CH647227A5 - Basische aether von 7-oxo-7h-benzo-(c)-fluoren und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Basische aether von 7-oxo-7h-benzo-(c)-fluoren und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH647227A5
CH647227A5 CH669/81A CH66981A CH647227A5 CH 647227 A5 CH647227 A5 CH 647227A5 CH 669/81 A CH669/81 A CH 669/81A CH 66981 A CH66981 A CH 66981A CH 647227 A5 CH647227 A5 CH 647227A5
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benzo
oxo
fluorene
ethoxy
dimethylamino
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CH669/81A
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Jiri Krepelka
Iva Vancurova
Karel Rezabek
Milan Melka
Vojtech Pujman
Stanislava Pokorna
Ruzena Reichlova
Slavjanka Cernochova
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Description

Die Erfindung betrifft basische Äther von 7-Oxo-7H-benzo-(c)-35 fluoren der allgemeinen Formel I
1
40
(I)
,0—z in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z eine Gruppierung der allgemeinen Formel II
50
m in welcher R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist und x entweder 2 oder 3 ist, oder eine Gruppierung der Formel III
—chz— c (ch3) 2_ ch2 _ n
60
/
f
\
(III)
0—M
bedeutet, und deren Additionssalze mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren. Die Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge-65 meinen Formel I.
Die neuen Verbindungen wirken gegen Tumoren und Leukämien.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1 und
3
647227
Z die oben angeführte Bedeutung haben, sind gemäss der Erfindung aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV
r
0—M
in welcher R1 die oben angeführte Bedeutung hat und M ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
c1_(ch2)x_n
Xr2
in welcher R2 und x dieselbe Bedeutung wie in Formel II haben, oder mit einer Verbindung der Formel VI
/CH3
ci—ch2 —c (ch3) 2— ch2— n zugänglich, wobei man die Verbindungen der Formel V bzw. VI im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol-Eq verwendet und die Umsetzung selbst entweder in wasserfreiem Medium, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoff, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder in einem Zweiphasensystem aus einem inerten wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, und einer wässerigen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welcher R1 und M die oben angeführte Bedeutung haben, erhält man z.B. aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII
1
oh r
in welcher R1 die oben angeführte Bedeutung hat, durch Ersatz des Wasserstoffatoms in der kerngebundenen Hydroxylgruppe durch ein Alkalimetall unter Verwendung bekannter Methoden, in einem wässerigen oder wasserfreien Medium.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der Formel V oder VI führt man im allgemeinen auch entweder in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel oder in einem Zweiphasensystem aus einer wässerigen Natriumhydroxidoder Kaliumhydroxidlösung und einem inerten, mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel durch.
Als inerte Lösungsmittel lassen sich in beiden genannten Alternativen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylole, oder chlorierte Lösungsmittel, wie z.B. Dichloräthan oder Tetrachloräthan, verwenden; besonders geeignet erscheint aber, aus der Sicht der Produktausbeute, die Verwendung von Toluol oder Chlorbenzol.
Die Umsetzung im Zweiphasensystem lässt sich ebenso unter Verwendung von Phasenübertragungskatalysatoren durchführen, jedoch bietet solche Arbeitsweise keinen wesentlichen Vorteil dar.
Nach erfolgter Umsetzung verarbeitet man die Reaktionsgemische durch die für die angeführten Alkylierungsreaktionen üblichen Methoden, abhängig von der gewählten Durchführungsform der Umsetzung. Ein geeignetes Verfahren beruht z.B. auf der Methode von Andrews E. R. und Mitarbeitern, „J. Med. Chem.", 17, 882 (1974). Das rohe Reaktionsprodukt reinigt man durch Kristallisation aus einem geeigneten einheitlichen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch; man charakterisiert es in Form der Base oder überführt man es durch Einwirkung von einem 10%igen Über-schuss einer pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säure im Medium eines niederen Alkohols, vorzugsweise von Methanol oder Äthanol, in das entsprechende Säureadditionssalz, die man zuletzt durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigt.
Als Säuren für die Zubereitung der Additionssalze sind aus der pharmazeutischen Sicht einige typische anorganische Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure,
sowie organische Carbon- oder Sulfonsäure, wie z.B. Malein-, Wein-, Methan- und Äthansulfon-, Napsil-, Fumar- und Zitronensäure, besonders geeignet.
Die für die oben angeführten Reaktionstypen benötigten Ausgangsstoffe, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, sind bereits bekannt (C. F. Koelsch, „J. Org. Chem.", 26,2590 [1961], Krepelka J. und Mitarbeiter, CSSR-Patente Nrn. 200094, 202213, 204211) und präparativ leicht zugänglich.
Nähere Angaben über die Herstellungsweise von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Additionssalzen mit organischen und anorganischen Säuren sind in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen enthalten, die aber den Erfindungsumfang in keiner Weise begrenzen sollen. In den Beispielen angegebene Schmelzpunkte der Verbindungen wurden auf dem Kofler-Block bestimmt und sind unkorrigiert. Die Temperaturwerte sind in Celsius-Graden angeführt.
Beispiel 1:
5-[2- (Dimethy lamino ) äthoxy ]-7-oxo-7H-benzo- (c) -fluoren
Eine Natriummethylatlösung, durch Auflösen von 2,76 g (0,12 mol) Natrium in 45 ml Methanol zubereitet, versetzt man mit 150 ml Chlorbenzol und 14,8 g (0,06 mol) 5-Hydroxy-7-oxo-7H-benzo-(c)-fiuoren und das Reaktionsgemisch erwärmt man allmählich bis zur Siedetemperatur von Chlorbenzol, unter gleichzeitigem Abdestillieren von Methanol, wonach man eine Lösung von 13,0 g (0,12 mol) 2-(Dimethylamino)äthylchlorid in 30 ml Chlorbenzol zugibt und das Reaktionsgemisch 5 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen und Zerlegen des Reaktionsgemisches mit Wasser trennt man die organische Schicht ab, extrahiert sie mit einer 10%igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft man sie zur Trockne. Den kristallinischen Rückstand kristallisiert man aus einem Tetrachlormethan/Hexan (1:1)-Gemisch um; so erhält man 14,8 g (78,3%) des obigen Produktes, das bei 91-93° schmilzt.
Beispiel 2:
5-[2-( Dimethylamino ) äthoxy]-7-oxo-7H-benzo- (c) -fluorenhydrogen-maleinat
Eine Lösung von 318 mg (1 mol) 5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fiuoren, nach Beispiel 1 hergestellt, in 5 ml Methanol versetzt man mit 127 mg (1,1 mol) Maleinsäure. Nach dem Abkühlen auf — 5° scheidet sich aus der Lösung ein Feststoff aus, den man absaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das obige Produkt vom Smp. 119-124°.
In analoger Weise werden erhalten 5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluorennapsilat, Smp. 85-87° (Äthanol),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647227
5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluorenhydro-chlorid, Smp. 268-269° (Äthanol).
Beispiel 3:
3,9-Diäthyl-5-[ 2- ( dimethylamino ) äthoxy ]-7-oxo-7H-benzo-( c) -fluo-renhydrochlorid
Eine Natriummethylatlösung, durch Auflösen von 0,92 g (0,04 mol) Natrium in 15 ml Methanol zubereitet, versetzt man mit 50 ml Chlorbenzol und 6,04 g (0,02 mol) 3,9-Diäthyl-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren und die Reaktion führt man weiter in analoger Weise durch wie im Beispiel 1, unter Verwendung von 4,3 g 2-(Dimethylamino)äthylchlorid. Die Produktbase (Smp. 88-90°) löst man in Äthanol, säuert sie mit einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung an und den nach dem Abkühlen ausgeschiedenen kristallinischen Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus Äthanol. Man erhält 6,2 g (76%) des obigen Produktes vom Smp. 241-243°.
In analoger Weise wird 3,9-Dimethyl-5-[2-(dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluorenhydrochlorid erhalten, Smp. 250-252° (Äthanol/Hexan).
Beispiel 4:
5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluorenhydrochlorid
Ein Gemisch von 320 ml Toluol und 80 ml Wasser, 13,2 g (0,24 mol) Kaliumhydroxid enthaltend, versetzt man mit 9,84 g (0,04 mol) 5-Hydroxy-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren und 14,9 g (0,088 mol) 2-(Diäthylamino)äthylchloridhydrochlorid. Das Reaktionsgemisch erwärmt man am Rückfluss 12 h; nach dem Abkühlen trennt man die Toluolschicht von der wässerigen Schicht ab und verarbeitet man sie auf dieselbe Weise wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 13,6 g (89,5%) des obigen Produktes vom Smp. 248-250°.
In analoger Weise wurden erhalten 3,9-Dimethyl-l-5-[2-(diäthylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluo-renhydrochlorid, Smp. 251-253° (Äthanol/Hexan), 5-[3-(Dimethylamino)propoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren-hydrochlorid, Smp. 242-244° (Äthanol/Tetrachlormethan), 3,9-Diäthyl-5-[2-(diäthylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren-hydrochlorid, Smp. 190-192° (Äthanol/Hexan), 5-[3-(Dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluorenhydrochlorid, Smp. 216-218° (Methanol/Aceton), 5-[2-(DimethyIamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluorenhydrochlorid, Smp. 268-269° (Äthanol).
Pharmakologische Ergebnisse
Die Stoffe mit der allgemeinen Formel I, mit den oben angeführten
Bedeutungen von R1 and Z, wiesen in biologischen Testen eine wachstumshemmende Wirkung auf implantierte Geschwülste bei Laboratoriumstieren und eine die Überlebenszeit verlängernde Wirkung bei den geschwulsttragenden Tieren auf. Beispiele solcher Wirkungen sind in 5 den Tabellen 1 bis 3 angeführt.
Der Stoff 13 468 hemmte ausserdem markant in Testen in vitro die Radioaktivitätsinkorporierung von 14C-Adenin und 14C-Valin in die Trichloressigsäure unlösliche Zellenfraktion (d.h. überwiegend Eiweisss-toffe) des Ehrlichschen aszitischen Tumors. In dieser Hinsicht war er io mehr als zehnmal wirksamer als Tiloron (NSC 143 969; 2,7-Bis-[2-(diäthylamino)äthoxy]fluoren-9-on). Ein Beispiel der Resultate eines solchen Tests ist in der Tabelle 4 angeführt. Man betrachtet die Hemmung der Adenin- und Valininkorporation in das benützte Geschwulstzellensystem als in Zeichen der Nukleinsäuren- und Proteinsynthe-15 sishemmung in diesen Zellen und so als ein Zeichen einer antitumorosen zytostatischen Wirkung. Diese biologische Aktivität des Stoffes 13468 ist viel grösser als die der nahestehenden Verbindung Tiloron.
Der Stoff 13468 wies ausserdem bei Mäusen immunosuppressive Wirkungen auf die Antikörperbildung auf. Ein Beispiel einer solchen Wirkung ist in der Tabelle 5 angeführt. (Dieselbe Methode wie in der Mitteilung von M. Svorcovâ, K. Rezâbek und M. Semonsky in der „Arzneimittelforschung", 30 [I], 6,978-980, [1980].) Eine Hemmung der Serumantikörperbildung durch den Stoff 13468 ist von der Tabelle sichtbar.
Auf Grund der erwähnten Ergebnisse kann eine geschwulsthemmende und immunosuppressive Wirkung der genannten Stoffe auch beim Menschen erwartet werden.
Erklärungen zu Tabellen 1 bis 3
& : statistisch signifikante Differenz gegenüber Kontrolle bei P=0,05
K : Kontrolle
La: Leukämie LA bei C57B1-Mäusen
L 1210: Leukämie, in der Form eines aszitischen Tumors bei hybri-35 den DBA/H-Mäusen wachsend
Sa 37: Aszitischer Tumor bei H-Mäusen Kr 2: Rrebsscher aszitischer Tumor bei H-Mäusen HK: Solider Tumor, ursprünglich als Milchdrüsenadenokarzinom bei H-Mäusen spontan gebildet 40 EST : Ehrlichscher solider Tumor bei H-Mäusen
Y : Yoshidascher aszitischer Tumor bei Wistar-Ratten 13 466: 5-(3-Dimethylaminopropoxy)-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren-hydrochlorid
13 467: 5-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy)benzo-(c)-45 fluorenhydrochlorid
13468:5-(2-Dimethylaminoäthoxy)-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren-hydroçhlorid
Tierart
Tumor
Verab
Dosen
Einzeldosis (mg/kg)
Gesamtdosis (mg/kg)
Applikationstage (nach Transplantation)
Tag der Tumor-grösse Bestimmung
Relative Tumor-grösse
Überlebensdauer der Tiere nach Transplantation reichung anzahl
(% des Kontrollwerts)
nach geom.
Mittelwert (%)
nach
Median (%)
LA
s.c.
lx
200
200
3
—
—
113
Maus
HK
s.c. p.o. p.o.
8 x 8 x 8 x
50 50 100
400 400 800
5-10,12, 13 5-10,12, 13 5-10,12,13
14 14 14
6 82 76
121 131 112
Ratte
Y
s.c. p.o.
5 x 5x
50 100
250 500
1-5 1-5
—
—
177 135
25
Tabelle 1
Beeinflussung des Verlaufs transplaniierter Tumoren bei Versuchstieren durch Stoff 13 466
5 647227
Tabelle 2
Beeinflussung des Verlaufs transplaniierter Tumoren bei Versuchstieren durch Stoff 13467
Relative Tumor-grösse
Überlebensdauer
Tierart
Tumor
Verab
Dosen
Einzeldosis (mg/kg)
Gesamtdosis (mg/kg)
Applikationstage (nach Transplantation)
Tag der Tumor-grösse Bestimmung der Tiere nach Transplantation reichung anzahl
(% des Kontrollwerts)
nach geom. Mittelwert (%)
nach
Median (%)
LA
s.c.
lx
300
300
3
—
186
Maus
L 1210
s.c.
lx
250
250
1
—
136
HK
s.c.
8x
25
200
5-10,12,13
14
45
89
Ratte
Y
s.c.
5 x
50
250
1-5
232
p.o.
5 x
100
500
1-5
—
—
256
Tabelle 3
Beeinflussung des Verlaufs transplaniierter Tumoren bei Versuchstieren durch Stoff 13 468
Tierart
Tumor
Verab
Dosen
Einzeldosis (mg/kg)
Gesamtdosis (mg/kg)
Applikationstage
Tag der Tumor-grösse Bestimmung
Relative Tumor-grösse
Überlebensdauer der Tiere nach Transplantation
% der den 35. Tag nach reichung anzahl
(nach Transplantation)
(% des Kontrollwerts)
nach geom.
Mittelwert (%)
nach Median (%)
Transplant, überlebenden Tiere
LA
s.c.
lx
250
250
3
—
—
500
s.c.
6x
50
300
117
L 1210
s.c. s.c.
6 x 6x
75 100
450 600
1, 5, 8, 12, 15, 19
—
—
142 142
s.c.
6x
125
750
—
—
168
Sa 37
p.o.
3 x
75
225
1,4,7
10
92
123
Maus
Kr 2
p.o.
2x
150
300
1,8
10
62
128
HK
s.c.
8 x
50
400
5-10,12, 13
14
58
107
p.o.
8 x
50
400
5-10, 12, 13
14
73
102
p.o.
4x
100
400
5, 7,9,12
14
48
125
p.o.
2x
150
300
5,12
14
66
123
EST
p.o.
4x
50
200
5, 7, 9,12
14
77
135
p.o.
4x
100
400
5,7, 9,12
14
70
134
Y
s.c.
5 x
50
250
1-5
—
—
103
Ratte
p.o.
3 x
50
150
1,4,8
—
—
152
50 (K = 0)
p.o.
3 x
75
225
1,4,8
—
—
140
40 (K = 0)
p.o.
5 x
100
500
1-5
—
—
135
647227
6
Tabelle 4
Wirkungen von Tiloron und Stoff 13 468 auf Inkorporierung von I4C-Adenin und ,4C- Valin in die in Trichloressigsäure unlösliche Zellenfraktion des Ehrlichschen aszitischen Karzinoms in vitro. Radioaktivitätsinkorporierung in cpm ausgedrückt ICS0 = Konzentration, die Inkorporierung um 50% senkt
Konzentration
0
18,75
37,5
75
150
300
600
Stoff
Inkorporiert
Tiloron
Adenin
1060 (100%)
—
1160 (109%)
1252 (118%)
1096 (103%)
979 (92%)
563 (53%)
600 nM
Valin
2455 (100%)
—
2395 (98%)
2374 (97%)
2247 (92%)
2443 (100%)
1944 (79%)
600 nM
13468 HCl
Adenin
1060 (100%)
757 (71%)
714 (67%)
266 (25%)
59 (6%)
—
—
53 nM
Valin
2455 (100%)
2394 (98%)
2253 (92%)
887 (36%)
349 (14%)
—
—
65 nM
Tabelle 5
Hämagglutinin- und Hämolysintiterwerte im Mausserum am 9. Tage nach Hammelerythrozytenimmunisierung unter dem Einfluss des Stoffes 13468. Der Stoff wurde subkutan eingespritzt einmal täglich entweder 5 d lang (2 d vor, am Tage, und 2 d nach der Immunisierung) oder 11 d lang (2 d vor, am Tage, und 8 dnach der Immunisierung). 12 Tiere je Gruppe. Als Titerwert gilt der Mittelwert der höchsten Serumverdünnung, die eine vollkommene Agglutination bzw. vollkommene Hämolyse hervorrief
Dosenanzahl
Einzeldosis
Gesamtdosis
Hämagglutinine
Hämolysine
(mg/kg)
(mg/kg)
Titer
(%)
Titer
(%)
0
0
0
343
100
37
100
5x
8
40
243
71
49
132
5 x
40
200
12
3,5
Unterdrückt (unter 10)
(unter 27)
llx
8
88
243
71
Unterdrückt (unter 10)
(unter 27)
llx
40
440
Unterdrückt (unter 10)
(unter 2,9)
Unterdrückt (unter 10)
(unter 27)
R

Claims (13)

  1. 647227
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Basische Äther von 7-Oxo-7H-benzo-(c)-fluoren der allgemeinen Formel (I)
    in welcher R1 dieselbe Bedeutung wie in Formel (I) hat und M ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    /r2
    ' / (V)
    ci_cch2)x—n'
    „2
    (I)
    in welcher R2 und x dieselbe Bedeutung wie in Formel (II) haben, I0 oder mit der Verbindung der Formel (VI)
    ch,
    0—Z
    Cl— ch2_ccch3)2-
    -ch2-n
    ,in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z eine Gruppierung der allgemeinen Formel (II)
    (VI)
    ch,
    ~(CH2)X—«
    \n2
    (II)
    in welcher R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und x entweder 2 oder 3 ist, oder eine Gruppierung der Formel (III)
    —ch2— c (ch3) 2—ch2_n,
    /
    \
    (III)
    bedeutet,
    sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. 5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-OxO-7H-benzo-(c)-fluoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  3. 3. 5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren-hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  4. 4. 5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren-napsilat als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  5. 5. 5-[2-(Dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren-hydrogenmaleinat als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  6. 6. 5-[2-(Diäthylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  7. 7. 5-[3-(Dimethylamino)propoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  8. 8. 5-[3-(Dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fiuoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  9. 9. 3,9-Dimethyl-5-[2-(dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  10. 10. 3,9-Dimethyl-5-[2-(diäthylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  11. 11. 3,9-Diäthyl-5-[2-(dimethylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  12. 12. 3,9-Diäthyl-5-[2-(diäthylamino)äthoxy]-7-oxo-7H-benzo-(c)-fluoren als Verbindung nach Patentanspruch 1.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern von 7-Oxo-7H-benzo-(c)-fiüoren der allgemeinen Formel (I) und deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    (IV)
    umsetzt, worauf man das entstandene Produkt, in Form der Base isoliert, durch Neutralisation mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Additionssalz überführt.
    20 14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), mit der oben angeführten Bedeutung für Rl und M mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder der Formel (VI) in einer Menge von 1 bis 3 Mol-Eq verwendet, in einem Zweiphasen-
    25 system aus einer wässerigen Natriumhydroxid- und Kaliumhydroxidlösung und einem inerten, mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
    30
CH669/81A 1980-02-04 1981-02-02 Basische aether von 7-oxo-7h-benzo-(c)-fluoren und verfahren zu deren herstellung. CH647227A5 (de)

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