DD209622A5 - Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen - Google Patents
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Abstract
DIHYDROPYRIDINE DER FORMEL I, WORIN Y-(CH TIEF 2)TIEF 2-, -(CH TIEF 2) TIEF 3-, -CH TIEF 2 CH(CH TEIF 3)- ODER -CH TIEF 2 C(CH TIEF 3) TIEF 2-, R ARYL ODER HETEROARYL, R HOCH 1 UND R HOCH 2 JEWEILS UNABHAENGIG C TIEF 1-C TIEF 4-ALKYL ODER 2-METHOXY-ETHYL SIND UND R HOCH 3 WASSERSTOFF, C TIEF 1- C TIEF 4-ALKYL, 2-(C TIEF 1-C TIEF 4-ALKOXY)ETHYL, CYCLOPROPYLMETHYL, BENZYL ODER -(CH TIEF 2) M COR HOCH 4, WORIN M 1,2 ODER 3 IST, UND R HOCH 4 HYDROXY, C TIEF 1 - C TIEF 4-ALKOXY ODER -NR HOCH 5, R HOCH 6 IST, DEREN PHARMAZEUTISCH ANNEHMBARE SAEUREADDITIONSSALZE, SIE ENTHALTEN PHARMAZEUTISCHE MITTEL UND EIN VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG. DIE VERBINDUNGEN SIND BESONDERS BRAUCHBAR BEI DER BEHANDLUNG ODER VERHINDERUNG EINER VIELZAHL VON HERZZUSTAENDEN, Z.B. ANGINA PECTORIS.
Description
Vorverfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung bestimmter Dihydropyridine, insbesondere bestimmter 1,4-Dihydropyridine mit einer in 2-Stellung stehenden, eine basische Aminogruppe enthaltenden Gruppe, die als anti-ischaemische und antihypertensive Mittel brauchbar sind.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die erfindungsgeirräßen Verbindungen setzen die Bewegung von Calcium in die Zellen herab und vermögen so die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, die, wie man annimmt, durch eine Ansammlung intrazellulären Calciums unter ischaemisehen Bedingungen verursacht wird. Übermäßiges Einfließen von Calcium während der Ischaemie kann eine Reihe zusätzlicher nachteiliger Einflüsse haben, die den ischaemischen Herzmuskel weiter gefährden würden. Dazu gehören weniger wirksame Sauerstoff-Nutzung für die ATP-Bildung, die Aktivierung der Fettsäure-Oxidation der Mitochondrien und möglicherweise die Förderung der Zellnekrose. Somit sind die Verbindungen brauchbar
ο υ 3 υ
bei der Behandlung oder Verhinderung einer Vielzahl von Herzzuständen, wie Angina pectoris, Herzarrhythmien, Herzanfällen und Herz-Hypertrophie. Die Verbindungen besitzen auch vasodilatorische Aktivität, da sie das Einströmen von Calcium in Zellen von Gefäßgewebe hemmen können, und sie sind auch brauchbar als antihypertensive Mittel und zur Behandlung von Koronar-Vasospasmen.
Erfindungsgemäß werden neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate der Formel
R1OOC CH.
H R
COOR
— (D ,
worin Y - (CH2) 2~> "{CH2)3~' -CH2CH(CH3)- oder R Aryl oder Heteroaryl,
1 2 R und R jeweils unabhängig C.-C4-Alkyl oder 2-Methoxyethyl. sind und
R3 Wasserstoff, C1-C4-AIkYl, 2-(C1-C4-AIkOXy)ethyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl oder -(CH9) COR , worin m 1, 2 oder 3 ist, und R Hydroxy, C1-C4-AIkOXy oder -NR R
5 6 I^
ist, worin R und R jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl sind,
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur Verfügung gestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem oder mehreren Asymmetriezentren existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelne Isomere können nach physikalischen Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristalli-
ο υ 3 υ
sieren der freien Basen oder geeigneter Salze oder durch Chromatographie der freien Basen, trennbar sein. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare sowie deren Geinische, als racemische Gemische oder als getrennte d- und 1-optisch aktive isomere Formen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die mit Säuren entstehen, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat und Gluconat. Die bevorzugten Salze sind Maleate.
Der Begriff "Aryl", wie er hier verwendet wird, umfaßt z.B. Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, C^-C^-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, umfaßt z.B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Methyl oder Cyano, Chinolyl, Benzoxazolyl, „ Benzthiazolyl, Furyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, 2,1,3-Benzoxa-V-^ diazol-4-yl, 2,1,3-Benzthiadiazol-4-yl und Thienyl, gegebenenfalls monosubstituiert durch Halogen oder C^-C.-Alkyl.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
C3- und C.-Alkyl-und -alkoxy-Gruppen können gerade oder verzweigtkettig sein.
R ist vorzugsweise H, CH3, Benzyl, 2-Methoxyethyl, -CH2COOCH3 -CH2COOC2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3 oder -CH2COOH.
R ist am meisten bevorzugt H oder CH3.
R ist vorzugsweise 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl/ 2-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlor-3-hydroxyphenyl/ 2-Chlor-6-fluorphenyl, unsubstituiertes Phenyl oder 2,3-Dichlorphenyl.
R ist vorzugsweise CHU.
2 R ist vorzugsweise C2H5.
Y ist vorzugsweise -(CH2)2~ oder -CH2CH(CH3)-.
"m" ist vorzugsweise 1.
Am meisten bevorzugt ist R 2-Chlorphenyl.
Am meisten bevorzugt ist Y -
Die am meisten bevorzugten. Verbindungen haben die Formel (I), worin R 2-Chlorphenyl, R1 CH37 R2 C3H5, R3 H oder CH3 und Y -(CH0),- ist.
Die Verbindungen der Formel (I) sind primäre oder sekundäre Amine und nach einem. Verfahren können sie durch Abspalten der Aminoschutzgruppe von den entsprechenden Amino-geschützten Dihydropyridinen. hergestellt werden.
Dieses allgemeine Verfahren kann im einzelnen wie folgt veranschaulicht werden:
R1OOC H
Schutzcpruppen-Absralturia
Verbindung (I)
-^0 ^J A -ΙΝί
12 3 (Q ist eine Aminoschutzgruppe, R, R , R , R und Y sind, wie für Formel (I) definiert); oder
R1OOC CH,
COOR'
CH2-O-Y-N
Schutzgrppen-Abspaltung
Verbinduna
(D
/R3 = H/
/R, R1, R2 und Y sind, wie für Formel (I) definiert/.
Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe ist Benzyl. Es wird typischerweise durch Hydrieren mit z.B. H2/Pd/C unter sauren Bedingungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, abgespalten. Die sauren Bedingungen werden vorzugsweise unter . Verwendung der Verbindung (II) in Form eines organischen Säureadditionssalzes, z.B. eines Oxalats oder Acetats, erhalten.
Eine typische Arbeitsweise mit Abspaltung einer Benzylgruppe ist wie folgt: Verbindung (II) als Oxalat in Methanol wird zu einer Suspension, von 10 % vorhydriertem Pd/C in Methanol gegeben und das Gemisch dann unter Wasserstoff bei 3,5 bar (50 psi) bis zu etwa 18h, z. B. über Nacht, und bei Raumtemperatur gerührt. Wenn nötig,, kann auf etwa 60°C erwärmt werden. Das Produkt kann dann isoliert und nach herkömmlichen Arbeitsweisen gereinigt werden.
Wenn sowohl Q als auch R3 Benzyl sind, spaltet die Hydrierung unter den obigen Bedingungen normalerweise nur eine der Benzylgruppen ab. Weitere Hydrierung des anfallenden Monobenzyl-Produkts unter den obigen Bedingungen mit frischem Katalysator kann dann angewandt werden, um die restliche Benzylgruppe abzuspalten.
-D-
Viele der Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin Q Benzyl ist, sind in unserer Europäischen Patentanmeldung/ Veröffentlichungsnummer 00606 74, beschrieben und beansprucht. Typische Methoden zu den N-Benzyl-Ausgangsmaterialien der Formel (II) sind wie folgt:
a) Die Benzy!-geschützten Zwischenstufen (II) können nach der Hantzsch-Synthese wie folgt hergestellt werden:
.2
R1OOC
H3C
NH.
+ RCHO +
(III)
CH,
(IV)
COOR
CH2-O-Y-N-R
CH1PK
COOR
-0-Y-NR-2 ι
CH1Ph
Bei einer typischen Arbeitsweise werden der Ketoester (IV) und Aldehyd unter Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel/ z.B. einem C.-C.-Alkanol-Lösungsmittel/ wie Ethanol, etwa 15 min auf Rückfluß erwärmt und dann das Aminocrotonat (III) zugesetzt. Alternativ können das Aminocrotonat (III), Ketoester (IV) und Aldehyd in dem Lösungsmittel zusammen erwärmt werden. Vorzugsweise wird eine kleine Menge einer niederen Alkansäure/ wie Essigsäure, zugesetzt/ um die Lösung zu neutralisieren. Die anfallende Lösung kann dann auf 60 bis 130°C erwärmt werden, vorzugsweise unter Rückfluß/ bis die Umsetzung praktisch beendet ist, typischerweise in 24 h oder weniger. Das Produkt der
Formel (II) kann dann isoliert und nach herkömmlichen Arbeitsweisen gereinigt werden.
Die Ketoester (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden analog denendes Standes der Technik hergestellt werden, wie der in den nachfolgenden Herstellungen veranschaulichten Methode, die im wesentlichen die Methode von Troostwijk und Kellogg, J.C. S. Chem. Comm., 1977, S. 932, sind. Ähnlich sind die Aminocrotonate (III) entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Auch die Aldehyde sind entweder bekannt oder (^) können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
b) Die benzylhaltigen Zwischenstufen (II) können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
COOR2
Verbindunα
' (ID
CH.-O-Y-NR3 2 £ t
(VI.) CH2Pn
Das Crotonat (VI) wird typischerweise in situ durch Umsetzen des entsprechenden Acetoacetats (IV)
COOR2
CH2-O-Y-NR3
CH Ph
CH2
(IV)
mit Ammoniumacetat, z.B. durch Rückflußkochen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Cj-C^-Alkanol, wie Ethanol, für beispielsweise bis zu einer Stunde hergestellt.
Das Crotonat (VI) wird dann mit Verbindung (V) umgesetzt, typischerweise durch Erwärmen in dem Lösungsmittel für bis zu etwa 5 h bei 60 - 130°C, z.B. unter Rückfluß. Das Produkt (II) kann dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsmaterialien (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Methoden analog denen des Standes der Technik hergestellt werden, siehe z.B. Can. J. Chem., 1967, £5,1001.
Die. Verbindungen der Formel (I), worin R3 H ist, können aus den entsprechenden Phthalimido-Derivaten nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B.
ι H ^ R
(a) primäres Amin oder ' (b) Hydrazin-Hydrat oder (c) Alkalimetallhydroxid, dann HCl oder H3SO4.
Das bevorzugte primäre Amin ist Methylamin. Das bevorzugte Alkalimetallhydroxid ist Kaliumhydroxid.
Die Methylamin einsetzende Umsetzung wird typischerweise in Ethanol bei Raumtemperatur, wenn nötig, unter Erwärmen, durchgeführt. Die Umsetzung1 mit Hydrazin-Hydrat wird typischerweise in Ethanol bei Rückflußtemperatur oder darunter durchgeführt. Die Umsetzung mit Kaliumhydroxid wird typischerweise bei Raumtemperatur (wenngleich unter Erwärmen, wenn nötig) in Tetrahydrofuran durchgeführt, gefolgt von der Zugabe der Säure und
Z4ÖD3U 4
Erwärmen auf Rückflußtemperatur oder darunter. In allen Fällen kann das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert werden. .
Die Phthalimido-Ausgangsmaterialien können wiederum in herkömmlicher Weise erhalten werden, z.B.
ΓΙ N-Y-O-
NaH
ι^^ι
R1OOC
CH.
CH
Ii
RCHO +
NH,
COOR
CH
2
0YN
COOR
CH2-O-Y-N
Dies ist wieder die Hantzsch-Reaktion.
48690 4
Verbindungen der Formel (I),. worin R3 H ist, können auch sehr stark gereinigt werden, durch Umsetzen mit Phthalsäureanhydrid zur Bildung der Phthalimido-Derivate, die dann in die Verbindungen, worin R3 H ist, nach den zuvor beschriebenen Methoden rückumgewandelt werden können.
Zur Herstellung von Verbindungen, in denen R3 C1-C4-AIkVl ist, kann -COOCH2CCl3 als Aminosehutζgruppe verwendet werden. Diese kann in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Zink und entweder Ameisen- oder Essigsäure abgespalten werden. Die für dieses Verfahren nötigen N-geschützten Ausgangsmateriälien können wie folgt hergestellt werden:
CLCOOCH 2CCI3 ~CH2-Q-Y-N-^. ^ -AIVyη
COOCH9CCl, oder z J
Cl.COOCH2CC1
2CC13^^CH2-O-Y-N-(C1-C4-Alkyl)
COOCH2CCl3
Typischerweise erfolgt die umsetzung mit 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat unter Erwärmen der Reaktionskomponenten bei bis zur Rückflußtemperatur z.B. in Toluol. Viele der zur Herstellung dieser N-geschützten Zwischenstufen benötigten Dialkylamino- und N-Alkyl-N-benzylamino-Ausgangsmaterialien sind in unserer entsprechenden Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0060674, beschrieben und beansprucht, und andere können analog hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R3 = H, können auch aus den entsprechenden Azido-Verbindungen erhalten werden, wobei die Azidogruppe durch Reduktion in -NH2 umwandelbar ist, z.B. mit Triphenylphosphin oder Zink und Salzsäure oder H_/Pd unter üblichen. Bedingungen.
ι ι
| R1OOC | H | N | Et | COOR2 R1OOC | H |
| H | Γ | Reduktion. | Λ | ||
| CH3 | > | * CH2-O-Y-N3 CH3 | |||
2 COOR
CH2-O-Y-NH2
Bei einer typischen Arbeitsweise mit Zinkstaub erfolgt die Umsetzung in Methanol/wässriger Salzsäure. Erwärmen ist möglich/ aber im allgemeinen nicht nötig. Ebenso kann die Hydrierung z.B. in Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/CaCCU/ bei Raumtemperatur erfolgen.
Wieder können die Azido-Ausgangsmaterialien nach der Hantzsch-Synthese unter Bedingungen ähnlich den zuvor beschriebenen hergestellt werden:
NH2
+ RCHO +
COOR
C C
CH2-O-Y-N3
COOR
N' " CH-O-Y-N3 H
Die Azido-haltigen Acetoacetate können auch nach herkömmlichen Arbeitsweisen erhalten werden:
HO-Y-N
C1.CH2COCH2COOR
NaH
COOR
CH2
C \
Ähnlich können auch die Azido-Ausgangsmaterialien analog dem obigen Weg (b) zur Herstellung der N-Benzyl-Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Manche der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus anderen erfindungsgemäßen. Verbindungen nach herkömmlichen Techniken hergestellt werden, z.B.
CCOR
R COC H
Hal- (CH0) -COO(C1 -C -Alkyl) ,
Base
(HaI=Cl oder: Br)
-NH(CH0) COOH δ. m
COOR
Alkyl)
5 δ
NH(CH0) CONR R
Das. Vermögen der. Verbindungen zur Hemmung der Bewegung von Calcium in die Zelle hinein wird durch ihre Wirksamkeit beim Herabsetzen der Reaktion von isoliertem Herzgewebe auf eine Erhöhung der Calciumionen-Konzentration in vivo demonstriert. Der Test erfolgt durch Anbringen spiralig geschnittener Streifen von Ratten-Aorta mit einem fixierten Ende und das andere an einem Kraftwandler befestigt. Das Gewebe'wird in ein Bad physiologischer Salzlösung eingetaucht, das Kaliumionen in 4 5 mmolarer Konzentration und kein Calcium enthält. Calciumchlorid wird dem Bad mit einer Pipette zugesetzt, um eine
2 mmolare CaIciumionen-Endkonzentration zu ergeben. Die durch die daraus resultierende Kontraktion des Gewebes verursachte Änderung der Spannung wird festgestellt. Das Bad wird abgelassen und durch frische Salzlösung ersetzt, und nach 45 min wird der Test mit der speziell zu testenden Verbindung in der Salzlösung wiederholt. Die zur Senkung der Reaktion um 50 % erforderliche Konzentration der Verbindung wird aufgezeichnet.
Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen wird auch nach oraler Verabreichung durch Messen des Blutdruckabfalls bei spontan hypertensiven Ratten oder renal hypertensiven Hunden er- (*) mittel t.
Zur Verabreichung an den Menschen bei heilender oder prophylaktischer Behandlung, von Herzzuständen und Hypertension liegen orale Dosen der Verbindungen im Bereich von 2-50 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). So enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder Kapseln 1-10 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Dosierungen für intravenöse Verabreichung würden im Bereich von 1-1Omg pro Einzeldosis, je nach Erfordernis, liegen.
Gemäß einem weiteren Aspekt bietet die Erfindung ein pharmazeu- '"·—' tisches Mittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren. Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung bietet auch eine. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung ischaemischer Herzerkrankung, insbesondere Angina, oder Hypertension beim Menschen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung: alle Temperaturen sind in 0C angegeben:
Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-2-/2-(methylamino)ethoxymethylJ-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin - Oxalat
CH-OOC
J
/Pd
COOCH
ι,η
OCH2CH,
CH Ph
Eine Lösung von 2-/2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethoxymethylJ-4- ^-chlorphenylZ-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-o-methyl-i,4-dihydropyridin-Oxalat (4,3 g) in Methanol (220 ml) wurde zu einer Suspension von 10 Gew.-% Pd/C (0/4 g)/ vorhydriert in Methanol (50 ml) gegeben. Rühren unter Wasserstoff bei 3,5 bar (50 psi) und Raumtemperatur über Nacht führte zu vollständiger Abspaltung der Benzylgruppe. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Methanol abgedampft und der Rückstand aus wenig Methanol zur Titelverbindung (2,4 g), Schmp. 211°, kristallisiert.
Analyse, %
Berechnet für C21H27ClN2O5-C2H2O4: C 53,85, H 5,70, N 5,46 gefunden . : C 53,99, H 5,76, N 5,60
Die freie Base hatte einen Schmp. von 88-90° (aus Ether). Beispiele 2 - 10
Die folgenden. Verbindungen wurden ähnlich dem in Beispiel 1 beschriebenen. Verfahren hergestellt und wurden in der angegebenen Form charakterisiert, ausgehend von dem geeigneten N-substitu-
24bö90 A
ierten Dihydropyridin-oxalat und I^/Pd. Bemerkt sei, daß die Hydrierung des N,N-Dibenzyl-Ausgangsmaterials in Beispiel 8 das Monobenzylprodukt lieferte, das wiederum als Ausgangsmaterial in Beispiel 9 verwendet wurde.
CH3OOC
COOCH CH3 CH0OCH2CH2NHR
-Ph
OCH.
Cl
OH
Cl
charakteris ierte Form
freie Base
Oxalat
freie Base
Oxalat
Oxalat
Sc&mp, (0C)
79-80
205-7
103-5
204-5
203-4
Analyse, % (Theoretisch in Klammern)
65.14 (64.93
55.35 (55.64
7.33 7.26
5.84 5.84
7.09 7.21)
63.87 (63.14
7.60 7.23
54.14 (53.85
5.71 5.70
52.14 (52.22
5.68 5.49
5.60 5.64)
6.56 6.70)
5.57 5.46)
5.29 5.30)
Γ;
| Beispiel | J | R | J | R3 | charakteri sierte Form | Schmp. (0C) | Analyse, % (Theoretisch in Klammern) CHN | N 4> σ | ι |
| σ | I | ||||||||
| 7 | I | \^ Cl | V | -CH3 | Oxalat | 197-9 | 52.03 5.41 5.06 (52.03 5.30 5.30) | cc C | |
| 8 | ^^ | ^ Cl | -CH2Ph | Oxalat | 185 | 59.18 5.75 4.86 (59.13 5.65 4.76) | * | ||
| 1 | |||||||||
| 9 | -H | Maleat | 169 | 54.83 5.55 5.34 (54.91 5.57 5.34) | |||||
| 10 | -CH2CH2OCH3 | Oxalat | 105-7 | 53.57 6.10 4.91 (53.91 5.97 5.03) | |||||
- ίο -
Herstellung von 2-/(2-Aminoethoxy)methyl/-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-Maleat
COOC2H5
CH
Zn/Säure
CH2OCH2CH N
CH3OOC
COOCH2CH3
CH2OCH2CH2NH
2-Azidoethanol (3 g) wurde in Ethyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat ähnlich der in der späteren Herstellung 3 beschriebenen Methode unter. Verwendung von Ethyl-4-chloracetoacetat umgewandelt und der rohe Ketoester (nicht charakterisiert) bei der Hantzsch-Reaktion unter Anwendung der in Herstellung 9 beschriebenen Methode verwendet, d.h. durch Umsetzen mit Methyl-3-aminocrotonat und 2-Chlorbenzaldehyd. Das Hantzsch —Rohprodukt (nicht charakterisiert) , gelöst in Methanol (250 ml) und 3 η Salzsäure (200 ml), wurde auf einem Wasserbad bei Raumtemperatur gerührt, während Zinkstaub (15 g) portionsweise über 10 min zugesetzt wurde. Nach weiteren 10 min Rühren, wurde die Lösung von überschüssigem Zink dekantiert, das Methanol abgedampft und der wässrig-saure Rückstand mit Toluol (100 ml) gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit .Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert.. Die Extrakte wurden (über Na2CO3) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand in Toluol wurde an einer Mitteldruck-Siliciumdioxidsäule (DC-Qualität, Merck "Kieselgel" /Warenzeichen/ 6OH, 7 g) unter Elution zunächst mit Toluol und allmählichem Übergang auf Methylenchlorid und dann auf Methylenchlorid plus 3 % Methanol chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und in Ethylacetat in das Maleat übergeführt. Umkristallisieren aus Aceton und Ethylacetat (1:1) ergab die Titelverbindung (Maleat) (190 mg, 1 % Ausbeute, von 2-Azidoethanol) als weißer Feststoff,
Schmp. 169°, identisch gemäß Dünnschichtchromatographie mit dem in Beispiel 9 erhaltenen Produkt.
Herstellung von 2-/2-Aminoethoxy)methyl7~4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-Maleat
CH3OOC CH.
CH3OOC
COOCH2CH3
CH3 N CH0OCH CH„NH
0NH0. 2 2
Eine Suspension von 2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl) S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-o-methyl-i,4-dihydropyridin (103 g) in Ethanol (2,5 1) wurde 16h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 5 % Pd/CaCCU (40g) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand mit einer Lösung von Maleinsäure (22 g) in Ethanol (100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann der anfallende Feststoff gesammelt, mit Ethanol gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet (100 g), Schmp. 169-170,5°.
Analyse, %:
Berechnet für C2oH25ClN2°5"C4H4°4: gefunden :
C 54,91, H 5,57, N 5,34 C 54,82 H 5,62, N 5,46
Beispiele 13 - 15
Die folgenden. Verbindungen wurden ähnlich Beispiel 12 aus dem geeigneten Azid und. I^/Pd hergestellt:
ζ 4 ο ο a υ 4 -2o -
Beispi
13
15
CH
300C "!Χ?, COOC2H5
CH3 ^ N
Cl
Cl
charakterisierte Form
h Fumarate h Hydrat
Fumarat r h liydrat
Fumarat
Schmp (0C")
171-173
158-168
152 Analyse, % (Hti.eöreti'sch in Klammern)
51,7 5,3 5,5 (51,8 5,3 5,5)
57,6 6,2 5,8 (57,7 6,3 5,6)
56,95 6,02 5,93 (56,68 5,75 5,5)
MethylrN- (2- \[k-(2,3-dichlorpheny1)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-carbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-ylj7methoxyJethyl)aminoacetat
CH3OOC
BrCH2COOCH3 ,
K2CO3
Eine Lösung von Methylbromacetat (1,53 g) in Acetonitril (20 ml) wurde über 30 min zu einem gerührten, rückflußkochenden Gemisch von 2-/(2-Aminoethoxy)methylJ-A-(2,3-dichlorphenyl) S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i ,4-dihydropyridin (5,01 g) und Kaliumcarbonat (2,76 g) in-Acetonitril (60 ml) getropft. Das Gemisch wurde dann 3 h auf Rückfluß erwärmt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (DC-Qualität, Merck Kieselgel 6OH, 40 g) unter Elution mit Dichlormetnan plus 0-3% Methanol chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung (2,10 g), Schmp. 96-98°, eingeengt. Analyse, %: "
Berechnet für C23H28Cl2N2O7: C 53,60, H 5,48, N 5,44 gefunden : C 53,25, H 5,49, N 5,48
Die folgenden Verbindungen wurden nach der in Beispiel 16 beschriebenen Methode unter Einsatz geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt: . . -
| Beispiel | R3 | Schrnp. | Analyse, %, oder NMR | C | H N | (IH, | breites s); | s); |
| (°c) | (Theoretisch in Klammern) , | .26 | 6.30 5.65 | (2H, | (4H, m); | t); | ||
| .24 | 6.31 5.66) | (2H, | s); | |||||
| 17 | -CH0CO,,CH_CH_ | 78-80 | 58 | (CDCl,).?: -Werte | (3H, | s); | ||
| ί Δ L j | (58 | (IH, | (3H, | q); | ||||
| 18 | -CH0CO0CH- | öl | NMR | 6.96-7.51 | s); | |||
| ζ ζ j | 7.72 | 5.43 | s); | |||||
| A.78 | .7 (6H, m); | |||||||
| 4.10 | (3H, | |||||||
| 3.78 | (3H, | |||||||
| 3.63 | ||||||||
| 3.3-3 | ||||||||
| 2.38 | ||||||||
| 1.20 | ||||||||
2- (2-f/4-(2-Chiorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yL7methoxy]ethylamino)acetamid
NH3
CH3OOC
Ethyl-N- (2-{/"4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1/4-dihydropyrid-2-yiymethoxy}ethyl)aminoacetat (2,50 g) in einem Gemisch aus Ethanol (40 ml) und 0,880 wässriges Ammoniak (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid (DC-Qualität, Merck Kieselgel 6OH, 30 g) unter Elution mit Dichlormethan plus 0 - 5 % Methanol chromatographiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat. verrieben und der anfallende Feststoff gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und zur Titelverbindung getrocknet (1 ,23 g), Schmp. 126-129°.
Analyse, %:
Berechnet für gefunden
C 56,71, H 6,06, N 9,02 C 56,78, H 6,06, N 8,68
Die folgende. Verbindung wurde nach der in Beispiel 19 beschriebenen Methode unter Verwendung des gleichen Dihydropyridins und Methylamin hergestellt:
CH
| Beispiel | R3 | Schmp. C c)~ | Analyse/ %, oder NMR (Theoretisch in Klammern) CHN |
| 20 | -CH2CONHCH3 | 123- 124 | 57,80 6,55 8,73 (57,56 6,30 8,76) |
N- (2- {/"4- (2-Chlorphen.yl) -S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl7methoxy}ethyl) aminoessigsäure-Hemihydrat ·.
CH3OOC
wässr.
COOC2H5
CH3 N~ CH2OCH2CH NHCH COOCH H
U U Ό U ^ -24-
CH-. OOC
Eine Lösung von Methyl-N-(2-{/4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i#4-dihydropyrid-2-yl/-methoxy]ethyl)aminoacetat (2,40 g) in Dioxan (80 ml) wurde mit 1m wässriger Natronlauge (10 ml) behandelt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Ionenaustauschchromatographie (Bio-Rad AG 5OW-X8, 74-37 μπι (200-400 mesh), Kationenform, 40 g) unter Elution zunächst mit Dioxan, dann mit 2 % Pyridin in Wasser gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung als Hemihydrat eingeengt (0,56 g), Schmp. 140 150° (Zers.).
Analyse, %:
Berechnet für C22H27ClN2O7-1/2H2O: C 55,52, H 5,93, N 5,89 gefunden : C 55,52, H 5,95, N 5,92
Herstellung von 2-/"(2-Aminoethoxy)methy17-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-Maleat '
O O 3 U 4
ethanolisches Methylamin oder Hydrazin-Hydrat oder KOH, dann HCl
HC
COOH
ΌΟΗ
Methode A (mit ethanolischem Methylamin)
4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin (80 g) wurde in 33 %iger ethanolischer Methylamin-Lösung (1067 ml) bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand in methyliertem Industriespiritus (300 ml) aufgeschlämmt und dann filtriert. Das FiI-trat wurde mit Maleinsäure (17,4 g) versetzt, und nach Rühren entstand ein Niederschlag. Dieser wurde durch Filtrieren gesammelt und mit methyliertem Industrie-Spiritus gewaschen. Der Feststoff wurde aus methyliertem Industrie-Spiritus (430ml) kristallisiert und bei 55° zur Titelverbindung (38,4 g) als weißem Feststoff getrocknet, der spektroskopisch als identisch mit den Produkten der Beispiele 9 und 12 bestätigt wurde.
Methode B (mit Hydrazin-Hydrat)
4-(2-Chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin (383 g) wurde in rückflußkochendem, Hydrazin-Hydrat (106,7 g) enthaltendem
Ethanol gerührt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid (2000 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser (2000 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und das Rückstandsöl in methyliertem Industrie-Spiritus (1120 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Maleinsäure (82,5 g) versetzt und der anfallende Niederschlag gesammelt, mit methyliertem Industrie-Spiritus gewaschen und bei 55° zur Titelverbindung (304 g), einem weißen Feststoff, getrocknet, der wiederum spektroskopisch als das gewünschte Produkt bestätigt wurde.
Methode C (mit KOH, dann HCl)
4- (2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin (15 g) wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (150 ml) und Wasser (100 ml) mit (3,13 g) Kaliumhydroxid gelöst. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Salzsäure (100 ml) zugesetzt und der anfallende Brei 2,5 h rückflußgekocht. Die Lösung wurde zweimal mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden (über MgSO^) getrocknet und zu einem öl eingeengt, das in methyliertem Industrie-Spiritus (57 ml) gelöst wurde. Maleinsäure (3,24. g) wurde zugesetzt und der anfallende Niederschlag gesammelt, mit methyliertem Industrie-Spiritus gewaschen und bei 55° zur Titelverbindung (10,2 g), ein nahezu weißer Feststoff, getrocknet, der wiederum spektroskopisch als gewünschtes Produkt bestätigt wurde.
Herstellung von 4- (2-Chlorphenyl) -2-/2- (N-ir.ethylamino) ethoxymethyiy-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin-Maleat
OU 3 U 4 -27-
i) Cl CCH2O2CCl Cl
ii) Zn/HC00H
ch,0-Cx>%,c6O:h ch u η
3 2ΊΓ ,Γ ii ^ J CH^C
CH3- N- CH2CCH2CH2K-CH3 ^ ^
CH2Ph 3
Ein Gemisch aus 2-/"2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethoxymethyl/-4- ' Ja-chlorphenyiy-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-o-methyl-i,4-dihydropyridin (4,8 g) und 2,2,2-Trichlorethyl-chlorformiat (2,7 g) wurde in Toluol 20 h auf Rückfluß erwärmt. Nach Kühlen f~*\ auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1n Salzsäure (50 ml) gerührt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden zu einem Rohöl (6,9 g) eingedampft, das das entsprechende 2-f2-(N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-N-methylamino)ethoxymethylJ'-Derivat enthielt.
Dieses öl (3,0 g) wurde in Dimethylformamid (10,5 ml) und Ameisensäure (0,5 g) gelöst und bei 5° wurde Zink (0,7 g) zugesetzt.
Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde drei Tage bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann dekantiert und in Wasser (100 ml) gegossen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit n-Hexan (50 ml) gewaschen, dann wurde 0,88 Ammoniak-Lösung zugesetzt,um einen Niederschlag zu ergeben. Dieser wurde gesammelt und vor dem Lösen in Ethylacetat getrocknet. Maleinsäure (0,34 g) wurde zugesetzt, dann Ether. Nach dem Verreiben wurde der Feststoff gesammelt und getrocknet, um einen Feststoff zu- liefern, der sich nach NMR und IR (abgesehen von der Salzform) als identisch mit dem Produkt des Beispiels 1 bestätigte.
Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-2-/2-(N-methylamino)ethoxymethyiy-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-rnethyl-i,4-dihydropyridin-Maleat '
Cl
1) Cl-CCH2O2CCl
2) Zn/HCOOH
H '
M CH
CH
CO2CH2CH3
OCH CH NHCH
4-/"2-Chlorpheny 17-2-/2- (Ν,Ν-dimethylamino) ethoxymethyl/-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin (147,6 g) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (98,7 g) wurden * in rückflußsiedendem Toluol 20 h zusammen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und 1n Salzsäure (1147 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit Ether (2 χ 1147 ml) extrahiert und die Extrakte vereinigt und zu einem rohen öl (201,6 g) eingeengt, das das entsprechende 2-/2-(N-2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-N-rnethylamino)ethoxymethy!/-Derivat enthielt.
Dieses öl (196 g) wurde in Dimethylformamid (686 ml) und Ameisensäure (35,5 g) gelöst und das Gemisch auf 5° gekühlt. Zink (50,5 g) wurde in Portionen über 20 min zugesetzt, und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 90 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dekantiert, zu Wasser (1500 ml) gegeben und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht. Die wässrige Lösung wurde mit η-Hexan (500ml) gewaschen und die verbleibende wässrige Phase mit 0,88 Ammoniaklösung auf pH 10 eingestellt. Das anfallende Gemisch wurde granuliert und der Feststoff gesammelt und getrocknet, um das Rohprodukt (138 g) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in heißem Ethylacetat gelöst, das Maleinsäure (37,1 g) enthielt, und beim Kühlen wurde die Titelverbindung (82,3 g) als weißer Feststoff erhalten, der spektroskopisch als identisch mit dem Produkt des Beispiels 23 bestätigt wurde.
Beispiel 25
Herstellung von 2-(2-Aminoprop-i-oxymethyl)-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-i,4-dihydropyridin-Hemifumarat-Hemihydrat
CH-OOC
CHj
NH.
CH 0OC
COOC2H5
fH3
CH2OCH2CHN
H2/Pd/CaC0
COOC2H5
|H3 CH, N CH9OCH0CHN,
H ά 2 3
COOC2H CH2OCH2CHNH .
Ein Gemisch aus Bthyl-4-(2-azidoprop-1-oxy)acetoacetat (13,05 g), 2-Chlorbenzaldehyd (8,3 g) und Methyl-3-Aminocrotonat (6,8 g) in Methanol (80 ml) wurde 19h auf Rückfluß erwärmt, auf das halbe Volumen reduziert und dann über Nacht auf -20° gekühlt. Der anfallende Niederschlag wurde gesammelt, mit wenig kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 2-(2-Azidoprop-1-oxymethyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i,4-dihydropyridin (4,0 g) als blaßgelben Feststoff, Schmp. 115°, spektroskopisch charakterisiert, zu ergeben.
Eine Suspension des obigen Produkts (4,0 g) in Methanol (100 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in Gegenwart von Pd/CaC03 (1,0 g) 18 h gerührt. Das Gemisch wurde dann durch "Solkafloc" filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst, mit einer warmen Lösung von Fumarsäure (1,00 g) in Methanol (10 ml) behandelt und über Nacht bei 0° aufbewahrt. Der anfallende Feststoff wurde gesammelt, aus Ethanol umkristallisiert und getrocknet, um das Titel-Hemi-
24ObSU
fumarat-Hemihydrat (2,4 g) , Schmp. 180-183°, zu ergeben Analyse, %:
Berechnet für C21H27ClN2O5-1/2C4H4O4·1/2H2O:
C 56,38, H 6,17, N 5,72 gefunden: C 56,46, H 6,63, N 5,68
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Darstellung bestimmter Ausgangsmaterialien. Alle Temperaturen sind in °C angegeben:
Herstellung von Ethy1-4-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy/-acetoacetat
CH2Ph
Natriumhydrid (60 Gew.-% in öl, 8 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran. (THF, 100 ml) unter Stickstoff gerührt, während langsam 2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethanol (17 g) zugesetzt wurde. Das wärme Gemisch wurde 1 h gerührt, dann auf einem Wasserbad bei Raumtemperatur (20°) kühl gehalten, während eine Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (16,5 g) in trockenem THF (100 ml) über 3,5 h zugetropft wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt,. dann mit ein wenig Ethanol abgeschreckt und auf Eis (100 g) und konzentrierte Salzsäure (30 ml) gegossen. Das THF wurde abgedampft und der Rückstand mit Petrolether (Sdp. 60-80°) zum Entfernen, von Mineralöl gewaschen... Der Rückstand, wurde mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (200 und 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden (über Na2CO3) getrocknet, filtriert
OUJU *i
und zur Titelverbindung, einem öl (3Og), eingeengt, das für weitere Verwendung hinreichend rein war. NMR-Spektrum in CDCl3, 6-Werte: 7,27 (5H, s), 4,12 (2H, q), 4,06 (2H, s), 3,45-3,70 (6H, m), 2>61 (2H, t), 2,25 (3H, s), 1,23 (3H, t).
Die folgenden Acetoacetate wurden ähnlich der obigen Arbeitsweise hergestellt, ausgehend von dem geeigneten N-substituierten 2-Aminoethanol und Ethyl-4-chloracetoacetat, und wurden direkt ohne Charakterisierung eingesetzt:
R3NCH-CH0OCH0COCH0Co0C0H- worin R3
ι LL L . L L L j CH2Ph
-CH2CH2OCH3,
Herstellung von 2-/2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethoxymethyl/-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-1,4-dihydropyridin-Oxalat
Methode (a)
CH3OOC
CH3
Cl
CHO
Essigsäure
CH3GOC
CH.
QH,
CH0OCH CH9NCH-
COOC2H5
N ^ CH0OCH0CH0NCH0 H L L 2, 3
Ethyl-4-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxy/acetoacetat (25 g) , 2-Chlorbenzaldehyd (11 g) , Methyl-3-aminocrotonat (9,1 g) und Essigsäure (5 ml) in Ethanol (100 ml) wurden gemischt und 3,5h unter Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 2 η Salzsäure (200 ml) und Methylenchlorid (300 ml) verteilt. Die Methylenchloridlösung wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (200 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand in Ether wurde mit einem Überschuß Oxalsäure, gelöst in Ether,, zur Fällung des Rohprodukts behandelt. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert, um die.Titelverbindung (6,5 g),ein weißer Feststoff, Schmp. 181°, zu ergeben.
Analyse, %;
Berechnet für C28H33ClN2O5-C2H2O4: C 59,75, H 5,85, N 4,65 gefunden. : C 59,42, H 5,85, N 4,39
Methode (b)
Ch COOc2H5
CH3OOC v^ p ^ CH^ Titelverbindung
λ. (als freie Base)
CH, 0 "j CH2OCH2CH2NCH3 3 CH2Ph
Ethy 1-4-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethoxyy*acetoacetat (141 g) und Ammoniumacetat (37,3 g) in Ethanol. (280 ml) wurden 20 min unter leichtem Rückfluß erwärmt. Das Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)acetoacetat . (115 g) wurde zugesetzt und weitere 4 h unter Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt, erneut in Toluol. (200 ml) gelöst und mit 2 η Salz-
υυ
U #
- 33 -
säure (2 χ 150 ml) extrahiert. Die dicke ölige Schicht in der wässrigen Phase und die wässrige Phase selbst wurden mit Methylenchlorid (400 ml und 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit überschüssiger gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und (über Na^CO.,) getrocknet. Das Methylenchlorid wurde abgedampft und der Rückstand in Toluol + 20 % Petrolether wurde durch eine Mitteldruck-Kieselgelsäule (DC-Qualität, Merck "Kieselgel" 6OH, 100 g) unter Elution mit Toluol + 20 % Petrolether (500 ml) und dann Toluol (1 1) filtriert. Die vereinigten Eluate wurden zur Trockne eingeengt, um die rohe Titelverbindung als freie Base, ein öl (177 g), zu ergeben, hinreichend rein nach DC zur Verwendung in der nachfolgenden Hydrierstufe.
Ähnlich der vorstehenden Methode (b) wurden auch die folgenden Ausgangsmaterialien hergestellt, ausgehend, von den geeigneten N-substituierten Acetoacetaten und Ammoniumacetat, und wurden ohne Charakterisierung direkt eingesetzt:
Cl
| CH3OOC ^ | γ COOC2H5 | 2CH2NR3 | worin | R3 = | -CH2Ph |
| CH3 ^ | CH2OCH | CH2Ph | |||
| oder | |||||
| -CH2CH2OCH | |||||
| ^ Ν-""' TJ | |||||
| Π. | |||||
2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2-chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-i,4-dihydropyridin
+ CH3COCNH4 +
CH,
CH3OOC
CH.
Eine Lösung von 2-Azidoethanol (160 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde über 40 min zu einer Suspension von Natriumhydrid (114 g 80%ige Dispersion in öl) in Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann in Eiswasser gekühlt und mit einer Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (276 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) über 2 h tropfenweise behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt, mit Ethanol (150 ml) verdünnt und der pH mit 4 m Salzsäure auf 6-7 eingestellt. Genügend Wasser wurde zugesetzt, um den vorhandenen Feststoff zu lösen, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser (600 ml) verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die wässrige Schicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden (über MgSO4) getrocknet und zu Ethyl-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat, ein braunes Öl, eingeengt, das sich laut GLC als 73%ig rein erwies. Ein Gemisch aus diesem Rohprodukt und Ammoniumacetat (92,3 g) in Ethanol (600 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde mit Methyl-2-(2-chlorbenzyliden)-acetoacetat (286,6 g) behandelt. Das Gemisch wurde 5,5 h auf Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol (1,5 1) 16 h gerührt und der anfallende Feststoff gesammelt, zweimal mitMethanol gewaschen, getrocknet-und aus Methanol umkristallisiert, um die Tite!verbindung (78 g) Schmp. 145-146°, zu ergeben.
KJ U Z) KJ
Analyse, %;
Berechnet für C2oH23ClN4°5 gefunden
C 55,23, H 5,33, N 12,88 C 55,39, H 5,37, N 13,01
Die folgenden Azide wurden ähnlich Herstellung 3 aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
CH3OOC
CH.
COOC2H5
| Herstellung | R | Schirp. (°C) | Analyse, % (Theoretisch in Klammern) C H N |
| 4 | r^^V C1 | 141 | 50.88 4.78 11.73 (51.18 4.73 11.94) |
| 5 | 124 | 59.64 6.11 13.98 (59.99 6.04 13.99) | |
| 6 | ( | 129- 130 | NMR in CDCl-: S" « 7.14 (5H,m); 5.28(lH,s); 4.80(2H,s); 4.04(2H,q); 3.65(4H,m); 3.62(3H,s); 2.35(3H,s); 1.2O(3H,t). |
-Jb-
N-CH2CH2OH
CICH2COCh2COOCH2CH3
NaH
Natriumhydrid (57 Gew.-% in öl, 6 6,1 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) unter Stickstoff bei -10° gerührt, während N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid (150 g) zugesetzt wurde. Zu dieser Aufschlämmung wurde bei -10° eine Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (129,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran über 1 h gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 18h weiter gerührt. Dieses Gemisch wurde in 1 η Salzsäure (800 ml) gegossen und Ethylacetat (750 ml) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (300 ml) gewaschen und die organischenLösungen wurden vereinigt. Nach dem Waschen mit Wasser (300 ml) wurde das Ethylacetat zur Titelverbindung, einem rohen öl (243 g), eingeengt, das zur weiteren. Verwendung ausreichend rein war.
NMR-Spektrum in CDCl3, S-Werte: 7,80 (4H, m), 4,15 (2H, s) , 4,10 (2H, q), 3,92 (2H, t), 3,78 (2H, t), 3,49 (2H, s), 1,22 (3H, t). ·
Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(2-phthalimidoethoxy)methyl-1,4-dihydropyridin '
(A) Aus 2-,,r(2-Aminoethoxy)methy 1.7-4- (2-chlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-e-methyl-i/4-dihydropyridin
CH3O2C
H-
2-/2-Aminoethoxy) methyU-4- (2-chlorphenyl) -3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1/4-dihydropyridin (2,0 g) und Phthalsäureanhydrid .(0,73 g) wurden in rückflußkochender Essigsäure (20 ml) 2,5 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das unlösliche Material gesammelt und in Methanol (10 ml) gerührt. Filtrieren ergab die Titelverbindung (1,0 g), ein weißer Feststoff, Schmp. 146 - 147°.
Analyse, %;
Berechnet für gefunden
C 62,39, C 62,18,
H 5,05, H 5,02
N 5, 20 N 5,20
(B) Aus Ethyl-4-/~2- (phthalimido) ethoxyjacetoacetat
CH3O2C CH
CH3O2C
CH.
Ethyl-4-/2-(phthalimide)ethoxyjacetoacetat (200 g) wurde in Isopropanol (1000 ml) gelöst, und hierzu wurde 2-Chlorbenzaldehyd (88,1 g) und Methyl-3-aminocrotonat (72,2 g) gegeben. Das Gemisch wurde .21. h rückflußgekocht, dann wurde das Methanol abgedampft, um ein öl zu hinterlassen, das in Essigsäure (1000 ml) gelöst wurde. Nach dem Granulieren über Nacht wurde der Niederschlag gesammelt, mit Essigsäure gewaschen, dann in Methanol (300 ml) aufgeschlämmt. Filtrieren ergab die Titelverbindung, deren NMR- und IR-Spektren identisch waren mit denen des im obigen Teil (A) hergestellten Materials.
Herstellung von 2-(2-Azidoethoxy)methyl-4-(2'-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin
\J \J
%J
- 39 -
CH3O2C
CH.
CH
Il c
NH.
CHO
CH3O2C
3 J
Ethy1-4-(2-azidoethoxy)acetoacetat (4674 g), hergestellt aus 2-Azidoethanol ähnlich der in Herstellung 3 beschriebenen Methode, wurde mit Methyl-3-aminocrotonat (24,8 g) und 2-Chlorbenzaldehyd (30,3 g) in Methanol (150 ml) 18 h bei Rückfluß umgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde der anfallende Feststoff gesammelt, zweimal mit Methanol gewaschen und zur Titelverbindung (28 g) getrocknet. Das Produkt konnte aus Methanol, Aceton oder Ethylacetat kristallisiert werden. Es wurde direkt eingesetzt.
(a) CH3CH(Br)CH2OH + NaN3
ττφ. CH3CH(N3)CH2OH
(b) CH3CH(N3)CH2OH + CICH2COCh2COOC2H5 i) NaH
ii) HCl
KJ W *J W
CH3CH(N3)
Ein Gemisch von 2-Brompropan-1-ol (J. Am. Chem. Soc. 7681, 96, 1974) (19,75 g) und Natriumazid (10,0 g) wurde auf einem Dampfbad 4 Tage erwärmt, konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde dann viermal mit Ether gewaschen. Die vereinigten EtherwasGhflüssigkeiten wurden filtriert und eingeengt, um 2-Azidopropan-1-ol (12,3 g) als blaßbraunes öl zu ergeben, das sich laut GLC als 98%ig rein erwies.
Eine Lösung von 2-Azidopropan-1-ol (10,1 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde über 2 min zu einer gerührten, eiskalten Suspension von Natriumhydrid (6,6 g , 8Ö%ige Dispersion in öl) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min unter Eiskühlung gerührt und dann über 20 min mit einer Lösung von Ethyl-4-chloracetoacetat (16,4 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16h gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ether gewaschen, mit 2 m Salzsäure angesäuert und dreimal in Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden (über Na3SO4) getrocknet und zum rohen Ethyl-4-(2-azidoprop-i-oxy) acetoacetat (20 g), das direkt eingesetzt wurde, eingeengt.
Die molare Konzentration der Verbindungen, die erforderlich ist, um die Reaktion bei dem auf den Seiten 7 - 8 angegebenen Test um 50 % zu verringern, ist nachfolgend angegeben (IC,- Werte) (1 M = 1 gMoiyi). Je kleiner die Konzentration, um so aktiver ist die. Verbindung, d.h., die aktivsten Verbindungen sind die Produkte der Beispiele 1, 9, 11, 12, 22, 23 und 24.
^m O U 3 U
| IC50-Werte | 3.2 | IC50 |
| 3.2 | ||
| Verbindung (Produkt des Beispiels) | 2 | x 10~9 M |
| 1 | 6.3 | χ ΙΟ"8 Μ |
| 2 | 4 | χ ΙΟ"8 Μ |
| 3 | 2 | χ ΙΟ"8 Μ |
| 1.3 | x Hf8 M | |
| 4 ] | 5 | χ ΙΟ"7 Μ |
| 5 | 3.2 | χ ΙΟ"8 Μ |
| 6 | 2.5 | χ ΙΟ"8 Μ |
| 3.2 | χ ΙΟ"9 Μ | |
| 7 | 3.2 | χ ΙΟ"8 Μ |
| 8 i i | 6.3 | χ ΙΟ"9 Μ |
| 9 | 1.6 | χ ΙΟ"9 Μ |
| 10 | 1.8 | χ ΙΟ"9 Μ |
| 11 ' | 4 | χ ΙΟ"7 Μ |
| 1'2 ! | 2.2 | χ 10~8 M |
| 13 | 3.2 | χ 10~9 M |
| 14 | 3.2 | x 10~8 M |
| 15 ; . | 3.2 | x 10~9 M |
| 19 | χ 10~9 M | |
| .20 | χ 10~9 M | |
| 22 | ||
| 23 | ||
| 24 | ||
Claims (8)
- 24 86 9 0 4Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydropyridins der Formel(I)CH2-O-Y-NHR3und deren pharmazeutisch annehmbarerSäureadditionssalze,worin Y -(CH2J2-, -(CH2J3-, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C(CH3)2~,R Aryl oder Heteroaryl,12
R und R jeweils unabhängig C.-C4-Alkyl oder 2-Methoxyethyl sind undR3 Wasserstoff, C1-C4-AIlCyI, 2-(C1-C4-AIkOXy)ethyl, Cyclopropylmethyl, Benzyl oder -(CH9) COR , worinΛ 'm 1, 2 oder 3 ist, und R Hydroxy, C1-C4-AIkOXy oder R ist, worin R und R jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl sind,gekennzeichnet durch Abspalten der Aminoschutzgruppe von einem Amino-geschützten 1 ,^Dihydropyridin der Formel(IA)CH2-O-Y-Xworin R, R , R und Y wie oben definiert sind und X, je nach Eignung, eine geschützte primäre oder sekundäre Aminogruppe ist, wobei die sekundäre Aminogruppe die Formel -NHR hat, worin R wie für Formel (I) definiert ist, ausgenommen Wasserstoff, dem sich gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Stufen anschließt bzw. anschließen:(a) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R H ist, in eine Verbindung der Formel (I), worin R-(CH-) COO(C1-C71-AIkYl) ist, worin m 1, 2 oder 3 ist,•b III I 4durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HaI- (~) (CH2J1nCOO(C1-C4-AIkYl), worin "Hal" Cl oder Br ist;(b) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R-(CH0) COO(C1-C.-Alkyl) ist, worin m 1, 2 oder 3 ist, ^ m ι . 4 3in eine Verbindung der Formel (I), worin R -(CH2) COOH oder - (CH2)mCONR5R6 ist, wobei m, R5 und R6 wie für Formel (I) definiert sind, durch Hydrolyse bzw. Umsetzen mit einem Amin der Formel R R NH, und(c) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einer nicht-toxischen Säure. - 2. Verfahren nach Punkt 1 für X = -NR (Benzyl), worin R3 wie für Formel (I) definiert ist, -NR3(COOCH2CCl3), worin R3 ist, oder eine Gruppe der Formel
- 3. Verfahren nach Punkt 2 für X = -NR (Benzyl), wobei die Benzylgruppe durch Behandeln der Verbindung (IA) mit Wasserstoff abgespalten wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß es in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter sauren Bedingungen durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Punkt 2, für X = -NR3(COOCH2CCl3), gekennzeichnet dadurch, daß die -COOCH-CClß-Gruppe durch Behandeln der Verbindung(IA) mit Zink in Ameisen- oder Essigsäure abgespalten wird.
- 6. Verfahren nach Punkt 1 für X =gekennzeichnet dadurch, daß die Phthaloylgruppe durch Behandeln der Verbindung (IA) entweder mit (a) einem primären Amin, (b) Hydrazinhydrat oder* (c) Alkalimetallhydroxid und dann mit Salz- oder Schwefelsäure abgespalten wird.
- 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß als primäres Amin Methylamin und 'als Alkalimetall-hydroxid Kaliumhydroxid verwendet wird.
- 8. Verfahren zur. Herstellung eines 1,4-Dihydropyridins der FormelR1OOC H CH.COdRCH2-O-Y-NHR-(I)oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin Y -(CH2J2-, - (CH2J3, -CH2CH(CH3)- oder -CH2C-J2- , ι
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