukturanalysen stehen im Einklang mit der Formel des Produkts.
b) 62,84 g frisch destilliertes Diäthylmethylmalonat werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 8,86 g Natriumhydrid und 500 ml wasserfreiem DMF unter einem geringen Strom an Stickstoff bei Zimmertemperatur gegeben.
Das Gemisch wird 30 min gerührt und tropfenweise mit 30,4 g 4-Fluorisobutyrylbenzol behandelt. Der Gasstrom wird beendigt und das Reaktionsgemisch wird auf 115 bis 120 während 24 h erhitzt. Nach dem Verdampfen der Hauptmenge des DMF wird der Rückstand mit Wasser (500 ml) behandelt und mit drei 200-ml-Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit 200-ml-Teilen Wasser gewaschen und anschliessend über Na2S04 getrocknet.
Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt eine gelbe ölige Masse, die bei verringertem Druck (39 bis 42 X, 5 mm) destilliert wird. Es bleibt ein öliger Rückstand zurück.
c) 34 g des obigen Rückstands werden mit einer Lösung von 8 g NaOH in 140 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Methanol und Wasser bei Zimmertemperatur vermischt. Die gerührte Lösung wird bei 45 bis 55 während 6 h erhitzt. Nach der Entfernung des Methanols (ungefähr 60 ml) durch Verdampfung wird die gekühlte Mischung mU 200 ml Wasser behandelt und zweimal mit 200-ml-Teilen Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und erneut zweimal mit 200-ml-Teilen Äther extrahiert. Die letzten gesammelten Ätherextrakte werden über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Man erhält
21,4 g reine 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure. Der Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Äther/Ligroin beträgt 78 bis 80 .
Gefunden:
C 70,75% (berechnet 70,88%); H 7,36% (7,32%).
d) 14,4 g 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure werden mit einer 3% igen Lösung von 320 ml NaOH bei Zimmertemperatur vermischt und 20 min bis zur Auflösung gerührt. Sie werden dann mit 2,6 g Natriumborhydrid behandelt und dann wird erneut 2 h gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit 150-ml-Teilen Äther extrahiert und die wässrige Phase wird auf 0,5 abgekühlt. Sie wird langsam mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und erneut mit drei 150-ml-Teilen Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte werden über Na2S04 getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird weiter bei 60° in einem Vakuumofen während 2 h getrocknet. Man erhält
14,4 g Produkt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergibt 2-[4-( 1 -Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenyl]-propionsäure in Form eines weissen Feststoffs, Fp 99 bis 101°.
e) Eine Lösung von 8,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohy-drat in 60 ml o-Dichlorbenzol wird auf 110 bis 120° erhitzt. Sie wird tropfenweise mit einer zuvor hergestellten Lösung von 9 g 2-[4-(l-Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenyl]-propion-säure in 40 ml o-Dichlorbenzol während einer Zeit von 20 min bei der gleichen Temperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit einer 5%igen Lösung von NaOH behandelt. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit einer 10%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt.
Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält ein öliges Produkt, welches aus Ligroin unter Bildung der Titelverbindung (3,5 g), Fp 53 bis 54 , kristallisiert wird.
Die verbleibende Ligroinlösung wird an einer inaktivierten (10% Wasser) Silicagelsäule (450 g) unter Verwendung von 1,1,1 -T richloräthan/Äther/Methanol-Gemisch (10 : 3 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 3,5 g der reinen Titelverbindung.
Gefunden:
C 76,43% (berechnet 76,44%); H 7,88% (7,90%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646 935
6
Beispiel 2
Natrium-2-(4-dimethylvinyIphenyl)-propionat Stöchiometrische Mengen von 2-(4-Dimethylvinylphe-nyl)-propionsäure und lN-wässrigem Natriumhydroxid werden bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Gemisch wird mit 2 x 50 ml-Teilen von Äther gewaschen und die wässrige Lösung wird zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weissen Feststoff, Fp 166 bis 168 . IR C = 0 Streckschwingungeri 1550 bis 1560 cm-1.
Beispiel 3
Calcium-2-(4-dimethylvinylphenyl)-propionat 0,34 g Calcium in 30 ml wasserfreiem Äthanol werden zu einer gerührten Lösung von 4 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure in 50 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 1 h wird das klare Reaktionsgemisch abgekühlt und bei 0 °C während 10 h gehalten. Das Titelsalz wird durch Absaugen isoliert und bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält 3,85 g eines weissen kristallinen Feststoffs, Fp 120 bis 122 e. IR C = 0 Streckschwingungen 1550 bis 1560 cm"1.
Beispiel 4
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, D,L-Lysinsalz Eine Lösung von 7,17 g DL-Lysin in 30 ml Wasser wird zu einer Lösung von 10 g 2-(4-DimethylvinyIphenyl)-propionsäure in 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Aktivkohle behandelt, bis es klar ist. Das Lösungsmittel wird teilweise im Vakuum entfernt und das Titelsalz wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Man erhält 12,7 g eines kristallinen Pulvers, welches bei 50° im Vakuumofen während 2 h getrocknet wird. Fp 175 bis 1 77°.
Der Versuch wird unter Verwendung von L-Lysin anstelle von D,L-Lysin wiederholt. Man erhält das L-Lysinsalz, Fp 154 bis 158". IR. Beide Salze zeigen das Verschwinden der charakteristischen NH-Streckschwingungsbande der freien NH2-Gruppe bei 3350 cm-1.
Beispiel 5
2-(4-DimethylvinyIphenyl)-propionsäure, D,L-Argininsalz Eine gesättigte Lösung von 4,26 g D,L-Arginin in Wasser wird zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-(4-Dimethylvinyl-phenyl)-propionsäure in 20 ml Aceton und 5 ml Wasser gegeben. Nach dem Rühren während 1 h bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird aus Aceton-Äthanol kristallisiert. Man erhält 8,25 g der Titelverbindung, Fp 187 bis 189"C.
Der Versuch wird unter Verwendung von L-Arginin anstelle von D,L-Arginin wiederholt. Man erhält das L-Argi-ninsalz als amorphen Feststoff. Fp 105 bis 107 ", IR. Beide Salze zeigen das Verschwinden der charakteristischen NH-Streckschwingungsbande der freien NH2-Gruppe bei 3350 cm-1.
Beispiel 6
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, N-Methyl-D-glucaminsalz Eine Lösung von 3 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und 2,86 g N-Methyl-D-glucamin in 35 ml wasserfreiem Äthylalkohol wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel, wird teilweise im Vakuum entfernt und das Titelsalz wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Man erhält 3 g eines kristallinen Produkts, welches bei 50 im Vakuumofen während 1 h getrocknet wird. Fp 128 bis 130 C, IR C = 0 Streckschwingungen 1550 bis 1560 cm"1.
Beispiel 7
2-(4-DimethylvinyIphenyl)-propionsäure a) 80 ml frisch destilliertes Diäthylmethylmalonat werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 13,4 g Natriumhydrid und 170 ml wasserfreiem DMF unter einem geringen Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt und tropfenweise mit 58 g 4-Fluorisobutyrylbenzol, hergestellt gemäss Beispiel 1, behandelt. Der Gasstrom wird beendigt und das Reaktionsgemisch wird bei 118 bis 120 während 24 h erhitzt. Nach dem Verdampfen der Hauptmenge an DMF wird der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt und dann zur Entfernung des gesamten DMF eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung aus 40,5 g NaOH in 1,11 Wasser und 200 ml Methanol hydrolysiert. Das entstehende Gemisch wird zum Sieden erhitzt und 5 h gerührt. Sodann wird es durch Verdampfen von 360 ml Lösungsmittel konzentriert.
Die wässrige Lösung wird dann zweimal mit I20-ml-Teilen Methylenchlorid extrahiert. Eine frisch hergestellte Lösung aus Natriumborhydrid in 2% NaOH wird tropfenweise im Verlauf von 30 min zu der wässrigen Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und dann wird 2 h gerührt. Es wird dann vorsichtig mit 130 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann wird auf die Hälfte des Volumens konzentriert.
Eine Lösung von lON-NaOH wird zugegeben, bis ein pH-Wert von etwa 6 erreicht ist. Das Gemisch wird mit 3 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 51g rohe 2-[4-(l-Hydroxy-2-dimethyl-äthyl)-phenyl]-propionsäure.
b) Eine Lösung von 51 g Säure, hergestellt gemäss a), in 160 ml wasserfreiem Methanol wird tropfenweise zu einer siedenden Lösung von 27 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml o-Dichlorbenzol und 160 ml Methanol gegeben. Das Methanol wird abdestilliert und die Lösung wird 45 min bei 110° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g NaHC03 in 40ö ml Wasser behandelt.
Die obere Phase wird abgetrennt und die Wasserphase wird zweimal mit 50 ml x 2 Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand bei verringertem Druck (105°, 0,6 mm) destilliert. Man erhält 35 g der Titelverbindung des Methylesters.
Eine Lösung von 10 g NaOH in 150 ml Methanol und 370 ml Wasser wird zu dem Ester zugegeben und das entstehende Gemisch wird 3 h am Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird eingedampft, das gekühlte Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die abgetrennte Wasserphase wird mit verdünnter HCl bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Dann wird mit 4 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen der organischen Phase wird der Rückstand aus Ligroin kristallisiert. Man erhält 25 g der Titelverbindung, Fp 55 bis 56 .
Beispiel 8
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, Äthylester
Eine Lösung von 11,5 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure in 250 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 98°/oiger H2S04 wird 4 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand wird mit einer gesättigten NaHC03-Lösung behandelt, mit zwei 100-ml-TeiIen Äther extrahiert und über Na2S04 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein weisses Öl, welches bei 40 in einem Vakuumofen während 3 h getrocknet wird. Man erhält 12,5 g des Titelesters als öliges Produkt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
«0
65
7
646 935
Gefunden:
C 75,65% (berechnet 75,44%); H 8,62% (8,42%).
Beispiel 9
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, Methylester 5
Die Titelverbindung wird gemäss dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt, ausgenommen, dass Methanol und nicht Äthanol mit der Ausgangssäure unter Bildung eines öligen Produkts umgesetzt wird. io
Gefunden:
C 76,87% (berechnet 77,03%); H 8,22% (8,31%).
Beispiel 10 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, Pivaloyloxymethylester Eine Lösung von 3 g Natrium-2-(4-dimethylvinylphe-nyl)-propionat und 3,9 g Chlormethylpivalat in 50 ml Toluol wird 6 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Äthyläther zugegeben und das Gemisch wird mit 10% NaHC03 gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird bei 60 während 3 h im Vakuumofen getrocknet. Man erhält den Titelester als öliges Produkt (2 g). Gefunden:
C 71,5% (berechnet 71,66%); H 8,2% (8,23%).
Pharmazeutische Beispiele:
Tabletten mg/Tablette
(I) Aktiver Bestandteil 250,0 Lactose 101,9 Maisstärke 49,5 prägelatinisierte Maisstärke 27,0 Polyvinylpyrrolidon 3,6 Natriumcarboxymethylcellulose 13,5 kolloidales Siliciumdioxid 4,5
Gewicht: 450,0
(II) Aktiver Bestandteil 250,0 mikrokristalline Cellulose 93,0 kolloidales Siliciumdioxid 3,5 Magnesiumstearat 3,5
Gewicht: 350,0
Kapseln mg/Kapsel
Aktiver Bestandteil 250,0
mikrokristalline Cellulose 93,0
kolloidales Siliciumdioxid 3,5
Magnesiumstearat 3,5
Füllgewicht: 350,0
Suppositorien
Aktiver Bestandteil Suppositoriengrundstoff*
mg/Suppositorium
500,0 2500,0
Gewicht: 3000,0
Injektionen
Aktiver Bestandteil 200 mg
Wasser zur Injektion B. P. bis 2 ml
* Man kann irgendeinen üblichen Grundstoff verwenden.
Zur Einstellung der Tonizität der Lösung kann man Na- In den obigen Beispielen wird als aktiver Bestandteil 2-
triumchlorid zugeben. (4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure verwendet.
s

Claims (3)

  1. 646935
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Calcium- 20 oder D,L-Lysinsalz.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure der Formel
    II:
    (CH3)2C
    9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Dosiseinheitsform vorliegt und 30 bis 800 mg an aktivem Bestandteil enthält.
    = CH
    (II)
    und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Ester der Formel IV
    CH.
    (CH3)2C = CH
    worin R für eine Q-C^Alkylgruppe oder eine Alkanoyl-oxymethylgruppe steht.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Dimethylvinylphe-nyl)-propionsäure der Formel II nach Anspruch 1 oder ihres physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters der Formel
    IV nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 25 Verbindung der allgemeinen Formel III:
CH464580A 1979-06-18 1980-06-17 2-(4-dimethylvinylphenyl)-propionsaeure. CH646935A5 (de)

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