DD145754A5 - Verfahren zur herstellung von estern aus methyl-1 piperidinol-4 - Google Patents
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Description
Berlin, den 11.1.1980 AP C 07 D/215 307 56 016 / 18
"Verfahren zur Herstellung von Estern aus Methyl-1 piperidinol-4
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern aus Methyl-1 piperidinol-4.
Die effindungsgeraäß hergestellten Verbindungen mit entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten wie Polyarthritis, Spondylitis usw, und in der Entzündungspathologie, die mit degenerativen oder traumatischen Prozessen verbunden ist wie Lendenhüftschmerz, Schulterschmerz, Entzündungen nach Operationen usw.
Charakteristik der bekannten t_echnisclien Lösungen
Die Behandlung von akuten oder chronischen Entzündungen erfolgte bisher beispielsweise mit Glafemin oder Phenylbutazon.
Aus den FR-PS 2 183 293, 2 182 789 und 2 183 294 ist eine Verbindung der Formel . .
-O-C-/
H3C CH3
£ ISJIIf -2- -11.1.1980
AP G ö7 D/215 307 56 016 / 18
bekannt geworden, in v/elcher R1 Alkyl, Alkoxy oder Halogen, aber nicht -NH - R der Formel I ist. Die bekannten Verbindungen werden angewandt zum Stabilisieren von organischer Materie, Eine Anwendung als Arzneimittel ist nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter entzündungshemmender und schraerzlindernder Wirkung, die als Arzneimittel zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungen geeignet sind und keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«
Erfindungsgemäß werden neue Ester aus Methyl-1 piperidinol-4 von der allgemeinen Formel
NH - R
herstellt, .
in der
R ein ühlor-7 ehiiiolyl-4 ™, Trifluormethyl-7 chincfyl-4 oder Srifluormethyl-8 chindyl-4 ~ Radikal darstellt.
a SJWr -3- 11.1.1980
AP C 07 D/215 56 016 / 18
Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner die Herstellung zusätzlicher Salze aus Derivaten der allgemeinen Formel I mit geeigneten Säuren und insbesondere solcher Salze, die pharmakologisch zulässig sind. Unter den Säuren, die für die Bildung dieser Salze verwendbar sind, seien zum Beispiel die Salzsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Schwefelsäure^ die Methansulfonsäure und die Isäthionsäure genannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein chloriertes Derivat der allgemeinen Formel
R-Cl II,
in der:
R wie zuvor angegeben definiert ist, mit dem imino-2~benzoat des Methyl-1 piperidyls-4 von der Formel
H3C - Ή( >— 0 - C-r^ >-, III
zur Reaktion bringt«
Die Grundstoffe der allgemeinen Formel II sind in der Literatur beschrieben und werden entweder nach der von H. R» SNYDER u»a, im Journal of American Chemical Society j69, 371 bis 374 (1947) beschriebenen Methode, wenn R die
11,1.1980
AP G 07 D/215
56 016 / 18
Werte Chlor-7 chinplyl-4 oder Tri fluorine thy 1-7 chinolyl-4 annimmt, oder nach der in Chemical Abstract 21t 9»130v, in dem die DE-OS Nr, 1 815 467 angeführt wird, beschriebenen 'Verfahren hergestellt, wenn R den Wert Triflu.ormeth.yl~8 chinolyl~4 annimmt,.
Das Amino~2benzoat des Methyl-1 piperidyls-4 der Formel III ist selbst ein neues Produkt, da, ausgehend von dem entsprechenden nitrierten Derivat der Formel
E.C - IT
— 0 -
IV
durch katalytische Reduktion hergestellt worden ist»
Ein solches Verfahren läßt sich vorteilhaft durch Reduktion des nitrierten Derivats unter einem Wasserstoffdruck von un-
gefahr 8 kg/cm in Gegenwart von Raney-lTickel als Katalysator realisieren; die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Äthylalkohol bei einer Temperatur zwischen 20 und 80 0G durchgeführt.
Das Mtro~2benzoat der Formel IV selbst ist nach dem Verfahren von James A6 WATERS, J8 Med.'Chem, 2J^ 628 (1978), ausgehend von dem Chlorid der Mtro-2benzoesäure und dem Methyl-* 1 piperidinol-4» hergestellt wordene
-5- 11.1.1980
AP C 07 D/215 56 016 / 18
Aus führungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert:
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen; die Teile sind in Gewicht ausgedrückt und die Schmelzpunkte sind an dem Koflerschen Heizplatin bestimmt worden«
j desrM
piperidyls-4
.NH
Man setzt .18,5 Teile nach H. R. SlJYDER u.a., JACS 371 bis 374 (1947) hergestelltes Chlor-4 trifluormethyl-7 chinolin einer Lösung von 18}7 Teilen Amino-2 benzoat des Methyl-1 piperidyls-4 in 120 Teilen einer 2-n Salzsäurelösung zu und erwärmt das Gemisch 1 S'tunde lang am Rückfluß. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, in Äther gewaschen, dann getrocknet.
Das Rohprodukt (27 Teile) wird mit 1500 Teilen Wasser behandelt, dann filtriert. Nach Alkalisierung mit 100 Teilen einer 2n Sοdalösung wird das Gemisch mit 500 Teilen
&Ί& JIl f -β- . 11,1.1930
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Benzol behandelt. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulf at getrocknet y dann wird das Lösungsmittel eingedampft. Man erhält nach Umkristallisation in Zyklohexän 14,5 Teile ^(Trifluormethyl-7 chin.olyl-4) arninoj ~2benzoat des Methyl-1· piperidyls-4 mit einem Schmelzpunkt bei 116 0C.
B e i s pie1 _ 2 bi S- _ 3.ui.
Folgende derivate sind nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden:
2) [(Crifluormethyl-8 chlnolyl-4) aminoj ~2benzoat des Me-
thyl-1 piperidyls-4» Schmelzpunkt 181 bis 182 0G;.. ausgehend von dem Amino-2benzoat des Methyl-1 piperidyls-4 und des ChIor-4. trifluormethyl-8 chinolins, dieses hergestellt gemäß der DE-OS 2Tr, 1 815 467«
3) [T ChI or-7 chinolyl-4) amino] -2 benzoat des Me thy 1-1 piperidyls-4» Schmelzpunkt 121 bis 122 0C (Äther), ausgehend von dem Amino-2benzoat des Methyl-1 piperidyls-4 und des Dichlor~4$7 chinolins,.dieses 'hergestellt gemäß SNYDER, H0R. u.a. JACS 69S 371 bis 374 (1947).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante phamiakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende und schmerzstillende Eigenschaften«
Ihre Toxizität ist gering, und ihre DL^0, die bei der Maus auf oralem Wege bestimmt worden ist, kann einen Wert bis zu 1200 mg/kg erreichen und ist in allen Fällen mindestens 10mal größer als die untersuchte pharmakolog.ische Wirksam-
-7- 11·1.1980 .
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Die akute entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist bei der Ratte nach dem Verfahren von Winter, C.H» u. a», Proc. Soc. Exp. Biol. Med, (1962) J_H, 554 untersucht worden, An Ratten in einer Dosis von 40 mg/kg pro Knochen verabreicht, bewirken die Produkte der Erfindung eine Hemmung des durch das Carragenin hervorgerufenen Fußsohlenödems, die bis zu 34.% erreichen kann* Das Phenylbutazon, ein sehr bekanntes entzündungshemme2id.es Mittel, ergibt in der gleichen Dosis und unter den gleichen Bedingungen eine Hemmung dieses Ödems von 19 %·
Die akute schmerzstillende Y/irksamkeit der ^erbindungen der vorliegenden Erfindung ist bei der Maus nach dem Verfahren von Hendershot, L.C. u,a,, J. Pharm. Eocther, (1959), _L25, 237 untersucht worden« An Mäuse in einer Dosis von 100 mg/kg pro Knochen verabreicht, führen die Produkte der Erfindung zu einer Hemmung der durch das Phenylbenzochinon IP hervorgerufenen schmerzhaften Krämpfe von 58,5 % eine Stunde nach der Behandlung; die Hemmung hält sich bei etwa 36 % 3 Stunden nach der Behandlung und sogar 6 Stunden nach der Behandlung, In der gleichen Dosis und unter den gleichen Bedingungen führt das Glafemin, ein bekanntes schmerzstillendes Mittel, zu einer Hemmung dieser Schmerzwirkung von 53 % 1 Stunde nach der Behandlung - eine Hemmung, die 3 Stunden nach der Behandlung auf einen Wert von etwa 11 % absinkt und nach Ablauf von 6 Stunden völlig aufgehoben ist. Diese Ergebnisse weisen eine bedeutend längere Wirksamkeitsdauer der Produkte der vorliegenden Erfindung im Vergleich zum Glafemin nach.
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Die chronische Wirksamkeit der Derivate der Erfindung ist durch den Hemmungstest für die Granulationsgeschv/ulstreaktion, die nexh Einpflanzungen von Baumwolle bei Ratten nach dem Verfahren von Mayer, R.K. u.a., Proc» Soc, Exp» Biol, Med«, (1953) 84, 624 eingetreten war, nachgewiesen worden. Man hat so festgestellt, daß das Produkt des Beispiels 1, das als r(Irifluormethyl~7 chinolyl™4).,'amino"] ~2benzoat des Methyl-1 piperidyls-4 bezeichnet v/ird, bei der Dosis von 30 mg/kg pro Knochen deutlich v/irksam ist, während das Glafemiii bei 120 mg/kg pro Knochen nur sehr schwach wirksam ist. Bei einer Dosis von 60 mg/kg pro Knochen zeigt das Produkt des Beispiels 1 eine Wirksamkeit, die der des Phenylbutazone analog ist.
Diese chronische Wirksamkeit ist auch durch den Henmungstest für die Arthritis bestimmt worden, die durch das komplette Freundsehe Afjuvans nach dem Verfahren von Newbould, BeB, Brit.J, Pharmac, Chemother (1963), 2JL, 127, hervorgerufen worden war. Werden die Produkte an Ratten vom Tag J 14 bis zum Tag J 20 in einer Dosis von 40 mg/kg pro Knochen verabreicht j so weist das Produkt des Beispiels 1 eine deutliche Wirksamkeit auf, die der des Phenylbutazons auf die Entzündung und den Schmerz analog ist, im Gegensatz zu dem Glafemin, das bei einer solchen Dosis keine deutliche Wirksamkeit zeigt» Werden die Produkte an Ratten vom Tag J 0 bis zum Tag J 13 in. einer Dosis von 20 mg/kg pro Knochen verabreicht, so ist das Produkt des Beispiels 1 bei Unterbrechung der Behandlung und 7 Tage danach für die Entzündung, den Schmerz und die Seromucoide wirksam, während das Glafemin
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nur eine Wirkung auf den Schmerz und eine nicht dauerhafte Verringerung der Seromucoide aufweist.
Übrigens ergab die histologische Untersuchung der nieren von Ratten, die zwei Tage mit dem Produkt des Beispiels 1 behandelt worden· waren, daß bei Dosen von 150 und 300 mg/kg. pro Knochen dieses Produkt keine Veränderung der Nieren hervorruft. Im Gegensatz dazu treten nach Glafemin in verschiedenen starkem Grade sehr erweiterte üierenzonen auf, was bis zu den Anfängen einer Tubulophathie gehen kann.
Die vorstehend beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften sowie die schwache 'i'oxizität der Derivate der allgemeinen Pormel I und ihrer physiologisch verträglichen Salze gestatten ihre Verwendung.in der Therapie vornehmlich für die Behandlung akuter und chronischer Entzündungen und des sie begleitenden Schmerzes. Sie können also vornehmlich für die Behandlung rheumatischer Krankheiten (Polyarthritis, Spondylitis, usv/.), in der Entzündungspathologie angewandt werden, die mit degenerativen oder traumatischen Prozessen verbunden ist (Lendenhüftschmerz, Schulterschmerz, Entzündungen nach Operationen uswe). Außerdem findet diese entzündungshemmende Wirkung dort Anwendung, wo die klassischen Medikationen sekundäre oder toxische Wirkungen haben, vornehmlich in der Nierenpathologie (Behandlung von Hierenkörperchenentzündungen und Nierenentzündungen) und in der Geschwulstpathologie,
Die vorliegende Erfindung hat ferner die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als
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aktiven Stoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, die bzw» das mit einem geeigneten pharmazeutischen Auflösungsmittel vermischt oder verbunden ist, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glukose, Laktose, Stärke, Talk, Äthylzellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter.
Die so erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen erscheinen durchweg in dosierter Form und können 50 bis 500 mg des aktiven Stoffes enthalten. Sie können beispielsweise die Fo6JTm von Tabletten, Pillen, Gelees, Zäpfchen, injizierbaren Lösungen oder Salben haben und können oral, rektal, parenteral oder lokal in der Dosis von 50 bis 500 mg 1- bis 4mal täglich verabreicht werden.
Claims (1)
- -11- · 11.1.1980AP G 07 D/215 307 56 016 / 18ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von Estern aus dem Methyl-1 piperidinol-4 der allgemeinen FormelIiH-Rin der:R ein Chlor-7 chinolyl~4 -> Trifluormethyl-7 chinolyl-4 oder Trifluormethyl-S chinolyl-4 -Radikal darstellt,und ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren,gekennzeichnet dadurch, daß man ein chloriertes Derivat der FormelR-Cl II ,in der:R wie suvor angegeben definiert ist, mit dem Amino-3 benzoat des Methyl-1 piperidyls-4 der FormelH3C - l/~~ Vo - Czur Reaktion· bringt,und man kann die so gewonnenen Derivate mit geeigneten Säuren behandeln, wodurch man die entsprechenden Additionssalze erhält«
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