CH647244A5

CH647244A5 - Analoga von lincomycin und clindamycin.

Info

Publication number: CH647244A5
Application number: CH8629/80A
Authority: CH
Inventors: Robert David Birkenmeyer
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1985-01-15
Also published as: IT1134065B; FR2491072A1; HU187281B; FR2470134A1; DE3043502C2; FR2493852A1; NL8006229A; IL61245A0; NL300064I2; IL61245A; CA1165315A; SU1169543A3; PL228054A1; PL233258A1; FR2493852B1; DE3043502A1; AU535986B2; FR2470134B1; AU6344380A; US4278789A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Lincomycin-und Clindamycin-Analoga, auf Verfahren zu ihrer Herstellung sowie auf therapeutische Zusammensetzungen, welche 25 als Wirkstoffkomponente mindestens eine der neuen Verbindungen enthalten.

Die Eigenschaften und die Herstellung des Antibiotikums Lincomycin sind im U.S. Patent 3 086 912 offenbart. Clindamycin ist im U.S. Patent 3 496 163 beschrieben. Diese Anti-30 biotika sind umfassend als Medikamente, sowohl für Menschen als auch für Tiere, verwendet worden. Viele Patente sind weltweit erteilt worden, in welchen diese Antibiotika und viele Derivaten davon beschrieben worden sind.

Lincomycin hat die folgende Strukturformel ch3

I

n«

35

45

sgh:

Clindamycin hat die folgende Strukturformel gh*

i ch3

»

N

W

60

65

h

H

I

h-c-cl — n c-h sch:

647 244

6

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf

L-C-Z II O

(I)

worin bedeuten:

L ein über die Aminogruppe gebundener abgeleiteter Rest, aus einem der folgenden a-Lincosaminide oder einem 2-ständigen Palmitin- und Phosphorsäureester davon: 7(R)-Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid,

7(R)-Halogen-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Halogen-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-methylthio-methyl -1- thio-a- lincos-5 aminid,

7-Desoxy-7(S)- (2-hydroxyethylthio) -methyl-1-thio-a-lincosaminid,

7-Desoxy-7(S)- (3-hydroxypropylthio)- methyl-1-thio-a-lincosaminid;

10

Z ein Ringsystem einer der folgenden Formeln

^CH,)

2 ri

/V

N

(B)

M t

(c)

B

Rl~ und 1

(D)

B^

bedeutet, worin die freie Valenz, die zur Carbonylgruppe der Formel I führt, an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und die übrigen Symbole folgende Bedeutung haben:

Ri, welches ein- oder mehrfach vorhanden sein kann, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff, substituierter Stickstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet,

n eine Zahl von 1 bis 4,

R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl und A, B, D, E unabhängig voneinander N, S, O oder CRjRi, wobei R] auch an ein N-Atom und zwei Reste Rj auch an dasselbe C-Atom gebunden sein können, wobei die Ringe (C) und (D) mindestens zwei Heteroatome enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können auch als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorliegen.

Verbindungen, in welchen Z ein Ringsystem der Formel B darstellt, sind von spezieller Wichtigkeit.

Eine weitere erfindungsgemässe Verbindung, welche nicht unter die allgemeine Formel I fällt, aber die gleichen pharmakologischen Eigenschaften aufweist, wird durch die nachfolgende Formel dargestellt

25

K1

i»"l

\N

oder

^x<ch2ì

\n/

I

Ro

■c-l

35

welche "unter die allgemeine Formel I fallen und worin die Symbole weiter oben definiert sind, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

40

45

N

vch2l

OH bzw.

50

-C-DH

S-CH.

mit 7(R)-Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Halogen-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(R)-Halogen-methyl -1-(X) ss thio-a-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl -1- thio-a-lincosaminid-, 7-Desoxy-7(S)- (2-hydroxyethylthio) -methyl-1-thio-a-lincosaminid oder mit 7-Desoxy-7(S)- (3-hydroxypropyl-thio)-methyl-1 -thio-a-lincosaminid umsetzt.

Verbindungen der Formeln

60

65

,1

~f~

R-.

Diese Verbindung kann auch als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz vorliegen.

Verbindungen der Formeln

647 244

F

Z -c~

Ri können auf die gleiche Weise, wie weiter oben beschrieben durch Umsetzung der freien Säuren der Formeln

/?

Ho-cR->

E A B" "

//

ho-c-

Ri

^ a V

mit den genannten Zuckeraminverbindungen erhalten werden.

Verbindungen der Formel

C,H

2nS

ch-

Hî"

^/^c-oh + nh=—çh

c1

ho

10

15

CH3 HÇ-C,

C-NH-CH.

HO

r 1h

^_|4-

CH:

OH

die ebenfalls unter die allgemeine Formel I fallen und worin 20 R]' für Ethyl oder n-Butyl steht, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

25

30

l1

worin R! Ethyl oder n-Butyl bedeutet und L' die Bedeutung von 7(S)-Chlor-methyl -1- thio-a-lincosaminid hat, kataly-tisch reduziert.

35 Eine bevorzugte erfmdungsgemässe Verbindung kann nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden.

0 hç-c1 c-w-ch

S-CH-

c2h

2n5

ch3

0 hç-c1

nh—çh h ' l— <

hq

/

h s-ch:

0h

647 244

8

Die Wellenlinien geben entweder das D-cis- oder L-cis-Isomere an.

c2h5

Eine weitere bevorzugte Verbindung kann folgendermas-sen hergestellt werden:

C2H5

+ 7-c1-mtl

Ó

n^v-7-cl-

mtl

Die Wellenlinie gibt entweder die D-cis-, oder die L-cis-oder die D-trans- oder die L-trans-Strukturen an. Die L-cis-Struktur c2h5

a

N

-r

0

CH3 hc-c1

'n'

H

"c — nh—ch ho

V

)H

s-ch;

HCl XH20

(V)

30

35

n-

L

Ri

S

hat sich als 5 bis 10-mal aktiver als Clindamycin gegenüber S. aureus und S. hemolyticus bei Vesuchen mit Laboratoriums-Mäusen erwiesen. 40

Ein Isomer einer Verbindung der Formel V kann aus der weiter oben erwähnten Reaktion isoliert werden, und es wird ^ angenommen, dass es sich dabei um die D-cis-Verbindung der Formel VA handelt. Die D-cis-Struktur ist nicht so wirksam als antibakterizides Mittel wie die L-cis-Verbindung.

45

(IA)

(II)

(VI)

(VII)

c2h

2n5

ch3

,0 hc-c1 # I c-nh—ch

50

werden von der allgemeinen Formel I umfasst. In diesen Verbindungen sind Rb R3, A, B und E weiter oben definiert und R2 ist die Gruppe der Formel

O

ho r

oh s-ch.

v a

-c-x worin X=Z bedeutet.

MTL bedeutet Methyl 1-thio-a-lincosaminid und ent-55 spricht der Formel ch3 ho-c-h e» h2n ch

Wie schon weiter oben erwähnt, umfasst diese Erfindung auch neue 2-Phosphate und 2-Palmitate, worin sich die Sub- 65 stitution am Sauerstoffatom in der 2-Stellung des Zucker-Ringes befindet.

Die folgenden Verbindungen der Formeln

9

647 244

epi-MTL bedeutet Methyl 7(S)-7-desoxy-7-hydroxy -1-thio-a-lincosaminid und entspricht der Formel h2n sch;

7-C1-MTL bedeutet Methyl 7(S)-7-desoxy-7-chlor -1-thio-a-lincosaminid und entspricht der Formel h2n h2n

:h r n oh

7(S)-Methoxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid kann wie folgt dargestellt werden (Siehe auch die U.S. Patentschrift 3 702 322, Beispiel 1, Teil B-l):

ch3

h-c-0-cha nh2-ch ho,

10

15

ita s-ch-

oh

Die folgende Formel bezieht sich auf 7-Desoxy-7(S)~ methylthio)-methyl 1-thio-a-lincosaminid, wenn R CH3 bedeutet; auf 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyethylthio)-methyl 1-thio-a-lincosaminid, wenn in der Formel R-CH2-CH2-OH 20 bedeutet; und auf 7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-methyl 1-thio-a-lincosaminid, wenn R in der Formel -CH2-CH2-CH2-OH bedeutet (Siehe auch die U.S. Patentschrift Nr. 3 915 954, Beispiele 1,10 und 31):

25

ch;

h-c-s-r nha-ch h

35

s-ch sch:

epi-7-Cl-MTL bedeutet Methyl 7(R)-7-desoxy-7-chlor -1-thio-a-lincosaminid und entspricht der Formel ch3 cl-c-h

-l.

oh.

Die Hydroxy- und Halogen-Gruppen in der 7-Stellung 40 der oben erwähnten Formeln können wie folgt dargestellt werden:

ch3

45

50

55

h2n ch sch-

60 worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 7(R)-Hydroxy, 7(S)-Hydroxy, 7(S)-Halogen und 7(R)-Halogen.

Wenn eine Pyridinacyl-Gruppe verwendet wird, kann das resultierende Analoga zu einem Gemisch der entsprechenden gesättigten Verbindungen reduziert werden, wobei eine davon 65 das L-cis-Isomere darstellt. Andere Verbindungen, welche vorhanden sein können, umfassen die L-trans-, D-cis- und D-trans-Isomeren. Im allgemeinen gilt für jede der hier beschriebenen Verbindungen, dass die reduzierte Form antibakteriell

647 244

aktiver ist als der ungesättigte Vorläufer. Die Verwendung einer Piperidinacyl-Gruppe ergibt Analoga, welche als D-cis-, L-cis-, D-trans- und L-trans-Isomere existieren. Auch hier wurde gefunden, dass das L-cis-Isomere antibakteriell aktiver ist.

Das allgemeine Verfahren, welches hier Anwendung findet, um die neuen Analoga herzustellen, ist das gut bekannte Verfahren, bei dem eine geeignete Säure mit einem geeigneten Zuckeramin verknüpft wird. (Siehe z.B. «Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procedure», Chemistry of The Amino Acids, Band 2, Seite 970, John Wiley and Sons, Inc. 1961). Wenn die Säure ungesättigt ist, kann das erhaltene ungesättigte Analo-gon katalytisch reduziert werden unter Standardbedingungen, um das gesättigte Analogon herzustellen. Beispielsweise kann die Reduktion unter den folgenden Bedingungen durchgeführt werden:

H2 bei 0,340 bis 3,40 atm

Katalysator: Platinoxid (Pt02)

Lösungsmittel: H20 oder H20 + MeOH oder H20+Et0H

HCl: 10% Überschuss

Zeit: 24 bis 48 Stunden

Der hier verwendete Ausdruck Alkyl von eins bis acht Kohlenstoffatome und isomere Formen davon, umfasst die Methyl-, Ethyl, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-Gruppe und verzweigte Kettenisomere davon.

Die Substituenten bei substituierten Q-Q Alkylgruppen sind vorzugsweise: Halogen, nämlich Cl, Br, F und I, Sauerstoff, die Hydroxylgruppe, eine primäre Aminogruppe, eine Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe mit 1-8 C-Atomen im Alkylrest, Schwefel (S), -SH und Phenyl. Insbesonders bevorzugt sind: 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 1-Brompropyl, 2-Iodpropyl, 1-Chlorbutyl, 4-Fluorbutyl und 4-Chlorbutyl.

Bevorzugte substituierte Alkylgruppen weisen die Formeln -(CH2)„^OH und -{CH2)n'NR4R5 auf, worin n' 1-8 ist und R4 und R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclo-butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Beim substituierten Cycloalkyl können die gleichen Substituenten wie beim substituierten Alkyl auftreten. Bevorzugte Gruppen sind: 2-Cyclopropylethyl, 3-Cyclobutylpropyl, 4-Cyclopentylbutyl und 4-Cyclohexylbutyl.

Phenyl kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie z.B. Halogen, die Hydroxylgruppe, eine Amino-, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, -SH und Phenyl. Bevorzugt sind die folgenden Substituenten: p-Bromphenyl, m-Jodphenyl, o-Chlorphenyl, p-Ethylphenyl, m-Propylphenyl, o-Methylphenyl und p-Octylphenyl.

Wie im folgenden noch genau beschrieben wird, können die erfindungsgemässen Verbindungen phosphoryliert werden, um 2-Phosphate zu ergeben, und die erfindungsgemässen Verbindungen können auch acyliert werden, um 2-Palmitate zu ergeben, wobei beide Derivate in vivo antibakteriell aktiv sind.

Substituierter Sauerstoff bedeutet Sauerstoff, welcher vorzugsweise durch eine Alkyl-Gruppe von eins bis acht Kohlenstoffatome, Aryl oder substituiertes Aryl substituiert ist.

Substituierter Stickstoff bedeutet Stickstoff, welcher vorzugsweise durch eine Acyl-Gruppe von zwei bis achtzehn Kohlenstoffatome, eine Monoalkyl-Gruppe von eins bis acht Kohlenstoffatome oder eine Dialkyl-Gruppe substituiert ist, wobei die Alkyl-Gruppe von eins bis acht Kohlenstoffatome besitzt, einschliesslich der isomeren Formen aller Acyl- und Alkyl-Gruppen.

Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod oder Fluor.

Beispielhaft seien folgende Quellen für Aminosäuren er-

10

wähnt, welche als Ausgangsmaterialien Verwendung finden können:

1. Heterocyclic Compounds, Band 1, John Wiley and Sons, Inc., 1950. Diese Stelle beschreibt die Herstellung von

5 alkylsubstituierten Aminosäuren.

2. Chem. Abstracts:

81 — 105223A-Alkyl und Cycloalkyl 81 — 152243S - Alkyl- und Halogensubstituiert 82- 170746H-Halogensubstituiert 10 85 - 463220 - Dihalogensubstituiert 85-177258W - Dihalogensubstituiert 84- 116928X- Dihalogensubstituiert

81- 3737d - Phenylsubstituiert 78 - 58201t - Phenylsubstituiert

15 76- 126800y-Tetrahalogensubstituiert

82-11036K - Bromsubstituiert 83 - 27119W - Bromsubstituiert 84— 16613X - Bromsubstituiert 78- 123494G-Bromsubstituiert

20

CH3-O

«7-151951J-

25

C00H

Br-CH

81 -77809a-

30

35

C00H

0-CH-

H11 C«

S4-30918G-

40

45 57-33139C-

50

C2H5-O

C00H

0-C,H

2"5

C00H

79- 19109V-

55

81- 3737D-

60

65

(Fortsetzung)

81- 135964K-

85- 177349B-

78-71865G-

81 -135964 K-

11

76- 126800Y -

cooh nh-c-ch3

00h

10

79-115449 b-

85- 147397G-

oc2h

2ns

•cooh

20

clx n'

67-63229K-

25

r— COOH

30

<58- 104926b cooh ch:

ch;

\

/ -N

35

XI 69- 59048Z

40

647 244

C5H11

n cooh cooh cooh

82- 11036K-

84- 116928X—

8/-33139C-

ch.

nh;

cooh cl . n cooh c2h5-c

45

71 - 124907M

50

55

60

O-C2H« «-S'«5N

65

H-M^

OH

0

Ii c-oh

H-N-

N C-OH

H H

0 II

C-0-CH3

647 244

12

Diese Verbindung kann auf bekannte Weise zur Säure hy- Diese Verbindung kann auf bekannte Weise zur Säure hy-

drolysiert werden, und die erhaltene Säure kann anschlies- drolysiert werden. Die erhaltene Säure kann in die nachfol-

send unter Anwendung bekannter Methoden reduziert gende Verbindung übergeführt werden:

werden.

86- 106501e

Oc™*

n c=k

:h3

[

10

*N' h

0 II

C-OH

Diese Verbindung kann auf bekannte Weise zur Säure hy-drolysiert werden. Die erhaltene Säure kann anschliessend ge- 15 mäss Verfahren, welche im U.S. Patent 3 583 972 offenbart sind, N-demethyliert werden.

mittels Verfahren, welche im U.S. Patent 3 583 972 offenbart sind.

nh-

69 - 67282M

c h 3 - n c-0-c2h

85- 142995G

2n 5

COOH

ch:

25

Diese Verbindung kann nach bekannten Verfahren hy-drolysiert werden.

ch3

90 - 70297-14-Z

ch3-ch-ch2-ch2 I

30 87-152020S OH

35

Diese Verbindung kann auf bekannte Weise zur Säure hy-drolysiert werden. Ebenso kann eine oder beide der N-CH3-Gruppen aus der erhaltenen Säure gemäss den Verfahren, welche im U.S. Patent 3 583 972 beschrieben sind, entfernt werden.

40 75- 110156M CH3-ch-CH2

I

0h

C00H

90- 168488X

0\

n'

ch3-j)-h *

c=-n

0 ii c-0-c4h9

45

In Verbindungen, mit freien NH2- oder OH-Gruppen sollten diese Gruppen geschützt werden, bevor die Verbindungen mit dem Amino-Zucker kondensiert werden. Der Schutz von solchen Gruppen ist gut bekannt. Vergleiche z.B.

50 Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Publishing Co., Ltd., 1973.

3. Jour. Chem. Soc. 7969-2134-Verschiedene H-Alkyl-substituierte Pyridine

0

li ch2r

+ R-MgX

4

■n"

(im Handel erhältlich)

R = Alkyl, verzweigtes Alkyl und Cycloalkyl. 4. Jour. Chem. Soc. 1969-934-

13

647244

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Beispiel 1

Alle Prozentangaben sind Gew.-% und alle Lösungsmitteige- io 4-cis-Ethyl-L-pipecolin-säureamid von 7-Cl-MTL HCl mischverhältnisse entsprechen dem Volumen. Ausnahmen (U-57,930E - Verbindung V)

sind erwähnt.

Teill

+ 7-Cl-MTL

s-ch.

OH

Eine Lösung von 67 g (0,357 Mol) der Aminosäure-HCl (C.A. 51,1643a, 1957) und 71,5 g (0,714 Mol) Triethylamin, gelöst in 2,51 Acetonitril, wurde auf eine Temperatur von 10 °C abgekühlt und 47,6 g (0,354 Mol) Isobutylchlorformiat wurden aufs Mal hinzugegeben. Dieses Gemisch (Lösung A) wurde bei einer Temperatur von 10 °C während einer Stunde gerührt. Die Lösung B wurde durch Auflösen von 97,7 g (0,357 Mol) 7-Cl-MTL (J. Med. Chem., 12-780,1969, B.J. Magerlein und F. Kagan) in einem warmen Gemisch aus 1500 ml Aceton und 1500 ml Wasser hergestellt. Die Lösung wurde abgekühlt auf eine Temperatur von 30 °C und aufs Mal zur Lösung A hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 25 °C während 18 Stunden gerührt und das Aceton wie auch das Acetonitril wurden unter

Vakuum entfernt. Der weisse breiige Rückstand wurde filtriert und das kristalline Material wurde gesammelt und getrocknet, um 95 g an reinem Produkt zu ergeben. Durch Aufarbeitung des Filtrâtes (Chromatographie) erhielt man weite-35 re 10 g an Produkt. Die Gesamtausbeute betrug 73%.

Analyse berechnet für C17H25CIN2OJS: C, 50,42; H, 6,22; N, 6,92; S, 7,92; Cl, 8,76.

Berechnet: C, 50,67; H, 6,40; N, 6,64; S, 7,90; Cl, 8,70.

40

CHClj

(C, 1,0) + 293°

■HCl ■XH20

Ein Gemisch aus 4,05 g (0,01 Mol) Ausgangsmaterial, 40 ml Wasser, 60 ml Methanol, 1,0 ml 37%ige HCl-Lösung und 8,0 g Pt02-Katalysator wurde in einer Parr-Hydrierappa-ratur bei einem Druck von 3,40 atm während drei Stunden reduziert. Die Analyse des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie auf Silikagel-Platten in einem Fliess-mittelsystem aus CHC13:Methanol (6:1) zeigte, dass alles Ausgangsmaterial verbraucht war und dass zwei weitere polare Materialien in einem Verhältnis von etwa 1:1 vorhanden wa-

S-Œ-

60 ren. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, um einen weissen kristallinen Brei zu ergeben. Dieser wurde filtriert und das Filtrat wurde aufbewahrt. Der weisse Festkörper, welcher dem polarsten der beiden Produk-65 te entsprach, welche mittels Dünnschicht des Reduktionsgemisches beobachtet wurden, wurde aus Wasser umkristallisiert, um das gewünschte Produkt, U-57.930E, Smp. 222-224°, in einer Ausbeute von 25 bis 35% zu ergeben.

647244 14

Analyse berechnet für Q7H32CI2N2O5: C, 45,63; H, 7,21; Verbindung der Formel V wurde mittels Röntgenkristallo-N, 6,26; S, 7,17; Cl, 15,85. graphie ermittelt.

Gefunden: C, 45,77; H, 7,44; N, 6,39; S, 7,21; Cl, 16,17. U-57.930E geprüft im Vergleich mit Clindamycin, zeigt das folgende antimikrobielle Spektrum:

H2O 5

D (C, 1,0)+176°. Tabelle I

Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) von U-Die absolute Konfiguration und die Stereochemie der 57.930E und Clindamycin versus aerobischen Bakterien.

10

MIC (\igjml)

Organismus

UC

Clindamycin

U-57.930E

Staphylococcus

6685

>25

aureus

6686

,05

,20

6687

,025

,20

6688

>25

6689

,05

,78

6690

,025

,20

6691

,10

,20

6692

>25

6693

,05

,78

6694

>25

6695

,10

,39

6696

,10

,39

6675

,05

,39

76

,05

,10

746

<,05

,05

571

,20

,78

570

,20

,39

Staphylococcus

719

,10

,20

epidermidis

3389

,10

,20

Streptococcus

faecalis

694

25

6,25

Streptococcus

pyogenes

152

<,012

Streptococcus

viridans

153

<,012

,05

871

<,012

Diplococcus

pneumoniae I

41

<,012

Diplococcus

pneumoniae II

3213

<,012

Escherichia coli

45

50

>50

Proteus vulgaris

93

>50

Klebsiella

pneumoniae

58

6,25

>50

Salmonella

schottmuelleri

126

>50

Pseudomonas

aeruginosa

95

>50

Das Verfahren für den oben erwähnten Test ist das folgende:

Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) von beiden Verbindungen versus aerobe Bakterien wurde unter Verwendung des Standardmikroplattenährlösungs-Verfahrens bestimmt. Das sogenannte «Brain Heart Infusion» (BHI-Dif-co)-Nährmedium wurde verwendet und die Platten wurden bei einer Temperatur von 37 °C während 20 Stunden inkubiert.

S. aureus UC 6685-6696 sind klinische Absonderungen, welche gegenüber einem oder mehreren im Handel erhältlichen Antibiotika resistent sind.

60

«UC» ist eine Schutzmarke der The Upjohn Company Kultur-Hinterlegung. Diese Kulturen können auf Anfrage hin von The Upjohn Company in Kalamazoo, Michigan, er-65 halten werden.

15

647244

Tabelle II

Die minimale Inhibitorkonzentration von Clindamycin und U-57930E versus grampositive und gramnegative anaerobe Bakterien.

MIC (\igjml)

Organismus UC Clindamycin U-57.930E

Bacteroides fragilis

6513

0,06

0,12

6428

0,06

0,25

6864

3,9

2,0

6862

7,8

15,6

Bacteroides

thetaiotaomicron

6512

2,0

0,5

Bacteroides

distasonis

6518

0,12

<0,03

Bacteroides

melaninogenicus

6326

0,06

Clostridium

perfringens

247

0,06

0,12

6509

0,06

0,12

Clostridium

novyi B

6329

0,06

0,12

Clostridium

tertium

6508

7,8

Clostridium

cadaveris

6510

<0,03

0,06

Clostridium

sordellii

6505

2,0

0,5

Clostridium

tentoni

6521

<0,03

Clostridium

botulinum A

6506

0,25

<0,03

Clostridium

bifermentans

6507

0,50

0,06

Clostridium

difficile

6834

7,8

3,9

6857

250

125

6858

3,9

6860

500

6861

3,9

2,0

Propionibacterium

acnes

6564

0,06

0,12

6575

<0,03

0,06

Eubacterium

limosum

6515

2,0

Eubacterium

lentum

6522

0,50

1,0

Actinomyces

naeslundii

5920

0,25

Fusobacterium

nucleatum

6516

0,12

6324

0,06

Fusobacterium

varium

6052

15,6

3,9

Fusobacterium

necrophorum

6568

0,06

Peptococcus

asaccharolyticus

6214

0,50

0,25

Peptococcus

magnus

6258

0,06

Peptococcus

aerogenes

6319

<0,03

0,06

Peptostreptococcus

anaerobius

6321

0,12

647 244

16

Das Verfahren für den obigen Test ist das folgende: Se- Trypticase 10 g rienmässige zweifache Verdünnungen des Wirkstoffes wurden Gelysate 10 g in 1,0 ml Volumen von «Schaedlers» Nährmedium hergestellt Hefe Extrakt 5 g und 9,0 ml von geschmolzenem (47 °C) «Wilkens-Chalgren» Glucose 1 g

Agar Medium, siehe weiter unten, wurden zum antibiotisch- s NaCl 5 g ergänzten Nährmedium hinzugefügt. Nach dem Mischen mit L-Arginin-freie Base 1 g dem Antibiotikum wurde der Agar in 100 mm x 20 mm Petri- Brenztraubensäure-Natrium-Salz 1 g

Schalen geleert. Die Schalen wurden auf dem Arbeitstisch Agar 15g über Nacht bis zur Inokulation stehen gelassen.

Die Kulturen wurden auf «Wilkens-Chalgren» Agar ge- io Man füge Häm- und + Vitamin KrLösungen hinzu, um strichen und während 48 Stunden bei einer Temperatur von die schlussendlichen Konzentrationen von 5 jig/ml Hämin

37 °C in einem BBL anaeroben Standgefass wachsen gelassen, und 0,5 g/ml K, zu ergeben.

Der Wachstum auf der Platte wurde geerntet, und eine Zell- Aerobische Autoklavenbehandlung bei einer Temperatur

Suspension wurde in einem «Schaedler» Nährmedium herge- von 121 °C während 15 Minuten.

stellt, um die Trübung eines 0,5 McFarland Standards (108 is Häm-Bestand - 0,5 gHämin + 10 ml 1 NNaOH +

Zellen/ml) zu egalisieren. Die Suspension wurde in die Boh- 990 ml H2.

rungen eines Steers-Replikators pipetiert, und ungefähr l-2[xl wurden auf die Oberfläche der Agar-Platten gegeben. Nach- Autoklavenbehandlung bei einer Temperatur von 121 °C

dem man das Inokulum während einigen Minuten trocknen während 12 Minuten.

liess, wurden die Platten in ein BBL anaerobes Standgefass 2( Man fügte 10 ml an Vorrat pro Liter an Medium hinzu.

(Atmosphäre bestehend aus 85% N, 10% H, 5% C02) ge- + Vitamin K-Bestand - 0,05 ml Vit. KpLösung + 20 ml stellt und bei einer Temperatur von 37 °C während 72 Stun- 95%iger Ethanol.

den inkubiert. Filtersterilisation.

Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) entspricht Man fügte 0,2 ml an Vorrat pro Liter an Medium hinzu,

der kleinsten Menge des Wirkstoffes, welche das Wachstum 2s Es wurde gefunden, dass die I.P. LD50 von U-57.930E in hindert. Ein sehr schwacher Film an Wachstum oder weniger der Maus 592 mg/kg betrug. Dieser Wert ist das resultierende als drei Kolonien wird als negativ betrachtet. Mittel von zwei separaten und identischen LD50-Bestimmun-

gen. Dieser Wert ist ungefähr das Zweifache des LD50-Wertes

« Wilkens-Chalgren» Agar Medium für Clindamycin • HCl. Der LD50-Wert sollte als Hinweis in-

Man stellte die folgenden Bestandteile bereit und löste sie 30 terpretiert werden, dass die akute I.P. Toxizität von U-

in 1000 ml destilliertem Wasser. Der pH-Wert sollte 7,0 bis 57.930E ungefähr die Hälfte derjenigen von Clindamycin •

7,2 betragen. HCl beträgt.

In vivo: Maus-Schutz-Test Organismus und Verabreichungsweg

S. aureus

Subcut.

Oral

S. hemolyticus Subcut.

Subcut.

Oral

K. pneumoniae

*CD50 in mg/kg

Clindamycin

5,7 ( 4,2- 7,8)* 12,3 ( 8,8-17,3)

2,3 ( 1,6- 3,3) 3,3 ( 2,6- 4,2) 12,3 (10,2-14,8) >320

U-57.930A

<<5 1-5

,25

,25 (0,2-0,33) 2,9 (2,0-4,1) >320

Verhältnis ca. 10

ca. 10

13

4,2

Das Verfahren für den obenstehenden Test war das folgende:

Maus-Schutz-Teste: Gruppen von 10 Standardlaboratori-ums-Mäusen (CF-1 Maus), welche je 18 bis 20 g wogen, wurden mit ungefähr 100 LD50-Dosen von standardisierten Bak-terienzellsuspensionen infiziert, welche gefroren gehalten wurden bei einer Temperatur von -170 °C. Unmittelbar vor dem Gebrauch wurden die Suspensionen rasch aufgetaut und entsprechend verdünnt. Die Infektion erfolgte auf intraperitonealem Wege.

Die Behandlung der infizierten Gruppen begann unmittelbar und wurde einmal pro Tag während vier Tagen fortgesetzt (die ersten 24 Stunden entsprechen der Periode 1). Gruppen von unbehandelten infizierten Mäusen dienten als Virulenz-Kontrollen für die Kultur.

Sieben Tage, nachdem mit der Behandlung begonnen worden war, wurden die überlebenden Tiere getötet und die mittlere Schutzdosis des Antibiotikums wurde bestimmt, berechnet auf der Basis der Sterblichkeitsraten in den Behand-lungsgruppen.Die mittlere Schutzdosis und deren 95%iges Zuversichts-Intervall wurden berechnet, entsprechend dem Verfahren von Spearmen & Karber, welches in einem 360 Di-55 gital-Computer programmiert ist.

Ebenfalls aus Beispiel I, Teil II, wurde die Verbindung der Formel VA isoliert. Dieses Material wurde wie folgt erhalten: Das Filtrat, welches aus Teil II stammte, wurde unter Va-60 kuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in die freie Base übergeführt und über Silikagel chromatogra-phiert unter Verwendung von CHCl3:Methanol (6:1) als Eluierungslösungsmittelgemisch. Auf diese Art und Weise wurde das am wenigsten polare Material erhalten, welches in 65 Teil II erwähnt worden war. Es wurde in das entsprechende HCl-Salz übergeführt und aus Aceton und Wasser umkristallisiert. Diesem Isomeren wird versuchsweise die Struktur VA zugeschrieben.

c2h5

v a ch3 h(l-cl c^-nh— (!h ho nj ih s-ch:

oh

17

647 244

Epimerisierungder Carbonylfunktion, welche an den Pi-peridinring von V und VA gebunden ist, kann erzielt werden mittels Methoden, welche dem Fachmann gut bekannt sind. Diese trans-Isomeren VB und VC, welche mittels diesen Epi-- merisationen hergestellt wurden, können nach herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise Kristallisation oder Chromatographie, isoliert werden.

10

Epimerisierung c,h

2" 5

(VB)

VA

Epimeri sierung^

/

j] c-7-c1 -mtl

(VC)

Alternativ können die Verbindungen der Formeln V und merisiert werden können, um die Produkte VF und VG zu er-VA hydrolysiert werden, um die Aminosäuren VD und VE zu geben. Die Aminosäuren VF und VG können mit jedem weiergeben, welche dann mit Hilfe von bekannten Verfahren epi- ter oben beschriebenen Lincosaminide gekuppelt werden.

c,h

2n5

c2h

2"5

VA Hydrolyse.

(v D)

Epimerisierung^

n c-oh h n " ?-0h Cv f) h c2h

2ns c,h

2"S .

V Hydrolyse

Epimerisierung

(VE)

c-oh

Das D-cis-Isomere (VA) von U-57.930E hat ein antibak- wurde, welche weiter oben in Tabelle 1 beschrieben worden terielles Spektrum, welches auf einer BHl-Nährlösung geprüft ist.

647244

18

Organismus

UC No.

MIC (ng/ml)

S. aureus

76

250

570

1000

746

125

S.fecalis

694

>1000

S.pyogenes

152

62,5

D. pneumoniae

41

62,5

E. coli

45

>1000

K. pneumoniae

58

>1000

S. schottmuelleri

126

>1000

Ps. aeruginosa

95

>1000

Beispiel 2

h s c •

U-45.656

-OH

c2h

2ns

Weitere Analoga von 7-Cl-MTL

Gemäss den Verfahren aus Beispiel 1, aber unter Ersatz der Aminosäure mit den folgenden Aminosäuren, wurden die entsprechenden neuen antibakteriell aktiven Analoga hergestellt als freie Basen oder als Säureadditionssalze. Die letzteren können hergestellt werden mit Hilfe von Methoden, welche dem Fachmann gut bekannt sind.

15

U-45.652

Aminosäure

Analogon

U-45.863

U-46.138

U-46.701

U-60.481

U-46.137 U-46.337

(Rasches Isomer auf dem DC. MeOH:CHCl3 95:5). Durchführung auf Silika-gel-Platten)

U-46.465

(Langsames Isomer auf DC.)

35

40

45

n 1

ch2

oh

•oh

U-44.469

U-45.657

U-46.699

(Langsames Isomer auf DC.. hergestellt aus U-46.465)

60

Beispiel 3

Analoga von MTL

Gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der Aminosäure durch die nachfolgend genann-65 ten Aminosäuren und durch Ersetzen von 7-Cl-MTL durch MTL (J. Am. Chem. Soc., 89-2448,1967 W. Schroeder, B. Bannister und H. Hoeksema) wurden die entsprechenden neuen antibakteriell aktiven Analoga hergestellt:

19

647 244

Aminosäure

Analoga

U-46.136

Aminosäure C2H5

Analoga

0

II

Verbindung B

n h

:-oh

U-45.653

20

Beispiels Analoga von epi-7-Cl-MTL

' Gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der Aminosäure durch die nachfolgenden Aminosäuren und unter Verwendung von epi-7-Cl-MTL anstelle von 7-Cl-MTL wurden die entsprechenden neuen antibakteriell aktiven Analoga hergestellt:

U-60.493 (Rasches Isomer aufDC.)

U-60.492

(Langsames Isomer \ .1 aufDC.)

\ N^^vC-OH h

Beispiel 4

Analoga von epi-MTL

Gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der Aminosäure durch die nachfolgenden Aminosäuren und unter Verwendung von epi-MTL (J. Chem. Soc. Perkin 11974, Seite 360B, Bannister) anstelle von 7-Cl-MTL wurden die entsprechenden neuen antibakteriell aktiven Analoga hergestellt.

Aminosäure

-oh

Analoga

Verbindung C

Verbindung D

•oh

40

Aminosäure

Analoga

U-46.135

0

II

U-45.659

50

55

60

"n" h c2h:

:~0h

Verbindung E

0

ii

Verbindung F

•n-h

■oh

Verbindung A

Epi-7-Cl-MTL kann hergestellt werden gemäss dem Verfahren, welches für die Herstellung von 7-Cl-MTL verwendet wird, mit der Ausnahme, dass das Ausgangsmaterial epi-65 MTL ist anstelle von MTL.

Die chemische und physikalische Charakterisierung der meisten Verbindungen aus den Beispielen 2-5 sieht folgender-massen aus:

647 244

20

C

H

N

S

Cl aD

Smp

U-45.863

1

47,80

5,62

7,44

8,51

9,41

chci3

—

2

47,76

5,54

7,35

8,76

9,34

+ 286°

96-100°

U-46,138

1

47,80

5,62

7,44

8,51

9,41

—

2

47,30

5,74

6,91

8,51

9,44

U-46.137

1

47,80

5,62

7,44

8,51

9,41

EtOH

2

47,58

5,74

7,56

8,53

9,49

+ 216°

189-190°

U-46.136

1

50,26

6,19

7,82

8,95

MeOH

2

49,16

5,86

8,01

9,15

+ 194°

199-201°

U-46.135

1

50,26

6,19

7,82

8,95

MeOH

2

50,50

6,19

7,98

9,27

+ 269°

97-100°

U-46.337A

1

42,96

6,73

6,68

7,65

16,91

EtOH

2

42,73

6,86

6,52

7,73

16,68

+ 206°

220-30°

U-46.465E

1

47,05

7,11

7,32

8,38

9,26

EtOH

2

46.63

7,37

7,12

8,47

9,33

+ 231°

180-3°

U-46.699E

1

44,34

6,98

6,47

7,40

16,36

h2o

2

44,79

7,24

6,25

7,36

16,42

+ 172°

229-234°

U-45.656

1

50,42

6,22

6,92

7,92

8,76

chci3

2

50,85

6,39

6,72

7,54

8,93

+ 250°

-

U-45.652

1

50,42

6,22

6,92

7,92

8,76

chci3

2

51.03

6,40

6,65

7,56

8,02

+ 273°

-

U-45.653

1

52,83

6,78

7,25

8,30

—

MeOH

2

53,83

7,08

7,39

8,14

-

+ 203°

-

U-45.659

1

52,83

6,78

7,25

8,30

--

chci3

2

52,77

6,70

7,34

8,55

+ 295°

-

U-46.701A

1

2

46,85

7,43

6,07

6,95

15,37

U-44.469E

1

44,06

6,96

6,05

6,92

15,30

2

44,83

6,68

6,07

6,72

15,49

-

U-45.657

1

43,80

4,90

6,81

7,80

17,24

MeOH

2

43,52

4,93

6,82

7,82

17,41

+ 181°

105-130°

1 - berechnet

2 - gefunden

Beispiel 6

Fusarinsäureamid von 7-Chlor-MTL

hoc h9c«

+7-c1-mtl

\,

s-ch-

(u-55#581)

21

647 244

Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber unter Ersatz der Aminosäure durch Fusarinsäure wurde die Verbindung U-55.581 erhalten.

Analyse berechnet für Q9H29CIN2O5S: C, 52,70; H, 6,75; N, 6,47; S, 7,41; Cl, 8,19.

Gefunden: C, 52,15; H, 6,65; N, 6,36; S, 7,21; Cl, 7,94. Beispiel 7

4-cis-n-Butyl-L-pipecolinsäureamid von 7-Cl-MTL oder s U-60.970E

C«H

« n 9

c a h 9

a

R C-7-

0

CH3

i

HC-Cl

Cl -MTL

/v//

'HCl

•(X)H20

H

C-NH-CH

S-CH3

. OH

(Cn7H32Cl2N205S-(X)H20)

Ein Gemisch aus 4,0 g (0,0093 Mol) Ausgangsmaterial, 40 ml Wasser, 40 ml Methanol, 2 ml 37%ige HCl-Lösung und 8,0 g Pt02-Katalysator wurde in einer Parr-Hydrierappa-ratur bei einem Druck von 3,40 atm während 18 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um ein Amberoel zu ergeben. Das Öl wurde in 20 ml eines 2:1-Gemisches aus CHC13 und Methanol gelöst und genügend Triethylamin wurde hinzugefügt, um die vorhandene HCl zu neutralisieren. Diese Lösung wurde anschliessend über Silikagel chromatographiert unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, welches aus CHCl3:Meth-anol (2:1) bestand. Zwei Hauptproduktfraktionen wurden erhalten. Die Fraktionen, welche das rascher wandernde Material enthielten, wurden zusammengeleert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein weisser Festkörper erhalten wurde und als Fraktion A bezeichnet wurde. Die Fraktionen, welche das langsamer wandernde Material enthielten, wurden ebenfalls zusammengeleert und unter Vakuum eingeengt, um einen weissen Festkörper zu ergeben, der als Fraktion B bezeichnet wurde. Die Fraktion B wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und genügend 37%ige HCl wurde hinzugegeben, um einen pH-Wert von 2 zu ergeben. Darauf trat eine Kristallisation ein. Der Festkörper wurde gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, wobei weisse Kristalle des gewünschten Produktes U-60.970E mit einem Schmelzpunkt von 224-224 °C in einer Ausbeute von 25-35% erhalten wurden.

Analyse berechnet für Cn^^^l^OsS: C, 47,99; H, 7,63; N, 5,89; S, 6,75; Cl, 14,92.

Berechnet: C, 47,97; H, 7,42; N, 6,23; S, 6,90; Cl, 14,87.

MeOH D

+ 178° (C, 1,0)

30

Die CMR-Analyse bestätigt die vorgeschlagene Struktur. Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) in (ig/ml von U-60.970E gegenüber verschiedenen Bakterien sieht folgen-dermassen aus:

35 Organismus

UC#

MIC

S. aureus

76

0,125

570

0,25

746

0,062

S.faecalis

694

0,25

40 S. pyogenes

152

0,008

D. pneumoniae

41

0,016

E. coli

45

31,2

K. pneumoniae

58

7,8

S. schottmuelleri

126

31,2

« Ps. aeruginosa

95

>125

Das Prüfungsverfahren ist dasselbe, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist.

U-60.970E wurde auch in vivo an Standardlaboratori-50 ums-Mäusen geprüft, welche experimentell mit Bakterien infiziert wurden. Der Test wurde durchgeführt im Vergleich mit U-57.930E. Die nachfolgenden Resultate zeigen, dass U-60.970E in vivo bedeutend aktiver gegenüber D. pneumoniae I und III als U-60.970E ist. Gegenüber S. aureus und S. hemo-55 lyticus zeigt U-60.970E im wesentlichen die gleiche Aktivität wie U-57.930E.

Organismus

S. hemolyticus S. aureus D. pneumoniae I D. pneumoniae III

C203 UC76 Feiton I MPI III

Mittlere Schutz-Dosis (CD50 im mg/kg) U-57.930E-HC1

Stamm Subkutan

0,38 (0,28-0,51) 1,07(0,72-1,59) 1,54(1,12-2,11) 2,68(1,88-3,81) 2,5 (1,69-3,69)

Oral

3,79 ( 2,74- 5,29) 8,12 ( 5,78-11,41) 15,39(10,57-22,4) 14,36 ( 9,68-21,31) 16,49 (10,51-25,88)

U-60.970EHC1

Subkutan

0,35

1,32(1,05-1,66) 0,67(0,52-0,86) 0,44(0,36-0,54) 0,29(0,21-0,41)

Oral

2,18(1,5 -3,16) 8,12(6,75-9,77) 4,42(3,15-6,21) 3,13 (2,26-4,32) 4,12(2,93-5,81)

647 244

22 Beispiel 8

4-cis-n-Butyll-D-pipecolinsäureamid von 7-Cl-MTL oder U-61.734E

CH3 I

n HC-Cl

/ I

*C-NH-CH

H

HD> -0

S-CH-

(C17H32C1N205S•(X)H20)

Fraktion A aus dem vorhergehenden Experiment wurde in das HCl-Salz auf die gleiche Art und Weise, wie für Fraktion B beschrieben, überführt. In 25-35%iger Ausbeute wurde ein Produkt erhalten, dessen CMR-Spektrum im wesentlichen identisch war mit jenem aus Fraktion B.

Beispiel 9

Herstellung einer Verbindung, in welcher der Aminosäure-Teil ein Heteroatom in einem 5-gliedrigen Ring enthält ch3-

Hydrolyse.

CH3

C2H5

CH3-

0

^^t-OH

I

CH3

CH3-

SCH,

7-Cl-MTL

/

Der Aminosäureester (siehe C. A. 69 - 67282M) kann nach bekanntem Verfahren zur freien Säure hydrolysiert werden. (Es kann sowohl die saure wie auch die basische Hydrolyse verwendet werden). Dieses Produkt kann in der Form des HCl-Salzes oder des Zwitterions erhalten werden. Die Kupplung der Aminosäure ■ HCl mit 7-Cl-MTL kann in der gleichen Art und Weise bewerkstelligt werden, wie in Beispiel l beschrieben, mit dem Unterschied, dass 67,7 g (0,357 Mol) Aminosäure verwendet werden. Nach dem Aufarbeiten, wie

60 in Beispiel 1 beschrieben, kann das rohe Produkt durch Chromatographie über Silikagel gereinigt und die Produktfraktionen können vereinigt und in das HCl-Salz übergeführt werden.

65

Beispiel 10

Herstellung einer Verbindung, in welcher der Aminosäure-Teil ein Heteroatom in einem 6-gliedrigen Ring enthält.

Der Aminosäureester (siehe C.A. 68 - 59465N) kann nach bekannten Verfahren zur freien Säure hydrolysiert werden. (Es kann sowohl die saure wie auch die basische Hydrolyse verwendet werden). Dieses Produkt kann in der Form des HCl-Salzes oder des Zwitterions erhalten werden. Die Kupplung der Aminosäure • HCl mit 7-Cl-MTL kann in der gleichen Art und Weise bewerkstelligt werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass 103,6 g (0,357 Mol) Aminosäure verwendet werden. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, kann das rohe Produkt durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, und die Produktfraktionen können vereinigt und in das HCl-Salz übergeführt werden.

Beispiel 11

2-Phosphat-Analoga

Die 2-Phosphat-Analoga der Verbindungen, welche in den Beispielen 1-10 hergestellt worden sind, können nach bekannten Verfahren erhalten werden. Durch eine offensichtliche zweckmässige Modifikation kann jenes Verfahren verwendet werden, welches im U.S. Patent 3 487 068 offenbart ist. Im Prinzip beinhaltet jedes Verfahren zuerst den Schutz von angreifbaren Gruppen mit Methoden, welche dem Fachmann gut bekannt sind, und anschliessend werden diese Schutzgruppen nach erfolgter Phosphorylierung wieder 35 entfernt.

Beispiel 12

2-Palmitat-Analoga

Die 2-Palmitat-Analoga der Verbindungen, welche in den 40 Beispielen 1-10 hergestellt worden sind, können mit Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden. Durch eine offensichtliche zweckmässige Modifikation kann das Verfahren verwendet werden, welches im U.S. Patent 3 580 904 offenbart ist. Im Prinzip beinhaltet jedes Ver-45 fahren zuerst den Schutz von angreifbaren Gruppen mit Verfahren, welche dem Fachmann gut bekannt sind, und anschliessend werden diese Schutzgruppen nach erfolgter Acy-lierung mit Palmitoylchlorid wieder entfernt.

Die minimale Inhibitorkonzentration (MIC) einer reprä-50 sentativen Zahl von Verbindungen, welche gemäss den Beispielen 2-8 hergestellt worden sind, wird nachstehend aufgeführt. Das Testverfahren ist jenes, welches weiter oben beschrieben worden ist.

MIC in mcgjml U-Nummer und Struktur

45.656 45.652 45.653 45.659

R R R

r^x dclx ò-y &

S. aureus UC 76 S. aureus UC 570 S. aureus UC 746 S. hemolyticus UC 152 St. faecalis UC 694 S. lutea UC 130 E. coli UC 45 P. vulgaris UC 93 K. pneumoniae UC 58 S. schottmuelleri UC 126 Ps. aeruginosa UC 95 D. pneumoniae UC 41

MIC in mcg/ml U-Nummer und Struktur

62,5

1000

62,5

>1000

62,5

1000

3,9

500

1000

>1000

1000

500

1000

>1000

-

500

o ii

X = C -7-Cl-MTL

45,863 46,138

>1000

1000

>1000

500

>1000

1000

>1000

1000

>1000

1000

>1000

500

o

II

Y=C-MTL

46,137 46,136

S. aureus UC 76 S. aureus UC 570 S. aureus UC 746 S. hemolyticus UC 152 St. faecalis UC 694

E. coli UC 45 P. vulgaris UC 93 K. pneumoniae UC 58 S. schottmuelleri UC 126 Ps. aeruginosa UC 95 D. pneumoniae UC 41

62,5

2,0 >1000

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000 62,5

o

II

X = C -7-Cl-MTL o

Qual. Assay Inactive vs.

S. lutea

>1000 >1000 >1000 1000 >1000

1000 >1000 1000 1000 1000 500

o

II

Y = C-MTL

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

Z = C -epi-MTL

46.701

v

CHa

62,5 125 625

500

44.469

ö-x ch2 çh2

■0h

250 250 >1000 31,3 1000

45.657

125 250 250 7,8 >1000

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000

R = C2H5-

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

>

1000

31,3

o

Z=C -epi-MTL

46,135

o-z

>1000 >1000 >1000 1000 >1000

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000

46,337

(jl,

1000 1000 1000 250 >1000

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000 250 Rasches Isomer aufDC.

46,465

cì^~x

H

3,9 31,2 3,9

< 1,0 3,9

>1000 1000 500 1000 >1000

< 1,0 Langsames Isomer aufDC.

46,699

O-x

3,9 7,8

7.8

3.9 15,6

1000 1000 250 >1000 >1000 < 1,0 N-Methyl vom langsamen Isomer

25

647 244

MIC in mcgjml U-Nummer und Struktur

Weil die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber verschiedenen grampositiven und gramnegativen * Mikroben aktiv sind, können sie in verschiedensten Umgebungen zur Bekämpfung solcher Mikroben verwendet werden. Beispielsweise können sie als Desinfektionsmittel zur Bekämpfung von S. aureus bei gewaschenen und gestappelten Nahrungsutensilien, welche mit diesem Bakterium vergiftet sind, verwendet werden. Sie können auch als Desinfektionsmittel bei verschiedenen dentalen und medizinischen Ausrüstungsgegenständen verwendet werden, welche mit S. aureus vergiftet sind. Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen als bakteriostatische Spülwasser für gewaschene Kleider und für die Imprägnierung von Papieren und Geweben verwendet werden. Ferner sind diese Verbindungen auch nützlich für die Unterdrückung des Wachstums von empfindlichen Organismen bei Plattenanalysen und anderen mikrobiologischen Medien.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren sowohl in der protonierten als auch in der nicht protonierten Form gemäss dem pH-Wert der Umgebung.Wenn die proto-nierte Form beabsichtigt ist, liegen die Verbindungen als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vor, und wenn die nicht protonierte Form beabsichtigt ist, liegen die Verbindungen als freie Basen vor. Die freien Basen können in stabile Säureadditionssalze übergeführt werden durch Neutralisieren der freien Base mit einer geeigneten Säure bei einem ungefähren pH-Wert von 7,0 und vorteilhaft bei einem pH-Wert von etwa 2 bis 6. Geeignete Säuren für diesen Zweck sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluorkieselsäure, Hexafluorarsensäure, He-xafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glu-tarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylcalicylsäure, 5-Phenylsa-licylsäure, 3-Methylglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure, Cyclohexansulfamsäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyc-lohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexancarbonsäure, Octadece-nylsuccinsäure, Octenylsuccinsäure, Methansulfonsäure, He-

U-60.493

(JXy

1000 1000 250

7,8 1000

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000

15,6 Rasches Isomer auf DC.

U-60.492

Q--

1000 >1000 250 15,6 >1000

>1000 >1000 >1000 >1000 >1000

31,2 Langsames Isomer auf DC.

U-60.481

XU

t o

II

X=C -7-Cl-MTL

r=c2h5

2,0 3,9 2,0 > 1,0 31,2

500 1000 250 1000 >1000

IR & NMR in Ordnung

O

II

Y=C-MTL

30 lianthinsäure, «Reinecke's»-Säure, Dimethyldithiocarbamin-säure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octadecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und ähnliche Säuren. 35 Die Säureadditionssalze können für den gleichen Zweck verwendet werden wie die freien Basen, oder sie können zur Aufwertung derselben verwendet werden. Beispielsweise kann die freie Base in ein wasserunlösliches Salz übergeführt werden, wie etwa das Picrat, welches Reinigungsverfahren unter-4o worfen werden kann, beispielsweise Lösungsmittelextraktionen und Waschvorgänge, Chromatographie, fraktionierte Flüssig-Flüssigextraktionen und Kristallisation, und anschliessend wird dieses verwendet zur Regenerierung der freien Base durch Behandlung mit Alkali oder um ein anderes 45 Salz durch eine Metathese herzustellen. Andererseits kann die freie Base in ein wasserlösliches Salz übergeführt werden, wie etwa das Hydrochlorid oder Sulfat, und die wässrige Lösung des Salzes kann mit verschiedenen mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor die freie Base so durch Behandlung der so extrahierten Säurelösung regeneriert wird oder bevor diese in ein anderes Salz durch Metathese übergeführt wird.

Zusätzlich zu den antibakteriellen Verwendungen, welche weiter oben beschrieben worden sind, können die freien Basen 55 als Puffer oder als Säure-neutralisierende Mittel verwendet werden. Das Thiocyansäureadditionssalz, wenn es mit Formaldehyd kondensiert ist, bildet z.B. harzartige Materiahen, welche als Pökel-Inhibitoren entsprechend den U.S. Patenten Nrn. 2 425 320 und 2 606 155 Verwendung finden. Die freien 60 Basen sind ebenfalls gute Trägermaterialien für toxische Säuren. Beispielsweise sind die Fluorkieselsäureadditionssalze verwendbar als Mottenschutzmittel, entsprechend den U.S. Patenten Nrn. 1 915 334 und 2 075 359. Die Hexafluorarsen-und Hexafluorphosphorsäureadditionssalze sind verwendbar 65 als Parasiten-tötende Mittel entsprechend den U.S. Patenten Nrn. 3 122 536 und 3 122 552.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als antibakterielle Mittel in geeigneten Zusammensetzungen ver-

647244

wendbar. Diese Zusammensetzungen eignen sich für die Verabreichung an Menschen und Tiere in Einheitsdosierungsfor-men, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen und orale Lösungen oder Suspensionen sowie Öl-Wasseremulsionen, welche geeignete Mengen an aktiver Verbindung in der Form der freien Base oder in der Form der pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten.

Für die orale Verabreichung können sowohl feste als auch flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt werden. Für die Herstellung fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, kann der aktive Hauptbestandteil mit herkömmlichen Bestandteilen, wie Talk, Mangesiumstearat, Dicalciumphosphat, Ma-gnesiumaluminiumsilicat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akazie, Methylzellulose und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungs- oder Trägermaterialien vermischt werden. Die Tabletten können laminiert oder anderswie zusammengesetzt sein, um eine Dosierungsform zu ergeben, welche den Vorteil einer verlängerten oder aufgeschobenen Wirkung aufweist oder eine vorausbestimmte sukzessive Wirkung des eingeschlossenen Medikamentes aufweist. Beispielsweise kann eine Tablette eine innere Dosie-rungs- und eine äussere Dosierungskomponente umfassen, wobei letztere in der Form eines Überzuges über der ersteren liegt. Die beiden Komponenten können durch eine enterische Schicht voneinander getrennt sein, welche dazu dient, die Zersetzung im Magen zu verhindern, und dadurch wird der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder verzögert freigegeben zu werden. Eine Vielzahl von Materiahen kann für solche enterische Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei diese Materiahen eine Vielzahl von polymeren Säuren oder Gemischen von poly-meren Säuren mit solchen Materialien umfassen, wie Schellack, Cetylalkohol, Zelluloseacetatphthalat, Styrolmaleinsäu-recopolymer und ähnliche. Alternativ kann das 2-Kompo-nentensystem dazu verwendet werden, um Tabletten herzustellen, welche zwei oder mehr unverträgliche aktive Bestandteile enthalten. Waffeln können auf die gleiche Art und Weise hergestellt werden wie Tabletten, wobei der einzige Unterschied darin hegt, dass die Form anders ist und ferner noch Sukrose oder andere Süssmittel und Geschmacksstoffe enthalten sind. In der einfachsten Ausführungsform werden Kapseln, wie Tabletten, durch Mischen der Verbindung der Formulierung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel hergestellt, gefolgt vom Abfüllen des Gemisches in eine harte Gelatinekapsel von geeigneter Grösse. Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Kapseln durch Füllen der harten Gelatinekapseln von mit polymerer Säure überzogenen Kügelchen erhalten, welche die aktive Verbindung enthalten. Weiche Gelatinekapseln können durch maschinelle Einkapselung eines Breies der aktiven Verbindung zusammen mit einem annehmbaren pflanzlichen Öl, einem leichten flüssigen Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellt werden.

Flüssige Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung, wie etwa Sirupe, Elixiere und Suspensionen, können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen der aktiven Verbindung können in einem wässrigen Trägermaterial zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksmitteln und Konservierungsmitteln gelöst werden, um einen Sirup zu bilden. Ein Elixier kann durch Verwendung eines hydroalko-holischen Trägermaterials (Ethanol) mit geeigneten Süssmit-teln, wie etwa Sukrose, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksmittel, hergestelltwerden. Suspensionen können von unlöslichen Formen mit einem sirupartigen Trägermaterial hergestellt werden, und zwar mit Hilfe eines Suspendie-rungsmittels wie etwa Akazie, Tragant, Methylzellulose und ähnliche.

26

Salben für die lokale Anwendung können durch Disper-gieren der aktiven Verbindung in einem geeigneten Salbenba-sismaterial, wie Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycole, Gemische davon und ähnliche, hergestellt werden. Vorteilhafter-5 weise wird die Verbindung mit einer kolloidalen Mühle unter Verwendung von leichtem flüssigen Petrolatum als Pulverisie-rungsmittel fein zerteilt, bevor diese im Salbenbasismaterial dispergiert wird. Crèmen für die lokale Anwendung und Lotionen können durch Dispergieren der Verbindung in der Öl-10phase, vorgängig der Emulsionsbildung der Ölphase in Wasser, hergestellt werden.

Für die parenterale Verabreichung können flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt werden unter Verwendung der aktiven Verbindung und eines sterilen Trägermaterials, is wobei Wasser bevorzugt ist. Die aktive Verbindung, abhängig von der Form und der verwendeten Konzentration, kann entweder suspendiert oder gelöst sein im Trägermaterial. Bei der Herstellung von Lösungen kann eine wasserlösliche Form der aktiven Verbindung in Wasser gelöst werden für die Injek-20tion und sterile Filtrierung, bevor diese in ein geeignetes Glas-fläschchen oder eine Ampulle abgefüllt und verschlossen wird. Vorteilhafte Hilfsstoffe, wie lokale Anästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel, können im Trägermaterial gelöst werden. Um die Stabilität zu vergrössern, kann die 25 Zusammensetzung nach dem Abfüllen in Glasfläschchen gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das trockene, gefriergetrocknete Pulver kann anschliessend in Glasfläschchen abgeschlossen werden, und ein begleitendes Glasfläschchen mit Wasser für die Injektion wird 3o beigestellt, damit das Pulver vor der Anwendung neu aufgebaut werden kann. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Art und Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die aktive Verbindung im Trägermaterial suspendiert wird, anstatt dass sie gelöst wird, und die Sterili-35 sation kann nicht durch eine Filtration bewerkstelligt werden. Die aktive Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylen-oxid vor der Suspendierung des sterilen Trägermaterials sterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden oberflächen-aktive Mittel oder Benetzungsmittel in die Zusammensetzung gege-4o ben, um die einheitliche Verteilung der aktiven Verbindung zu vereinfachen.

Der Ausdruck «Einheitsdosierungsform», wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, welche als einheitliche Dosierungen für Menschen und Tiere 45 geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorausbestimmte Menge an aktivem Material enthält, welches so berechnet wurde, dass dieses den gewünschten therapeutischen Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittelbegleitstoff oder Trägermaterial bewirkt. Die so Spezifikationen der neuen Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung werden bestimmt und sind direkt abhängig davon, von (a) den einzigartigen Eigenschaften des aktiven Materials und der zu erreichenden speziellen therapeutischen Wirkung, und (b) den eigenen Begrenzungen beim Zu-55 sammensetzen von solchen aktiven Materiahen für die therapeutische Verwendung beim Menschen und bei Tieren, wie es hier im Detail beschrieben wird. Beispiele von geeigneten Ein-. heitsdosierungsformen in Übereinstimmung mit der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Supposito-60 rien, Pulverpakete, Granulate, Waffeln, Arzneikapseln, Teelöffelmengen, Suppenlöffelmengen, Tropfenmengen, Ampullen, Glasfläschchen, getrennte mehrfache Formen von jeder der vorstehend genannten Form, und weitere Formen, wie sie hier beschrieben sind.

65 Zusätzlich zur Verabreichung der aktiven Komponente als aktiver Hauptbestandteil von Zusammensetzungen für die Behandlung von Zuständen, wie sie hier beschrieben sind, kann die genannte Verbindung mit anderen Typen von Ver-

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647 244

bindungen vermischt werden, um vorteilhafte Kombinationen von Eigenschaften zu erhalten. Solche Kombinationen umfassen die aktive Verbindung mit Antibiotika, wie Specti-nomycin, Chloramphenicol, Novobiocin, Dihydronovobio-cin, Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin und Chlortetracyclin), Penicillin, Erythromycin, Kanamycin, Strepto-mycin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Nystatin, Filipin, Fumagillin und Endomycin, um das bakterielle Spektrum der Zusammensetzung zu erweitern und für die synergistische Wirkung gegenüber speziellen Bakterien; Steroide mit ent-zündungs-hemmender Wirkung, wie Hydrocortison, Prednisolon, 6a-Methylprednisolon, 6a-Fluorprednisolon und ähnliche; Analgetika, wie Aspirin, Natriumsalicylat (Acetylsalicylsäure)-Anhydrid, N-Acetyl-p-aminophenyl und Salicyl-amid; Antihistamine, wie Chlorpheniramin-maleat, Diphen-ylhydramin, Promethazin, Pyrathiazin und ähnliche; «Sulfa»-Verbindungen, wie Sulfadiazin, Sulfamethazin, Sulfamer-azin-sulfacetamid, Sulfadimethyloxazol, Sulfamethiozol und ähnliche; Antifungizide, wie Undecylensäure, Natriumprop-ionat, Salicylanilid, Natriumcaprylat, und Hexetidin; und Vitamine.

Die Dosierung der aktiven Verbindung für die Behandlung hängt vom Wege der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab; ferner ist auch die speziell zu behandelnde Krankheit ausschlaggebend. Eine Dosierungsmenge von etwa 15-500 mg bei ein- bis viermaliger täglicher Verabreichung (alle sechs Stunden) umfasst gewöhnlich den wirksamen Bereich für die Behandlung der meisten Zustände für welche diese Zusammensetzungen wirksam sind. Für Kinder ist die Dosis auf der Basis von 15-30 mg/kg/ Tag berechnet und sollte alle sechs Stunden verabreicht werden.

Die aktive Verbindung ist vorzugsweise mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial in der Einheitsdosie-rungsform für eine einfache und wirksame Verabreichung vermischt. Bei den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthalten die Dosierungseinheiten die aktive Verbindung in Mengen von: 15,30,50,125,250 und 500 mg für die systemische Behandlung, in Mengen von: 0,25,0,5,1,2 und 5% für die topische oder lokalisierte Behandlung, und in Mengen von 5 bis 65% Gew./Vol. für die parenterale Behandlung. Die Dosierung von Zusammensetzungen, welche die aktive Verbindung und einen oder mehrere weitere aktive Bestandteile enthalten, wird bestimmt mit Bezug auf die übliche Dosierung von jedem einzelnen dieser Bestandteile.

In den nachfolgenden Beispielen sind bevorzugte Ausfüh-rungsformen beschrieben, jedoch sind diese Beispiele in keiner Art und Weise einschränkend aufzufassen.

In den Beispielen werden als aktive Verbindungen die Verbindungen U-57.930E oder U-60.960E verwendet, doch sei daraufhingewiesen, dass dies nur beispielshaft für die anderen weiteren Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung geschieht. Zur Unterscheidung der vorgängigen Beispiele werden die nachfolgenden Beispiele als Zusammensetzungs-Beispiele bezeichnet.

Zusammensetzungs-Beispiel 1

Kapseln

1000 Stück 2-teilige harte Gelatinekapseln für die orale Anwendung, wobei jede Kapsel 250 mg U-57.930E oder U-60.970E enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Materialien hergestellt:

Die Materialien wurden gut vermischt und anschliessend in der üblichen Art eingekapselt. Die so hergestellten Kapseln sind für die systemische Behandlung von Infektionen bei erwachsenen Menschen mittels oraler Verabreichung einer 5 Kapsel pro vier Stunden verwendbar.

Unter Verwendung des weiter oben beschriebenen Verfahrens wurden analog Kapseln hergestellt, welche die Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E in Mengen von 15,30, 50,125 und 500 mg enthielten. Dabei wurden die weiter oben io genannte Menge von 250 g ersetzt durch die Mengen von 15, 30,50,125 und 500 g der Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E.

Zusammensetzungs-Beispiel 2

15 Kapseln

1000 Stück 2-teilige harte Gelatinekapseln für die orale Anwendung, wobei jede Kapsel 200 mg U-57.930E oder U-60.970E und 250 mg Tetracyclin-hydrochlorid enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen 20 hergestellt:

U-57.930EoderU-60.970E Tetracyclin-hydrochlorid 25 Talk .

Magnesiumstearat

Gramm 200 250 75 25

Die Bestandteile wurden gut miteinander vermischt und anschliessend in üblicher Weise eingekapselt. Die oben ge-30 nannten Kapseln sind verwendbar für die systemische Behandlung von Infektionen bei erwachsenen Menschen mittels oraler Verabreichung einer Kapsel alle sechs Stunden.

Unter Verwendung des obenstehenden Verfahrens können analog Kapseln hergestellt werden, welche die Verbin-35 düngen U-57.930E oder U-60.970E und je die folgenden Antibiotika anstelle von Tetracyclin enthalten, durch Ersatz der 250 g Tetracyclin durch eines der nachfolgenden Antibiotika: Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Fumagillin, Erythromycin, Streptomycin, Dihydronovobiocinund 40 Novobiocin. Wenn ein Penicillin, wie etwa Kaliumpenicillin G, verwendet wird anstelle von Tetracyclin, so werden 250 000 Einheiten pro Kapsel verwendet.

Solche Kombinationsprodukte sind wertvoll für die syste-mische Behandlung von gemischten Infektionen bei erwach-45 senen Menschen mittels oraler Verabreichung einer Kapsel alle sechs Stunden.

Zusammensetzungs-Beispiel 3

so Tabletten

1000 Stück Tabletten für die orale Anwendung, wobei jede Tablette 500 mg U-57.930E oder U-60.970E enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Materialien hergestellt:

55

U-57.930E oder U-60.970E Lactose Maisstärke 60 Magnesiumstearat Leichtes flüssiges Petrolatum

Gramm

500 125 65 25 3

U-57.930E oder U-60.970E

Maisstärke

Talk

Magnesiumstearat

Die Bestandteile wurden gut miteinander vermischt und Gramm zerkleinert. Die Teile wurden zerkleinert, indem sie durch ein 250 65 sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gepresst 100 wurden. Die erhaltenen Körner wurden anschhessend zu Ta-75 bletten zusammengepresst, wobei jede Tablette 500 mg 25 U-57.930E oder U-60.970E enthielt.

647244

28

Die oben genannten Tabletten sind für die systemische Behandlung von Infektionen bei erwachsenen Menschen mittels oraler Verabreichung einer Tablette alle vier Stunden verwendbar.

Unter Verwendung des oben stehenden Verfahrens, aber unter Herabsetzung der Menge an U-57.930E oder U-60.970E auf250 g, können Tabletten hergestellt werden, welche 250 mg U-57.930E oder U-60.970E enthalten.

Zusammensetzungs-Beispiel 4

Tabletten

1000 Stück Tabletten für die orale Anwendung, wobei jede Tablette 250 mg U-57.930E oder U-60.970E und total 250 mg (je 83,3 mg) an Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfa-methazin enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Materiahen hergestellt:

Wasser wurde hinzugegeben, bis eine Menge von 1000 ml erhalten war.

Die so hergestellte Zusammensetzung ist bei der systemischen Behandlung von Lungenentzündung bei erwachsenen 5 Menschen, und zwar in einer Dosis von einem Teelöffel bei vier Mal täglicher Verabreichung verwendbar.

Zusammensetzungs-Beispiel 6 Parenterale Lösung io Eine sterile wässrige Lösung für die intramuskuläre Anwendung, wobei 1 ml 200 mg U-57.930E oder U-60.970E enthielt, wurde aus den folgenden Arten und Mengen an Materialienhergestellt:

15

U-57.930E oder U-60.970E

Sulfadiazin

Sulfamerazin

Sulfamethazin

Lactose

Maisstärke

Calciumstearat

Leichtes flüssiges Petrolatum

Gramm 250 83,3 83,3 83,3 50 50 25 5

Die Bestandteile wurden gut vermischt und zerkleinert. Die Teile wurden zerkleinert, indem sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gepresst wurden. Die erhaltenen Körner wurden anschhessend zu Tabletten gepresst, wobei jede Tablette 250 mg U-57.930E oder U-60.970E und eine gesamte Menge von 250 mg (je 83,3 mg) an Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfamethazin enthielt.

Die oben erwähnten Tabletten sind wertvoll für die systemische Behandlung von Infektionen durch orale Verabreichung von zuerst vier Tabletten und anschliessend einer Tablette alle sechs Stunden.

Für die Behandlung von urinären Infektionen können die drei «Sulfas» in der oben stehenden Formulierung vorteilhafterweise durch 250 g Sulfamethylthiadiazol oder 250 g Sulf-acetamid ersetzt werden.

Zusammensetzungs-Beispiel 5

Oraler Sirup

1000 ml einer wässrigen Suspension für die orale Anwendung, wobei je 5 ml dieser Suspension total 1/2 g an «Sulfas» und 250 mg an U-57.930E oder U-60.970E enthielten, wurden aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt:

Gramm

U-57.930EoderU-60.970E 200

Lidocainhydrochlorid 4

Methylparaben 2,5

Wasser für die Injektion, in Ergänzung auf 1000 ml.

2o Die Bestandteile wurden in Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in Glasfläschchen abgefüllt und diese Glasfläschchen wurden geschlossen.

25 Zusammensetzungs-Beispiel 7

Parenterale Herstellung

Eine sterile wässrige Lösung für die intramuskuläre Anwendung, wobei 1 ml 200 mg U-57.930E oder U-60.970E und 400 mg Spectinomycin-sulfat enthielt, wurde aus den folgen-

3o den Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

U-57.930EoderU-60.970E Spectinomycin-sulfat 35 Laktose

Wasser für die Injektion, in Ergänzung auf 1000 ml.

Gramm 200 400 50

Gramm

U-57.930EoderU-60.970E 50

Sulfadiazin 33,3

Sulfamerazin 33,3

Sulfamethazin 33,3

Zitronensäure 2

Benzoesäure 1

Sukrose 700

Tragant 5 Zitronenöl 2 ccm

Entionisiertes Wasser, in Ergänzung auf 1000 ml.

Die Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E, Spectino-mycin-sulfat und Laktose wurden in Wasser gelöst, und diese 40 Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung, in einer Menge von 2 ml, wurde aseptisch in sterile Glasfläschchen abgefüllt und eingefroren. Das Wasser wurde unter Hoch-Vakuum entfernt und die Glasfläschchen enthielten das gefrier-getrocknete Pulver und wurden geschlossen. Un-45 mittelbar vor der Verwendung wird genügend steriles Wasser für die Injektion von 2 ml Lösung in das Glasfläschchen gegeben.

Zusammensetzungs-Beispiel 8 so Salbe für lokale Anwendung

1000 g an 0,25%iger Salbe wurden hergestellt aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen:

ss U-57.930E oder U-60.970E Zinkoxid Calamin

Flüssiges Petrolatum (schwer)

Wollfett

6o Weisses Petrolatum, in Ergänzung auf 1000 g.

Gramm 2,5 50 50 250 200

Zitronensäure, Benzoesäure, Sukrose, Tragant und Zitronenöl wurden in genügend Wasser dispergiert, um 850 ml an Lösung zu ergeben. Die Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E und fein gepulverte «Sulfas» wurden in den Sirup eingerührt, bis sie darin einheitlich verteilt waren. Genügend

Das weisse Petrolatum und das Wollfett wurden geschmolzen und 100 g an flüssigem Petrolatum wurden hinzugefügt. Die Verbindung U-57.930E oder U-60.970E, Zink-65 oxid und Calamin wurden zum übriggebliebenen flüssigen Petrolatum hinzugefügt und das Gemisch wurde gerührt, bis die Pulver fein verteilt und einheitlich dispergiert waren. Das Pulvergemisch wurde in das weisse Petrolatum-Gemisch ein

29

647244

gerührt und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Salbe erstarrte.

Die oben erwähnte Salbe wird zweckmässig für die lokale Behandlung von Infektionen auf der Haut von Säugetieren angewendet.

Die oben erwähnte Zusammensetzung kann auch unter Weglassen des Zinkoxides und Calamins hergestellt werden. Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren können analog Salben hergestellt werden, welche die Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E in einer Menge von 0,5,1,2 und 5% enthalten, indem die Mengen von 5,10,20 und 50 g an U-57.930E oder U-60.970E anstelle der oben erwähnten 2,5 g verwendet werden.

Zusammensetzungs-Beispiel 9

Crème

1000 g Vaginal-Crème wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

U-57.930E oder U-60.970E Tegacid Normal1 Spermaceti Propylenglycol Polysorbat 80 Methylparaben

Entionisiertes Wasser, in Ergänzung auf 1000 g.

Gramm 50 150 100 50 5 1

oidal-Mühle gegeben, um die fein zerteilten Teilchen einheitlich zu verteilen. Das Wollfett und das weisse Petrolatum wurden zusammen geschmolzen, filtriert, und die Temperatur wurde auf45-50 °C eingestellt. Der flüssige Petrolatum-Brei 5 wurde hinzugegeben und die Salbe wurde bis zur Erstarrung gerührt. Gegebenenfalls kann die Salbe in ein ca. 3,55 ml (1 dram) Augenröhrchen abgefüllt werden.

Die oben erwähnte Salbe eignet sich für die Behandlung von Augen mit lokaler Infektion sowohl beim Menschen als io auch bei Tieren.

Vorteilhafterweise kann die oben erwähnte Zusammensetzung für die Behandlung von Entzündungen 5 g (0,5%) Methyl Prednisolon enthalten, und gegebenenfalls kann das Bacitracin und Polymyxin-B-sulfat weggelassen werden.

15

Zusammensetzungs-Beispiel 11

Augen-Ohren-Tropfen

1000 ml einer sterilen wässrigen Lösung für die Augenoder Ohren-Anwendung, wobei jeder ml 10 mg U-57.9Ó0E 2o oder U-60.970E und 5 mg Methylprednisolon enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

1 Selbst-emulgierendes Glyceryl-monostearat, erhältlich bei Goldschmidt Chemical Corporation, New York, N.Y.

Das Tegacid und Spermaceti wurden bei einer Temperatur von 70-80 °C zusammen geschmolzen. Das Methylparaben wurde in etwa 500 g Wasser gelöst und das Propylenglycol, Polysorbat 80 und U-57.930E oder U-60.970E wurden der Reihe nach hinzugegeben, wobei eine Temperatur von 75-80 °C aufrechterhalten wurde. Das Methylparaben-Ge-misch wurde langsam zur Tegacid- und Spermaceti-Schmelze gegeben, wobei man fortwährend rührte. Die Hinzugabe wurde während wenigstens 30 Minuten unter kontinuierlichem Umrühren fortgesetzt, bis die Temperatur auf40-45 °C gesunken war. Der pH-Wert der endgültigen Crème wurde auf 3,5 eingestellt, indem 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g dibasi-sches Natrium-phosphat, in etwa 50 g Wasser gelöst, hinzugegeben wurden. Schlussendlich wurde genügend Wasser hinzugegeben, um das Endgewicht von 1000 g zu erhalten, und die Zubereitung wurde gerührt, bis das Präparat abgekühlt und ausgehärtet war, damit es homogen blieb. Die oben erwähnte Zusammensetzung ist für die Behandlung von vaginalen Infektionen heim Menschen anwendbar.

Zusammensetzungs-Beispiel 10

Augensalbe

1000 g Augensalbe, welche 0,5% U-57.930E oder U-60.970E enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

Gramm

25 U-57.930E oder U-60.970E 10

Methylprednisol-phosphat-Natrium 5

Natriumeitrat 4,5

Natriumbisulfit 1

Polyethylenglycol 4000 120

30 Myristyl-y-picolinchlorid 0,2

Polyvinylpyrrolidon 1

Entionisiertes Wasser, in Ergänzung auf 1000 ml.

35 Die Bestandteile wurden in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde mittels Filtration sterilisiert. Die Lösung wurde aseptisch in sterile Tropf-Behälter abgefüllt.

Die so hergestellte Zusammensetzung kann bei der lokalen Behandlung von Entzündungen und Infektionen der Au-

40 gen und Ohren, wie auch bei anderen sensitiven Geweben des tierischen Körpers nützlich angewendet werden.

Zusammensetzungs-Beispiel 12

Pastillen

45 10 000 Pastillen wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

U-57.930E oder U-60.970E so Neomycinsulfat Polymyxin-B-sulfat (10 000 Einheiten/mg)

Ethylaminobenzoat Calciumstearat 55 Pulverisierte Sukrose in Ergänzung auf 5000 g.

Gramm 100 50

1

50 150

U-57.930EoderU-60.970E Bacitracin

Polymyxin-B-sulfat (10 000 Einheiten/mg)

Leichtes flüssiges Petrolatum Wollfett

Weisses Petrolatum, in Ergänzung auf 1000 g.

Gramm 5

12,2 1

250 200

Die gepulverten Materialien wurden gut vermischt und anschliessend in 0,5 g schwere Pastillen gepresst und zwar gemäss den üblichen Techniken für die Herstellung von gepress-60 ten Tabletten.

Die Pastillen können im Mund gehalten werden und können sich so langsam auflösen, um eine Behandlung des Mundes und des Rachens von Menschen zu gewährleisten.

65

Die festen Bestandteile wurden mit einer Luft-Feinst-mahlvorrichtung fein zerteilt und zum leichten flüssigen Petrolatum hinzugegeben. Das Gemisch wurde durch eine Voll-

Zusammensetzungs-Beisiel 13 Rectale Suppositorien

1000 Suppositorien, wobei jedes 2,5 g wog und 100 mg

647244

30

U-57.930E oder U-60.970E enthielt, wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

Gramm

U-57.930EoderU-60.970E 100

Polymyxin-B-sulfat (10 000

Einheiten/mg) 1,25

Methylprednisolon 1

Ethylaminobenzoat 75

Zinkoxid 62,5

Propylenglycol 162,5

Polyethylenglycol 4 000, in Ergänzung auf2 500 g.

Die Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E, Polymyxin-B-sulfat, Methylprednisolon, Ethylaminobenzoat und Zinkoxid wurden zum Propylenglycol gegeben und das Gemisch wurde gemahlen, bis die Pulver fein verteilt und einheitlich dispergiert waren. Das Polyethylenglycol 4000 wurde geschmolzen, und die Propylenglycol-Dispersion wurde langsam unter Rühren hinzugegeben. Die Suspension wurde in ungekühlte Formen bei einer Temperatur von 40 °C geleert.

Man liess die Zusammensetzung abkühlen und fest werden und anschliessend wurde sie aus der Form entfernt und jedes Suppositorium wurde in eine Folie eingewickelt.

Die oben erwähnten Suppositorien können rektal für die lokale Behandlung von Entzündungen und Infektionen ein-geführt werden.

Gegebenenfalls kann die oben erwähnte Zusammensetzung unter Weglassen des Steroides hergestellt werden.

Zusammensetzungs- Beispiel 14 Brustdrüsenentzündungs-Salbe 1000 g einer Salbe für die Behandlung einer Brustdrüsenentzündung beim Milch-Rindvieh wurden aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

nussöl-Gel und das weisse Petrolatum wurden auf eine Temperatur von 48,9 °C erwärmt, um eine Schmelze zu bilden, und die flüssige Petrolatum-Dispersion wurde eingerührt. Unter fortgesetztem Rühren wurde die Dispersion unter Er-s starrung auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach diese in einer Menge von 10 g in wegwerfbare Spritzen für die Behandlung von Brustdrüsenentzündungen abgefüllt wurden.

Zusammensetzungs-Beispiel 15

io Tierfutter

1000 g eines Futtermittelgemisches wurde aus den folgenden Arten und Mengen an Bestandteilen hergestellt:

15 U-57.930E oder U-60.970E Sojabohnenmehl Fischmehl Weizenkeimöl Sorghum-Molasse

Gramm 10 400 400 50 140

U-57.930E oder U-60.970E Methylprednisolon-acetat Leichtes flüssiges Petrolatum Wasserfreies Chlorbutanol Polysorbat 80

2% Aluminiummonostearat-Erdnuss-öl-Gel

Weisses Petrolatum, in Ergänzung auf 1000 g.

Die Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E und Methylprednisolon-acetat wurden zusammen mit dem leichten flüssigen Petrolatum gemahlen, bis diese fein verteilt und einheitlich dispergiert waren. Chlorbutanol, Polysorbat 80, Erd-

Die Bestandteile wurden miteinander gemischt und zu Kügelchen gepresst. Die Zusammensetzung kann an Laboratoriums-Tiere, wie z.B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen und Hamster, als Prophylaxe während des Versandes verfüt-25 tert werden.

Für andere Tiere, wie etwa Geflügel, z.B. Hühner, Enten, Truthennen und Gänse, kann die Zusammensetzung zum gewöhnlichen Tierfutter beigegeben werden, und zwar in einer Menge, welche so berechnet ist, dass diese die gewünschte Do-3o sis an Verbindungen U-57.930E oder U-60.970E enthält.

Zusammensetzungs-Beispiel 16 Gemäss den Verfahren für jedes der vorher erwähnten Zu-sammensetzungs-Beispiele 1 bis 15 kann jede antibakteriell 35 aktive Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung in ei-Gramm ner äquivalenten Menge anstelle der Verbindungen

25 U-57.930E oder U-60.970E eingesetzt werden, welche in den 0,5 Beispielen verwendet wurden, um therapeutische Eigenschaf-300 ten zur Verfügung zu stellen.

5 40 Analog kann jede der oben erwähnten freien Basen in der 5 Form eines pharmazeutisch oder pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendet werden, z.B. das Hy-400 drochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Citrat, Lactat, Acetat, Tartratund Succinat.

« Ferner kann das 2-Phosphat und/oder 2-Palmitat von jeder der oben erwähnten antibakteriell aktiven erfindungsgemässen Verbindung als aktiver Bestandteil verwendet werden, um Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche therapeutische Eigenschaften besitzen.

c

Claims

647 244

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

L-C-Z (I)

II O

worin bedeuten:

L ein über die Aminogruppe gebundener abgeleiteter Rest, aus einem der folgenden a-Lincosaminide oder einem 2-ständigen Palmitin- und Phosphorsäureester davon: 7(R)-Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid,

7(S)-Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(R)-Halogen-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Halogen-methyl -1- thio-a-Hncosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 5 7-Desoxy-7(S)-methylthio-methyl -1- thio-a-lincosaminid,

7-Desoxy-7(S)- (2-hydroxyethylthio) -methyl-l-thio-a-lin-cosaminid,

7-Desoxy-7(S)- (3-hydroxypropylthio) -methyl-l-thio-a-lo lincosaminid;

Z ein Ringsystem einer der folgenden Formeln d

(a)

(b)

r (c) (d)

worin die freie Valenz, die zur Carbonylgruppe der Formel I führt, an ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und die übrigen Symbole folgende Bedeutung haben:

Ri, welches ein- oder mehrfach vorhanden sein kann, Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, substituierter Sauerstoff, substituierter Stickstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet,

n eine Zahl von 1 bis 4,

R3 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl und A, B, D, E unabhängig voneinander N, S, O oder CR]Ri, wobei R] auch an ein N-Atom und zwei Reste R] auch an dasselbe C-Atom gebunden sein können, wobei die Ringe (C) und (D) mindestens zwei Heteroatome enthalten, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

n

C-L

H

0

worin die Symbole wie im Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R] 4-ständiges, gerad- oder verzweigtkettiges Q- bis Cg-Alkyl bedeutet und die Gruppe -C -L in 2- oder 3-Stel-

O

lung gebunden ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel worin die Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rj sowie die Gruppe -CO-L an beliebiger Stelle des Ringes ausser am N-Atom stehen, und die pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj 4-ständiges, gerad- oder verzweigtkettiges Cr bis Cg-Alkyl bedeutet und sich die Gruppe -CO-L in 2- oder 3-Stellung befindet, und die pharmazeutisch annehmbare Säu-

2s readditionssalze davon.
6. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel

30

35

40

45

sch:

entsprechen, worin

Ri ein- oder mehrfach vorhanden ist und sich in 3-, 4-, 5-, so 7-, 8- oder 9-Stellung befindet,

Y für 7(R)-Hydroxy, 7(S)-Hydroxy, 7(S)-Halogen, 7(R)-Halogen, 7(S)-Methoxy, 7(S)-(Methylthio), 7(S)-(2-Hydroxy-ethyl-thio) oder 7(S)-(3-Hydroxypropylthio) steht, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon. 55 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y 7(R)-Hydroxy oder 7(S)-Halogenist.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y 7(S)-Halogen bedeutet, R] gerad- oder verzweigtkettiges Cr bis C8-Alkyl ist und R3 Wasserstoff bedeutet. 60 9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Y 7(S)-Halogen bedeutet, Rt Ethyl ist und R3 Wasserstoffbedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Y 7(S)-Halogen bedeutet, R! Butyl ist und R3 Was-

65 serstoff bedeutet.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Y für 7(S)-Chlor steht.
12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

3

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c3h a"s

N h ch3

n hc-c1 $ '

•c-nh-ch

HO

Y \

ti/l ch3

oh deutet, R3 Wasserstoff ist und Y die Bedeutung von 7(S)-Hydroxy hat.
23. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R| und R3 Wasserstoff bedeuten und Y die Bedeu-

5 tung von 7(R)-Halogen hat.
24. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R|, welches sich in der 4-Stellung befindet, Ethyl bedeutet, R3 Wasserstoff ist und Y die Bedeutung von 7(R)-Ha-logen hat.

io 25. Verbindung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass Y die Bedeutung von 7(R)-Chlor hat.
26. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel c2hs und die phamazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

20

"*/ c-l

25

30

worin L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und deren 2-Phosphate, 2-Palmitate sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
27. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel c2h5

s-cha und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
14. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rj und R3 Wasserstoff bedeuten und Y für 7(S)-Ha-logen steht.
15. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff ist, R3 CH3 bedeutet und Y die Bedeutung von 7(S)-Halogen hat.
16. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R], welches sich in der 5-Stellung befindet* Ethyl bedeutet, R3 Methyl ist und Y die Bedeutung von 7(S)-Halogen hat.
17. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rh welches sich in der 5-Stellung befindet, Ethyl bedeutet, R3 Wasserstoff ist und Y die Bedeutung von 7(S)-Ha-logen hat.
18. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R] Wasserstoff bedeutet, R3 für-CH2-CH2OH und Y für 7(S)-Halogen stehen.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass Y die Bedeutung von 7(S)-Chlor hat.
20. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R] und R3 Wasserstoff bedeuten und Y die Bedeutung von 7(R)-Hydroxy hat.
21. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R] und R3 Wasserstoff bedeuten und Y die Bedeutung von 7(S)-Hydroxy hat.
22. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R], welches sich in der 4-Stellung befindet, Ethyl be-

40

c-l.

45 worin L in Anspruch 1 definiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
28. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

50

55

60

c2h an5

n h c-l.

worin L in Anspruch 1 definiert ist; und deren 2-Phosphate, 2-Palmitate sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säuread-65 ditionssalze.
29. Verbindung nach Anspruch 26,27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass Halogen im Rest L Chlor bedeutet.
30. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

647 244

4

R,

\<(ch2v worin A, B, E, R] und L wie in Anspruch 1 definiert sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
N.

-trC-L

ti

0

oder

.N,

■C-L

II

0

10 entsprechen, worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel ch3-

VCh2k

-c-DH

sch-

entspricht, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
32. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel mit 7(R)-Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-25 Hydroxy-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Halogen-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(R)-Halogen-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7(S)-Methoxy-methyl -1-thio-a-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-methyl -1- thio-a-lincosaminid, 7-Desoxy-7(S)- (2-hydroxyethylthio) -30 methyl-1-thio-a-lincosaminid oder 7-Desoxy-7(S)- (3-hydr-oxypropylthio) -methyl-1-thio-a-lincosaminid zur Reaktion gebracht wird.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

L— C-

II

0

■R1

I
E.

35

40

CH

ft HC-Cl

/ '

c-nk-ck.

I

worin A, B, D, E, R, und L wie in Anspruch l definiert sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. 33. Verbindung der Formel

45

ri

Ti/i oh worin R[' für Ethyl oder n-Butyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

(Ia)

s-ch-

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
34. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch l, die den Formeln

55

60

65

worin R, Ethyl oder n-Butyl bedeutet und L' die Bedeutung von 7(S)-Chlor-methyl l-thio-a-lincosaminid hat, katalytisch reduziert wird.

5

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36. Therapeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Menschen und Tieren, welche von krankheitsverursachenden Mikroparasiten befallen sind, nämlich Bakterien, Coccidien oder Mycoplasmen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 33 enthält, oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon.
37. Zusammensetzung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Dosiereinheiten vorliegt, deren jede 15 bis 500 mg von Verbindungen der Formel

R,

-C-L

•N

R_

durch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung der Formel

15

entspricht.

s-ch3

enthält, worin Rb n, R3 und L wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon.
38. Zusammensetzung nach Anspruch 36, geeignet für die parenterale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in steriles flüssiges pharmazeutisches Trägermaterial in solcher Menge enthält, dass die wirksame Verbindung der Formel
R.

rwfv C~L

II

0

•N

i

Rn worin Rh R3, n und L wie im Anspruch 1 definiert sind, in einer Konzentration von 5 bis 65 g/100 ml der Zusammensetzung vorhanden ist.
39. Zusammensetzung nach Anspruch 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung der Formel c2h

2"5

s-ch3

entspricht.
40. Zusammensetzung nach Anspruch 37 oder 38, da-