CH651554A5 - Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. - Google Patents
Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH651554A5 CH651554A5 CH5069/80A CH506980A CH651554A5 CH 651554 A5 CH651554 A5 CH 651554A5 CH 5069/80 A CH5069/80 A CH 5069/80A CH 506980 A CH506980 A CH 506980A CH 651554 A5 CH651554 A5 CH 651554A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dihydro
- acetonitrile
- dimethoxy
- isoquinolil
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical class C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- -1 Cj-g-alkoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=NCC2=C1 PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 6h-isoquinolin-7-one Chemical compound C1=CN=CC2=CC(=O)CC=C21 DFMXJRGGNCRUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCGHVTWOJKLRIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-[1,4]thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CSC(C)C(=O)N3C=CC2=C1 LCGHVTWOJKLRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 6h-isoquinolin-5-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 27
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- IRARDKWGDXWOGN-UHFFFAOYSA-N [1,4]thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CSCC(=O)N3C=CC2=C1 IRARDKWGDXWOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 57
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CKNWJTRUFRABKE-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-methylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C[NH+]=C(N)S CKNWJTRUFRABKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC=CC2=C1 LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N thiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=S XJVIPPHGDPEDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue schwefelhaltige Isochinolinderivate, Salze und cyclische Säureamide derselben, die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Es ist bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 für eine heterocyclische Gruppe steht, spasmolytische und vasodilatatorische Wirkung aufweisen (japanische Kokai Nr. 76 32 569, 76 80 867, 76 86 478 und 76 86 477). Diese Derivate können in bekannter Weise durch die Reaktion von 1-Halogenmethyl-iso-chinolinderivaten und von Sulfhydrilgruppe enthaltenden heterocyclischen Verbindungen hergestellt werden.
Es wurden nun die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden,
R1 - CH - S - R2
worin
R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Cr4-Alkoxy,
R1 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Cj 4-AIkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy substituiertes Phenyl, Cyano oder Carbamoyl,
R2 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel (A) bedeuten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
651554
R
I
CH
l. _ta
/ch2^r
(A)
worin
R3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1~4-Al-kyl oder Phenyl,
m und n unabhängig voneinander eine Zahl von 0 bis 2 bedeuten, wobei m + n zusammen mindestens 1 darstellen, und
R4 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Q-g-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbazoyl oder Dialkyl-amino mit 1-6 C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet, oder R2 geradkettiges oder verzweigtes Cj-6 Alkyl bedeutet und die gestrichelte Linie eine weitere C-C Bindung oder in der 3- und 4-Stelle des Ringsystems Wasserstoff atome darstellt.
Es wurde auch gefunden, dass die Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmazeutische Wirkung aufweisen. So begünstigen diese Verbindungen die Bildung von Prostaglandin-E2 aus Arachidonsäure, und dem zufolge wirken sie diuretisch, antiasthmatisch, antiphlogistisch und blutdrucksenkend im Organismus.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) erhält, indem man a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff oder Cr 4-Alkoxy bedeutet und R\ R2 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (II),
worin
R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X- ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet, im alkalischen Medium hydrolysiert und das erhaltene Thiolat der allgemeinen Formel (V),
Me (V)
-
R —CH —S
worin
R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen. Bedeutungen besitzen und Me+ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet, ohne Isolie-20 rung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (VI),
R2-
-Hal
(VI)
worin
25 R2 und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Weitere Herstellungsverfahren sind in den Ansprüchen beschrieben.
Zum Beispiel können gewisse Isochinolinderivate der 3o Formel (I) durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in entsprechende Säureamide der Formeln
0
1 - CH - Hai worin
R in diesem Verfahrensvariant angegebene Bedeutung besitzt und R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III),
worin
45 R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
0
R2-
-SH
worin
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff oder C,-4-Alkoxy bedeutet und R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, indem R3, R4, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel (IV),
(VIII)
worin
60
NEL
R -CH - S - C - NH0
(IV)
R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren a) wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol in Gegenwart von einem Säurebindemittel durchgeführt. Als 65 Säurebindemittel können Alkalialkoholate, -hydroxide oder -carbonate angewandt werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Falls die Verbindungen
651554
6
oxidationsempfindlich sind, arbeitet man in einer Inertgas-atmosphere. Als Inertgase werden hauptsächlich Stickstoff oder Argon angewandt. Während der Reaktion wird vorzugsweise das Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (II) oder die Lösung desselben zu der Lösung des Thiols der allgemeinen Formel (III) und des Säurebindemittels zugegeben. Die Reihenfolge kann aber auch umgekehrt sein. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (DT-OS 2 426 267 und J. Chem. Soc., 1931, 36.; und Arch. Pharm., 277, 177. [1939]).
Laut der Verfahrens variante b) wird die Hydrolyse im alkalischen Medium durchgeführt. Dazu werden vorzugsweise Alkalihydroxide im Gemisch bestehend aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser angewandt. Die Reaktion wird vorzugsweise in wässrigen Alkoholen durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch Erwärmung des Reaktionsgemisches begünstigt werden, z.B. das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden lang gekocht. Die während der Reaktion sich bildenden Thiolate der allgemeinen Formel (V) sollen nicht isoliert werden. Die Halogenide der allgemeinen Formel (VI) können zu dem nach der Hydrolyse erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben werden. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekocht. Zur Vermeidung der Oxydationsreaktionen wird die Umsetzung zweckmässigerweise in einer Inertgasatmo-sphere durchgeführt Die als Ausgangsstoffe angewandten Isothiuroniumsalze der Formel (IV) können durch die Reaktion von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel (II) und von Thiocarbamiden hergestellt werden. Die Desalky-lierung der R=Alkoxygruppen zu Hydroxygruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem säurigen Reagens, wie Pyridin-hydrochlorid unter Erwärmung.
Die Acylierung der R4=Hydroxygruppen kann mit Carbonsäurederivaten durchgeführt werden. Solche sind z.B. die Säureanhydride und die Säurehalogenide. Die Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel,
oder in dem Überschuss des Acylierungsmittels durchgeführt.
Die R4=Carboxygruppen können nach bekannten Verfahren verestert, oder mit Ammoniak bzw. mit Hydrazin zur Carbamoyl- bzw. Carbazoylgruppe umgesetzt werden. Die Ester werden vorzugsweise im alkoholischen Medium unter Kochen des Reaktionsgemisches hergestellt. Die Säu-reamide und Säurehydrazide werden vorzugsweise so erzeugt, dass man zuerst den entsprechenden Ester bildet und diese Verbindung mit Ammoniak oder mit Hydrazin reagieren lässt.
Die Herstellung der cyclischen Amide der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) wird so durchgeführt, dass man Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I), worin R4=Carboxy, mit Säureanhydriden, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid oder Dicyclohexylcarbodiimid als Dehydratisierungsmittel umsetzt. Die cyclischen Amide können durch alkalische Hydrolyse zu den entsprechenden Carbonsäuren umgesetzt werden.
Die Isochinolinderivate, die zur Salzbildung geeignete Gruppen aufweisen, können nach bekannten Methoden mit Basen oder mit Säuren in ihre Salze überführt werden.
Die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden — z.B, durch Filtrieren, Eindampfen, Kristallisation und Extraktion — isoliert und gewiinschtenfalls nach allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie — z.B. durch Umkristalli-sation — gereinigt werden. Die Verbindungen können auch durch Salzbildung gereinigt werden.
Die Cj-4 bzw. Ci-g Alkyl- und Alkoxygruppen sind ge-radekettig oder verzweigt und können durch ihre beliebigen C-Atome zum benachbarten Molekülteil anlagern. Unter den Ci-, bzw. Cj-g Alkylgruppen sollen die folgenden erwähnt werden: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu-tyl, Isobutyl, sec.-Butyl, terc.-Butyl, Pentyl- und Hexyl-gruppen. Die entsprechenden Alkoxygruppen können aus diesen Alkylgruppen abgeleitet werden. Die Halogene können Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein. Unter organischen und anorganischen Basen und Säuren versteht man Alkali-und Erdalkalihydroxide, Ammoniumhydroxide, sowie substituierte Ammoniumkationen enthaltende Hydroxide, bzw. Halogenwasserstoffsäuren, anorganische Oxysäuren, sowie organische alifatische und aromatische Carbonsäuren. Die aus diesen Basen bzw. Säuren abzuleitenden Kationen und Anionen sind die Me+Kationen und die X- Anionen. Vorteilhafte Basen bzw. Säuren und Kationen bzw. Anionen sind die folgenden; Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumhydroxid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsteinsäure und Kationen und Anionen derselben.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf die Biosynthese von Prostaglandin wurde nach aus der Literatur bekannter Methode bestimmt (J. Biol. Chem. 246, 6700 [1971]). Zur Prüfung wurden als Enzymgeber das Homogenisat der Samenblase eines Schafes und als Substrat Arachidonsäure verwandt. Die Umsetzung des Substrates — die mit Sauerstoffaufnahme verbunden ist — wurde aufgrund der Änderung der Konzentration des gelösten Sauerstoffes (die Konzentration wurde mit Clarc-Electrode gemessen) bestimmt. Während der Untersuchungen wurden die zur Erreichung einer Erhöhung der Sauerstoffabnahme um 50 und 100% erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bestimmt (in (i.M/1). Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
Die diuretische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde an Ratten untersucht. Die Harnentleerung und die Na+- und K+-Entleerung während 4 Stunden wurden nach bekannter Methode bestimmt (Arznei-mitt. Forsch. 27, 559 [1978]). Die antiphlogistische Wirkung wurde in Sohlenödem-Test an Ratten untersucht. Das Ödem wurde mit Carrageneen verursacht. Die Hemmung wurde in % angegeben.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
651554
TABELLE
Cyclische Oxygenaseaktivität erhöhende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Substrat: Arachidonsäure.
Die zur Erreichung einer Erhöhung der Aktivität um 50 und 100% erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in (xM/1 angegeben.
Beispiel Nr.
>
0
1
53
3
100
200
4
70
140
5
40
80
6
60
225
8
48
96
9
95
12
105
14
280
395
15
62
124
18
69
138
22
720
1800
Laut der Untersuchungen an isolierte Trachee von Meerschweinchen (J. Pharm. Pharmac., 31, 798 [1979]) sind die Verbindungen verschlaffend. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist gleich wie die von Theophillin, die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist fünfmal grösser als die von Theophillin bezogen auf eine verschlaffen-de Wirkung von 95 bis 100%. In einer Dosis von 1 (ig/ml ist die Verbindung nach Beispiel 4 fünfmal wirksamer als Theophillin, doch ist die Wirksamkeit der Verbindung nach Beispiel 9 die Hälfte der Wirksamkeit von Theophillin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 kann auch in einer Dosis von 0,1 [.ig/ml beobachtet werden.
An Ileum von Meerschweinchen wirken die erfindungs-gemässen Verbindungen als Antagonisten gegenüber dem Acetylcholin und dem Histamin (Turner, R., Screening Me-thods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, p 42-43). In einer Dosis von 50 u-g/ml Antagonist verursacht Theophillin eine Hemmung von 16% gegenüber dem Acetilcholin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist dieselbe wie die von Theophillin und die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist sechsmal grösser. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophillin 30% (in einer Dosis von 200 jig/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 4 100% (in einer Dosis von 50 (ig/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 9 55% (in einer Dosis von 100 [ig/ml). In einer Dosis von 50 (ig/ml Antagonist verursacht Theophillin eine Hemmung von 18% gegenüber dem Histamin. Der Hemmeffekt der Verbindung nach Beispiel 9 ist derselbe wie der von Theophillin, der Effekt der Verbindung nach Beispiel 4 ist sechsmal grösser. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophillin bei 37% (in einer Dosis von 200 (ig/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 4 bei 100% (in einer Dosis von 50 (ig/ml) und bei der Verbindung nach Beispiel 9 bei 26% (in einer Dosis von 100 (ig/ml).
Die serotonin-antagonistische Wirkung der erfindungs-gemässen Verbindungen an einen Streifen aus dem Magenfundus von Ratten untersucht (Br. J. Pharm., 12, 344-349
[1957]). In einer Dosis von 10 jAg/ml Antagonist verursachte Theophillin eine Hemmung von 8%, die Verbindung nach Beispiel 9 die von 8%, die Verbindung nach Beispiel 6 die von 16%, die Verbindung nach Beispiel 4 die von 80%. 5 Die Verbindungen der Formel (I) können in der Therapie in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, welche den Wirkstoff und inerte feste oder flüssige, organische oder anorganische Trägerstoffe enthalten. Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt in an sich bekannten io Weisen der Arzneimittelherstellung.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral oder durch Inspiration appliziert werden. Solche pharmazeutische Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulvergemische, Aerosol-Sprays, 15 wässrige Suspensionen und Lösungen, injektierbare Lösungen, sowie Sirupe. Die Zubereitungen können die entsprechenden festen Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nicht toxisches organisches Lösungsmittel enthalten. Den Zubereitungen zur oralen Ap-20 plikation können Süssmittel oder Geschmacksstoffe zugegeben werden. Tabletten können als Trägerstoffe z.B. Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat; als Sprengmittel z.B. Stärke, Alginsäure; als Gleitmittel z.B. Talkum, Natrium-laurilsulfat, Magnesiumstearat enthalten. Trägerstoffe der 25 Kapseln können z.B. Lactose oder Polyäthylenglykol sein. Wässrige Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Verdünnungsmittel einer Suspension in organischem Lösungsmittel können z.B. Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. sein.
30 Die durch Inspiration angewandten Zubereitungen sind die im entsprechenden Medium, wie im Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder im Wasser hergestellten Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe. Die Injektionszuberei-tungen können intramuskulär, intravenös oder subcutan ver-35 abreicht werden. Die Injektionslösungen können vorzugsweise im wässrigen Medium hergestellt werden und der pH-Wert wird entsprechend eingestellt. Die Lösungen — wenn es nötig ist — können in isotonischen Salz- oder Klu-kose-Lösungen hergestellt werden.
40
Bei der Behandlung von Asthma können die Zubereitungen mit der Hilfe von den bekannten Inhalationsapparaten oder nebelbildenden Apparaten durch Inspiration in den Organismus gebracht werden.
45 Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zubereitungen kann in weitem Bereich variiert werden und zwar zwischen 0,005 und 90 %.
Die tägliche Dosis des Wirkstoffes kann abhängig von der Schwere der Erkrankung, von dem Alter, Körperge-50 wicht des zu behandelnden Objects, von der Art der Zubereitung und von der Aktivität des Wirkstoffes in weitem Bereich variieren.
Die tägliche Wirkstoffdosis — in einer oder in mehreren Dosierungseinheiten — ist bei oraler Applikation im 55 allgemeinen zwischen 0,05 und 15 mg/kg, bei Inspiration oder bei intravenös Applikation zwischen 0,001 und 5 mg/kg. Diese Angaben sind nur informativ, von denen man abhängig von den Erfordernissen der konkreten Erkrankung und von den Verordnungen des Arztes nach oben 60 oder nach unten abweichen kann.
Zur Applikation der erfindungsgemässen Verbindungen wird die Herstellung von Kapseln gezeigt, die 40 mg des Wirkstoffes enthalten.
400,0 g Wirkstoff der allgemeinen Formel (I),
65 1590,0 g Lactose und
10,0g Magnesiumstearat werden homogen vermischt, bei einer Einstellung der Abfüllmaschine von 200,0 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
651 554
8
Man erhält 10 000 Kapseln, jede Kapsel enthält 40 mg des Wirkstoffes.
Die Erfindung wird ohne irgendeine Einschränkung durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu 8,0 g S-(«-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil)-methylisothiuroniumbromid werden 80 ml 96%-iges Alkohol und 25 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rück-fiuss gekocht. Zu diesem Reaktionsgemisch wird dann eine Lösung von 2 ml Äthyliodid in 20 ml Alkohol zugegeben und noch 6 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man erhält 5,6 g a-(Äthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-di-hydro-l-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 113-115°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C15H]8N202S Molekulargewicht: 290,38
ber.: % C 62,04 H 6,25 N 9,65 S 11,04 gef.: % C 62,00 H 6,10 N 9,73 S 11,15
Beispiel 2
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(œ-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 -isochinolil)-methylisothiu-roniumbromid und 2,5 ml Allylbromid 5,1 g a-Allylmercap-to)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 146-147°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: CjGHlsN202S Molekulargewicht: 302,35
ber: % C 63,56 H 6,00 N 9,27 gef.: % C 63,77 H 6,25 N 9,54
Beispiel 3
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiu-roniumbromid und 1,7 g Äthylenchlorhydrin 6,3 g a-(2-Hy-droxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 138-140°C (aus 50% Äthanol).
Analyse: C15HlaN20:jS Molekulargewicht: 306,38
ber.: % C 58,80 H 5,92 N 9,14 S 10,47 gef.: % C 59,07 H 5,67 N 9,08 S 10,18 DL50 > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 mg/kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20% in Sohlenödem-Test an Ratten.
Beispiel 4
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cyano--œ-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-methylisothiuro-niumbromid und 2,0 g 3-Chlorpropanol 6,2 g a-(3-Hydroxy-propylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril.
Schmelzpunkt: 155-156°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C1GH20N2O3S Molekulargewicht: 320,41
ber.: % C 59,98 H 6,29 N 8,74 S 10,01 gef.: % C 59,96 H 6,33 N 8,89 S 10,39 DL50 > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 mg/kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20% in Sohlenödem-Test an Ratten.
Beispiel 5
Zu 10,0 g S-(a-Cyano-a-3,4-dihydro-1 -isochinolil)-me-thylisothiuroniumbromid werden 200 ml 96%iges Alkohol und 40 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Riickfluss gekocht. Zu diesem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 2,9 g Chloressigsäure in 30 ml Äthanol zugegeben und noch 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Man erhält 4,9 g a-Carboxymethylmercapto-3,4-di-hydro-l-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 159-160°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C13H12N202S Molekulargewicht: 260,32
ber.: % C 59,98 H 4,65 N 10,76 S 12,32 gef.: % C 59,77 H 4,72 N 10,53 S 11,94
Beispiel 6
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 19,2 S-(a-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuro-niumbromid und 4,7 g Chloressigsäure 13,3 g a-Carboxy-methylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril.
Schmelzpunkt: 173-175°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: Ci5H16N204S Molekulargewicht: 320,37
ber.: % C 56,23 H 5,03 N 8,75 S 10,01 gef.: % C 56,22 H 4,89 N 8,87 S 10,04 DL50 > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des ausgeschiedenen Harns in gleichem Masse wie Hypothiazid in der Menge von 2 mg/kg per os.
Beispiel 7
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 2,5 g S-(l-Iso-chinolilmethyl)-isothiuroniumchlorid und 0,9 g Chloressigsäure 1,3 g S-(l-IsochinoliImethyl)-thioglykolsäure. Schmelzpunkt: 186-187°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C12HnN02S Molekulargewicht: 233,29
ber.: %C61,78 H 4,75 N 6,01 S 13,75 gef.: % C 61,90 H 4,89 N6,01 S 14,10
Beispiel 8
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus S-(a-cy ano-a-3,4--dihydro-l-isochinoIil)-methylisothiuroniumbromid und 3,4 g 3-Chlorpropionsäure 5,4 g «-(2-Carboxyäthyl)-mercapto'-3,4--dihydro-1 -isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 149-150°C (aus abs: Äthanol).
Analyse: C14H14N,02S Molekulargewicht: 274,34
ber.: %C6Ì,29 H 5,14 N 10,21 S 11,69 gef.: % C 61,58 H 5,30 N 10,20 S 11,97
Beispiel 9
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cya-no-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methyliso-thiuroniumbromid und 2,3 g 3-Chlorpropionsäure 5,5 g a-(2-Carboxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 --isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 169-170°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C16HlsN204S Molekulargewicht: 334,39
ber. % C 57,47 H 5,43 N 8,38 S 9,59 gef.: % C 57,44 H 5,49 N 8,34 S 9,70 DLp, > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des ausgeschiedenen Harns in gleichem Masse wie Hypothiazid in der Menge von 2 mg/kg per os.
Beispiel 10
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 10,0 g S-(a-Cya-no-a-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiu-roniumbromid und 2,6 g 3-Chlorpropionsäure 6,0 g a-(2--Carboxyäthyl)-mercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 106-108°C (aus 50%igem Äthanol).
Analyse: C18H22N204S Molekulargewicht: 362,45
ber: % S 8,85 gef.: % S 9,04
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651554
Beispiel 11
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15,0 g S-(l-iso-chinolilmethyl)-isothiuroniumchlorid und 6,4 g 3-Chlorpropionsäure 8,0 g S-(l-IsochinoliImethyI)-3-mercaptopropion-säure.
Schmelzpunkt: 126-130°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C13H13N02S Molekulargewicht: 247,31
ber.: gef.:
% %
S 12,97 S 12,65
Beispiel 12
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuro-niumbromid und 2,3 g 2-Chlorpropionsäure 5,1 g a-(l-Carb-oxy-l-äthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 155-158°C (aus Äthylacetat).
Analyse: C1GH18N204S Molekulargewicht: 334,39
ber.: gef.:
% %
S 9,59 S 9,22
Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine halbe Stunde lang gekocht und dann das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und mit einigen Tropfen eines 10%igen Natriumhydroxids versetzt, die so erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Man erhält 1,6 g a-(2-Carboxy-phenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril.
io Schmelzpunkt: 245-247°C (aus dem Gemisch von Dimethyl-formamid und Wasser in einem Verhältnis 1: 1).
Analyse: C20H18N2O4S Molekulargewicht: 382,43
ber.: % C 62,81 H 4,74 N 7,33 gef.: % C 63,03 H 4,85 N 7,05
15
Beispiel 17
Analog zum Beispiel 16 erhält man aus 1,8 g 1-Chlor-methyl-isochinolin und 1,54 g Thiosalicylsäure 1,1 g S-(l--Isochinolilmethyl)-2-mercaptobenzoesäure.
20 Schmelzpunkt: 170-172°C (aus Isopropanol).
Beispiel 13
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15,0 g S-(l-Iso-chinolilmethyl)-isothiuroniumchlorid und 6,4 g 2-Chlorpro-pionsäure 7,1 g S-(l-Isochinolilmethyl)-2-mercaptopropion-säure.
Schmelzpunkt: 153-156°C (aus 96%igem Äthanol).
Analyse: ClsH13N02S Molekulargewicht: 247,31
ber.: % C 63,13 H 5,30 gef.: % C 63,10 H 5,61
Analyse: C17H13N02S ber.: % S 10,86 gef.: % S 10,50
Molekulargewicht: 295,35
N 5,66 N 5,33
S 12,97 S 12,52
Beispiel 14
Zu 8,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil)-methylisothiuronium werden 80 ml 96%iges Äthanol und 24 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und dieser Lösung 3,6 g 2-Diäthylamino-äthylchlo-rid-hydrochlorid in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden lang gekocht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äthanol versetzt, aufgekocht, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit Salzsäure enthaltendem Äthanol gesäuert. Aus der Lösung scheidet sich 6,4 a-(2-Diäthyl-aminoäthyI)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 169-172°C (aus abs. Alkohol).
Beispiel 18
Zu 3,2 g a-CarboxymethyImercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-1-isochînolil-acetonitril werden 50 ml abs. Äthanol und 0,3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann engt man die Lösung in Vakuum auf die Hälfte ein. Nach Abkühlung erhält man 1,7 g a-(Äthoxycarbonyl)-me-thylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-aceto-nitril.
Schmelzpunkt: 128-130°C (aus 96%igem Äthanoyl).
Analyse: Ci,H20N2O4S Molekulargewicht: 348,42
ber.: % C 58,60 H 5,79 N 8,04 S 9,20 gef.: % C 59,02 H 5,70 N 8,37 S 9,28
Analyse: ber.: gef.:
c19h28n3o2sci
% %
C 57,34 C 57,37
Molekulargewicht: 397,96 H 7,09 N 10,56 S 8,06 CI 8,91 H 7,05 N 10,09 S 7,83 CI 9,00
Beispiel 15
Analog zum Beispiel 14 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cya-no-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 -isochinoIiI)-methyIiso-thiuroniumbromid und 3,0 g 2-Dimethylamino-äthylchIorid--hydrochlorid 6,6 g a-(2-Dimethylaminoäthyl)-mercapto-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril-hydrochIo-rid.
Schmelzpunkt: 210-212°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: CnH24N302SCl Molekulargewicht: 369,91
ber.: %C 11,36 S 8,67 Cl 9,59 gef.: % C 11,21- S 8,69 Cl 9,78
Beispiel 19
40 Zu 1,6 g a-Carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 5 ml Isobutanol, 50 ml Benzol und 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht, dann zur Trockne eingedampft. Nach Zugaben 45 von abs. Äthanol kristallisiert der Rückstand aus. Man erhält 0,7 g œ-(2-Butoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-dimeth-oxy-3,4-dihydro-l -isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 113-114°C (aus abs. Äthanoyl).
Analyse: C19H24N204S Molekulargewicht: 376,46
so ber.: % C 60,61 H 6,42 N 7,44 S 8,52 gef.: % C 60,33 H 6,21 N 7,46 S 8,30
Beispiel 20
Analog zum Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g a-(2-Carb-55 oxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril und 5.ml Isobutanol 1,4 g a-r2-(2-Butoxycar-bonyl)-äthyI j-mercaptp-6,7-dimethoxy-3,-4-dihydro-1 -isochi- • nolil-acetonitril. . :: . .
Schmelzpunkt: 120°C (aus abs. Äthanol).
60 Analyse: C20H26N2O4S Molekulargewicht: 390,49
ber.: gef.:
C20H26N2O4S
% c 61,51 % c 61,14
H 6,71 H 6,70
Beispiel 16
0,46 g Natrium wird in 50 ml abs. Äthanol, gelöst, und, zu der Lösung des erhaltenen Natriumäthylats wird 1,54 g Thiosalicylsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird aufgekocht und zu dieser Lösung wird 3,1 g a-Brom-1 -cyano-methylr6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml abs. .
N 7,17 N 7,35
•S 8>21 S.8,48
Beispiel 21 .
Analog zum Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g a-(2--Carboxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril und 5 ml Isoamylalkohol 1,7-g a-[2-(3-
651554
10
-methylbutoxycarbonyl)-äthyl]-mercapto-6,7-dimethyl-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 120°C (aus Isopropanol).
Analyse: C21H28N204S Molekulargewicht: 404,52
ber.: % C 6,93 S 7,93 gef.: % N 6,99 S 7,73
Beispiel 22
Zu 3,5 g a-(Äthoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-di-methoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil-acetonitril werden 0,7 g Hydrazinhydrat und 70 ml abs. Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen kristallisiert 3,2 g a-(Carbhydrazido-methyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil--acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 192-194°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C15H18N403S Molekulargewicht: 334,39
ber.: % C 53,87 H 5,42 N 16,76 S 9,59 gef.: % C 54,22 H 5,26 N 16,30 S 9,89
Beispiel 23
Zu 1,0 g a-(2-Hydroxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isochinolil werden 5 ml Essigsäüreanhydrid und 15 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, dann in Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Te-trachlorkohlenwasserstoff versetzt. Man erhält 0,6 g a-(2--Acetoxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 157°C (aus Butanol).
Analyse: CnH20N2O4S Molekulargewicht: 348,41
ber.: % C 58,60 H 5,79 N 8,04 S 9,20 gef.: % C 58,62 H 5,45 N 8,46 S 8,92
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 3,2 g a-Carboxymethylmercapto--6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril in Pyridin wird 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Butanol kristallisiert. Man erhält 1,9 g l-Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4--thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 186-187°C (aus Butanoyl).
Analyse: C15H14N203S Molekulargewicht: 302,33
ber.: %C59,59 H 4,66 N 9,27 S 10,61 gef.: % C 59,13 H 4,60 N 8,93 S 10,74
Beispiel 25
Zu 3,2 g a-Carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. 2,8 g l-Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-(3,4-a)isochinolin-4-on kristallisiert, welches mit dem Produkt nach Beispiel 24 gleich ist.
Beispiel 26
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g a-(l-Carb-oxy-l-äthyI)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril 2,5 g 1-Cyano-3-methy 1-9,10-dimethoxy--3,4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on. Schmelzpunkt: 170-171°C (aus Äthanol).
Analyse: ClßHI6N903S Molekulargewicht: 316,38
ber.: % C 60,74 H 5,10 N 8,86 S 10,14 gef.: % C 60,32 H 5,14 N 8,79 S 10,14
Beispiel 27
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g a-(2-Carb-oxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil--acetonitril 1,9 g l-Cyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahy-dro-5H-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-5-on.
Schmelzpunkt: 192-194CC (aus Butanoyl).
Analyse: C16H16N203S Molekulargewicht: 316,38
ber.: % C 60,74 H 5,10 N 8,86 S 10,14 gef.: % C 61,18 H 5,41 N 8,83 S 10,30
Beispiel 28
Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,3 g S-(l-Iso-chinolil-methyl)-thioglykolsäure 1,1 g 3,4-Dihydro-l,4-thia-zino(3,4-a)isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 104-108°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C12H9NOS Molekulargewicht: 215,27
ber.: % C 66,95 H 4,21 N 6,52 S 14,90 gef.: % C 66,64 H 4,44 N 6,48 S 15,08
Beispiel 29
Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,47 g S-(Iso-chinoIilmethyl)-2-mercapto-propionsä'ure 1,9 g 3-Methyl-3,4--dihydro-1,4-thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 67-68°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C13HnNOS Molekulargewicht: 229,30
ber.: % C 68,09 H 4,84 N6,ll S 13,99 gef.: % C 68,01 H 4,92 N6,13 S 13,97
Beispiel 30
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,8 g a-(2-Carb-oxyphenyI)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-Iil-acetonitril 2,7 g 1-Cyano-12,13-dimethoxy-9,l0-dihydro--7H-benzo(f)-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on. Schmelzpunkt: 233-236°C (aus Butanol).
Analyse: C20H16N2OaS Molekulargewicht: 364,42
ber.: % C 65,91 H 4,43. N 7,69 S 8,80 gef.: % C 65,60 H 4,32 N 7,61 S 8,55
Beispiel 31
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 2,95 g S-(l-Iso-chinolil-methyl)-2-mercaptobenzoesäure 2,1 g 7H-benzo(f)--1,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on.
Schmelzpunkt: 178-180°C (aus Butanoyl).
Analyse: C17HnNOS Molekulargewicht: 277,33
ber.: % N5,05 S 11,56 gef.: % N 5,00 S 11,82
Beispiel 32
Zu 1,0 g l-Cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H--benzo(f)-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on werden 10 ml 10%iges Natriumhydroxid und 200 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, danach eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 5n Salzsäure gesäuert. Man erhält 0,8 g a-(2-Carboxyphenyl)--mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril, welches mit dem Produkt nach Beispiel 16 gleich ist.
Beispiel 33
0,46 g Natrium wird in 50 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung des erhaltenen Natriumäthylats wird 1,1g Thiophenol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird aufgekocht und zu dieser Lösung wird 3,1 g a-Brom-l-cyanome-thyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml abs. Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 4 bis 6 Stunden lang gekocht, danach das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äthanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
versetzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Abkühlung kristallisiert 2,8 g a-Phenylmercapto-6,7-dimeth-oxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 160-161°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: CWH18N202S Molekulargewicht: 338,42
ber.: % C 67,43 H 5,36 N 8,28 S 9,48 gef.: % C 66,83 H 5,49 N 8,39 S 9,39
Beispiel 34
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,4 g 'a-Brom-1 -cyanomethyl-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolin und 1,1g Thiophenol .2,4 g a-Phenylmercapto-6,7-diäthoxy-3,4 -dihydro-1 -isochinolilacetonitril.
Schmelzpunkt: 118-119°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C,]H22N20,S Molekulargewicht: 366,47
ber.: "% C 68,82 H 6,05 N 7,65 S 8,75 gef.: % C 68,81 H 6,51 N 7,34 S 8,62
Beispiel 35
Zu 5,25 g (a-Äthoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-di-methoxy-3,4 dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 20 ml abs. Äthanol und 20 ml 25% ige Ammoniaklösung in kaltem Zustand zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und getrocknet. So erhält man 3,9 g a-(Carboxamidomethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 167-168°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C^H^NjOjS Molekulargewicht: 319,38
ber.: % C 56,41 H 5,37 N 13,16 S 10,04 gef.: % C 56,59 H 5,49 N 13,21 S 9,91
Beispiel 36
Zu 1,7 g a-(l-Carboxy-l-äthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 10 ml abs. Äthanol und 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 10 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen kristallisiert 1,6 g a-(l-Äthoxy-carbonyl-l-äthyl)- mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l--isochinolil-acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 163-165°C (aus 75%igem Äthanol).
Analyse: C18H22N204S Molekulargewicht: 362,45
ber: % C 59,64 H 6,12 N7,73 S 8,85 gef.: % C 59,24 H 5,88 N 7,93 S 9,21
651554
Beispiel 37
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 g a-Brom--l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIin und 1,5 g 4-Chlorthiophenol 3,5 g a-(4-Chlorphenyl)-mercapto--6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil-acetonitril. Schmelzpunkt: 135-136°C (aus Äthylacetat).
Analyse: C19H17N202SC1 Molekulargewicht: 372,87
ber.: % C 61,20 H 4,60 N 7,51 S 8,60 Cl 9,51 gef.: % C 60,99 H 4,65 N 7,60 S 8,70 CI 9,71
Beispiel 38
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 g a-Brom-1--cyanomethyl-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l -isochinolin und 1,5 g 4-Chlorthiophenol 2,9 g a-(4-Chlorphenyl)-mercapto--6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-1 -isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 157-160°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C21H21N202SC1 Molekulargewicht: 400,92
ber.: % C 62,91 H 5,28 N6,99 S 7,90 Cl 8,84 gef.: % C 62,43 H 5,26 N7,10 S 7,56 Cl 8,81
Beispiel 39
Aus 8,3 g S-(a-Cyano-a-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil)-methylisothiuroniumbromid, 80 ml 96%igem Äthanol und 24 ml 10%igem Natriumhydroxid wird in heissem Zustand eine Lösung hergestellt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 2 Stunden lang gekocht, danach eine Lösung von 4,1 ml Äthylenchlorhydrin in 20 ml abs. Äthanol zugetropft und noch 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt. 5,4 g a-(2-Hydroxiäthyl--mercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril kristallisiert aus.
Schmelzpunkt: 94-96°C (aus Äthylacetat).
Analyse: C17H22N203S Molekulargewicht: 334,44
ber.: %C61,05 H 6,63 N 8,38 S 9,59 gef.: % C 60,76 H 6,58 N 8,21 S 9,70
Beispiel 40
Analog zum Beispiel 39 erhält man aus S-(«-Cyano-6,7--diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuronium-bromid und 4,2 ml 3-Chlorpropanol 3,5 g a-(3-Hydroxy-propylmercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-ace-tonitril.
Schmelzpunkt: 100-105°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C18H24N203S Molekulargewicht: 348,46
ber.: % C 62,04 H 6,94 N 8,04 S 9,20 gef.: % C 61,73 H 6,54 N 8,34 S 8,80
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
V
Claims (19)
- 6515542PATENTANSPRÜCHE 1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel IVR—GH -worinR unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oderC1_4-Alkoxy,Rl Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Cj-4-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy substituiertes Phenyl, Cyano oder Carbamoyl,R2 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel (A) bedeuten,CH fCH2 jLJ R4 <A>- -Im worinR3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C^-Al-kyl oder Phenyl,m und n unabhängig voneinander eine Zahl von 0 bis 2 bedeuten, wobei m+n zusammen mindestens 1 darstellen,undR4 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Cj-g-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbazoyl oder Dialkyl-amino mit 1-6 C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet, oder R2 geradkettiges oder verzweigtes Cj-6 Alkyl bedeutet und die gestrichelte Linie eine weitere C-C Bindung oder in der 3- und 4-SteIle des Ringsystems Wasserstoffatome darstellt,deren Salze und cyclische Säureamide der Formeln0. i(VII)R1 C /CH - R37x/worin R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die oben ange gebenen Bedeutungen besitzen, undRN — C,(VIII)Rworin R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 2. a-(Äthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil-acetonitril,a-(AIlylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril,a-(2-Hydroxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-l-isochinolil-acetonitril,a-(3-Hydroxypropylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-l-isochinolil-acetonitril,a-(Carboxymethylmercapto)-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril,a-(Carboxymethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,a-(2-Carboxyäthylmercapto)-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril,a-(2-Carboxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro- l-isochinolil-acetonitril,a-(2-Carboxyäthylmercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,a-(l-Carboxy-l-äthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-1 -isochinolil-acetonitril,a-(2-DiäthylaminoäthyImercapto)-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril-hydrochlorid,a-(2-Dimethylaminoäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-1 -isochinolil-acetonitril-hydrochlorid,a-(2-Carboxyphenylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-1-isochinolil-acetonitril,a-(Äthoxycarbonylmethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-1 -isochinolil-acetonitril,a-(2-Butoxycarbonylmethylmercapto)-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril,a- [2-(2-Butoxycarbonyl)-äthylmercapto] -6,7-dimethoxy-. -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril,a-[2-(3-Methyl-l-butoxycarbonyl)-äthylmercapto]-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril,a-(Carbazolylmethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-1-isochinolil-acetonitril,a-(2-AcetoxyäthyImercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,l-Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-f3,4-a]isochinolin-4-on,l-Cyano-3-methyI-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro--l,4-thiazino[3,4-a]isochinolin-4-on,l-Cyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahydro-5H-l,4--thiazepino [3,4-a] isochinolin-5-on,3,4-Dihydro-l,4-thiazino[3,4-a]isochinolin-4-on, 3-Methyl-3,4-dihydro-l,4-thiazino[3,4-a]isochinolin--4-on,1 -Cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo [f] -1,4--thiazepino [3,4-a] isochinolin-7-on,7H-Benzo [f ] -1,4-thiazepino[3,4-a] isochinolin-7-on, a-Phenylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril,a-Phenylmercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril,a-(Carboxamidomethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril,a-( 1 -Äthoxycarbony 1-1 -äthy l)-mercapto-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril,a-(4-Chlorphenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,a-(4-ChIorpheniI)-mercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro--l-isochinolil-acetonitril,a-(2-Hydroxyäthyl)-mercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-- l-isochinolil-acetonitril und a-(3-Hydroxypropylmercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro--1-isochinoliì-acetonitril51015202530354045505560653651554als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 3. Pharmazeutische Zubereitungen diuretischer, antiasthmatischer, vasodilatatorischer und antiphlogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, deren Salze oder cyclische Amide der FormelnS - C - NE-(IV)"^/CH,/»— C2yn(VII)/CH - R3 7worin R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und worin R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X- ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet, im alkalischen Medium hydrolisiert und das erhaltene Thiolat i5 der allgemeinen Formel (V)Me (V)(VIII)worin R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zusammen mit Formulierungshilfsmitteln.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff oder C, 4-Alkoxy steht und R1, R2 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel II(II)- CH - Rai worin Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III),R2 SH(III)worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
- 5. Verfahrennach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R für Wasserstoff oder Cj 4-AIkoxy steht, und R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, worin R3, R4, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Iso-thiouroniumsalz der allgemeinen Formel (IV)R - CH - Sworin R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Me+ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet,ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen For-30 mei (VI)R2 Hai (VI)worin R2 und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.35 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion im Gemisch von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser in Gegenwart von Alkalihydroxide durchgeführt wird.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten 40 der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, worin R fürHydroxy steht und R1, R2 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der Formel I,worin R für Cr-4-A!koxy steht und R1, R2 und die gestri-45 chelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat desalkyliert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Desalkylierung mit Pyridin-hydrochlorid bei so einer Temperatur von 100 bis 250°C durchgeführt wird.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 an-55 gegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Acyloxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat . der Formel I, worin R4 für Hydroxy steht und R2, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, acyliert.60 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit Säureanhydriden oder mit Säu-rehalogeniden durchgeführt wird.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppie-65 rung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Ct-6 Alkoxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat651SS44der allgemeinen Formel I, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carboxy steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat verestert.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung in Cj-6-Alkoholen in Gegenwart von Säurekatalysatoren unter Kochen durchgeführt wird.
- 14. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carbamoyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carboxy steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat amidiert.
- 15. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carbazoyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carboxy steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat durch Bildung des Hydrazides umsetzt.
- 36. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung (A) steht und R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung (A) R4 für Carbamoyl oder Carbazoyl steht und R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der Formel I, worin R4 für Cr.G-Alkoxycar-bonyl steht und die anderen Substituenten wie Oben definiert sind, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 12 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 130°C mit Ammoniak zu ihren Säureamiden oder mit Hy-drazin zu ihren Säurehydraziden umsetzt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Alkanol verwendet wird.
- 18. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Säureamiden nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VII0worin R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der Formel I, worin R4 für Carboxy oder Cj- 6 Alkoxycarbonyl steht, R2 eine Gruppierung der Formel A bedeutet und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.
- 19. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Säureami den nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VIIIR(VIII)Rworin R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I,worin R2 für 2-Carboxyphenyl steht und R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt und das erhaltene Isochinolinderivat durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.
- 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Isochinolinderivat in sein Salz überführt.
- 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Salzbildung mit Alkalihydroxiden im Gemisch eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels und Wassers, bei einer Temperatur von 0 bis 130°C durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1944A HU178454B (en) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH651554A5 true CH651554A5 (de) | 1985-09-30 |
Family
ID=10994753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5069/80A CH651554A5 (de) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4373104A (de) |
| JP (1) | JPS5649365A (de) |
| AT (1) | AT376664B (de) |
| AU (1) | AU534697B2 (de) |
| BE (1) | BE884101A (de) |
| BG (2) | BG36934A3 (de) |
| CH (1) | CH651554A5 (de) |
| CS (2) | CS221810B2 (de) |
| DD (1) | DD151751A5 (de) |
| DE (1) | DE3023717A1 (de) |
| DK (1) | DK160422C (de) |
| ES (1) | ES8105715A1 (de) |
| FI (1) | FI76324C (de) |
| FR (1) | FR2460934A1 (de) |
| GB (1) | GB2053914B (de) |
| GR (1) | GR69299B (de) |
| HU (1) | HU178454B (de) |
| IL (1) | IL60408A (de) |
| IN (1) | IN151448B (de) |
| NL (1) | NL190700C (de) |
| NO (1) | NO155539C (de) |
| PL (2) | PL124602B1 (de) |
| PT (1) | PT71472A (de) |
| SE (1) | SE455701B (de) |
| SU (2) | SU936809A3 (de) |
| YU (1) | YU170480A (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| HU189765B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| US4584379A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| JPS63236994A (ja) * | 1987-03-26 | 1988-10-03 | 株式会社三協精機製作所 | シ−ルド部材 |
| HU209930B (en) * | 1990-11-14 | 1994-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| HUP0000920A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
| GB1145254A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |
| GB1127525A (en) * | 1966-04-01 | 1968-09-18 | Pfizer Ltd | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US3389140A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines |
| US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
| US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
| US3846432A (en) * | 1970-12-29 | 1974-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
| JPS5516138B2 (de) * | 1971-11-17 | 1980-04-30 | ||
| AT333763B (de) * | 1972-06-20 | 1976-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
| HU170680B (de) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 | ||
| AT351540B (de) * | 1974-07-17 | 1979-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen |
-
1979
- 1979-07-02 HU HU79CI1944A patent/HU178454B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-25 DE DE19803023717 patent/DE3023717A1/de active Granted
- 1980-06-26 AT AT0334880A patent/AT376664B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IL IL60408A patent/IL60408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 PT PT71472A patent/PT71472A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 IN IN753/CAL/80A patent/IN151448B/en unknown
- 1980-07-01 SE SE8004869A patent/SE455701B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 FI FI802093A patent/FI76324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG062873A patent/BG36934A3/xx unknown
- 1980-07-01 DK DK284880A patent/DK160422C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG048347A patent/BG36631A3/xx unknown
- 1980-07-01 AU AU60001/80A patent/AU534697B2/en not_active Ceased
- 1980-07-01 NL NL8003803A patent/NL190700C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 NO NO801982A patent/NO155539C/no unknown
- 1980-07-01 YU YU01704/80A patent/YU170480A/xx unknown
- 1980-07-01 GB GB8021506A patent/GB2053914B/en not_active Expired
- 1980-07-01 SU SU802942303A patent/SU936809A3/ru active
- 1980-07-01 FR FR8014645A patent/FR2460934A1/fr active Granted
- 1980-07-01 PL PL1980225380A patent/PL124602B1/pl unknown
- 1980-07-01 BE BE0/201252A patent/BE884101A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 PL PL1980230938A patent/PL126804B1/pl unknown
- 1980-07-01 US US06/164,939 patent/US4373104A/en not_active Ceased
- 1980-07-01 DD DD80222310A patent/DD151751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GR GR62324A patent/GR69299B/el unknown
- 1980-07-01 CH CH5069/80A patent/CH651554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 CS CS804727A patent/CS221810B2/cs unknown
- 1980-07-02 ES ES493569A patent/ES8105715A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 CS CS82941A patent/CS221811B2/cs unknown
- 1980-07-02 JP JP8928180A patent/JPS5649365A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-15 SU SU813282447A patent/SU1047389A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2636582C2 (de) | 2-Amino-3-(5- und 6-)benzoylphenylessigsäuren, deren Ester und Metallsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel diese enthaltend | |
| CH645625A5 (de) | Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| DE2336399A1 (de) | Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2549841A1 (de) | Piperidylidenderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
| DE2847792C2 (de) | ||
| CH649995A5 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. | |
| DE3240727A1 (de) | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten | |
| CH651554A5 (de) | Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. | |
| CH647519A5 (de) | Bluthochdruck senkende amine. | |
| DE3216843C2 (de) | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE3514843C2 (de) | ||
| EP0124630B1 (de) | Pyrimidin-Thioalkylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| DE2207430C3 (de) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
| DE2852945A1 (de) | Benzodioxanyl-hydroxyaethylpiperidyl- imidazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CH625217A5 (de) | ||
| EP0073997A1 (de) | Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2656227C2 (de) | Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2828528A1 (de) | 1-oxo-1,2-dihydroisochinolinderivate | |
| DE2735589A1 (de) | 1-phenyl-1-methoxy-2-amino-aethan- derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1695682A1 (de) | Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2605824A1 (de) | N-acylaniline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE1793483C3 (de) | 2,6-Dichlorphenylacetyl-bzw. 2,6-Dimethylphenylacetyl guanidin, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| LU82823A1 (de) | Neue 1,2,4-oxadiazin-derivate,ihre herstellung,bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |