ES2243763T3

ES2243763T3 - Base libre de clindamicina cristalina.

Info

Publication number: ES2243763T3
Application number: ES02768713T
Authority: ES
Inventors: Robert S. Chao; Michael Hawley; Lisa M. Reeder; Donald P. Jones
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-26
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2022-08-26
Also published as: US20030073648A1; TWI232865B; US20050192236A1; EP1421093B1; DE60204897T2; US20030073647A1; MY134083A; BR0212214A; JP2005504785A; US20030073826A1; ATE298758T1; WO2003020736A1; DE60204897D1; EP1421093A1; CA2458644A1; AR037654A1; MXPA04001964A

Abstract

La clindamicina cristalina de la presente invención puede ser usada como una sustancia fármaco en formulaciones farmacéuticas que aprovechan la insolubilidad en agua de la forma de base libre de la clindamicina. Existen diferentes formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas de la base libre de clindamicina, de las cuales tres han sido identificadas aquí como Formas I, II y III. La Forma I de base libre cristalina de clindamicina se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 1 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 67ºC, un temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 517 J/g. La Forma II se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 5 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene unatemperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 63ºC, una temperatura pico de aproximadamente 75ºC y un calor asociado de aproximadamente 65 J/g. La Forma III se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 9 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 64ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 69 J/g.

Description

Base libre de clindamicina cristalina.

Esta invención se refiere a la base libre del fármaco antibiótico clindamicina y, más particularmente, a la base libre de clindamicina cristalina y a sus diferentes formas cristalinas. La invención también se refiere a métodos para producir dicho material, y a métodos para usar dicho material en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y la prevención de infecciones bacterianas.

La clindamicina es un antibiótico usado para tratar una amplia variedad de infecciones bacterianas. El compuesto también es conocido como 7(S)-cloro-7-desoxilincomicina, metil 7-cloro-6,7,8-tridesoxi-6-(1-metil-trans-4-propil-L-2-pirrolidincarboxamido)-1-tio-L-treo-\alpha-D-galacto-octo-piranósido ó metil 7-cloro-6,7,8-tridesoxi^{-}6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-\alpha-D-galacto-octo-piranósido.

La estructura de la clindamicina es tal como se muestra a continuación:

1

En los siguientes documentos se presentan diversos métodos de síntesis, propiedades y usos de la clindamicina: Patente de EE.UU. 3.969.516, Stoughton, publicada en 1976; Patente de EE.UU. 3.475.407, Bierkenmeyer, publicada en 1969; Patentes de EE.UU. 3.509.127 y 3.544.551, Kagan y Magerlein, publicadas en 1970; Patente de EE.UU. 3.513.155, Bierkenmeyer y col., publicada en 1970; Morozowich y Sinkula, Patentes de EE.UU. 3.508.904, publicada en 1971, y 3.655.885, publicada en 1972; Patente de EE.UU. 3.714.141, publicada en 1973; Patente de EE.UU. 4.568.741, inventor, publicada en 1986; Patente de EE.UU. 4.710.565, inventor, publicada en 1984; y WO 01/10407, publicada en 2001.

La clindamicina es usada actualmente en forma de sal, tal como el hidrocloruro de clindamicina, o en forma de éster, como el fosfato de clindamicina. Las sales y ésteres de clindamicina pueden ser aislados en sus formas cristalinas, siendo éstas útiles en numerosas aplicaciones. El hidrocloruro de clindamicina es altamente soluble en agua y la absorción posterior a la administración oral es rápida y casi completa. Dicha rápida y casi completa absorción acompañada de una vida media de aproximadamente 2,4 horas da como resultado que el fármaco es administrado de forma óptima en intervalos de 6 a 8 horas. Aunque esto puede proporcionar un tratamiento rápido y eficaz contra infecciones bacterianas, en algunos casos podría ser deseable que las formulaciones proporcionen un perfil fármaco-cinético diferente, tal como por ejemplo uno que permita un mayor intervalo de dosis.

La base libre de clindamicina, una forma amorfa, ha sido producida como producto final o como producto intermedio en la síntesis de hidrocloruro de clindamicina. Por ejemplo, algunas referencias describen la síntesis de base libre de clindamicina a partir de lincomicina seguido de la conversión de la base libre de clindamicina en sal de hidrocloruro y de la cristalización de la sal (véase por ejemplo, la Patente de EE.UU. número 3.475.407; la Patente de EE.UU. número 3.496.163). La base libre formada en estos procesos es la base libre amorfa que es caracterizada como un sólido amorfo amarillo (véase la Patente de EE.UU. número 3.496.163, Ejemplo 1) o como un vidrio transparente e incoloro (véase la Patente de EE.UU. número 3.475.407, Ejemplo 1). En los procedimientos usados en estas patentes, se indica que la base libre y la sal de hidrocloruro pueden ser sometidas a procedimientos de purificación tales como extracciones y lavados con disolventes y cromatografía, así como la interconversión entre la sal y la base libre, a pesar de dichas manipulaciones de la base libre, el material de base libre se describe siempre como un sólido amorfo. La base libre no cristalina es descrita en estas patentes.

La base libre de clindamicina amorfa es relativamente insoluble en agua en comparación con el hidrocloruro de clindamicina. Aunque la base libre amorfa de clindamicina presenta un espectro antibacteriano con el mismo alcance y magnitud que la sal de hidrocloruro de clindamicina (véase por ejemplo, la Patente de EE.UU. número 3.496.163, Ejemplo 2), hasta la fecha en la bibliografía no se han presentado preparaciones farmacéuticas de base libre de clindamicina que hayan sido usadas para tratar pacientes. La ausencia de datos publicados acerca de la preparación y uso de composiciones de base libre de clindamicina puede ser debida, al menos en parte, al hecho de que los materiales amorfos en general son conocidos por presentar diversas desventajas en el desarrollo farmacéutico. Sólidos amorfos, debido a su falta de estructura ordenada y organizada son menos estables energéticamente. La energía requerida para que una molécula de un fármaco escape de un cristal, por ejemplo, es superior a la requerida para que la misma molécula de fármaco escape de un compuesto amorfo no cristalino. Debido a este hecho, los sólidos amorfos normalmente presentan una mayor tasa de disolución, una mayor solubilidad aparente y una menor estabilidad química y física que los materiales cristalinos del mismo compuesto. Otra desventaja común de los sólidos amorfos es una higroscopía más pronunciada. Otra desventaja más de los sólidos amorfos es que a menudo son más difíciles de procesar como polvo seco que el polvo correspondiente constituido por polvo cristalino, ya que son más propensos a formar agregados y no fluyen tan fácilmente.

Birkenmeyer y col. (J. Med. Chem 13:616-619, 1970) menciona brevemente la cristalización de la base libre de clindamicina, pero no proporciona detalles que pudieran permitir llevar a cabo tal cristalización. Esta referencia describe tres procedimientos que pueden ser usados en la síntesis de clindamicina, todos los cuales dieron lugar a base libre, que a continuación puede ser convertida en la sal de hidrocloruro. La base libre formada de este modo fue caracterizada como "sólido amorfo". La referencia describe además la "cristalización" de una porción del sólido amorfo procedente de una mezcla etanol-agua para proporcionar base libre de clindamicina que fue caracterizada a continuación mediante rotación óptica y composición analítica. Sin embargo, no se presentaron resultados de ensayos que indicaran qué porciones, en caso de que hubiera alguna, del sólido amorfo cristalizado era base libre cristalina. Además, los métodos usados en el procedimiento de cristalización no fueron descritos con un detalle suficiente que permitiera que pudieran ser repetidos, y que el producto final pudiera ser analizado.

De este modo, aunque la base libre de clindamicina podría formar en potencia la base de nuevas formulaciones como consecuencia de ser insoluble en agua en comparación con la solubilidad en agua de la sal de hidrocloruro de clindamicina, no se han preparado composiciones farmacéuticas de clindamicina formulada con la base libre. Esto es debido a que la base libre cristalina de clindamicina, que los presentes inventores creen que es la forma farmacéutica preferida, no ha estado disponible hasta el momento.

Breve descripción de la invención

Por consiguiente, los presentes inventores han tenido éxito en la preparación de base libre de clindamicina cuya naturaleza es sustancialmente cristalina. La clindamicina cristalina de la presente invención puede ser usada como una sustancia fármaco en formulaciones farmacéuticas que aprovechan la insolubilidad en agua de la forma de base libre de la clindamicina. Existen diferentes formas cristalinas polimórficas y pseudopolimórficas de la base libre de clindamicina, de las cuales tres han sido identificadas aquí como Formas I, II y III. La Forma I de base libre cristalina de clindamicina se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 1 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 67ºC, un temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 517 J/g. La Forma II se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 5 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 63ºC, una temperatura pico de aproximadamente 75ºC y un calor asociado de aproximadamente 65 J/g. La Forma III se caracteriza por un espectro de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 9 y por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 64ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 69 J/g.

De este modo, la presente invención, en una realización dada, está dirigida a una base libre de clindamicina sustancialmente cristalina. La base libre de clindamicina en esta y en otras realizaciones es preferiblemente la Forma I, la Forma II o la Forma III. Es preferible que el material cristalino sea sustancialmente de una Forma polimórfica o pseudopolimórfica tal como la Forma I, la Forma II ó la Forma III, aunque las combinaciones de dos o más Formas entran dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones en las que la clindamicina presente es una base libre cristalina de una o más Formas polimórficas o pseudopolimórficas en combinación con material amorfo son menos preferibles.

En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una sustancia fármaco de base libre de clindamicina que comprende, preferiblemente, al menos aproximadamente un 10% (p/p) de base libre de clindamicina cristalina, más preferiblemente al menos aproximadamente un 50% (p/p) de base libre de clindamicina cristalina, más preferiblemente, sustancialmente todo base libre de clindamicina cristalina.

La presente invención, en otra realización, está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden base libre de clindamicina cristalina en una formulación farmacéuticamente aceptable. La base libre de clindamicina cristalina está presente en la composición en una concentración de, preferiblemente, al menos aproximadamente un 1% (p/p), más preferiblemente al menos aproximadamente un 10%, más preferiblemente al menos aproximadamente un 50% (p/p) y aún más preferiblemente, al menos aproximadamente un 80% (p/p) o más de base libre de clindamicina cristalina.

La base libre de clindamicina cristalina de la presente invención es sustancialmente insoluble en agua y por esta razón el material puede ser incorporado en formulaciones que presenten características de liberación sostenida o extendida. Por tanto en otra realización, la presente invención está dirigida a una formulación de liberación extendida que comprende base libre de clindamicina cristalina en una formulación farmacéuticamente aceptable. La formulación de liberación extendida es adecuada para la administración a un paciente preferiblemente con una frecuencia de no más de dos veces al día y más preferiblemente de no más de una vez al día. La formulación de liberación extendida para su administración dos veces al día y una vez al día proporciona niveles de sangre eficaces de clindamicina durante al menos 12 horas y durante al menos 24 horas, respectivamente. Las formulaciones de liberación extendida de clindamicina comprenden, preferiblemente, al menos aproximadamente un 10% (p/p), al menos aproximadamente un 50% (p/p), al menos aproximadamente un 80% (p/p) o más de base libre de clindamicina cristalina.

En otra realización, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar base libre de clindamicina cristalina. El proceso comprende proporcionar una disolución acuosa que contiene una sal de clindamicina; añadir una base a la disolución para formar un precipitado; y cristalizar la base libre de clindamicina a partir del precipitado. Preferiblemente, la sal de clindamicina es hidrocloruro de clindamicina y la base es hidróxido sódico.

La presente invención está dirigida en otra realización a otro proceso para preparar base libre de clindamicina. El proceso comprende: proporcionar una disolución acuosa que contiene un líquido orgánico soluble en agua y una base; añadir una disolución acuosa de una sal de clindamicina a la disolución acuosa que contiene el líquido orgánico soluble en agua; y aislar la base libre de clindamicina cristalizada formada. La sal de clindamicina es preferiblemente hidrocloruro de clindamicina. El líquido orgánico es preferiblemente un alcohol, tales como metanol o etanol. La base más preferible es hidróxido sódico.

Otra realización de la presente invención incluye un proceso para preparar una composición de clindamicina de liberación sostenida, comprendiendo dicho proceso el proporcionar una disolución acuosa que contiene una sal de clindamicina; cristalizar la base libre de clindamicina añadiendo una base a la disolución; e incorporar la base libre de clindamicina cristalizada en una formulación de liberación sostenida farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, se incorpora a la formulación al menos aproximadamente un 10% (p/p), al menos aproximadamente un 50% (p/p) o al menos aproximadamente un 80% (p/p) o más de base libre de clindamicina cristalina.

Esta presente invención también está dirigida al uso de base libre de clindamicina cristalina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición médica con clindamicina en un paciente que lo necesite. El método comprende proporcionar una composición que contiene una formulación de liberación sostenida de base libre de clindamicina cristalina, y administrar la composición al paciente. La formulación de liberación extendida comprende al menos aproximadamente un 10% (p/p), al menos aproximadamente un 50% (p/p), al menos aproximadamente un 80% (p/p) o más de base libre de clindamicina cristalina en una formulación farmacéuticamente aceptable.

Entre las distintas ventajas logradas con la presente invención, por tanto, puede destacarse la provisión de una nueva forma de base libre de clindamicina que es de naturaleza cristalina; la provisión de nuevos procesos para la preparación de la base libre de clindamicina cristalina; la provisión de una nueva clindamicina cristalina que puede ser usada de forma ventajosa en composiciones farmacéuticas; la provisión de una forma de la base libre de clindamicina que puede ser incorporada en nuevas formulaciones farmacéuticas basadas en la insolubilidad en agua de la base libre de clindamicina que presentan propiedades diferentes a las de las sales de clindamicina solubles en agua; y la provisión de nuevas formulaciones de liberación extendida que son adecuadas para una administración una o dos veces al día basadas en la insolubilidad de agua de la base libre.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el perfil de difracción de rayos-X en polvo de la Forma I de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 2 muestra el perfil de difracción de rayos-X en polvo de la Forma I de base libre de clindamicina amorfa.

La Figura 3 muestra el perfil de adsorción de humedad correspondiente a la Forma I de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 4 muestra un termograma de calorimetría de barrido diferencial de la Forma I de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 5 muestra el perfil de difracción de rayos-X en polvo de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 6 muestra el perfil de adsorción de humedad correspondiente a la Forma II de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 7 muestra un termograma de calorimetría de barrido diferencial de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 8 compara los espectros de difracción de rayos-X de las Formas I (parte superior) y II (parte inferior) de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 9 muestra el perfil de difracción de rayos-X en polvo de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 10 muestra el perfil de adsorción de humedad correspondiente a la Forma III de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 11 muestra un termograma de calorimetría de barrido diferencial de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 12 compara los espectros de difracción de rayos-X de las Formas I (parte superior) y III (parte inferior) de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 13 comprime los espectros de difracción de rayos-X en polvo de Forma I de base libre de clindamicina cristalina de fase pura (parte superior), una mezcla al 50% de Forma I cristalina y clindamicina amorfa (parte intermedia) y base libre de clindamicina amorfa de fase pura (parte inferior).

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un nuevo material de base libre de clindamicina que es de naturaleza sustancialmente cristalina. Por sustancialmente cristalina se pretende indicar que al menos aproximadamente el 80%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 90%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 95%, más preferiblemente al menos aproximadamente del 99% al 100% del material es cristalino en una base de peso por peso total (p/p). Sustancialmente todo con respecto a una composición que contiene un compuesto de clindamicina, tal como la base libre de clindamicina o la base libre de clindamicina cristalina o una forma cristalina diferente, pretende significar preferiblemente al menos el 95% (p/p), más preferiblemente al menos el 98% y aún más preferiblemente al menos del 99% al 100% de la composición está compuesta por compuesto de clindamicina. Por "aproximadamente" con respecto a un valor referido se pretende incluir un intervalo de valores desde un 1% por debajo y hasta un 1% por encima del valor referido. Por ejemplo, "aproximadamente" 1,0 pretende incluir un intervalo de valores entre 0,99 y 1,01.

La cristalinidad se refiere a la disposición ordenada de moléculas dentro de un sólido. Las moléculas de un cristal se disponen en estructuras o capas de geometría fija. A modo de comparación, los sólidos que se encuentran en un estado amorfo están compuestos de moléculas que no están orientadas y que están dispuestas con un ordenamiento de corto alcance. Se pretende que el porcentaje de cristalinidad de la base libre de clindamicina relacione la cantidad de material cristalino con el total de base libre amorfa y cristalina presente en una composición. El establecimiento de la cristalinidad y la determinación del porcentaje de cristalinidad se pueden llevar a cabo mediante una serie de métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen la difracción de rayos-X, tal como la utilización de difracción de rayos-X en polvo en busca de picos definidos indicativos de cristalinidad, la inspección de birrefringencia usando un microscopio polarizado, y los métodos de análisis térmico tales como la calorimetría de barrido diferencial.

La base libre de clindamicina cristalina puede encontrarse en diferentes formas cristalinas, es decir en polimorfos y/o pseudopolimorfos o en solvatos. Las diferentes formas de base libre de clindamicina pueden distinguirse usando métodos conocidos en la técnica, tales como las diferencias en los espectros de difracción de rayos-X y en los puntos de fusión. Los análisis de difracción de rayos-X en polvo pueden llevarse a cabo de acuerdo con métodos conocidos en la técnica (véase por ejemplo Buckton y col., Int. J. Pharm. 179:141-58; Giacovazzo, C. y col., en Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; 1996; Jenkins y col., en Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1996). La base libre de clindamicina cristalina puede distinguirse del material amorfo por la presencia de picos en el espectro de difracción de rayos-X y se pueden caracterizar y distinguir los diferentes polimorfos o pseudopolimorfos por los espaciados-d en Angstroms y por la intensidad de los picos del espectro de difracción de rayos-X. Normalmente, el material que es sustancialmente cristalino dará lugar a picos afilados de elevada frecuencia que presentan bajas anchuras limitadas por la resolución del instrumento. Los materiales que presentan un menor porcentaje de cristalinidad dan lugar a picos de difracción más anchos y más difusos. El material amorfo da lugar a señales anchas de muy baja frecuencia con algún harmónico ocasional.

La calorimetría de barrido diferencial (DSC, del inglés "Differential scanning calorimetry") también puede caracterizar materiales cristalinos (véase Hohne y col., Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlín, 1996). La DSC puede identificar endotermas con una temperatura de inicio extrapolada, una temperatura pico y un calor asociado en Julios/gramo (J/g) que representa una transición de punto de fusión para el polimorfo o pseudopolimorfo concreto.

Se cree que la base libre de clindamicina cristalina presenta una serie de polimorfos/pseudopolimorfos de los cuales se han identificado tres. Los tres polimorfos/pseudopolimorfos denominados aquí Forma I, II y III, dan lugar a picos agudos y estrechos de difracción de rayos-X y a endotermas de DSC. Los modelos de difracción de rayos-X distintivos son los mostrados en las Figuras 1, 5 y 9. Las endotermas de DSC muestran una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 66,9ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 50,7 J/g para la Forma I. La endoterma de DSC para la Forma II presenta una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 62,7ºC, una temperatura pico de aproximadamente 75,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 65,0 J/g. La endoterma de DSC correspondiente a la Forma III presenta una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 64,4ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69,4ºC y un calor asociado de aproximadamente 69,4 J/g.

Sustancia fármaco de clindamicina de la invención

La base libre de clindamicina cristalina de la presente invención comprende sustancias fármaco de clindamicina constituidas por base libre de clindamicina cristalina, microcristalina o nanocristalina. Una "sustancia fármaco" tal como se emplea aquí pretende significar un material que puede ser usado en la diagnosis, en la cura, en la mitigación, en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad. La sustancia fármaco de base libre de clindamicina de la presente invención es, preferiblemente, de naturaleza sustancialmente toda cristalina. El caso general es aquel en el que la cristalinidad y las formas polimórficas de las sustancias fármaco cristalinas juegan un papel fundamental a la hora de afectar a la disolución del fármaco, a su estabilidad química y a la biodisponibilidad del fármaco. Por tanto, es preferible que el material cristalino esté constituido sustancialmente por una forma cristalina tal como la Forma I, la Forma II ó la Forma III; aunque también se contemplan las combinaciones de dos o más de dichas formas dentro del alcance de la presente invención. Las sustancias fármaco de clindamicina cristalina de la presente invención en las que hay presente clindamicina en la forma de base libre cristalina en combinación con base libre amorfa, son menos preferibles aunque siguen estando dentro del alcance de la presente invención. Por tanto, de forma preferible, entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), más preferiblemente, entre aproximadamente el 10% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), más preferiblemente entre aproximadamente el 25% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), más preferiblemente entre aproximadamente el 60% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), más preferiblemente entre aproximadamente el 80% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), más preferiblemente entre aproximadamente el 90% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p), y aún más preferiblemente entre aproximadamente el 95% (p/p) y aproximadamente el 100% (p/p) de la clindamicina en una sustancia fármaco de la invención es base libre cristalina. La base libre cristalina en la sustancia fármaco de base libre de clindamicina cristalina está constituida preferiblemente por al menos un 80% (p/p), más preferiblemente por al menos un 90% (p/p), y aún más preferiblemente por al menos un 95% (p/p) de una forma cristalina tal como la Forma I, la Forma II ó la Forma III. En una realización particular, sustancialmente toda la clindamicina es base libre cristalina, es decir, la sustancia fármaco de clindamicina es sustancialmente una fase pura. Preferiblemente, sustancialmente toda la fase cristalina es de una forma cristalina tal como la Forma I, la Forma II ó la Forma III.

Se cree que las sustancias fármaco de base libre de clindamicina cristalina y sus composiciones presentarán una mayor estabilidad que los materiales de base libre de clindamicina amorfa y sus composiciones. El término "estabilidad", tal como se emplea aquí, pretende incluir la estabilidad química y la estabilidad física. Por estabilidad química se entiende que en unas condiciones de almacenamiento dadas no se producirá un grado sustancial de degradación química o de descomposición. Por estabilidad física se entiende que en unas condiciones de almacenamiento dadas no se producirá un grado sustancial de transformación en estado sólido tal como, por ejemplo, una cristalización, un cambio en la forma cristalina, una conversión al material amorfo, una hidratación, una deshidratación, una agregación, una solvatación, ni otros similares.

La base libre de clindamicina cristalina o una sustancia fármaco de clindamicina cristalina de la invención pueden ser preparadas mediante cualquier proceso adecuado, sin limitarse a los procesos descritos aquí.

Un proceso ilustrativo para preparar base libre de clindamicina cristalina incluye la formación de la base libre amorfa como un precipitado en un medio acuoso, seguido de agitación para cristalizar la base libre a partir del precipitado. Un ejemplo ilustrativo del método incluye disolver en primer lugar una sal de clindamicina, por ejemplo hidrocloruro de clindamicina, en un disolvente, preferiblemente un disolvente polar tal como por ejemplo agua. Se continúa añadiendo un material alcalino, es decir una base, en un vehículo acuoso tal como por ejemplo, una disolución de NaOH, tal como por ejemplo preferiblemente una disolución de NaOH entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 N, más preferiblemente NaOH entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1N, y más preferiblemente NaOH 0,5 N. Esto da lugar a la precipitación de la base libre amorfa. La base libre amorfa es cristalizada a continuación mediante agitación del precipitado por ejemplo por sonicación o agitando manualmente el precipitado, o sonicando y agitando manualmente el precipitado suspendido en el medio acuoso. A continuación la base libre cristalizada es separada preferiblemente mediante centrifugación, seguido de la extracción de la porción líquida. La base libre cristalizada se lava preferiblemente en al menos una etapa de lavado que incluya la adición de una disolución de lavado, una sonicación, agitación, centrifugación y eliminación de la disolución de lavado a partir del material cristalina. La disolución de lavado es preferiblemente acuosa y más preferiblemente agua.

En un método alternativo, la base libre de clindamicina cristalina puede ser producida empleando una lenta adición de sal de clindamicina, tal como hidrocloruro de clindamicina, disuelta en un disolvente polar tal como el agua o en una disolución alcalina acuosa que contiene una sustancia orgánica soluble en agua, preferiblemente un alcohol co-disolvente. La disolución acuosa que contiene una base con un alcohol co-disolvente se prepara añadiendo el álcali, es decir la base, en un vehículo acuoso tal como por ejemplo en una disolución de NaOH. La disolución de NaOH puede ser, por ejemplo, preferiblemente una disolución de NaOH entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 N, más preferiblemente NaOH entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1 N, y más preferiblemente NaOH aproximadamente 0,5 N. El alcohol co-disolvente está presente preferiblemente en una cantidad entre aproximadamente 2% y aproximadamente 20%, más preferiblemente entre aproximadamente 5% y aproximadamente 10%. Se puede usar cualquiera de entre una serie de alcoholes que son fácilmente miscibles con agua, preferiblemente metanol, etanol, n-propanol, t-butanol y otros similares. Normalmente los alcoholes de mayor peso molecular son menos solubles en agua y son menos preferidos. También se pueden usar como co-disolventes dioles tales como el 1,2-etanodiol (etilenglicol), el 1,2-propanodiol (propilenglicol) y el 1,2-butanodiol, y trioles tales como el 1,2,3-propanotriol (glicerol) y otros similares. También es posible usar una disolución acuosa de una sustancia orgánica soluble en agua tal como, por ejemplo, el acetato sódico.

Se prepara una disolución acuosa de una sal de clindamicina, tal como por ejemplo hidrocloruro de clindamicina y es añadida lentamente a la disolución alcalina con el alcohol co-disolvente, preferiblemente a lo largo de un periodo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 4 horas, más preferiblemente entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas y aún más preferiblemente entre aproximadamente 45 minutos y 75 minutos. Se deja evolucionar la cristalización durante entre 1 y 24 horas y el material de base libre cristalina es aislado mediante filtración, centrifugación y decantación, o mediante otras técnicas similares. En una realización preferida de este método, la disolución de hidrocloruro de clindamicina es añadida en un esquema de infusión multifase tal como por ejemplo con una primera fase de infusión lenta a lo largo de aproximadamente una hora, seguida de una infusión más rápida a lo largo de aproximadamente 30 minutos y concluyendo con una fase de infusión lenta a lo largo de una hora.

El material obtenido mediante cualquiera de los métodos descritos es aislado y secado, por ejemplo en una corriente de nitrógeno humidificado. El material seco puede seguir siendo procesado mediante por ejemplo una molienda para producir un polvo seco. Preferiblemente, la sal de clindamicina sustancialmente pura presenta una pureza de más del 95% (p/p), tal como por ejemplo el 99% (p/p) o más.

Una sustancia fármaco o un fármaco en polvo de clindamicina preparado de acuerdo con el anterior proceso o mediante cualquier otro proceso puede ser administrada oralmente, rectalmente o parenteralmente sin necesidad de ninguna formulación adicional, o en una suspensión sencilla en agua o en otro líquido farmacéuticamente aceptable. De forma alternativa, la sustancia fármaco o el polvo fármaco de clindamicina puede ser introducida directamente en cápsulas para una administración oral. Sin embargo, preferiblemente la sustancia fármaco o el polvo fármaco de clindamicina es sometido a un procesado adicional, normalmente con uno o más excipientes, para preparar una composición farmacéutica, por ejemplo una forma de dosis oral de liberación modificada o una forma de dosis que interactúa intraoralmente, tal como se describe más adelante.

Composiciones farmacéuticas

La base libre de clindamicina cristalina o una sustancia fármaco de clindamicina cristalina como la proporciona aquí puede ser formulada adicionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una composición farmacéutica. El término "excipiente" significa aquí cualquier sustancia, que en sí misma no es un agente terapéutico, usada como un portador o como un vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o que es añadida a una composición farmacéutica para mejorar su manejo, su liberación de fármaco, o sus propiedades de almacenamiento, o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo discreto tal como en una cápsula o una pastilla adecuada para la administración oral. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes de unión, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, glidantes, inhibidores de la cristalización, agentes modificadores de la liberación, plastificantes, agentes modificadores de la superficie, sustancias añadidas para enmascarar o para contrarrestar un olor o sabor desagradable, aromas, colorantes, fragancias y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición.

La composición farmacéutica de la presente invención contiene preferiblemente una cantidad de base libre de clindamicina cristalina antimicrobianamente eficaz para el tratamiento de una infección antibiótica en un sujeto. La cantidad de base libre de clindamicina cristalina apropiada para un sujeto dado depende de la especie del sujeto, del peso del sujeto y de la equivalencia en dosis de la lincosamida particular que se va a administrar al sujeto. Cuando el sujeto es un adulto humano, la composición farmacéutica contiene preferiblemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 800 mg, más preferiblemente entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 300 mg, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 200 mg, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 150 mg de base libre de clindamicina cristalina.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden preferiblemente al menos aproximadamente el 1% (p/p), más preferiblemente al menos aproximadamente el 10% (p/p), más preferiblemente al menos aproximadamente el 50% (p/p), aún más preferiblemente al menos aproximadamente el 80% (p/p) de base libre de clindamicina cristalina.

Los excipientes empleados en las composiciones de la invención pueden ser sólidos, semisólidos, líquidos o combinaciones de ellos. Las composiciones de la invención que contienen excipiente pueden ser preparadas mediante cualquier técnica conocida de farmacia que comprenda el mezclamiento de un excipiente con un fármaco o agente terapéutico. Una composición de la invención contiene una cantidad deseada de clindamicina por unidad de dosis y, si está dirigida a una administración oral, puede estar en la forma de, por ejemplo, una pastilla, una píldora, una cápsula dura o blanda, un rombo, una caché, un polvo dispensable, gránulos, esferas, una suspensión, un elixir, un líquido, o en cualquier otra forma razonablemente adaptada para dicha administración. Si está destinada a una administración parenteral, puede estar en la forma de, por ejemplo, una suspensión. Si está destinada a una administración rectal, puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio. Las formas de dosis orales preferidas actualmente son unidades discretas en las que cada una contiene una cantidad predeterminada del fármaco, tales como pastillas o cápsulas. Las formas de dosis más preferidas actualmente son las formas de dosis oral de liberación modificada que incluyen, aunque no se limitan a, pastillas recubiertas, esferas recubiertas, esferas de matriz y formulaciones en cápsula.

A continuación se presentan ejemplos no limitantes de excipientes que pueden ser usados para preparar composiciones farmacéuticas de la invención.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. A modo de ejemplo, los diluyentes adecuados incluyen, tanto de forma individual como en combinación, lactosa, incluyendo la lactosa anhidra y el monohidrato de lactosa; almidones, incluyendo el almidón directamente compresible y almidones hidrolizables (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™ 2000) y monohidrato de dextrosa; dihidrato de fosfato dibásico de calcio; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de confitería, monohidrato de sulfato monobásico de calcio; dihidrato de sulfato de calcio; trihidrato granular de lactato de calcio; dextratos; inositol; cereales sólidos hidrolizados; amilosa; celulosas que incluyen la celulosa microcristalina, fuentes de a-celulosa y de celulosa amorfa de calidad alimentaria (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato cálcico; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y otros similares. Dichos diluyentes, cuando están presentes, constituyen en total aproximadamente entre el 5% y aproximadamente el 99%, preferiblemente entre el 10% y aproximadamente el 85%, y más preferiblemente entre el 20% y aproximadamente el 80%, del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados presentan preferiblemente propiedades de fluidez adecuadas, y, cuando se desea la forma de pastillas, propiedades de compresibilidad
adecuadas.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables, particularmente para formulaciones de pastilla. Los desintegrantes adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, almidones, incluyendo el glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab™ de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National™ 1551, National™ 1550, y Colorcon™ 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum^{TM} HV), celulosas tales como la celulosa purificada, la celulosa microcristalina, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica, la croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como las gomas de agar, de guar, de algarroba, de karaya, de pectina y de tragacanto.

Si se desea, los desintegrantes pueden ser añadidos en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, en particular antes de la granulación o durante la etapa de lubricación anterior a la compresión. Dichos desintegrantes, cuando están presentes, constituyen en total aproximadamente entre el 0,2% y aproximadamente el 30%, preferiblemente entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el 10%, y más preferiblemente entre el 0,2% y aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente como excipientes uno o más agentes de unión o adhesivos farmacéuticamente aceptables. Dichos agentes de unión y adhesivos preferiblemente confieren al polvo que va a ser empastillado una cohesión suficiente como para permitir el empleo de operaciones de procesado normales tales como el dimensionamiento, la lubricación, la compresión y el empaquetamiento, pero permitiendo también que la pastilla se desintegre y que la composición sea absorbida por ingestión. Los agentes de unión y los adhesivos adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, acacia; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales como, pero sin limitarse a, almidones pregelatinizados (por ejemplo, National^{TM} 1511 y National™ 1500); celulosas tales como, pero sin limitarse a, metilcelulosa y carmelosa sódica (por ejemplo, Tylose™); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de aluminio y magnesio; PEO; goma de guar; ácidos de polisacáridos; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29132; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Dichos agentes de unión y/o adhesivos, cuando están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 25%, preferiblemente entre aproximadamente el 0,75% y aproximadamente el 15%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente como excipientes uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables. Dichos agentes humectantes son seleccionados preferiblemente para mantener la clindamicina en íntima asociación con el agua, una condición que se cree mejora la biodisponibilidad de la composición.

Ejemplos no limitantes de tensioactivos que pueden ser usados como agentes humectantes en las composiciones de la invención incluyen los compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, sulfosuccinato sódico de dioctilo, éteres de alquilfenilo de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros bloque de polióxido de etileno y de polióxido de propileno), glicéridos y aceites de ácido graso de polióxido de etileno, por ejemplo mono- y diglicéridos caprílicos/cápricos de polióxido de etileno (8) (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino de polióxido de etileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polióxido de etileno (40); éteres de alquilo de polióxido de etileno, por ejemplo éter de cetostearilo de polióxido de etileno (20), ésteres de ácido graso de polióxido de etileno, por ejemplo estearato de polióxido de etileno (40), ésteres de sorbitán de polióxido de etileno, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácido graso de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato sódico, ácidos grasos y sus sales, por ejemplo ácido oleico, oleato sódico y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de ellos. Dichos agentes humectantes, cuando están presentes, constituyen en total entre aproximadamente el 0,25% y aproximadamente el 15%, preferiblemente entre aproximadamente el 0,4% y aproximadamente el 10%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.

Las composiciones de la invención pueden comprender una formulación de liberación modificada. Una formulación de liberación modificada o una forma de dosis de liberación modificada se refiere a una preparación en la que la velocidad y/o la localización de la liberación de la sustancia fármaco activa es distinta a la de la forma de dosis convencional que es administrada por la misma ruta (para una revisión, véase Shargel y Yu en Applied Biopharmaceutics & Phamacokinetics, Fourth Edition, Mehalik, Ed., Appleton & Lange, Stamford, CT, 1999, pp. 169-203). Las formas de dosis de liberación modificada incluyen formas de dosis de liberación extendida, formas de dosis de liberación retardada y formas de dosis de liberación dirigida. Las formas de dosis de liberación extendida incluyen formas de dosis que han sido designadas como formas de dosis de velocidad de liberación extendida, formas de dosis de liberación sostenida, formas de dosis de acción sostenida, formas de dosis de acción prolongada, formas de dosis de acción duradera o formas de dosis de liberación retardada. Dichas formas de dosis de liberación extendida permiten una reducción en la frecuencia de dosis en comparación con una liberación intermedia, la forma de dosis convencional correspondiente al mismo fármaco. Por ejemplo, una forma de dosis de liberación extendida que permite que el fármaco formulado se administre dos veces al día, es decir cada 12 horas, en comparación con una forma de dosis convencional que es administrada cuatro veces al día, es decir cada 6 horas, o tres veces al día, es decir cada 8 horas, constituye una forma de dosis de liberación extendida. Las formas de dosis deliberación retardada liberan al menos una porción del fármaco en un tiempo o tiempos diferentes del inmediatamente posterior a la administración, aunque otra porción puede ser liberada justo después de la administración. Un producto de liberación retardada conocido comúnmente son las pastillas entéricas recubiertas. Las formas de dosis de liberación dirigida liberan el fármaco en las proximidades de la posición fisiológica de acción seleccionada.

Una estrategia para obtener una acción prolongada de un fármaco es seleccionar una forma del fármaco que presente una solubilidad reducida de tal modo que se produzca la disolución del fármaco de forma lenta a lo largo de un periodo de varias horas. De este modo, la base libre de clindamicina, que presenta una baja solubilidad en agua, proporciona una forma de clindamicina de la cual se esperaría que presentara una lenta disolución y una acción de fármaco prolongada en comparación con la sal de hidrocloruro de clindamicina soluble en agua. Se puede usar una formulación adicional de la base libre de clindamicina para producir una preparación de liberación extendida. Dichas preparaciones de liberación extendida incluyen, pero no se limitan a, preparaciones de liberación sostenida en forma de pellet, en las que los núcleo preformados están recubiertos con el fármaco que a su vez está recubierto con un recubrimiento protector para permitir una liberación del fármaco sostenida o prolongada; pastillas de acción prolongada, en las que una formulación del fármaco de disolución lenta es incorporada en una pastilla; preparaciones de intercambio iónico en las que se forma un complejo no absorbible entre el fármaco y una resina de intercambio iónico y el fármaco es liberado mediante el intercambio con iones en el tracto gastrointestinal; preparaciones de pastilla de núcleo en las que el núcleo de la pastilla es una componente de liberación lenta de fármaco y la porción exterior de la pastilla es una formulación de liberación rápida del fármaco, pastillas matriz con forma de goma en las que un excipiente dentro de la pastilla se hincha en presencia de agua para producir una matriz con lo que se ralentiza la disolución del fármaco; la microencapsulación en la que se recubren partículas de fármaco con un material que da lugar a un liberación gradual del fármaco desde la pastilla; pastillas de matriz polimérica en las que una matriz polimérica proporciona una liberación de fármaco constante y lenta; y preparaciones de liberación controlada osmóticamente en las que la administración del fármaco está controlada por un liberación del fármaco llevad a cabo osmóticamente, y otros similares (para una revisión, véase Shargel y Yu, ver anteriormente, 1999).

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen uno o más agentes modificadores de la liberación farmacéuticamente aceptables, que pueden servir como una matriz para la sustancia fármaco de base libre de clindamicina cristalina para producir una liberación de fármaco lenta pero continua. Dichos agentes modificadores de la liberación incluyen materiales en forma de goma tales como la metilcelulosa, la goma de tragacanto, el Veegum y ácido algínico. Otros agentes modificadores de la liberación incluyen sustancias poliméricas que pueden formar una matriz que incluye polímeros sintéticos, semisintéticos o naturales, que incluyen, pero no se limitan a, celulosa de etilo, ftalato de celulosa de hidroxipropilmetilo, ftalato de acetato de celulosa, celulosa, trimelitato de acetato, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), polivinil alcohol, ftalato de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio y copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos o mezclas de ellos. Agentes modificadores de la liberación adicionales incluyen lípidos tales como alcanos, mono-, di- o triglicéridos, ácidos grasos libres, alcoholes grasos, aceites fijos, grasas y ceras, tales como la cera carnauba y la cera de abeja.

Aunque la base libre de clindamicina cristalina podría proporcionar potencialmente una base para la preparación de formulaciones de acción prolongada, una formulación de liberación inmediata de la base libre sería menos preferida para alcanzar una acción prolongada del fármaco. Esto es debido a que una formulación de liberación inmediata de base libre de clindamicina probablemente liberará una porción significativa del fármaco en el estómago. La secreción de HCl en el estómago da como resultado un pH bajo de aproximadamente entre 1 y 2 en presencia de comida y un pH en ayuno de aproximadamente entre 3 y 5. En condiciones de pH bajo, es de esperar que el contraión cloruro disponible convierta la base libre de clindamicina liberada inmediatamente en sal de hidrocloruro soluble en agua. Sin embargo, esto tendría el resultado de incrementar sustancialmente la velocidad de disolución hasta acercarse a la de la sal de hidrocloruro, y se esperaría poca o ninguna acción prolongada del fármaco en comparación con la misma formulación de clindamicina preparada con la sal de hidrocloruro. Por esta razón, en determinadas realizaciones, es deseable proporcionar una formulación de liberación retardada de la base libre tal como un recubrimiento entérico de la preparación, o incorporar agentes de tamponamiento a la composición.

Los polímeros de recubrimiento entérico que pueden ser utilizados con la presente invención incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, carboximetiletilcelulosa, ésteres de metilo de ácido acrílico coolimerizado/ácido metacrílico. (Véase las Patentes de EE.UU. Nos. 6.224.911 y 4.857.337 para una descripción de recubrimientos entéricos y de métodos para aplicar dichos recubrimientos).

La incorporación de un agente de tamponamiento en la formulación también puede disminuir la conversión de base libre de clindamicina en sal de hidrocloruro en realizaciones en las que se desea una acción de fármaco prolongada. Los agentes de tamponamiento pueden ser cualesquiera de una amplia variedad de agentes que incluye, pero no se limita a, carbonatos o bicarbonatos de sodio, calcio o magnesio; hidróxido de calcio, de magnesio o de aluminio; óxido de magnesio; sales sódicas, potásicas o magnésicas de ácido cítrico, de ácido fumárico, de ácido adípico, de ácido tartárico, de ácido ascórbico, de ácido glutámico o de ácido aspártico, y otros similares.

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más plastificantes farmacéuticamente aceptables. Los plastificantes adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, dibutilsebacato, propilenglicol, trietilcitrato, tributilcitrato, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, acetiltrietilcitrato, acetilbutilcitrato, dietilftalato, dibutilftalato, triacetina, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media).

Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente como excipientes uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (que incluyen antiadherentes y/o glidantes). Los lubricantes adecuados incluyen, tanto individualmente como en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sus sales, incluyendo los estearatos magnésico, cálcico y sódico; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato sódico; cloruro sódico; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato sódico; laurilsulfato sódico; y laurilsulfato magnésico. Dichos lubricantes, cuando están presentes, constituyen en total aproximadamente entre el 0,1% y aproximadamente el 10%, preferiblemente entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el 8%, y más preferiblemente entre el 0,25% y aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.

El estearato de magnesio es un lubricante preferido usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipo y la mezcla granulada durante la compresión de las formulaciones de pastilla.

Los antiadherentes adecuados incluyen el talco, el almidón de maíz, la DL-leucina, el laurilsulfato sódico y los estearatos metálicos. El talco es una antiadherente o glidante preferido usado, por ejemplo, para reducir la pegajosidad de la formulación con las superficies del equipo, así como para reducir la electricidad estática de la mezcla. El talco, cuando está presente, constituye aproximadamente entre el 0,1% y aproximadamente el 10%, preferiblemente entre aproximadamente el 0,25% y aproximadamente el 5%, y aún más preferiblemente entre el 0,5% y aproximadamente el 2%, del peso total de la composición.

Los glidantes pueden ser usados para promover la fluidez de una formulación sólida. Los glidantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato cálcico tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio. El dióxido de silicio coloidal es particularmente preferido.

En la técnica farmacéutica se conocen otros excipientes tales como los colorantes, los aromatizantes y los edulcorantes, y pueden ser usados en las composiciones de la presente invención. Por ejemplo, las pastillas pueden ser recubiertas con un recubrimiento entérico, o pueden permanecer sin recubrir. Las composiciones de la invención además pueden comprender, por ejemplo, agentes de tamponamiento.

Las formas de dosis sólidas de la invención pueden prepararse mediante cualquier proceso adecuado, sin limitarse a los procesos descritos aquí.

Un proceso ilustrativo comprende (a) una etapa de mezclamiento de la base libre de clindamicina cristalina o de una sustancia fármaco de clindamicina cristalina de la invención con uno o más excipientes para formar una mezcla, y (b) una etapa de empastillado o encapsulado de la mezcla para formar pastillas o cápsulas, respectivamente.

En otro proceso ilustrativo, la fabricación de una forma de dosis de liberación modificada, comprende, (a) una etapa de mezclamiento de la base libre de clindamicina cristalina o de una sustancia fármaco de clindamicina cristalina de la invención con uno o más agentes modificadores de la liberación y uno o más excipientes para formar una mezcla, (b) una etapa opcional de granulación de dicha mezcla, (c) una etapa opcional de secado, (d) una etapa opcional de mezclamiento con uno o más excipientes y (e) una etapa de empastillado de la mezcla para formar pastillas.

En otro proceso ilustrativo, la fabricación de una forma de dosis de liberación modificada, comprende, (a) una etapa de formación de esferas pequeñas de base libre de clindamicina cristalina o de una sustancia fármaco de clindamicina cristalina de la invención y uno o más excipientes para formar una mezcla, (b) una etapa de recubrimiento de dichas esferas con una o más capas que comprenden sustancias modificadoras de la liberación, (c) una etapa opcional de empastillado o de encapsulado de las esferas recubiertas para formar pastillas o cápsulas, respectivamente.

En un proceso ilustrativo, la fabricación de una forma de dosis que interactúa intraoralmente, comprende, (a) una etapa opcional de recubrimiento de las partículas de base libre de clindamicina cristalina o de sustancia fármaco de clindamicina cristalina con uno o más excipientes con el fin de enmascarar el sabor tal como saben hacerlo aquellos con conocimientos en la técnica, (b) una etapa de mezclamiento de dichas partículas con excipientes adecuados, por ejemplo aromatizantes y edulcorantes.

Dosis de clindamicina

Las formas de dosis de clindamicina de la invención comprenden preferiblemente clindamicina en una cantidad de dosis diaria entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 3 g, más preferiblemente entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2 g, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente
1,8 g.

Las composiciones de la invención comprenden una o más unidades de dosis administrables oralmente. Cada unidad de dosis comprende clindamicina en una cantidad terapéuticamente eficaz que preferiblemente está entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 1000 mg, por ejemplo entre aproximadamente 20 y aproximadamente 600 mg. El término "unidad de dosis" significa una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico o profiláctico, en el presente caso clindamicina, adecuada para que una única administración oral proporcione un efecto terapéutico. Normalmente una unidad de dosis, o una pequeña pluralidad de unidades de dosis (de hasta aproximadamente 4), en una única administración proporciona una dosis que comprende una cantidad suficiente del agente para conseguir el efecto deseado. La administración de dichas dosis se puede repetir tanto como se requiera, normalmente con una frecuencia de dosis de hasta 4 veces al día. Las formulaciones de liberación extendida serían administradas con una frecuencia de dosis no superior a dos veces al día o una vez al día.

Debe entenderse que una cantidad terapéuticamente eficaz de clindamicina para un sujeto depende, entre otros factores, del peso corporal del sujeto. Aquí, un "sujeto" al que se puede administrar un agente terapéutico o una composición derivada incluye un paciente humano de cualquier sexo y de cualquier edad, y también incluye cualquier animal no humano, particularmente un animal de sangre caliente, más particularmente un animal doméstico o de compañía, a modo de ejemplo un gato, un perro o un caballo. Cuando el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo un perro), por ejemplo probablemente una cantidad de clindamicina relativamente baja, en el intervalo preferido entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg, proporcione concentraciones en sangre consistentes con la eficacia terapéutica. Cuando el sujeto es un adulto o un animal grande (por ejemplo un caballo), probablemente alcanzar dichas concentraciones de suero en sangre de clindamicina requiera unidades de dosis que contengan una cantidad de clindamicina relativamente mayor.

Las unidades de dosis típicas de una composición de la invención contienen aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 37,5, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 175, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 700, aproximadamente 800, aproximadamente 900 y aproximadamente 1000 mg de clindamicina. Para un humano adulto, una cantidad de clindamicina terapéuticamente eficaz por unidad de dosis de una composición de la presente invención normalmente está entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1000 mg. La dosis preferida para un adulto es preferiblemente 200-700 mg, y más preferiblemente aproximadamente 300 ó aproximadamente 600 mg. Se puede seleccionar una unidad de dosis que contiene una cantidad concreta de clindamicina para acomodar cualquier frecuencia de administración deseada para alcanzar una dosis diaria deseada. La dosis diaria y la frecuencia de administración, y por tanto la selección de la unidad de dosis apropiada, dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, y la naturaleza y gravedad de la condición o desorden, y por tanto pueden variar ampliamente.

El término "administración oral" incluye cualquier forma de entrega de un agente terapéutico o de una composición derivada a un sujeto, en la que el agente o la composición son colocados en la boca del sujeto, tanto si el agente o la composición son tragados inmediatamente como si no. Por tanto "administración oral" incluye la administración bucal y la sublingual, así como la administración esofagal. La absorción del agente se puede producir en cualquier parte o partes del tracto gastrointestinal, incluyendo la boca, el esófago, el estómago, el duodeno, el íleo y el colon. El término "administrable oralmente" significa adecuado para la administración oral.

Método de tratamiento

La presente invención está dirigida adicionalmente a un método terapéutico para tratar una infección bacteriana, en la que está indicado el tratamiento con clindamicina, comprendiendo dicho método la administración oral de una composición de la invención a un sujeto que lo necesite. El régimen de dosis para prevenir o para curar la infección se corresponde preferiblemente con entre 150 y 450 mg cada 6 horas para adultos y para las formulaciones de liberación extendida con de 300 a 900 mg cada 12 horas o con de 600 a 1800 mg cada 24 horas. A los pacientes pediátricos se les administra normalmente entre 8 y 20 mg/kg/día divididos en tres o cuatro dosis iguales. El régimen de dosis puede ser modificado de acuerdo con una variedad de factores. Estos incluyen la forma, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del sujeto, y la naturaleza y la gravedad del desorden. De este modo, el régimen de dosis realmente empleado puede variar ampliamente y, por tanto, se puede desviar de los regímenes de dosis preferidos establecidos anteriormente.

El compuesto que vaya a ser administrado en combinación con clindamicina puede ser formulado separado de la clindamicina o puede ser co-formulado con la clindamicina en una composición de la invención.

Aplicabilidad industrial de la invención

Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento y la prevención de un amplio abanico de infecciones bacterianas. Dichas composiciones pueden ser usadas para el tratamiento de infecciones graves provocadas por bacterias anaeróbicas susceptibles, por estreptococos, neumococos, y estafilococos, por ejemplo infecciones graves del tracto respiratorio tales como el empiema, la neumonitis anaeróbica y el absceso de pulmón; infecciones graves de la piel y de tejidos blandos; septicemia; infecciones intra-abdominales tales como la peritonitis y el absceso intra-abdominal (normalmente resultado de organismos anaeróbicos residentes en el tracto gastrointestinal normal); infecciones de la pelvis femenina y el tracto genital femenino tales como la endometritis, el absceso no gonocócico tubo-ovariano, la celulitis pélvica y la infección vaginal post-operatoria.

Además de ser útiles para el tratamiento humano, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de los animales de compañía, los animales exóticos, los animales de granja y similares, en particular mamíferos.

Los siguientes Ejemplos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la presente invención. Los Ejemplos permitirán una mayor comprensión de la invención y una mejor percepción de sus ventajas.

Ejemplo 1

Este ejemplo ilustra un método de preparación de base libre de clindamicina cristalina, la Forma I, mediante la adición de NaOH a una disolución de hidrocloruro de clindamicina.

La base libre de clindamicina cristalina, la Forma I, fue generada en el laboratorio (escala de 45 g) como se indica a continuación:

Se preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina disolviendo 57,12 gramos de hidrocloruro de clindamicina en 175 ml de agua desionizada en un vaso de precipitados de 500 ml. A la disolución se añadieron lentamente aproximadamente 130 ml de NaOH 1,0 N. La disolución se volvió turbia y en el fondo del vaso de precipitados se formaron grumos pegajosos blancos con forma de esfera. La mezcla de la disolución del vaso de precipitados procedente de la etapa anterior fue agitada y sometida a sonicación y los grumos con forma esférica fueron disgregados manualmente.

Después de la disgregación, los grumos esféricos se transformaron en especies sólidas pequeñas de color blanco y fueron precipitados dentro de la disolución. A continuación la mezcla fue agitada durante 10 minutos y fue sometida a ultrasonidos durante aproximadamente 30 minutos. Después de eso, la mezcla de la disolución fue agitada con una velocidad moderada en una placa de agitación magnética durante toda la noche.

Después de la agitación nocturna, los sólidos de precipitado blanco de la mezcla eran uniformemente pequeños y tenían forma cúbica. Se determinó que los sólidos eran cristalinos empleando un microscopio polarizado.

La mezcla fue centrifugada a 3000 RPM durante 10 minutos y la porción líquida fue eliminada.

Los sólidos que quedaban en el vaso de precipitados fueron lavados añadiendo 50 ml de agua desionizada y 10 ml de NaOH 0,5 N; tras agitación y ultrasonidos la mezcla fue centrifugada a 3000 RPM durante 10 minutos.

La porción líquida fue eliminada, y se añadieron 50 ml de agua desionizada al vaso de precipitados. A continuación la mezcla fue agitada, sometida a ultrasonidos y centrifugada. El material centrifugado fue filtrado con una instalación de filtración a vacío y la porción sólida de la mezcla centrifugada se quedó en el filtro mientras que la porción líquida fue descargada.

El sólido blanco que quedó en el filtro fue lavado cinco veces, cada una de ellas con 50 ml de agua desionizada. Entre cada lavado se realizó una agitación con una varilla de vidrio.

Una vez que todo el líquido había sido descargado, el sólido blanco fue retirado del filtro. El material cristalino blanco resultante fue secado con una moderada corriente de nitrógeno.

El rendimiento después del secado fue de 44,08 g de base libre de clindamicina cristalina, que fue clasificada como Forma I tal como se describe más adelante.

Se verificó la cristalinidad con difracción de rayos-X en polvo.

Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra el análisis de difracción de rayos-X en polvo de la base libre de clindamicina cristalina, la Forma I.

Se empleó el análisis de difracción de rayos-X en polvo (DRXP) para determinar la cristalinidad relativa de clindamicina tal como se prepara en el Ejemplo 1 y en los ejemplos posteriores mostrados más adelante. Los datos de DRXP fueron recogidos usando un Sistema de Difracción Avanzado Scintag que opera con el software DMS/NT de Scintag. Este sistema usa un detector de estado sólido de peltier enfriado y una fuente de rayos-X de cobre mantenida a 45 kV y a 40 mA para proporcionar emisión CuK\alpha_{1} a 1,5406 \ring{A}. La abertura de haz fue controlada usando una divergencia de tubo y aberturas de anti-dispersión de 2 y 4 mm respectivamente, mientras que el detector anti-dispersión y las aberturas receptoras fueron fijadas en 0,5 y 0,3 mm respectivamente. Los datos fueron recogidos entre 2º y 40º de ángulo dos-teta (2\theta) usando un tamaño de paso de 0,03º/punto y un tiempo de integración de un segundo/punto. Las muestras fueron preparadas usando recipientes Scintag redondos de acero cargados hasta arriba, y fueron ajustadas con injertos de aluminio de 12 mm para acomodar volúmenes de muestra pequeños.

Los compuestos orgánicos cristalinos normalmente constan de un elevado número de átomos, que se encuentran dispuestos en una estructura periódica en un espacio tridimensional. Se considera que la difracción de rayos-X en polvo (DRXP) es uno de los métodos más sensibles para determinar la cristalinidad de materiales sólidos. Cuando son excitados por radiación de rayos-X, los cristales dan lugar a máximos explícitos en ángulos de difracción específicos para reflejar los espaciados interplanares de la estructura del cristal, según predice la ley de Bragg. De este modo, el perfil de DRXP de un material cristalino presenta picos distintivos característicamente agudos. Por el contrario, los sólidos amorfos o no cristalinos normalmente dan lugar a un perfil de DRXP monótono con bandas anchas y difusas; debido a que dichos sólidos carecen del ordenamiento de largo alcance de una estructura de cristal que se repite.

Para fines comparativos, se preparó el material amorfo disolviendo la Forma I de base libre de clindamicina cristalina en metanol y evaporando hasta sequedad para dar lugar a un material amorfo de aspecto vidrioso.

Las diferencias de cristalinidad entre las bases libres de clindamicina amorfa y cristalina quedan ilustradas claramente en los análisis de DRXP mostrados en las Figuras 1 y 2. Las bandas anchas difusas sin ningún pico característico de la Figura 2 son indicativas de un material amorfo correspondiente a la base libre de clindamicina cristalina. La clindamicina de esta muestra era sustancialmente fase pura de clindamicina amorfa.

En la Figura 1, la aparición de múltiples picos de difracción agudos e intensos indica una excelente cristalinidad de la base libre de clindamicina cristalina, que es identificada como la Forma I de base libre de clindamicina cristalina. No existe ninguna evidencia de que hubiera material amorfo presente en la muestra cristalina, de tal modo que si lo había no sería más que un componente minoritario.

Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra la gravimetría de absorción de humedad (DMSG) de la Forma I de base libre de clindamicina cristalina.

Usamos DMSG para estudiar la absorción y desorción de humedad de la base libre de clindamicina. La absorción de humedad es una característica importante del material sólido, ya que cualquier molécula de fármaco presenta diferentes perfiles de absorción de humedad en diferentes fases sólidas. Por lo tanto, en este estudio hemos complementado las medidas de DMSG con el análisis de DRXP.

Con el fin de comprender la captación de humedad de la base libre de clindamicina y su estabilidad en diferentes humedades se realizó un estudio usando una microbalanza atmosférica controlada isotérmicamente (CAM, del inglés "controlled atmospheric microbalance"). Se emplearon muestras de aproximadamente 10 mg en la balanza, y las muestras fueron analizadas tal cual eran recibidas. El día de comienzo del análisis se fijó la humedad en condiciones ambientales. A no ser que se especifique lo contrario, el análisis normal de DMSG consistió en tres escaneos: desde ambiente hasta 90% de HR, de 90% de HR hasta 0% de HR, de 0% de HR hasta 90% de HR. La velocidad de escaneo fue de 3% de HR/paso. Se midió la masa cada dos minutos y se empleó una ventana de equilibrio de 5 puntos en 0,001 mg. Se cambió la HR hasta el siguiente valor (+/- 3% HR) cuando la masa de la muestra era estable dentro de 0,001 mg. Se usó el programa de Visual Basic dmsgscn2.exe para controlar la recogida de datos y para exportar la información a una hoja Excel.

La Figura 3 es el resultado de DMSG del estudio de DMSG isotermo (a 25ºC) del material de Forma I de base libre de clindamicina cristalina. En el comienzo del análisis, el material de Forma I contiene aproximadamente un 4% de agua, lo cual es consistente con una estructura monohidratada. En el primer escaneo, retiene el contenido de humedad procedente del ambiente hasta un 70% de HR, entre el 70% de HR y el 90% de HR absorbió aproximadamente un 2% de humedad. Puesto que el DRXP del material húmedo da lugar al mismo espectro de difracción que el material de partida de Forma I, probablemente la humedad absorbida se encuentra en la superficie y no dentro de la estructura del cristal. El segundo escaneo indica que la liberación lenta de humedad desde el material según disminuye la humedad desde 90% de HR hasta 6% de HR en el ensayo de secado realizado (90 -> 6% HR a 25 C). Por debajo del 6% de HR, el material pierde su contenido de agua de hidratación y se transforma en material amorfo, comprobado con la DRXP. El tercer escaneo indica que la base libre de clindamicina amorfa no es de naturaleza cristalina entre 0% de HR y 80% de HR; por encima del 80% de HR el material se transforma en base libre de clindamicina cristalina.

A partir del resultado de la DMSG de 3 escaneos, es evidente que la Forma I de base libre de clindamicina cristalina es estable en condiciones de humedad moderada (entre el 10% y el 90% de HR); sin embargo, podría perder su agua de hidratación y convertirse en la BLC amorfa o no cristalina en los intervalos de humedad relativa extremadamente baja (por debajo del 6% de HR).

Ejemplo 4

Este ejemplo ilustra la caracterización del comportamiento térmico de la Forma I de base libre de clindamicina cristalina usando calorimetría de barrido diferencial (DSC).

El estudio de DSC fue realizado usando un módulo de TA Instruments modelo 2920 module con un controlador Thermal Analyst 5000 (TA Instruments, Wilmington DE). Se tomaron datos que fueron analizados usando TA lnstruments Thermal Solutions para NT y Universal Analysis para software NT.

Se pesó con precisión una muestra de aproximadamente 1 mg en una cápsula de aluminio con tapa, que fue plegada para asegurar un buen contacto térmico. A no ser que se especifique lo contrario, las muestras fueron calentadas usando una rampa lineal de 10ºC/min desde temperatura ambiente hasta aproximadamente 300ºC. La célula DSC fue purgada con 50 \pm 5 cc/min de nitrógeno seco (medidor/controlador de flotador de bola AGA Modelo FM 1050). La constante de la célula DSC fue determinada a partir de la entalpía de fusión de indio puro y la temperatura de calibración fue una corrección de un único punto basada en el punto de fusión del indio. La Figura 4 muestra un termograma correspondiente al material de Forma I de base libre de clindamicina cristalina, que presenta un endoterma de fusión intenso a 69,1ºC (temperatura pico) con un calor de fusión de 50,7 J/g. No se apreció ninguna otra transición. La proximidad entre la temperatura de inicio de 66,9ºC y la temperatura pico de 69,1ºC correspondiente al endoterma, sugiere que el material es predominantemente cristalino. No se detectó clindamicina amorfa en la muestra empleando esta técnica.

Ejemplo 5

Este ejemplo ilustra un método de preparación de base libre de clindamicina cristalina, la Forma II, mediante la adición de una disolución de hidrocloruro de clindamicina a una disolución acuosa de NaOH y etanol.

La base libre de clindamicina cristalina, la Forma II, fue generada operando una planta piloto (escala de 10 kg) tal como se indica a continuación:

Se preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina disolviendo 10 kg de HCl de clindamicina en 30 kg de agua (relación 3:1). Esta sirvió como disolución sustrato, preparada en el receptor.

En el cristalizador se combinaron 36,8 kg de agua, 1,83 kg de hidróxido sódico acuoso al 50% (un exceso del 10%) y 6 kg alcohol etílico absoluto (10% del volumen final de la mezcla).

Usando una bomba Masterflex y conexiones de tubería, la disolución sustrato de HCl de clindamicina fue llevada desde el receptor hasta la disolución del cristalizador, manteniendo la temperatura del recipiente del cristalizador entre 20º y 24ºC con una agitación muy elevada para ayudar a prevenir la aglomeración de grumos.

El protocolo de alimentación del sustrato fue obtenido mediante montajes de bombas apropiados de acuerdo con el siguiente esquema: (a) durante la primera hora, se añadieron aproximadamente 750 g (2%) para formar cristales madre; (b) durante la segunda hora, se añadieron aproximadamente 3,8 kg (10%) para formar una base de simiente abundante y (c) durante la última hora se añadió el resto del sustrato (aproximadamente 30,4 kg, o el 88%).

La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a entre 20ºC y 24ºC y a continuación fue filtrada. La torta fue lavada con entre 50 y 100 kg de agua en el mismo intervalo de temperatura hasta que el pH del filtrado es inferior a 9. A continuación el líquido libre fue eliminado por soplado durante 5 minutos y la torta fue secada mediante un secado con humidificación usando un Apovac con agua como fluido de sello.

Se mantuvo la humedad usando nitrógeno a 40ºC y una temperatura de consigna para el condensador de 20ºC. El material fue secado hasta peso constante. Bajo estas condiciones, la L.O.D. final fue de aproximadamente 4,5%, lo cual era de esperar para el material monohidratado. Después del secado, el material fue procesado a través de un comil y fue envasado.

La cristalinidad y la forma cristalina fueron verificadas mediante difracción de rayos-X.

Ejemplo 6

Este ejemplo ilustra el análisis de difracción de rayos-X en polvo de la base libre de clindamicina cristalina, la Forma II.

La Figura 5 muestra el espectro de difracción de rayos-X de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina preparada como se ha indicado en el ejemplo 5. La base libre de clindamicina cristalina, Forma II, dio lugar a señales de difracción cristalinas intensas. La aparición de múltiples picos de difracción agudos e intensos en la Figura 5 indica una buena cristalinidad del material de la Forma II.

No hay ninguna evidencia de que haya material amorfo presente en la muestra, de tal modo que si hay algo no es más que un componente minoritario.

Ejemplo 7

Este ejemplo ilustra la gravimetría de absorción de humedad (DMSG) de la base libre de clindamicina cristalina, Forma II.

El análisis DMSG de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina fue llevado a cabo usando una microbalanza atmosférica controlada isotérmicamente para estudiar la captación de humedad de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina y su estabilidad en diferentes condiciones de humedad. Se usaron muestras de aproximadamente 10 mg en la microbalanza, y las muestras fueron analizadas tal cual fueron recibidas. El día de comienzo del análisis se fijó la humedad en condiciones ambientales. El análisis DMSG de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina consistió en cuatro escaneos: desde ambiente hasta 0% de HR, desde 0% de HR hasta 90% de HR, desde 90% de HR hasta 0% de HR, y desde 0% de HR hasta 90% de HR. La velocidad de escaneo durante el análisis DMSG fue de 3% de HR/etapa. Se midió la masa cada dos minutos y se empleó una ventana de equilibrio de 5 puntos dentro del margen de 0,001 mg. Se cambió la HR hasta el siguiente valor (+/- 3% de HR) cuando la masa de la muestra permanecía estable dentro del margen de 0,001 mg.

La Figura 6 muestra el resultado de DMSG del material de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina. Al inicio del análisis, el material de Forma II contenía aproximadamente un 2% de agua, lo cual es consistente con una estructura hemihidratada. En el primer escaneo, retiene el contenido de humedad al disminuir la humedad desde ambiente hasta una HR del 10%, por debajo de HR del 10% pierde rápidamente todo el contenido de humedad y se transforma en amorfo. El segundo escaneo indica que la base libre de clindamicina amorfa mantiene su naturaleza amorfa entre el 0% de HR y hasta el 80% de HR; con un 80% de HR el material ha absorbido aproximadamente un 2% de humedad y lentamente se transforma en base libre de clindamicina cristalina según va alcanzando el 90% de HR. El contenido de absorción sugiere que la estructura de cristal permite sólo aproximadamente un 2% de humedad, para rellenar los espacios estructurales hemihidratados. El tercer escaneo muestra que el material retiene el contenido de humedad según disminuye la humedad desde el 90% de HR hasta el 10% de HR; cuando la HR cae por debajo del 6% de HR el material pierde todo su contenido en agua y se transforma en un material amorfo nuevamente. El cuarto escaneo, desde el 0% hasta el 60% de HR, reproduce un perfil de absorción similar al del segundo escaneo, lo cual indica que la base libre de clindamicina amorfa mantiene su naturaleza no cristalina entre el 0% de HR y el

\hbox{60% de HR.}

A partir del resultado del DMSG-F2 de 4 escaneos, es evidente que la Forma II de base libre de clindamicina cristalina retiene aproximadamente el 2% de contenido de agua en condiciones de humedad moderada (10% - 80% de HR); sin embargo podría perder el agua de hidratación y convertirse en la BLC no cristalina en los intervalos de humedad relativa extremadamente baja (por debajo del 6% de HR).

Ejemplo 8

Este ejemplo ilustra la caracterización del comportamiento térmico de la Forma II de base libre de clindamicina cristalina usando la calorimetría de barrido diferencial (DSC).

La calorimetría de barrido diferencial fue llevada a cabo como se ha indicado en el Ejemplo 4. La Figura 7 muestra un termograma representativo del material de Forma II de base libre de clindamicina cristalina. El gráfico revela un endoterma de fusión ancho e intenso con un inicio extrapolado en 62,7ºC y con una temperatura pico de 75,1ºC con un calor de fusión de 65,0 J/g. No se observó ninguna otra transición.

Al acercarse la temperatura a la temperatura de fusión completa se produce una separación anormalmente grande entre las temperaturas de inicio (62,7ºC) y pico (75,1ºC) del endoterma ancho. El material de Forma II ha sido procesado con etanol al 10% como co-disolvente y el ensayo de determinación de disolvente residual mostró que la muestra representativa de la Forma II presentaba un 1,03% de etanol. Por tanto, el endoterma ancho puede ser debido a la liberación tanto de agua como de etanol del material según se va alcanzando la temperatura de fusión
completa.

Con esta técnica no se pudo detectar si había clindamicina amorfa presente en el material.

Ejemplo 9

Se descubrió que los espectros de difracción de rayos-X de las Formas I y II son bastante similares, tal como se muestra en la Figura 8. Sin embargo, un examen detenido revela que las dos formas son diferentes, en particular en el intervalo espectral entre los ángulos dos-teta 18-24, como se puede observar en la figura. Nótese que los picos a 19,47, 20,12, y 22,85 del espectro de la Forma I no están presentes en el espectro de la Forma II o son de baja intensidad.

En los estudios de DSC, se observó que las Formas I y II difieren en sus temperaturas pico distintivas: la Forma I a 69ºC, mientras que la Forma II a 75ºC.

En los estudios de DMSG, la absorción de humedad y los ensayos de disolvente residual revelaron que la Forma I contiene aproximadamente un 4% de agua, lo cual es consistente con que el material sea monohidratado, mientras que la Forma II contiene menos agua aunque con un pequeño contenido de etanol (1,0-1,4%). Las pequeñas diferencias entre las Formas I y II de base libre de clindamicina cristalina pueden ser justificadas con el pequeño contenido de etanol en la estructura de la Forma II, que provoca cambios estructurales menores que son observados en sus DRXP en polvo. Estudios posteriores han mostrado que la Forma II se convierte en la Forma I mediante trituración en un medio acuoso, o en condiciones de humedad tensas.

Estos datos, considerados en conjunto, indican que las Formas I y II son de la misma forma polimórfica, aunque difieren debido a la presencia de una pequeña cantidad de etanol en el material de Forma II. El material de la Forma II es considerado, por tanto, una forma solvatada o una forma pseudopolimórfica.

Ejemplo 10

Este ejemplo ilustra un método de preparación de base libre de clindamicina cristalina, la Forma III, mediante la adición de una disolución de hidrocloruro de clindamicina a una disolución acuosa de NaOH y etanol.

Se generó una muestra de Forma III de base libre de clindamicina cristalina a escala de laboratorio (escala de

\hbox{40 g)}

como se indica a continuación:

Se preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina disolviendo 40 g de HCl de clindamicina en 120 ml de agua (3:1).

En el cristalizador se combinaron 34,8 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% (exceso del 10%), 144 ml de agua sin co-disolvente y 1,99 g de siembra de cristales (5% de siembra), producida como se ha descrito en el Ejemplo 5, anteriormente.

La disolución sustrato de HCl de clindamicina fue alimentada al cristalizador mediante una bomba de jeringa y fue conducida usando el siguiente esquema de alimentación: (a) 4,4 ml por hora fueron alimentados hasta que se habían añadido 30 ml (20%) y después de eso (b) se alimentaron 8,8 ml por hora. El tiempo de alimentación total combinado de ambas etapas de alimentación fue aproximadamente de 20 horas.

Se mantuvo la temperatura del recipiente a temperatura ambiente (entre 21º y 23,5ºC).

La agitación fue moderadamente elevada a 300 rpm en un matraz de 500 ml 3NRB.

Una vez completada la adición al cristalizador, la mezcla fue agitada durante 1 hora y 45 minutos a temperatura ambiente y filtrada.

A continuación, el material filtrado fue secado durante la noche haciendo pasar aire ambiente filtrado a través de la torta usando vacío, lo cual se aproxima a un secado humidificado.

La cristalinidad de la muestra resultante de Forma III de base libre de clindamicina cristalina fue verificada mediante difracción de rayos-X.

Ejemplo 11

Este ejemplo ilustra los análisis de difracción de rayos-X en polvo de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina.

La Figura 9 muestra los rayos-X en polvo de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina preparada como se ha descrito en el Ejemplo 9. Como se observa en la figura, la Forma III dio lugar a señales de difracción cristalina intensas. La aparición de múltiples picos de difracción agudos e intensos en la Figura 9 indica una buena cristalinidad de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina.

No existen evidencias de que haya material amorfo alguno presente en la muestra, de tal modo que si hay algo no es más que un componente minoritario.

Con su espectro de difracción de rayos-X en polvo único, el material de la Forma III puede diferenciarse fácilmente de las otras formas sólidas de base libre de clindamicina cristalina, las Formas I ó II.

Ejemplo 12

Este ejemplo ilustra la gravimetría de absorción de humedad (DMSG) de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina.

El análisis de DMSG de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina fue realizado usando una microbalanza atmosférica controlada isotérmicamente, para estudiar la captación de humedad de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina, y su estabilidad en diversos niveles de humedad. En la microbalanza se emplearon muestras de aproximadamente 10 mg. El día de comienzo del análisis se fijó la humedad en condiciones ambientales. El análisis de DMSG de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina consistió en cuatro escaneos: de ambiente a 0% de HR, de 0% de HR hasta 90% de HR, de 90% de HR hasta 0% de HR, y de 0% de HR hasta 90% de HR. La velocidad de escaneo durante el análisis DMSG fue de 3% de HR/etapa. Se midió la masa cada dos minutos y se empleó una ventana de equilibrio de 5 puntos dentro del margen de 0,001 mg. Se cambió la HR hasta el siguiente valor (+/- 3% de HR) cuando la masa de la muestra permanecía estable dentro del margen de 0,001 mg.

La Figura 10 demuestra el resultado de DMSG del material de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina. Al comienzo del análisis, el material de Forma III contenía aproximadamente un 4,5% de agua, lo cual es consistente con que el material sea monohidratado. En el primer escaneo, pierde lentamente aproximadamente un 1,5% de contenido en humedad desde ambiente hasta aproximadamente un 6% de HR, desde el 6% de HR hasta el 0% de HR pierde rápidamente todo el contenido de humedad y vuelve amorfo. El segundo escaneo indica que la base libre de clindamicina amorfa mantiene su naturaleza amorfa entre el 0% de HR y el 80% de HR; al 80% de HR ha absorbido aproximadamente un 6% de humedad y lentamente se transforma en base libre de clindamicina cristalina. El contenido de absorción sugiere que los cristales a una HR del 90% han absorbido aproximadamente un 6% de humedad. El tercer escaneo ilustra que el material retuvo su contenido de humedad según la humedad disminuía desde el 90% de HR hasta el 6% de HR; según la HR caía por debajo del 6% de HR el material pierde todo el contenido de agua y nuevamente se vuelve un material amorfo. El cuarto escaneo, desde el 0% de HR hasta el 90% de HR, reproduce un perfil de absorción similar al del segundo escaneo, lo cual indica que la base libre de clindamicina amorfa mantiene su naturaleza no cristalina entre una HR del 0% y una HR del 80%, y a continuación se transforma lentamente en base libre de clindamicina cristalina según la humedad se acerca al 90% de HR.

Del resultado del DMSG-F3 de 4 escaneos, es evidente que la Forma III de base libre de clindamicina cristalina retiene aproximadamente un 4,5% de contenido en agua (+/- 1%) en condiciones de humedad moderadas

\hbox{(10%-80%}

de HR). El material de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina podría perder todo su contenido en agua y transformase en base libre de clindamicina amorfa o no cristalina en los intervalos de humedad relativa extremadamente bajos (por debajo de una HR del 6%). Ejemplo 13

Este ejemplo ilustra la caracterización del comportamiento térmico de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina usando calorimetría de barrido diferencial (DSC).

La calorimetría de barrido diferencial fue llevada a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 4. La Figura 11 muestra un termograma representativo del material de la Forma III de base libre de clindamicina cristalina. La gráfica revela un endoterma de fusión intenso que presenta una temperatura de inicio extrapolada de 64,4ºC y una temperatura pico de 69,4ºC con un calor de fusión de 67,1 J/g. No se observó ninguna otra transición. La separación moderada entre las temperaturas de inicio (64,4ºC) y pico (69,4ºC) del endoterma sugiere que el material puede liberar agua más lentamente que el material de la Forma I antes de fundirse completamente.

Mediante esta técnica no se pudo observar ninguna clindamicina amorfa presente en el material.

Ejemplo 14

La comparación de los espectros de difracción de rayos-X de las Formas I y III de la Figura 12 revela que los espectros son sustancialmente diferentes. Por ejemplo, el material cristalino de la Forma I muestra picos en ángulos dos-teta de aproximadamente 9,3; 11,7; 14,1; 19,0; 20,4; 21,0; 22,3; 24,4; 25,8 y 27,1 que no están presentes en el espectro de la Forma III o lo están con baja intensidad, mientras que el material cristalino de la Forma III muestra picos en ángulos dos-teta de aproximadamente 14,4; 17,4; 19,4; 20,0 y 23,4 que no están presentes en el espectro de la Forma I o lo están con baja intensidad. Por lo tanto, se concluye que las Formas I y III son formas polimórficamente diferentes de la base libre de clindamicina cristalina.

Ejemplo 15

Este ejemplo ilustra los diferentes espectros de difracción de rayos-X en polvo de la base libre de clindamicina como material amorfo, como material cristalino de Tipo 1 y como una mezcla al 50% de amorfo y de Forma I cristalina.

La base libre de clindamicina amorfa y la cristalina de Forma I fueron obtenidas como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se consideró que estos materiales eran fase pura, es decir, aproximadamente 100% amorfos o aproximadamente 100% material cristalino de Forma I. Se formó una mezcla combinando ambos en porciones iguales para obtener un material que contenía un 50% de material cristalino de Forma I. A continuación se obtuvieron los espectros de difracción de rayos-X para la muestra 100% amorfo, para la muestra 100% Forma I cristalina y para la muestra de mezcla al 50%. Los tres espectros se muestran en la Figura 13 con una escala de intensidad. Tal como se muestra en la figura, la mezcla al 50% dio lugar a picos similares a los observados con el material de Tipo 1, aunque con menor intensidad.

Ejemplo 16

Este ejemplo ilustra el uso de metanol como co-disolvente en la cristalización de base libre de clindamicina.

En esta estrategia la base libre de clindamicina es cristalizada añadiendo disolución de hidrocloruro de clindamicina mediante una lenta infusión a una disolución alcalina/co-disolvente que contiene NaOH y metanol como co-disolvente.

Se preparó una disolución alcalina/co-disolvente en la que el co-disolvente fue metanol al 20% combinando 8,7 ml de NaOH acuoso al 10%, 15 ml de metanol y 21 ml de agua en un recipiente de 250 ml en el que la disolución fue agitada a 400 rpm y mantenida a 21º-23ºC. Se preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina disolviendo 10,04 g en 30 ml de agua. La disolución de hidrocloruro de clindamicina fue cargada a continuación en una bomba de jeringa y fue introducida en la disolución de NaOH/metanol a lo largo de un periodo de 91 minutos. Aproximadamente a los 30 minutos, comenzó a formarse una fase líquida brumosa junto con algo de aceite que rápidamente coalesció y se depositó a los 33 minutos, el aceite cristalizó repentinamente con una ligero exoterma. La mezcla se convirtió en una suspensión de partículas blancas finas y de pequeños grumos blancos.

Se agitó la mezcla otros 82 minutos después de finalizar la infusión y, a continuación, fue filtrada a presión reducida en un embudo Buchner y fue lavada con 50 ml de agua. El peso húmedo fue de 9,832 g con una profundidad de torta de aproximadamente 12 mm y un volumen de aproximadamente 17 ml. A continuación el material fue secado en un horno a 40ºC durante aproximadamente 60 horas. El rendimiento fue de 8,13 gramos o un rendimiento teórico del 91,6%.

Ejemplo 17

Este ejemplo ilustra el uso de NaOAc\cdot3H_{2}O en lugar de un co-disolvente de alcohol en la cristalización de la base libre de clindamicina.

Se preparó una disolución combinando 34,8 ml de NaOH acuoso al 10%, 7,07 g de NaOAc\cdot3H_{2}O y 144 ml de agua. La disolución fue agitada a 400 rpm y mantenida a 22\pm2ºC. Se preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina disolviendo 40 g en 120 ml de agua. La disolución de hidrocloruro de clindamicina fue añadida a la disolución acuosa alcalina con un esquema de infusión de 3,3 ml/h durante 3,0 h, 11,2 ml/h durante 1,15 h y 0,68 ml/min durante 0,25 h.

El precipitado fue filtrado en un embudo Buchner a presión reducida, fue lavado 4 veces con 50 ml de agua y secado al aire. El rendimiento fue de 30,98 g.

Ejemplo 18

Este ejemplo ilustra el uso de bicarbonato sódico en lugar de NaOH durante la cristalización de base libre de clindamicina a partir de la sal de hidrocloruro.

Se preparó una disolución alcalina/co-disolvente combinando 1,93 g de NaHCO_{3} con 7,5 ml de etanol absoluto y 37,2 ml de agua. La disolución fue agitada a 400 rpm y mantenida a 22\pm2ºC. Se preparó una disolución de hidrocloruro de clindamicina disolviendo 10,04 g en 30 ml de agua y añadiéndolo a la disolución de etanol/NaHCO_{3} mediante un esquema de infusión de 0,71 ml/h durante 65 min, 3,5 ml/h durante aproximadamente 35 min y 0,48 ml/h durante aproximadamente 40 min, tiempo en el que toda la disolución había sido infundida. Después de una hora comienzan a aparecer sólidos finos y después de una hora y 30 minutos se forma una pequeña capa de sólidos finos. El precipitado fue filtrado a presión reducida en un embudo Buchner y fue lavado con 50 ml de agua. Se mantuvo la presión reducida durante otros 6 minutos. El precipitado fue secado en un horno a vacío a 40ºC. El rendimiento fue de 7,017 ó de 79,16% del rendimiento teórico.

Se obtuvo un segundo cultivo añadiendo otros 1,58 g de NaHCO_{3} y agitando a vacío. El precipitado fue filtrado, lavado y secado en un horno a vacío para dar lugar a un rendimiento adicional de 1,2127 ó del 13,68% del rendimiento teórico. Se obtuvo un tercer cultivo de 0,1177 g ó del 1,33% del rendimiento teórico mediante la adición de 8,7 ml de NaOH al 10%.

Todas las referencias citadas en esta especificación son incorporadas aquí a modo de referencia. La discusión de las referencias simplemente pretende resumir las aseveraciones realizadas por sus autores y no se realiza ninguna admisión de que ninguna referencia constituya una técnica anterior importante para la patentabilidad. Los solicitantes se reservan el derecho de comprobar la exactitud y la pertinencia de las referencias citadas.

Ejemplo 19

Este ejemplo ilustra un método de preparación de la Forma I de base libre de clindamicina cristalina mediante la adición de disolución de hidrocloruro de clindamicina a una disolución acuosa de NaOH y etanol.

La Forma II de base libre de clindamicina cristalina fue generada mediante un experimento de planta piloto (escala de 10 kg) como se indica a continuación:

Usando una bomba Masterflex y conexiones de tuberías, la disolución sustrato de HCl de clindamicina fue alimentada desde el receptor a la disolución del cristalizador, a la vez que se mantuvo la temperatura del recipiente del cristalizador entre 20º y 24ºC con una elevadísima agitación para ayudar a evitar la aglomeración de grumos.

El esquema de administración del sustrato fue obtenido mediante los ajustes apropiados de la bomba de acuerdo con el siguiente esquema: (a) durante la primera hora, se añadieron aproximadamente 750 g (2%) para formar cristales siembra; (b) a lo largo de las siguientes dos horas, se añadieron aproximadamente 3,8 kg (10%) para formar una base de siembra abundante y (c) durante la última 1,5 h, se añadió el resto del sustrato (aproximadamente 30,4 kg, ó el 88%).

La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora a entre 20ºC y 24ºC y a continuación fue filtrada. La torta fue lavada con entre 50 y 100 kg de agua en el mismo intervalo de temperatura hasta que el pH del filtrado es inferior a 9. A continuación se mantuvo la torta en contacto con cinco porciones sucesivas de 15 kg de agua durante un mínimo de cuatro horas con cada porción. A continuación el líquido libre fue eliminado por soplado durante 5 minutos y la torta fue secada mediante un secado con humidificación usando un Apovac con agua como fluido de sello.

Claims

1. Una base libre de clindamicina sustancialmente cristalina.

2. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 1, que se caracteriza por una brillante birrefringencia realizando una inspección con microscopio polarizado o por unas señales agudas usando difracción de rayos-X en polvo.

3. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 1, que es sustancialmente toda Forma I.

4. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 3, que se caracteriza por un espectro de difracción de rayos-X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 1.

5. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 3, que se caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolado de aproximadamente 67ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69ºC y un calor asociado de aproximadamente 51 J/g.

6. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 1, que es sustancialmente toda Forma II.

7. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 6, que se caracteriza por un espectro de difracción de rayos-X en polvo que es sustancialmente como el mostrado en la Figura 5.

8. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 6, que se caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 62,7ºC, una temperatura pico de aproximadamente 75,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 65,0 J/g.

9. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 1, que es sustancialmente toda Forma III.

10. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 9, que se caracteriza por un espectro de difracción de rayos-X sustancialmente como el mostrado en la Figura 9.

11. La base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de la reivindicación 9, que se caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 64,4ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69,4ºC y un calor asociado de aproximadamente 69,4 J/g.

12. Una sustancia fármaco de base libre de clindamicina, que comprende entre aproximadamente un 10% (p/p) y aproximadamente un 100% (p/p) de la base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. La sustancia fármaco de la reivindicación 12, que comprende entre aproximadamente un 60% (p/p) y aproximadamente un 100% (p/p) de la base libre de clindamicina sustancialmente cristalina.

14. Una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente un 1% (p/p) de la base libre de clindamicina sustancialmente cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en una formulación farmacéuticamente aceptable.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en una forma de dosis de liberación extendida.

16. El uso de una base libre de clindamicina sustancialmente cristalina para la fabricación de una composición farmacéutica de la reivindicación 14 para tratar una infección bacteriana en un sujeto.

17. Un proceso para preparar una base libre de clindamicina cristalina, que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una disolución acuosa que contiene una sal de clindamicina;

(b) añadir una base a la disolución para formar un precipitado que comprende una base libre amorfa; y

(c) cristalizar la base libre de clindamicina cristalina a partir del precipitado.

18. El proceso de la reivindicación 17, en el que la sal de clindamicina proporcionada en la etapa (a) es hidrocloruro de clindamicina.

19. El proceso de la reivindicación 17, en el que el álcali añadido en la etapa (b) es seleccionado del grupo que consiste en NaOH y NaHCO_{3}.

20. El proceso de la reivindicación 17, en el que la base libre de clindamicina es cristalizada a partir del precipitado de la etapa (c) mediante agitación, sonicación o agitando y sonicando el precipitado en la disolución.

21. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que sustancialmente toda la base libre de clindamicina cristalina es la Forma I.

22. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que sustancialmente toda la base libre de clindamicina cristalina es la Forma II.

23. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que al menos aproximadamente el 10% (p/p) de la base libre de clindamicina cristalina es la Forma III.

24. Un proceso para preparar base libre de clindamicina cristalina, que comprende las etapas de:

(a) proporcionar una disolución alcalina que contiene una sustancia orgánica soluble en agua y una base;

(b) añadir a la disolución acuosa alcalina una disolución acuosa de una sal de clindamicina, y

(c) permitir que se formen cristales de base libre de clindamicina cristalina en la disolución.

25. El proceso de la reivindicación 24, en el que la sustancia orgánica soluble en agua comprende un alcohol.

26. El proceso de la reivindicación 25, en el que el alcohol es metanol o etanol.

27. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que la sal de clindamicina añadida en la etapa (b) es hidrocloruro de clindamicina.

28. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en la que la disolución acuosa alcalina comprende NaOH ó NaHCO_{3}.

29. El proceso de la reivindicación 24, que además comprende una etapa de aislamiento de la base libre cristalina.

30. El proceso de la reivindicación 29, en el que al menos sustancialmente toda la base libre de clindamicina cristalina aislada es la Forma II.

31. El proceso de la reivindicación 30, en el que la base libre de clindamicina cristalina aislada se caracteriza por un espectro de difracción de rayos-X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 1.

32. El proceso de la reivindicación 30, en el que la base libre de clindamicina cristalina aislada se caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 66,9ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 50,7 J/g.

33. El proceso de la reivindicación 29, en el que sustancialmente toda la base libre de clindamicina cristalina aislada es la Forma II.

34. El proceso de la reivindicación 33, en el que la base libre de clindamicina cristalina aislada se caracteriza por un espectro de difracción de rayos-X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 5.

35. El proceso de la reivindicación 34, en el que la base libre de clindamicina cristalina aislada se caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 62,7ºC, una temperatura pico de aproximadamente 75,1ºC y un calor asociado de aproximadamente 65,0 J/g.

36. El proceso de la reivindicación 29, en el que al menos aproximadamente el 10% (p/p) de la base libre de clindamicina cristalina aislada es la Forma III.

37. El proceso de la reivindicación 36, en el que la base libre de clindamicina cristalina aislada se caracteriza por un espectro de difracción de rayos-X en polvo sustancialmente como el mostrado en la Figura 9.

38. El proceso de la reivindicación 36, en el que la base libre de clindamicina cristalina aislada se caracteriza por una calorimetría de barrido diferencial que presenta una endoterma que tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 64,4ºC, una temperatura pico de aproximadamente 69,4ºC y un calor asociado de aproximadamente 69,4 J/g.