DD148951A5 - Verfahren zur herstellung virozider aminderivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung virozider aminderivate Download PDF

Info

Publication number
DD148951A5
DD148951A5 DD78218816A DD21881678A DD148951A5 DD 148951 A5 DD148951 A5 DD 148951A5 DD 78218816 A DD78218816 A DD 78218816A DD 21881678 A DD21881678 A DD 21881678A DD 148951 A5 DD148951 A5 DD 148951A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
compounds
compound
alkenyl
carbon atoms
virus
Prior art date
Application number
DD78218816A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DD148951A5 publication Critical patent/DD148951A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung neuartiger Amin- und Amidderivate der Di-O-(n-hoeheres Alkyl- und Alkenyl)-Glycerine und -Propandiole mit der allgemeinen Formel V, worin R&ind1! und R&ind2! je aus der normales Alkyl mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und normales Alkenyl, ohne Doppelbindung in der 1-Stellung, mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewaehlt sind, aus den entsprechenden 1,2-Di-O-(n-hoeheres Alkyl oder Alkenyl)-Glycerin-Ausgangsstoffen nach den Fachleuten bekannten Methoden; z.B. kann das Tosylderivat des Ausgangsmaterials mit 4-Cyano-4-phenyl-piperidin-hydrochlorid umgesetzt und die entstandene Verbindung anschlieszend reduziert werden. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze sind in der Lage, Virusinfektionen bei Saeugetieren zu bekaempfen.

Description

Verfahren zur Herstellung virozider Arainderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung virozider Aminderivate von Glycerin und Propandiolen.
.Charakteristik der "bekannten technischen Lösungen:
Bei Viruskrankheiten, die bei Säugetieren sowie Menschen auftreten, handelt es sich normalerweise um übertragbare Erkrankungen, die menschliches Leiden und wirtschaftliche Verluste hervorrufen. Leider ist die Entdeckung virozider Verbindungen viel komplizierter und schwieriger als die Entdeckung antibakterieller und fungizider Mittel. Zum Teil ist das auf die starke strukturelle Ähnlichkeit von Viren und die Struktur bestimmter essentieller Zellkomponenten wie Ribonucleinsäure und Desoxyribonucleinsäure zurückzuführen. Trotzdem sind in der Literatur zahlreiche "virenfeindliche (virozide) Mittel", d. h» Substanzen, "die entweder eine Schutz- oder eine therapeutische Wirkung bis zu einem deutlich nachweisbaren Vorteil für den mit dem Virus infizierten Wirt erzeugen können, oder auch ein Material, das die Antikörperbildung erheblich steigern, die Antikörperaktivität verbessern, die nicht-spezifische Widerstandsfähigkeit erhöhen, die Konvaleszenz beschleunigen oder Symptome unterdrücken kann", beschrieben worden (Herrman, u. a., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 103, 625 (i960).
Die Liste der angeführten Antivirusmittel umfaßt, um nur einige zu nennen, Interferon und synthetische Stoffe wie Amantadinhydrochlorid, Pyrimidine, Biguanide, Guanidin, Pteridine und Methisazon. Durch den ziemlich begrenzten Bereich von Virusinfektionen, die mit einem der Antivirusmittel, die zur Zeit im Handel zur Verfügung stehen, behandelt werden können, sind
neue synthetische virozide Mittel jederzeit als potentielle wertvolle Ergänzungen für die angewandte Medizin willkommen«
Die Zellen von Säugetieren produzieren als Reaktion auf eine Virusinfektion eine Substanz, durch die die Zellen in der Lage sind, der Vermehrung einer Reihe von Viren zu widerstehen. Die viren-beständigen oder viren-interferierenden Substanzen werden als "Interferone" bezeichnet. Die Interferone sind Glycoproteine, die in ihren physlko-chemischen Eigenschaften unterschiedlich sein können, aber alle die gleichen biologischen Eigenschaften haben, und zwar inhibieren sie eine breite Palette nicht-verwandter Viren, haben keine toxischen oder anderen schädlichen Auswirkungen auf die Zellen und sind art-spezifisch (Lockart, Frontiers, of Biology, Bd. 2, "Interferons", herausgegeben von Finter, Y/. B. Saunders Co., Philadelphia, 1966, Seiten 19 - 20).
Bisher wurde noch keine wirtschaftliche Methode für die Herstellung von exogenem Interferon für die übliche klinische Anwendung gegen Virusinfektionen entwiokelt. Eine alternative Möglichkeit zur Erzeugung von Interferon wurde daher vorgeschlagen, die darin besteht, daß einem zu schützenden oder zu behandelnden Tier eine Nicht-Viren-Substanz verabreicht wird, die die Erzeugung von Interferon in den Zellen stimuliert oder induziert. Das auf diese Weise erzeugte Interferon wird als "endogenes" Interferon bezeichnet.
In der US-PS Nr. 2.738.351 wird offenbart, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
i«.,.·-Λ.—VyXl0
CH-Z-ALK-B
I R0-Y-CH0
C.
ζ ι σ 8 1 6 : - 3 ~
in denen R^ und R2 je Alkyl, Aralkyl, Aryl, Cycloalkyl, stickstof f-substituiertes Aryl, alkyl-substituiertes Aryl oder alkoxy-substituiertes Aryl sein kann, X, Y und Z jeweils Sauerstoff, Schwefel oder Sulfonyl sein können, ALK gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und B Di(iiiederes)-Alkylamlno, Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino, (niederes Alkyl)-Pyrrolidino, N'-Alkylpiperazino oder Pipeoolino sein kann, Mittel zur Lokalanästhesie sind. Außerdem werden durch die Beschreibung von alternativen Synthesewegen (siehe Spalten 1, 11, 57-70 der Patentschrift) Zwischenverbindungen der obigen Formel, worin B Amino und (niederes Alkyl)Amino ist, offenbart. Jedoch enthält keine der speziell in der Patentschrift aufgeführten Verbindungen ein Alkyl R. oder R2, das höher ist als n-Pentyl. Weiterhin sind in keiner der Verbindungen R. und R2 beide Alkyl und X und X beide Sauerstoff.
Insektizid- und Akarizidverbindungen der Formel:
R1-CH2
CH-(CH ) -A
I q
R2-CH2
worin R. und R2 je unter anderem niederes Alkylthio sein können, q 0 bis 5 ist und A unter anderem 1-Piperidino oder Di(niederes Alkyl)amino sein kann, v/erden in der japanischen PS J7-6042-177 offenbart.
Parlegung des Wesens der Erfindung:
Es wurde jetzt entdeckt, daß bestimmte neuartige Amin- und Amldderivate der Di-O-(n-höheres Alkyl- und Alkenyl)-Glycerlne
18 8t
und -propandiole in der Lage sind, Virusinfektionen bei Säugetieren zu bekämpfen. Die neuartigen 'erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel:
CH2NH2
R1-O-CH R2-O-CH2
ebenso die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditlonssalze davon, worin R. und R2 je aus der normales Alkyl mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und normales Alkenyl, ohne Doppelverbindung in der 1-Stellung, mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind»
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die neuartigen Antivirus-Verbindungen der Formel V herzusteller..
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen virozide Aktivität bei den verschiedensten Viren in vivo bei Säugetieren und in vitro bei Gewebekulturen von Säugetieren. Zumindest ein erheblicher Teil dieser Aktivität stammt von der Fähigkeit dieser Verbindungen, die Produktion von Interferon in den Zellen, d. h. von endogenem Interferon, zu Induzieren.
Unter "pharmazeutisch annehmbaren" Säureadditionssalzen sind die Salze zu verstehen, die in den verabreichten Mengen nicht toxisch sind. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die verwendet werden können, umfassen so wasserlösliche und
218 816 -5-
wasserunlösliche Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Hexafluorphosphat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat(4,4l-di~ aminostirben-2,2'-disulfonat), Paraoat(i ,1 '-methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Stearat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, Lactat und Suraminsalze. Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen umfaßt die Hydrochloridsalae der Basen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen umfaßt diejenigen, in denen R-1 und R2 je normales Alkyl mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen sind.
Eine andere bevorzugte Gruppe der Verbindungen umfaßt diejenigen, in denen R1 und R2 je normales Alkyl mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen sind und die gleiche Anzahl Kohlenstoffatome enthalten.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Verbindungen umfaßt diejenigen, in denen R. und R2 je n-Hexadecyl sind.
Besonders wertvoll sind die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze:
1-f2,3-Di(n-octadecyloxy)propyl]-4-aminomethyl-4-phenylpiperidin 1- [2,3-Di(n-hexadecyloxy)propyl]-4-aminomethyl-4-phenylpiperidin und 1-/"2,3-Di(n-tetradecyloxy)propyl]-4-aminomethyl-4-phenylpiperidin.
Die Verbindungen der obigen Formel V können aus den entsprechenden 1,2-Di-O-(η-höheres Alkyl oder Alkenyl)-Glycerin-Ausgangs-
ΙΟ 316 _ 6 _
stoffen nach Fachleuten bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das Tosylderivat des Ausgangsmaterials mit 4-Cyano-4-phenylpiperidinhydrochlorid umgesetzt und die entstandene Verbindung anschließend reduziert werden·
Säureadditionssalze der Basen der Formel V können mit Hilfe herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Vermischen der Amin- oder Amdidinverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel mit der erforderlichen Säure und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen oder durch Ausfällung nach der Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels für das Salz. Hydrochloridsalze lassen sich leicht herstellen, indem Chlorwasserstoff durch eine Lösung der Aminverbindung in einem organischen Lösungsmittel geleitet wird. Wie durch Bezugnahme auf die enthaltenen Beispiele festgestellt werden kann, weisen viele der isolierten Hydrochlorid- oder Dihydrochloridsalze der Basen der Formeln I bis V die Neigung zu einem erheblichen Wassergehalt auf. Ob dieses festgestellte "eingefangene" Wasser wahllos während der Kristallisation absorbiert wurde oder der Bildung echter molekularer Hydrate entspricht, oder mit dem Auftreten einiger anderer Phänomene zusammenhängt, ist nicht bekannt. Auf Jeden Fall können die "eingefangenes" Wasser enthaltenden Salze Wirksam formuliert und ohne vorhergehende Dehydrierung verabreicht werden.
Die 1,2-Di-O-(η-höheres Alkyl)-Glycerin-Ausgangsstoffe können entsprechend dem Verfahren von Kates, M., u. a., Biochemistry, 2, 394 (1963) hergestellt werden. Die 1,3-Di-0-(n-höheres Alkyl)-Glycerin-Ausgangsstoffe können mit Hilfe des Verfahrens von Damico, R., u. a., J. Lipid Res., 8, 63 (1967) zubereitet werden. Die 1 ,2- und i,3-Di-0-(n-höheres Alkenyl)-GlycerIn-Ausgangsstoffe können nach dem Verfahren von Bauman, W. J., und Mangold, H. K., J. Org. Chem., 31, 498 (1966) hergestellt werden.
Die virozide Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Anwendung zweier unabhängiger Verfahrensweisen ermittelt. Bei der ersten wird die Testverbindung auf intraperitonealem Wöge an Mäuse verabreicht, und zwar achtzehn bis vierundzv/anzig Stunden vor deren Behandlung mit einer lethalen Dosis des Encephalomyocarditis (EMC)-Virus. Die Überlebenswerte werden im Laufe von zehn Tagen nach der Behandlung ermittelt und mit den Werten ungeschützter Tiere verglichen. Bei der Verfahrensweise, bei der das Medikament achtzehn bis vierundzwanzig Stunden vorher und in einer deutlich anderen Form verabreicht wurde, soll die Virusinjektion zur Ausschaltung örtlicher Effekte zwischen dem Medikament und dem Virus und zur Identifizierung nur solcher Verbindungen, die eine systemische virozide Reaktion hervorrufen, dienen.
Bei der zweiten Verfahrensweise werden Monomolekularfilrae von Nasenpolypenzellen des Menschen, die auf Mikrotiterplatten gezüchtet worden waren, etwa achtzehn Stunden vor der Behandlung mit einer lethalen Dosis von vesicularera Stomatitisvirus (VSV) mit der Testverbindung behandelt. Vor der Virusbehandlung wird die Testverbindung von dem Monomolekularfilra abgewaschen. Von den Platten nach einer Nachbehandlungs-Inkubationsperiode extrahierte Kulturflüssigkeit wird hinsichtlich der Menge infektiöser Viren, die in Mikrotiterplatten von L-929 Mäuse-Fibroplasten vorhanden sind, titriert. Der Vergleich wird mit den Werten der ermittelten Viren in von ungeschützten Polypenzellen extrahierter KuItürflüssigkeit angestellt.
Außerdem wurden viele der erflndungsgernäßen Verbindungen hinsichtlich Ihrer Fähigkeit, die bekannte virozide Wirksamkeit von Polyinosin/Polycytidylsäure zu erhöhen, geprüft. Schließlich wurden auc'd einige der Verbindungen auf ihre Fähigkeit hin, zirkulierendes Interferon bei Mäusen nach parenteraler Verabreichung zu induzieren, getestet, wobei die von Hoffman,
W. W., u» a» Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 3, 498 501 (1973) beschriebene Verfahrensweise angewandt wurde.
Parenterale, lokale oder intranasale Verabreichung der oben beschriebenen Amine an ein Säugetier, bevor dieses mit einem Infektiösen Virus in Berührung gekommen ist, erzeugt eine schnelle Resistenz gegenüber dem Virus. Die Behandlung sollte vorzugsweise etwa zwei bis etwa einen Tag vor der Berührung mit dem Virus erfolgen, obwohl das natürlich bei der betreffenden Tierspezies und dem jeweiligen infektiösen Virus etwas variieren wird.
Wenn die erfindungsgemäßen Stoffe verabreicht werden, dann werden sie am einfachsten und wirtschaftlichsten in einer in einem geeigneten Träger dispergierten Form verwendet. Y/enn davon gesprochen wird, daß das Material dispergiert ist, dann ist darunter zu verstehen, daß die Teilchen in Molekülgröße vorliegen und in einem geeigneten Lösungsmittel in echter Lösung gehalten werden, oder daß es Teilchen in Kolloidgröße sein können, die über eine Flüssigphase in Form einer Suspension oder einer Emulsion dispergiert sind. Unter der Bezeichnung "dispergiert" ist auch zu verstehen, daß die Teilchen mit einem festen Trägermittel vermischt und in diesem gleichmäßig verteilt sein können, so daß das Gemisch in Form eines Pulvers oder Staubes vorliegt. Diese Bezeichnung schließt auch Gemische ein, die zur Anwendung in Form von Sprays, die Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der erfindungsgemäßen' Mittel umfassen, geeignet sind.
Bei der parenteralen, (subkutanen, intramuskulären, intraperitonealen) Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Stoffe in einer Menge von etwa 1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht verwendet. Der bevorzugte Bereich liegt zwischen etwa 5 mg/kg und etwa 100 mg/kg Körpergewicht und der
213 816
beste Bereich zwischen etwa 5 mg/kg und etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis ist selbstverständlich von dem zu behandelnden Säugetier und der betreffenden Arainverbindung abhängig und wird jeweils von dem für die Verabreichung Verantwortlichen bestimmt. Im allgemeinen wird mit der Verabreichung geringer Mengen begonnen und die Dosis allmählich erhöht, bis die optimale Dosismenge für das betreffende Versuchstier ermittelt worden ist.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Vehikel können entweder wäßrig wie V/asser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose, Ringersche Lösung, oder nicht-wäßrig v/ie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen, Erdnuß,' Mais, Sesam) und andere nicht-wäßrige Vehikel sein, die die Wirksamkeit des Präparates nicht beeinträchtigen und in dem verwendeten Volumen ader dem verwendeten Anteil nicht-toxisch sind (Glycerin, Äthanol, Propylenglycol, Sorbit). Außerdem können für die extemporäre Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung geeignete Zusammensetzungen mit Erfolg hergestellt werden. Derartige Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, zum Beispiel Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit enthalten. Bei der Wahl des intranasalen V/eges zur erfindungsgemäßen Verabreichung kann jede praktische Methode für den Kontakt des viroziden Mittels mit dem Atemweg des Säugetieres angewendet werden. Zu wirksamen Methoden gehören die Verabreichung des Mittels in Form intranasaler oder nasopharyngealer Tropfen und durch Inhalation, wie sie ein Zerstäuber oder ein Aerosol ermöglicht. Solche Verabreichungsmethoden sind von praktischer Bedeutung, da sie eine einfache, sichere und wirksame Methode für die praktische Anwendung der Erfindung liefern. Für die intranasale Verabreichung des Mittels, normalerweise in einem annehmbaren Trägermittel, ist eine Konzentration des Mittels zwischen 1,0 mg/ml und 100 mg/ml ausreichend. Im Bereich von etwa 30 bis 50 mg/ml liegende Konzentrationen gestatten die Verabreichung eines zweckmäßigen Volumens des Stoffes.
21 8 816 ~
Für die lokale Anwendung werden die viroziden Mittel am besten in einem annehmbaren !Trägermittel verwendet, da dadurch eine leichte und kontrollierte Anwendung und eine bessere Absorption möglich sind. Auch hierbei sind im Bereich von etwa 1,0 mg/ml bis etwa 250 mg/ml liegende Konzentrationen zufriedenstellend. Im allgemeinen wird bei den beiden obigen Verabreichungsmethoden eine im Bereich von etwa 1,0 mg/kg und etwa 250 mg/kg Körpergewicht liegende Dosis und vorzugsweise eine zwischen etwa 5,0 mg/kg und etwa 50 mg/kg Körpergev/icht liegende Dosis eingesetzt.
Die bei der Erfindung angewandten Verbindungen können alleine, d. h. ohne andere Medikamente, als Gemische von mehr als einer der hier beschriebenen Verbindungen oder in Kombination mit anderen medizinischen Mitteln wie Analgetika, Anästhetika, Antiseptika, De*kongest"lonsmitteln, Antibiotika, Vacclnen, Puffermitteln und anorganischen Salzen zur Erzielung der beabsichtigten pharmakologischen Eigenschaften eingesetzt werden. Außerdem können sie in Verbindung mit Hyaluronidase verabreicht werden, um örtliche Reizung zu vermeiden oder zumindest weitgehend herabzusetzen und die Absorptionsgeschwindigkeit der Verbindung zu erhöhen. Für diesen Zweck sind Hyaluronidasemeng-en von wenigstens etwa 150 (U.S.P.) Einheiten wirksam, obv/ohl selbstverständlich höhere oder geringere Mengen angewandt werden können.
Diejenigen erfindungsgemäßen Stoffe, die wasserunlöslich sind, einschließlich derjenigen, die gering oder nur schwer in Wasser löslich sind, werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse als Formulierungen, z. B. Suspensionen, Emulsionen, verabreicht, die die Bildung von Teilchengrößen von weniger als etwa 20 /um gestatten. Die Teilchengrößen der Formulierungen beeinflussen deren biologische Aktivität vermutlich infolge besserer Absorption des aktiven Materials. Bei der Formulierung dieser Stoffe werden verschiedene oberflächenaktive Mittel und Schutzkolloide verwendet. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind die Partialester gewöhnlicher Fettsäuren wie Laurin-, Olein- und Stear-in-
218 810
säure mit von Sorbit abgeleiteten Hexitolanhydriden und die Polyoxyäthylenderivate solcher Esterprodukte. Diese Produkte werden unter dem Warenzeichen "Spans" bzw. "Tweens" verkauft und können von der ICI United States Inc., Y/llmington, Del. bezogen werden. Celluloseether, vor allem Celluloseraethyläther (Methooel, zu beziehen von Dow Chemical Co., Midland, Mich.) sind als Schutzkolloide für die Verwendung bei Emulsionen, die die erfindungsgemäßen Stoffe enthalten, äußerst wirksam.
Die hier beschriebenen wasserlöslichen Stoffe werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse in wäßriger Lösung verabreicht. Normalerweise werden sie in mit Phosphat gepufferter Salzlösung verabreicht. Die wasserunlöslichen Verbindungen werden als Formulierungen des oben beschriebenen Typs oder in verschiedenen anderen Formulierungen verabreicht, wie oben erläutert wurde. Dimethylsulfoxid dient als geeignetes Vehikel für wasserunlösliche Verbindungen. Eine repräsentative Formulierung derartiger Verbindungen besteht darin, daß 25 bis 100 mg des gewählten Medikaments als Emulsion hergestellt werden, indem ein Glycerin mit gleichen Teilen Polysorbat geschmolzen und vermischt wird, wobei heißes (80 0C) Wasser unter kräftigem Rühren zugegeben wird. Natriumchlorid wird in einer konzentrierten Lösung bis zu einer endgültigen Konzentration von 0,14M zugesetzt, und Natjfiumphosphat, pH-V/ert 7, bis zu einer endgültigen Konzentration von 0,01M, um beispielsweise die folgende repräsentative Zusammensetzung zu gewinnen:
mg/ml
Medikament 50,0
Polysorbat 80 50,0
Glycerin 50,0
Einbasisches wasserhaltiges
Natriumphosphat 1,4
Natriumchlorid 7,9
Wasser 842,0
1001,3
4%
218 816 -***-
In einigen Fällen, wenn "beispielsweise Verklumpen der Medikamentteilchen auftritt, wird Ultraschall zur Schaffung eines homogenen Systems angewandt·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen dieselbe aber nicht einschränken.
2 ί 8 816
12 533 55
Beispiel 1
,3-Di- (n-hexadecy loxy) -propyl/^-aminomethyl^ phenyl-piperidin-dihydrochlorid
A, 1-/"2,3-Di-(n-hexadecyloxy)-propyl7-4-cyano-4-phenylpiperidin
Ein Gemisch von 6,96 g = 10 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin, 2,23 g = 10 mmol 4-Cyano-4-phenylpiperidin-hydrochlorid, 2 ml Triäthylamin und 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde l6 Stunden bei 95 bis 10O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 150 ml) extrahiert Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 6 g eines Öles eingedampft, dieses vmrde durch Säulenchromatografie unter EIution mit BenzolrAthylacetat gereinigt· Das hierbei erhaltene Öl zeigte: IR (CHCl3) 2220 cm"1
B. Titelverbindung
Eine Lösung von 2,5 g = 3,6 mmol l-/~2,3-Di-(n-hexadecyloxy)-propyl?-4-cyano-4-phenylpiperidin in 100 ml Äther wurde mit 0,4 g = 10,5 mmol Lithiumaluminiumhydrid behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 100 ml Wasser behandelt und mit Äther (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO. getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, dieses wurde durch Chromatografie über Keiselerdgel unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas gehandelt und dann im Vakuum unter Bildung eines Peststoffes eingedampft, dieser wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,1 g
218 816 "^
(Ausbeute 40 %) der Verbindung mit F. 132 - 1340C erhalten wurden. Der Feststoff enthielt etwa 3/4 mol HgO pro Mol des genannten Produktes,
H 3,50 % N 3,40 %
Beispiele 2 bis 4
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen aus dem geeigneten l,2-Di-0-(n-alkyl) oder -alkenyl)-3-O-(p-tosyl)-glyzerin, hergestellt wie in Beispiel 27 A, gewonnen:
R-O-CH0 t c
R-O-CH
Elementaranalyse: C 70, 60 H 11, 53
berechnet: C 70, 74 H 11, 34
gefunden:
H2 C -
1 ^Y
CH2KH2
phenyl
3 n-octadecyl C Hq,0?N*t2HC1 115-117 71,95 11,60 3,29 71,67 11,19 3,38
51 9b ά 2
n-octadec- Ce1H09O0N9^HCl 118-120 71,17 11,23 3,25 71,06 10,84 3,09 9-enyl 51 92 2 ^
Elementaranalyse
Bsp. R Molekülformel P. (0C) r H n „ w
; 2 χ C K X
2 n-tetradecyl C,-HonO9N9.2HCl 140-142 69,46 11,25 3,75 69,45 11,00 3,45 -*
Ab
218 816 -**"
Beispiel 5
In-Vivo-Aktivität von 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glyzerin-hydrochlorid gegen EMC-Virus
Die Formulierung als Emulsion wurde durch Schmelzen und Vermischen von gleichen Teilen der genannten Verbindung, von Polysorbat 80 und Glyzerin und anschließendes Dispergieren des Gemisches in heißem V/asser unter kröftigem Vermischen hergestellt. Die Formulierung wurde dann auf Endkonzentrationen von 0,14M Natriumchlorid und O1OlM Natriumphosphat, pH β 7, eingestellt. Weitere Verdünnungen wurden mit 0,14M Natriumchlorid-Ο,ΟΙΜ Natriumphosphat, pH = 7, Pufferlösung hergestellt.
Drei Gruppen von 10 weiblichen Albinomäusen (20 - 25 g Körpergewicht) wurden intraperitoneal 0,5-ml-Injektionen gegeben, welche Dosierungsmengen von 1,5t 5 bzw. 15 mg der genannten Verbindung/kg Körpergewicht enthielten. Eine vierte Kontrollgruppe von 10 Mäusen erhielt keine solche Injektion. 18 bis 24 Stunden später wurden alle vier Gruppen eine subkutane 0,2-ml-Injektion gegeben, welche das 20-fache des LD^Q-VVertes von Encephalomyocarditis-Virus (EMC-Virus) enthielt, wobei der LDrQ-Y/ert der Dosiswert ist, welche eine Todesrate von 50 % bei ungeschützten Mäueen in 10 Tagen bewirkt. Die Überlebensdaten wurden während der nächsten 10 Tage aufgezeichnet und die relative Überlebensrate (S ) wurde berechnet.
21 8 816
Dosierungswert der genannten Verbindung
S (durchschnitt von 7 Experimenten)
15 mg/kg 5 mg/kg 1,5 mg/kg
61
45 24
Die Antivierusaktivität wird als relative Überlebensrate (S ) bei Experimentalbruppen im Vergleich zu der Kontrolle am 10. Tag nach der Virusapplikation ausgedrückt. Der Wert Sr wird durch folgende Formel definiert :
♦ Σ
xi
e.
i=l to 10 1=1 to 10
100 + 100 -
to 10
X 100
worin bedeuten:
S relative Überlebensrate
prozentuale Überlebensrate nach Ϊ0 Tagen bei der
Experimentalgruppe
Anzahl von überlebenden Tieren am i-ten Tag bei der
Experimentalgruppe
i Anzahl von überlebenden Tieren am i-ten Tag bei der Kontrollgruppe
Beispiel 6 bis 10
In gleicher Weise -wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde die In-Vivo-Aktivität gegenüber EMC-Virus für die im folgenden aufgeführten Verbindungen bestimmt.
Bsp,
Verbindung, hergestellt
in Beispiel
1 2 3
beim Dosiswert (mg/kg)
77 58 26
76 85 42
52 42 32
79 72 28
99 26 54
2ί S
Beispiel 11
Reduzierung der Virusausbeute bei Polypenzellen vom Menschen in vitro durch l,3-Di~0-(n-hexadecyl)-2~0-(3-aminoprop:yl)-glyzerin-hydrochlorid
Das Wachstumsmedium wurde hergestellt durch Ergänzung von 100 ml Eagle-Medium essentieller Bestandteile mit 2 ml 100-fach konzentrierter antibiotischer-antimykotischer Losung, 1 ml wOO mM Glutaminlösung, 1 ml 100-fach konzentrierter Lösung nicht essentieller Aminosäuren, 1 ml 100 mM Natriumpyruvatlösung und durch Hitze inaktiviertem, fetalem Kalbserum (10 %), Jedes Loch der Mikr'otiterplatten mit 96 Löchern wurde mit etwa 50 000 Menschen-Fasslpolypzellen, suspendiert in 0,2 ml Wachstumsmedium beimpft. Die Platten wurden dann für 8-10 Tage bei 370C in einer Atmosphäre mit 5 % CO2 zur Bildung von Monoschichten von Zellen inkubiert.
Am Ende der Zellwachstumsperiode von 8-10 Tagen wurden zusammenfließende Monoschichten aus den Platten viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen und unmittelbar danach mit 0,2 ml pro Loch an Aufrechterhaltungsmedium behandelt, das 10, 5, 0, 1,0, 0,5, 0,1 bzw. OyUg/ml der genannten Verbindung enthielt. Das Aufrechterhaltungsmedium war mit dem zuvor beschriebenen V/achsturasmedium identisch, mit der Ausnahme, daß der Gehalt des fetalen Kalbsserums 2 % betrug. Die Platten wurden für weitere 18 Stunden bei 370C inkubiert, und die Monoschichten wurden viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung zur Entfernung der genannten Verbindung gewaschen, mit einer Zusammensetzung, welche etwa das 1000-fache des TCID1-,.-Wertes - d.h. des Dosierungswertes, der eine 50 %ige Infektionsrate bei nicht geschützten Kulturen hervorruft enthielt an vesicularem Stomatitisvirus (VSV) für eine
0 18 816
zweistündige Adsorptionsperiode (37°C) behandelt, viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung zur Entfernung von nicht adsorbierten Virusteilchen gewaschen und erneut mit .0,2 ml des Aufrechterhaltungsmediums pro Loch versetzt. Die Platten wurden dann 7 Stunden bei 370C inkubiert und die Kulturflüssigkeit nun 5-8 Replikatzellen, die von jeder Platte geerntet worden waren, wurden in Röhrchen aufbewahrt und dann auf die Menge an infektiösen Viren, die in Mikrotiterplatten von L-929-Häusefibroblasten vorhanden waren, titriert. Die L-929-Mäusekulturen wurden mikroskopisch eingestuft und etwa 3 bis 4 Tage später analysiert, wobei die folgenden prozentualen Abnahmen der Virusausbeute (bezogen auf die Kontrolle) für die fünf Konzentrationen der genannten, untersuchten Verbindungen bestimmt wurde:
Prozentuale Reduktion der Virusauobeute Konzentration (/Ug/ml) an genannter Verbindung 10 5,0 1,0 0,5 0,1 94 % 90 % 84 % 75 % <68 %
Beispiele 12 bis 16
In gleicher Weise wie in Beispiel 87 wurde die Reduktion der Virusausbeute auf menschliche Polyzellen in vitro für die folgenden Verbindungen bestimmt:
Bsp· Verbindung, hergestellt in Bsp·
prozentuale Reduktion der Virusausbeute Konzentration G/ug/ml)
5,0
1,0
0,5
0,1
1 2 3
HD KD ED ND ED
(a) + = > 68 % Reduktion; - = ^ 68 % Reduktion - = < 68 % Reduktion IiD β nicht durchgeführt
21 8 8'I 6
Beispiel 17
Fähigkeit" veh 1,3-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glyzerin-hydrochlorid zur Induktion von zirkulierendem Interferon
Ein Geraisch von gleichen Gewichten der genannten Verbindung, Polysorbat 80 und Glyzerin wurde zusammengeschmolzen und dann in heißer 0,14M Hatriumchloridlösung, welche Ο,ΟΙΜ Natriumphosphat, pH = 7 (PBS) enthielt, homogenisiert, Die erhaltene öl-in-Wasaer-emulsion wurde für die Applikation einfach mit PBS verdünnt.
V/eibliche Schweizer-Mäuoe (20-25 g Körpergewicht) wurden intraperitoneal (0,5 ml) mit einer Menge der zuvor genannten, verdünnten Emulsion injiziert, welche 25 mg der genannten Verbindung/kg Körpergewicht enthielt. Acht, zwölf, sechzehn und zwanzig Stunden nach der Injektion wurden Plasmaproben aus vier Mäusen abgenommen und zusammengegeben. Reihenverdünnungen in L-15 (Leibovitz)-Medium, das 5 % fetales Kalbsserum enthielt, wurden in Mikrotiterplatten über Nacht bei 37 C auf zusammenhängenden Monoschichten von L-929-Mäuse-fibroblasten inkubiert. Die Monoechichten wurden dann mit proteinfreiem Medium gewaschen, mit dem 10-fachen der TCID50-Wertes, d.h. des die 50 %ige Infektionsrate bei nicht geschützten Kulturen hervorrufenden Dosiswertes, an vesicularen Stomatitisviren (VSV) für eine einstündige Adsorptionsperiode (370C) behandelt, gewaschen, mit L-15-Medium, das 5 % fetales Kalbsserum enthielt, erneut behandelt und dann wiederum für 48 Stunden bei 370C inkubiert. Die L-929-Kulturen wurden dann mikroskopisch auf Viruscytopathologie untersucht und analysiert, wobei der Plasmainterferongehalt, der reziproke Wert der Plasmaverdünnung, welche 50 %igen Schutz an L-929-Monoechichten ergibt, bestimmt wurde.
218 81 6 -S-
Ein zweites Experiment wurde unter Befolgung der zuvor genannten Arbeitsweise mit der Ausnahme durchgeführt, daß den Mäusen 10 mg des genannten Verb:'.ndung/kg Körpergewicht injiziert wurde, und daß Proben einer peritonalen Wäsche bei vier Mäusen genommen und zusammengegeben wurden, und zwar 6, 9, 12, 15 und 18 Stunden nach der Injektion· Die Proben wurden durch Exposition der Peritonealmembran genommen, wobei 1 ml an ausgeglichener Hank-Salzlöeung, die 100 Penicillineinheiten/ral und 100/Ug Streptomycin/ml enthielt, in dem Peritonealhohlraum injiziert wurde, das Abdomen kurz massiert wurde und dann die Peritonealwäsche abgesaugt wurde.
Die folgenden Daten wurden bei diesen beiden Experimenten erhalten:
Interferonquelle Interferongehalte (Einheiten/ml)
Zeit (h) nach der Injektion
6 8 9 13 15 16 18 20
Plasma - 34 - 67 - 52 - 40
Peritonealwäsche <16 - 768 320 448 - 448
Beispiel 18
In gleicher Weise wie in Beispiel 17 wurde die Fähigkeit zur Induktion von zirkulierendem Interferon für die im folgenden angegebenen Verbindungen bestimmt:
Verbindung, her- Interferon-Gehalte (Einheiten/ml)a Interferon-Gehalte (Binheiten/mL)a Bsp· gestellt in Bsp· Zeit (h) nach der Injektion Zeit (h) nach der Injektion fs
8 12 16 20 6 9··λ 12 15
105 43 70° 100 120d 100e - < 13 109 234 312
(a) Interferonquelle : Plasma
(b) Interferonquelle : Peritonealwäsche
(c) ^20 Einheiten/ml bei 6 h, 70 Einheiten/ml bei 9 h
218 816
Beispiel 19,
Erhöhung dor durch Polyinosin-Polycytidylsäure (Poly(1:0)) induzierten Zellrestenz gegen Vireninfektion durch 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-2-0-(3-aminopropyl)-glyzerin-hydrochlorid
Wachstumsmedium wurde durch Ergänzung von 100 ml Eaglehedium minimaler essentieller Bestandteile mit 2 ml 100-fach konzentrierter antibiotischer-antimykotischer Lösung, 1 ml 200 mM Glutaminlösung und durch Hitze inaktiviertem, fetalem Kalbsserum (5 %) hergestellt. Mäuse-L-929-fibroblasten wurden im Wachstumsmedium suspendiert, und jedes Loch von Mikrotiterplatten mit 96 Löchern wurden mit 0,2 ml der Suspension, welche 20 000 bis 30 000 Zellen enthielt, beimpft. Die Platten wurden für 2 bis 4 Tage bei 37°C in einer Atmosphäre von 5 % CO2 zur Ausbildung von Monoschichten der Zellen inkubiert. Die Platten wurden viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung unmittelbar vor der Behandlung gewaschen.
Poly(I:C) wurde Dei Konzentrationen von 5,0, 1,0, 0,2 und 0,04/Ug/ml in dem zuvor beschriebenen Medium ohne das Kalbseerum hergestellt. 0,1 ml jeder Verdünnung wurde in einer Schachbrettanordnung auf den L-929-Zellenmonoschichten mit 0,1 ml Verdünnungen, welche 20,0, 4,0, 0,8, 0,16 und 0,032 /Ug der genannten Verbindungen pro ml des vom Serum freien Mediums enthielten, zusammengegeben. Die Kontroll-Löcher wurden entweder PoIy(IiC) oder der genannten Verbindung alleine exponiert. Die Platten wurden 6 Stunden bei 370O in einer Atmosphäre von 5 % CO2 inkubiert, viermal mit mit Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen und erneut mit 0,1 ml pro Loch am V/achstumsmedium, das 2 % fetales Kaibaserum enthielt, versetzt. Nach weiterer 18-otündiger Inkubation wurden die Platten auf Toxizität eingestuft und dann mit 0,1 ml pro Loch einer Suspension
218 816 -«-
von vesiculare Stomatitis-Viren (VSV-Suspension), welche das 10-fache bis 30-fache des TGID,-0-V/ertes, d.h. Gewebekultui*in_ek1-ionsdosis, welche eine 50 %ige Infektionsrate bewirkt, versetzt. Die Platten wurden für weitere 3 bis Tage inkubiert und dann mikroskopisch auf cytopathogenen Infekt (CPE) untersucht. Zellen,, welche vor der Virusinfektion geschützt waren, waren frei vom CPE. Die minimale Schutzdosis (MPD) für Poly (1:0) alleine wurde aufgezeichnet, und das Ausmaß der erhöhten oder gesteigerten Antivirusaktivität, welche durch die Kombination mit der genannten Verbindung hervorgerufen wurde, wurde für jeden Verdünnungawert der genannten Verbindung bestimmt.
Erhöhung der durch Poly(I:C)-induzierten Zellresi3tenz gegen Vireninfektion
Konzentration (/Ug/ml) der genannten Verbindung
20,0 4,0 0,8 0,16 0,032 125X 125X 125X 5X < 5X
Anmerkung: Die Kombination von Poly(I:C) mit der genannten Verbindung ergibt den gleichen Antiviruaeffekt wie die angegebene Erhöhung der Poly(I:C)-konzentration um das angegebene Vielfache.
Beispiele 20 bis 23
In gleicher Weise wie in Beispiel 19 wurde die Erhöhung der durch Poly(I:C)-induzierten Zellresistenz gegenüber Vireninfektion für die im folgenden angegebenen Verbindungen bestimmt:
Bsp· Verbindung, hergestellt Poly(I:C)rFörderung
in Beispiel Konzentration (/Ug/ml) N>
20 4,0 0,8 ""*
: . CD
20 1 + +
21 2 + + .
22 3 + + + ·
23 4 - ·
(a) + = 5X Steigerung + = ^y 5Σ Steigerung
- = 5X Steigerung MD = nicht durchgeführt

Claims (4)

  1. Erflndungsanspruch:
    1« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    und der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, worin R, und R2 je aus der normales Alkyl mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und normales Alkenyl, ohne Doppelbindung in der 1-Stellung, mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind, gekennzeichnet dadurch, daß
    (a) eine Verbindung der Formel
    CN
    CH
    R.-O-CH
    1 I
    XII
    reduziert wird, und
    (b) die entstandene Verbindung der Formel V, wenn gewünscht, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon umgewandelt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R. und Rp 3e normales Alkyl mit 14 bis "18 Kohlenstoffatomen sind.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R. und R2 je n~Hexadecyl sind.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R. und Rp de n-Octadecyl sind.
DD78218816A 1977-08-18 1978-08-18 Verfahren zur herstellung virozider aminderivate DD148951A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/825,535 US4166132A (en) 1977-08-18 1977-08-18 Antiviral amine derivatives of glycerol and propanediols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD148951A5 true DD148951A5 (de) 1981-06-17

Family

ID=25244254

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD78207370A DD143902A5 (de) 1977-08-18 1978-08-18 Verfahren zur herstellung von aminderivaten von glyzerin und propandiolen
DD78218816A DD148951A5 (de) 1977-08-18 1978-08-18 Verfahren zur herstellung virozider aminderivate

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD78207370A DD143902A5 (de) 1977-08-18 1978-08-18 Verfahren zur herstellung von aminderivaten von glyzerin und propandiolen

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4166132A (de)
JP (3) JPS5829939B2 (de)
AR (2) AR219543A1 (de)
AT (1) AT363922B (de)
AU (1) AU503079B1 (de)
BE (1) BE869793A (de)
CA (1) CA1102354A (de)
CH (1) CH634544A5 (de)
CS (1) CS208155B2 (de)
DD (2) DD143902A5 (de)
DE (3) DE2835369C2 (de)
DK (1) DK149022C (de)
EG (1) EG13438A (de)
ES (3) ES472659A1 (de)
FI (1) FI67687C (de)
FR (2) FR2421871A1 (de)
GB (1) GB2005248B (de)
GR (1) GR73154B (de)
HU (2) HU177884B (de)
IE (1) IE47151B1 (de)
IL (1) IL55370A (de)
IN (1) IN148386B (de)
IT (1) IT1098280B (de)
LU (1) LU80114A1 (de)
MX (1) MX6091E (de)
NL (1) NL176670C (de)
NO (3) NO147300C (de)
NZ (1) NZ188174A (de)
PH (4) PH16469A (de)
PL (3) PL116119B1 (de)
PT (1) PT68426A (de)
SE (3) SE447823B (de)
SU (3) SU893128A3 (de)
YU (3) YU41115B (de)
ZA (1) ZA783855B (de)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4173641A (en) * 1978-05-15 1979-11-06 Pfizer Inc. Di-O-n-alkyl glycerol derivatives as immune stimulants
YU41932B (en) * 1979-07-09 1988-02-29 Pfizer Process for obtaining substituted piperazines and piperidi
US4312877A (en) * 1979-07-09 1982-01-26 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted piperidines, pharmaceutical compositions, thereof and use thereof
US4255426A (en) * 1979-07-09 1981-03-10 Pfizer Inc. 1-(2-Hydroxy-3-n-alkoxypropyl)-4-substituted-piperazines and piperidines
EP0094586A3 (de) * 1982-05-13 1984-06-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Glycerol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPS5988447A (ja) * 1982-11-11 1984-05-22 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60100544A (ja) * 1983-11-08 1985-06-04 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS60105650A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
JPS6164353A (ja) * 1984-09-04 1986-04-02 川崎重工業株式会社 湿式ミルの運転方法
US5550289A (en) * 1985-01-07 1996-08-27 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(1,(1-1)-dialkyloxy)-and N-(1,(1-1)-dialkenyloxy alk-1-yl-N-N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4751245A (en) * 1986-06-25 1988-06-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antifungal derivatives of N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-1-naphthalenemethanamine and method of using same
JPS63166237U (de) * 1987-04-16 1988-10-28
US5093198A (en) * 1987-06-19 1992-03-03 Temple University Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making
AU614636B2 (en) * 1988-07-21 1991-09-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Corrosion inhibition
US5176850A (en) * 1988-07-21 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted glycerol compounds
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH0439597A (ja) * 1990-06-01 1992-02-10 Corona:Kk 給湯装置の熱交換器
DE19521412A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue kationische und polykationische Amphiphile, diese enthaltende Reagenzien und deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
US7622541B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Polyurethane coating
US7615604B2 (en) * 2003-01-17 2009-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Diols formed by ring-opening of epoxies
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
EP2348864A4 (de) 2008-10-08 2013-07-31 Vascular Biogenics Ltd Oxidierte thiophospholipidverbindungen und ihre verwendung
EP2826370A3 (de) * 2008-11-06 2015-04-08 Vascular Biogenics Ltd. Oxidierte Lipidverbindungen und Verwendungen davon
CA3009891C (en) 2009-12-23 2020-09-15 Novartis Ag Lipids, lipid compositions, and methods of using them
CN106794141B (zh) 2014-07-16 2021-05-28 诺华股份有限公司 将核酸包封在脂质纳米粒主体中的方法
EP3223824B1 (de) 2014-11-26 2021-01-06 Vascular Biogenics Ltd. Oxidierte lipide und behandlung oder vorbeugung von fibrose
US9771385B2 (en) 2014-11-26 2017-09-26 Vascular Biogenics Ltd. Oxidized lipids

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738351A (en) * 1952-08-02 1956-03-13 Bristol Lab Inc Substituted glycerol ethers
GB1013603A (en) * 1961-06-08 1965-12-15 Sandoz Ltd Level-dyeing process
GB1369248A (en) * 1970-08-07 1974-10-02 Pfizer Amides the preparation thereof and their use in pharmacjeutical compositions
US3960958A (en) * 1974-08-26 1976-06-01 Pfizer Inc. 3,4- AND 3,5-Dialkoxybenzylamines
US4025555A (en) * 1976-07-23 1977-05-24 Pfizer Inc. Aromatic amidines as antiviral agents in animals

Also Published As

Publication number Publication date
NL7808565A (nl) 1979-02-20
YU262982A (en) 1983-04-30
SE463456B (sv) 1990-11-26
PH18067A (en) 1985-03-18
IL55370A0 (en) 1978-10-31
BE869793A (fr) 1979-02-19
SE8401850L (sv) 1984-04-03
AR218733A1 (es) 1980-06-30
EG13438A (en) 1981-12-31
YU41115B (en) 1986-12-31
ES472659A1 (es) 1979-10-16
IN148386B (de) 1981-02-07
CH634544A5 (fr) 1983-02-15
DE2857416C2 (de) 1984-05-24
NO813324L (no) 1979-02-20
FI782518A7 (fi) 1979-02-19
IT7826813A0 (it) 1978-08-17
SE447823B (sv) 1986-12-15
PL115777B1 (en) 1981-04-30
AU503079B1 (en) 1979-08-23
FR2414038A1 (fr) 1979-08-03
NO782791L (no) 1979-02-20
MX6091E (es) 1984-11-12
JPS5929582B2 (ja) 1984-07-21
SU850005A3 (ru) 1981-07-23
HU181238B (en) 1983-06-28
SE8401849D0 (sv) 1984-04-03
AT363922B (de) 1981-09-10
FI67687B (fi) 1985-01-31
SU906363A3 (ru) 1982-02-15
US4166132A (en) 1979-08-28
GB2005248A (en) 1979-04-19
FR2421871B1 (de) 1982-07-02
DE2857415C2 (de) 1985-02-07
NZ188174A (en) 1984-07-31
GR73154B (de) 1984-02-13
JPS57167966A (en) 1982-10-16
PT68426A (en) 1978-09-01
ES479616A1 (es) 1979-08-01
HU177884B (en) 1982-01-28
JPS5441807A (en) 1979-04-03
CA1102354A (en) 1981-06-02
NL176670B (nl) 1984-12-17
DE2835369A1 (de) 1979-02-22
NO813325L (no) 1979-02-20
GB2005248B (en) 1982-03-24
IE781658L (en) 1979-02-18
DK149022B (da) 1985-12-23
IL55370A (en) 1981-11-30
JPS57167913A (en) 1982-10-16
YU263082A (en) 1983-04-30
JPS5924144B2 (ja) 1984-06-07
FR2421871A1 (fr) 1979-11-02
AR219543A1 (es) 1980-08-29
SE7808701L (sv) 1979-02-19
NO147300B (no) 1982-12-06
PH18111A (en) 1985-03-22
SE8401850D0 (sv) 1984-04-03
DK149022C (da) 1986-10-13
CS208155B2 (en) 1981-08-31
ES479615A1 (es) 1979-08-01
DD143902A5 (de) 1980-09-17
LU80114A1 (fr) 1980-04-21
ATA600278A (de) 1981-02-15
NL176670C (nl) 1985-05-17
PL209092A1 (pl) 1979-06-04
FI67687C (fi) 1985-05-10
NO147670B (no) 1983-02-14
SE8401849L (sv) 1984-04-03
NO154344C (no) 1986-09-03
FR2414038B1 (de) 1982-07-02
IT1098280B (it) 1985-09-07
PH16469A (en) 1983-10-21
PH17789A (en) 1984-12-13
ZA783855B (en) 1979-07-25
YU41276B (en) 1986-12-31
DK321478A (da) 1979-02-19
YU197478A (en) 1983-02-28
JPS5829939B2 (ja) 1983-06-25
YU41277B (en) 1986-12-31
SU893128A3 (ru) 1981-12-23
NO154344B (no) 1986-05-26
PL116434B1 (en) 1981-06-30
NO147300C (no) 1983-03-16
NO147670C (no) 1983-05-25
PL116119B1 (en) 1981-05-30
DE2835369C2 (de) 1982-12-02
IE47151B1 (en) 1983-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD148951A5 (de) Verfahren zur herstellung virozider aminderivate
DE3019350C2 (de)
DE3129750A1 (de) 5&#39;-aminoalkyl-4&#39;,4,8-trialkylpsoralene
DE2139545C2 (de) N,N-Dialkyl-N&#39;,N&#39;-bis-(2-hydroxyäthyl)-alkandiamine und ihre Verwendung
DE60225943T2 (de) Topoisomerase-giftmittel
DE3416609A1 (de) 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten
DE2823346C2 (de) Verwendung von Glycinderivaten zur Herstellung von antiviriellen Mitteln
DE3116211A1 (de) &#34;nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel&#34;
DE1911464B2 (de) 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2036935C3 (de) Diisonicotinsäurehydrazid-methansulfonat des d(+)2^&gt;-(Äthylendiimino)-di-lbutanols, Verfahren zur Herstellung desselben und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE69801811T2 (de) Alkykendiamin di- oder tri-essigsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in kosmetischen zusammensetzungen
DE3043437C2 (de)
DE69424816T2 (de) N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
AT372082B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminderivaten von propandiolaethern
AT372073B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminderivaten von glyzerinaethern
DE2332733A1 (de) Psychotherapeutisch wirksame 2-aminothiazolabkoemmlinge und diese enthaltende arzneimittel
DE3043446C2 (de)
DE1695649A1 (de) Pyrrolidinol- oder -thiolverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE3116232A1 (de) Nonaprenylamin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2637281A1 (de) Substituierte n-benzyl-alkandiamine und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
DE2713745A1 (de) Doxorubicinthioester und verfahren zu deren herstellung
DE2507415A1 (de) N-oxide bis-basischer tricyclischer aether
DE2362685A1 (de) Neue 3,9-bis-basische ester von 7hbenz- eckige klammer auf de eckige klammer zu -anthracen-7-on, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2749075A1 (de) Quaternaere 1-methyl-2-(phenothiazin- 10-yl)-aethylammoniumsalze und diese enthaltende arzneimittel
AT381930B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1,3-(di-0-ndecyl-2-0-(3-(1-hydroxy-2-|thylamino|thyl)benzy ) glycerins