CH647761A5 - 4-methoxy-n-(2-(2-(1-methyl-2-piperidyl)aethyl)phenyl)-benzamid-n-oxid. - Google Patents
4-methoxy-n-(2-(2-(1-methyl-2-piperidyl)aethyl)phenyl)-benzamid-n-oxid. Download PDFInfo
- Publication number
- CH647761A5 CH647761A5 CH4087/81A CH408781A CH647761A5 CH 647761 A5 CH647761 A5 CH 647761A5 CH 4087/81 A CH4087/81 A CH 4087/81A CH 408781 A CH408781 A CH 408781A CH 647761 A5 CH647761 A5 CH 647761A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- oxide
- encainid
- piperidyl
- methoxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 1-METHYL-2-PIPERIDYL Chemical class 0.000 title claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 claims description 9
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- VTGXVUQXDHXADV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-oxidopiperidin-1-ium Chemical class C[N+]1([O-])CCCCC1 VTGXVUQXDHXADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- KTRDAEPIZYLDEU-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]phenyl]benzamide Chemical compound CN1CCCCC1CCC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 KTRDAEPIZYLDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical group [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Encainid-N-oxyd der Strukturformel:
45
Diese Verbindung ist ein besseres antiarrhythmisches Mittel. Bei durch Ouabain induzierter ventrikulärer Tachycardie beim Hund (Byrne, et al., an der angegebenen Stelle), ist es bezüglich der Aktivität vergleichbar mit Chinidin, aber etwas weniger wirksam als Encainid. Es ist somit ein äusserst wirksames antiarrhythmisches Mittel und hat gegenüber En-
46,3 mg/ml 833 mg/ml
(Hydrochloridsalz
205 mg/ml)
25
anti-arrhythmische Wirksamkeit Hund,3 i.v.
30
Maus,4 i.p.
50-100 mg/kg 5- 10 mg/kg keine Wirkung 1 mg/kg letal 10 mg/kg
2,43 mg/kg (Mittel 8 Hunde)
ED50
7,1-15 mg/kg
500-1000 mg/kg 62,5-125 mg/kg keine Wirkung bei 1 mg/kg und 10 mg/kg
8,25 mg/kg (Mittel 2 Hunde) unwirksam bei 31,3 mg/kg
1 Unterschiedliche orale Dosen von 5 mg/kg bis zu 2000 mg/kg werden jeweils 2 Mäusen verabreicht; ALD 50 ist für etwa die Hälfte der Tiere die tödliche Dosis; ATD50 ist ungefähr die niedrigste Dosierung bei der Anzeichen physiologischer oder neurologischer Störungen auftreten.
2 Ein anaesthetisierter Hund wird zuerst mit einer Dosis von 1 mg/kg und dann mit einer Dosis von 10 mg/kg behandelt; es werden die Auswirkungen auf den Blutdruck, die Atmung und die Temperatur der Pfoten beobachtet.
3 Anästhetisierter Hund mit offenen Brustkorb, Ouabain induziert (Byrne, J.E. et al. s. oben).
4 Ventriculäre Arrhythmie, die bei Mäusen durch Inhalation von Chloroform hervorgerufen wird, 10 Tiere pro Dosis (Lawson, J. W., J. Pharmacol. Exp. Therap. 160,22 (1968)).
Encainid-N-oxid kann mittels vieler, per se bekannter, Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von N-50 Oxiden durch Oxidation tertiärer Amine üblich sind. Folgendes Verfahren ist repräsentativ:
Verfahren
Eine Lösung von 10,58 g (0,03 Mol) Encainid in 79,5 ml 55 Methanol und 26,5 ml (0,3 Mol) 30%igem Wasserstoffperoxid lässt man drei Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend zerstört man überschüssiges Wasserstoffperoxid, indem man die Reaktionslösung tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Platinschwarz gibt, das durch Hy-60 drieren von 300 mg Platinoxyd in 100 ml 50%igem, wässri-gem Äthanol erhalten wurde. Das Platin wird dann abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man 11,84 g eines hellbraunen, glasähnlichen Feststoffs erhält. Das rohe Produkt chromatographiert man dann auf einer 65 4,5 x 50 cm Aluminiumoxid-Säule (Fisher A-540). Entwik-keln mit Acetonitril entfernt sofort 0,17 g nicht umgesetztes Encainid, anschliessendes Entwickeln mit Methanol ergibt das Encainid-N-oxid.
3
647 761
Das Methanol-Eluat ergibt nach Einengen des Lösungsmittels im Vakuum 8,42 g, in Form eines zerbrechlichen, weissen schaumähnlichen Feststoffs, Fp. etwa 72 °C, dessen Zusammensetzung einem Monohydrat entspricht.
Analyse C22H28N203 • H20 berechnet: C 68,37 H 7,82 N 7,25%
gefunden: C 68,32 H 8,19 N 7,17% NMR: DMSO-d6:1,52 (8, m); 2,70 (5, m); 2,81,2,82 (3, 2s); 3,84 (3, s); 7,20 (6, m); 8,15 (2, m); 10,72,11,20 (1, bs).
IR: 770, 850,1255,1500,1530,1600,1650,2950 und 3270 cm-1.
Die angegebenen NMR-Werte beziehen sich auf chemische Verschiebungen (8) ausgedrückt in ppm gegenüber Te-tramethylsilan als innerer Standard. Die für die verschiedenen «shifts» angegebenen relativen Flächen entsprechen der Zahl der Wasserstoffatome der einzelnen Substituenten und die Art der chemischen Verschiebung, z.B. die angegebene Multiplizität, wird als breites Singulett (bs), Singulett (s) oder Multiplet (m) angegeben. Die Angaben erfolgen in folgender Reihenfolge: NMR (Lösungsmittel): 8 (relative Fläche, Multiplizität). Das IR-Spektrum wurde in einer Dispersion des festen Materials in kristallinem Kaliumbromid gemessen. Die Wellenzahlen signifikanter Absorptionsmaxima sind aufgeführt.
Wenn man das obige Monohydrat 24 Stunden lang bei
26 °C bei Zimmertemperatur stehen lässt, bis keine weitere Gewichtszunahme mehr erfolgt, hat es einen Schmelzpunkt von etwa 58 °C und ist ein glasartiger Feststoff, der in der Zusammensetzung dem Sesquihydrat entspricht.
Analyse C22H28N203 • 1,5H20:
berechnet: C 66,82 H 7,91 N 7,09 H20 6,83% gefunden: C 67,00 H 7,71 N 6,96 H20 6,82%.
Eine Probe des wie oben beschrieben hergestellten Mo-nohydrats trocknet man bei 78 °C in einem Hochvakuum (0,05 mm Hg) 24 Stunden lang über P2Os als Trocknungsmittel. Nach 4 Stunden erhält man konstantes Gewicht.
Nachdem man das Produkt auf diese Weise getrocknet hat, entspricht seine Zusammensetzung dem 1/3-Hydrat.
Analyse C22H28N203 • 1/3H20 berechnet: C 70,58 H 7,72 N 7,49 H20 1,59% gefunden: C 70,62 H 7,62 N 7,37 H20 1,41%.
Aufgrund der Anwesenheit eines zweiten asymmetrischen Zentrums, das auch das Piperidin-Stickstoffatom um-fasst, liegt Encainid-N-oxid in vier diastereoisomeren Formen vor. Dies zeigt sich an dem Paar Singuletts, welche bei 2,81 ppm und 2,82 ppm im vorstehenden NMR-Sepktrum erscheinen und in den verbreiterten Singuletts bei 10,72 ppm und 11,20 ppm. Die beiden Racemate, die einzelnen optischen Isomere und deren Mischungen sind Teil der vorliegenden Erfindung.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
Claims (4)
1.4-Methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]phe-nyl]-benzamid-N-oxid.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-N- s [2-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenyl]-benzamid zu einem N-Oxid oxidiert.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Oxidation 4-Methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenyl]-benzamid mit einem Überschuss an io Wasserstoffperoxyd bei Zimmertemperatur umsetzt.
cainid den Vorteil grösserer Wasserlöslichkeit und verringerter Toxizität.
Encainid ist relativ gering wasserlöslich und schwierig zu pharmazeutischen Tabletten zu verarbeiten. Sein Hy-drochloridsalz hat, verglichen mit der Base, eine höhere Wasserlöslichkeit, bereitet bei der Tablettenherstellung keine Schwierigkeiten, hat jedoch einen bitteren Geschmack. Die erfindungsgemässe Verbindung stellt eine Verbesserung im Vergleich zu Encainid und seinem Hydrochloridsalz dar, da sie sehr gut wasserlöslich ist und eine wesentlich geringere Toxizität aufweist. In der nachstehenden Tabelle ist ein Vergleich der Eigenschaften von Encainid und Encainid-N-oxid aufgeführt.
15 Eigenschaften
Encainid
Encainid-N-oxid
4-Methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]phenyl]-benzamid-N-oxid ist eine heterocyclische Kohlenstoffverbindung der Piperidinreihe mit einem zusätzlichen Ring und einem Stickstoffatom, das durch nicht-ionische Bindung (Klasse 546, Untergruppe 229) indirekt an den Piperidinring gebunden ist, ein N-Methylpiperidin-N-oxid-Derivat.
Encainid ist eine antiarrhythmische Verbindung, die in der Literatur auch mit MJ 9067 bezeichnet wird (USAN und «The USP Dictionary of Drag Names 1980», Seite 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twin-brook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571). Encainid hat die folgende Strukturformel:
CONH
H3C0
CONH
Wasserlöslichkeit
Toxizität AlDso1 ATÜ501 Hund i.v.2
Die nachstehenden Veröffentlichungen beschreiben die chemische Synthese von Encainid und dessen antiarrhythmische Eigenschaften bei Tieren.
Dykstra, S. J.; et al., J. Med. Chem., 16,1015-1020 (1973). Stanley J. Dykstra und Joseph L. Minielli, U.S. Patent No. 3931 195.
Byrne, J.E., et al., J. Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 200,147-154 (1977).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/160,900 US4306069A (en) | 1980-06-19 | 1980-06-19 | Encainide N-oxide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH647761A5 true CH647761A5 (de) | 1985-02-15 |
Family
ID=22578951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4087/81A CH647761A5 (de) | 1980-06-19 | 1981-06-19 | 4-methoxy-n-(2-(2-(1-methyl-2-piperidyl)aethyl)phenyl)-benzamid-n-oxid. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4306069A (de) |
| JP (1) | JPS5756459A (de) |
| AT (1) | AT376422B (de) |
| AU (1) | AU525564B2 (de) |
| BE (1) | BE889309A (de) |
| CA (1) | CA1149388A (de) |
| CH (1) | CH647761A5 (de) |
| CY (1) | CY1363A (de) |
| DE (1) | DE3123942C2 (de) |
| DK (1) | DK152671C (de) |
| ES (1) | ES8300704A1 (de) |
| FI (1) | FI65060C (de) |
| FR (1) | FR2485007B1 (de) |
| GB (1) | GB2078729B (de) |
| GR (1) | GR74526B (de) |
| HK (1) | HK49687A (de) |
| IE (1) | IE51307B1 (de) |
| IT (1) | IT1143202B (de) |
| KE (1) | KE3702A (de) |
| LU (1) | LU83440A1 (de) |
| NL (1) | NL8102899A (de) |
| SE (1) | SE435058B (de) |
| SG (1) | SG22287G (de) |
| YU (1) | YU42239B (de) |
| ZA (1) | ZA813802B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4824853A (en) * | 1985-10-11 | 1989-04-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea |
| CA2228054A1 (en) * | 1995-10-25 | 1997-05-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Lubeluzole n-oxide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2785168A (en) * | 1955-08-16 | 1957-03-12 | Upjohn Co | Ethyl 1-methyl-4-phenylisonipecotate nu-oxides |
| US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
-
1980
- 1980-06-19 US US06/160,900 patent/US4306069A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-20 AU AU70880/81A patent/AU525564B2/en not_active Ceased
- 1981-05-22 GR GR65039A patent/GR74526B/el unknown
- 1981-05-22 YU YU1322/81A patent/YU42239B/xx unknown
- 1981-05-28 CA CA000378529A patent/CA1149388A/en not_active Expired
- 1981-06-05 GB GB8117253A patent/GB2078729B/en not_active Expired
- 1981-06-05 CY CY136381A patent/CY1363A/en unknown
- 1981-06-08 ZA ZA00813802A patent/ZA813802B/xx unknown
- 1981-06-15 IT IT48683/81A patent/IT1143202B/it active
- 1981-06-16 DE DE3123942A patent/DE3123942C2/de not_active Expired
- 1981-06-16 NL NL8102899A patent/NL8102899A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-06-16 FR FR818111823A patent/FR2485007B1/fr not_active Expired
- 1981-06-16 FI FI811884A patent/FI65060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 JP JP56092395A patent/JPS5756459A/ja active Granted
- 1981-06-17 SE SE8103822A patent/SE435058B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 ES ES503194A patent/ES8300704A1/es not_active Expired
- 1981-06-17 DK DK266481A patent/DK152671C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 IE IE1354/81A patent/IE51307B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 CH CH4087/81A patent/CH647761A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 LU LU83440A patent/LU83440A1/fr unknown
- 1981-06-19 BE BE0/205157A patent/BE889309A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 AT AT0272681A patent/AT376422B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-04 SG SG222/87A patent/SG22287G/en unknown
- 1987-03-21 KE KE3702A patent/KE3702A/xx unknown
- 1987-06-25 HK HK496/87A patent/HK49687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69104723T2 (de) | Hustenstillendes und schleimregulierendes mittel, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| DD148951A5 (de) | Verfahren zur herstellung virozider aminderivate | |
| DE2527065A1 (de) | 5-propylthio-2-benzimidazolcarbaminsaeuremethylester | |
| DE1230794B (de) | Verfahren zur Herstellung von niederen N-Alkylderivaten von Neomycinen, deren Additionssalzen bzw. quaternaeren Ammoniumverbindungen | |
| DE2502916C2 (de) | ||
| DE3123942C2 (de) | 4-Methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidyl-1-oxid)ethyl]-phenyl]benzamid, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
| DE2036935C3 (de) | Diisonicotinsäurehydrazid-methansulfonat des d(+)2^>-(Äthylendiimino)-di-lbutanols, Verfahren zur Herstellung desselben und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE69007422T2 (de) | 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Verwendung. | |
| DE2740354A1 (de) | Amide der phosphonoessigsaeure | |
| DE2638850A1 (de) | Aralkylamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3310584C2 (de) | ||
| DE2062055C3 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2835043A1 (de) | Bromhexin-derivate mit gegenueber bromhexin geringerer schleimloesender und hustenlindernder wirkung und geringerer toxizitaet | |
| DE2244737B2 (de) | H-o-ChlorphenyD-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis | |
| DE1643459C3 (de) | 1 -(2-Methoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3405172C2 (de) | ||
| AT286967B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Aralkoxybenzamiden und ihren Salzen | |
| AT350526B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1- phenylaethanolen -(1) und von deren salzen | |
| DE1468813C (de) | Aminoalkylderivate des Bicyclo eckige Klammer auf 2,2,2 eckige Klammer zu -octans, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| AT372073B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminderivaten von glyzerinaethern | |
| DE1219478B (de) | Verfahren zur Herstellung analeptisch wirksamer N-substituierter Aminonorcamphanderivate bzw. von deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Ammoniumverbindungen | |
| DE2542154A1 (de) | 6-aryloxy-2-oxo-1-aza-oxa (oder -thia) -spiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu -decane, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2934450C2 (de) | N-(Trimethoxybenzyl)-piperazinderivate und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2030693C3 (de) | Säureadditionssalze von N-p-Methoxybenzyl-N', N"-dimethylguanidin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
| AT329025B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |