CH647778A5 - Spiro quaternaere ammoniumhalogenide und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Spiro quaternaere ammoniumhalogenide und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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CH647778A5
CH647778A5 CH6580/81A CH658081A CH647778A5 CH 647778 A5 CH647778 A5 CH 647778A5 CH 6580/81 A CH6580/81 A CH 6580/81A CH 658081 A CH658081 A CH 658081A CH 647778 A5 CH647778 A5 CH 647778A5
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spiro
aza
compound
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Jack C Simms
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Bristol Myers Co
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Description

Die Erfindung betrifft neue spiro-quaternäre Ammonium-lo halogenide und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der spiro-quaternären Ammoniumhalogenid-Verbindungen bei der Synthese nach der US-PS 3 717 634 «N-(2-Pyrimidyl)-piperazinylalkylazo-spiro-alkandione», welches wertvolle Psychopharmaka sind. 15 Yao Hua Wu, et al., beschreiben in der US-PS 3 717 634 Verfahren zur Synthese von N-(heterocyclischen)-Piperazi-nylalkylacaspiroalkandionen, wozu auch die folgenden 2o gehören:
/ \
XA.-ÎT N-3
(2)
(CH.)
(3)
Im obigen Reaktionsschema steht m für eine ganze Zahl 4 oder 5,
M bedeutet ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, X bedeutet unter anderem Chlor, Brom oder Jod, und das Symbol A, welches das Spiroglutarimid und das (N-(hetero-cyclische) Piperazin verbindet, steht für eine divalente Alkyl-enkette mit 2 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen.
Das Symbol «B» steht unter anderem für verschiedene heterocyclische Reste, einschliesslich «2-Pyrimidinyl».
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich von dem der US-PS 3.717.634 dadurch, dass die Alkylierung des Spiroglutarimids direkt mit Hilfe neuer spiro-quaternärer Ammoniumhalogenide in Gegenwart einer Base ohne vorherige Bildung des Spiroglutarimid-Metallsalzes (1) erfolgt.
Die Erfindung betrifft somit insbesondere neue und brauchbare spiro-quaternäre Ammoniumhalogenide der allgemeinen Formel I:
40
45
Wie vorstehend beschrieben, betrifft eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung spiro-quaternäre Ammoni-umhalogenidverbindungen der allgemeinen Formel I:
e
(I)
50
©
worin n für 1 oder 2 steht und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhalten durch ein Ver-55 fahren, bei dem man l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin der allgemeinen Formel II:
r=- N
©
r^\f
\ j
'©
4 h—N N-B
« V_/ w
(Ii)
65
und deren Verwendung bei der Synthese von N-(2-Pyrimi- mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel III dinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandionen, welche Psychopharmakaeigenschaften aufweisen. X-CH2CH2(CH2)nCH2-X' (III)
647 778
4
worin n für 1 oder 2 steht und
X und X' unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Jod bedeuten, umsetzt.
Bei der Durchführung des Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer in ein reaktionsinertes flüssiges Medium in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetalloxids, -hydroxids, -amids, -alkoholates oder -carbonates umsetzt, wobei Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind.
Bevorzugt verwendet man flüssige Reaktionsmedien, die im Bereich von 80° bis 160°C sieden, wobei die Reaktion bevorzugt beim Siedepunkt des gewählten Reaktionsmediums durchgeführt wird. Geeignete reaktionsinerte Medien sind Dimethylformamid sowie flüssige Kohlenwasserstoffe, wie Kohlenwasserstoffnitrile, Kohlenwasserstoffäther und Alkanole, wie Xylol, Acetonitril, Dibutyläther, Isopropanol, s n-Butanol und dergleichen.
Geeignete Reaktionszeiten sind 2 bis 24 Stunden, wobei die Dauer der Reaktion in gewissem Ausmass von der gewählten Temperatur und dem Lösungsmittel abhängt. Im allgemeinen erleichtern höhere Temperaturen die Bildung der quater-10 nären Ammoniumhalogenide der Formel I.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(2-Pyrimi-dinyl)-piperazinylalkylazaspiroalkandionen der allgemeinen Formel IV:
N-CH,CH,(CH,) CH.-N
i. L Z II Z
(IV)
worin n gleich 1 oder 2 ist und t für 4 oder 5 steht, wobei man ein spiro-quaternäres Ammo-niumhalogenid der allgemeinen Formel I:
:Ö
(CHo)_ 2 n
(i)
worin n für 1 oder 2 steht und
X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem spiro-Glutar-imid der allgemeinen Formel V:
(CH„)
N-H
bonat besonders bevorzugt sind. Flüssige Reaktionsmedien, die im Bereich von 80°C bis 160°C sieden, sind bevorzugt, wobei die Reaktion vorteilhaft am Siedpunkt des gewählten 30 Mediums erfolgt. Geeignete reaktionsinerte Medien sind Dimethylformamid sowie flüssige Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffnitrile, Kohlenwasserstoffäther und Alkanole, wie Xylol, Acetonitril, Dibutyläther, Isopropanol, n-Butanol und dergleichen. Die Reaktionszeiten liegen vorteilhaft zwi-3s sehen 2 bis 24 Stunden, wobei die Dauer der Reaktion teilweise von den gewählten Temperaturen und dem Lösungsmittel abhängt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 8-{4-[4-(2-Pyrimi-40 dinyl)-l-piperazinyl]butyl}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der Formel IVa:
wobei man ein spiro-Glutarimid der Formel Va worin t für 4 oder 5 steht, in im wesentlichen äquimolaren Mengen in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder dergleichen, kondensiert.
Zur Durchführung dieses Vefahrens sind die Rekationsbe-dingungen, wie sie im Verfahren zur Herstellung der spiro-quaternären Ammoniumhalogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben sind, anwendbar. So erfolgt die Kondensation eines spiro-quaternären Ammoniumhaloge-nids der Formel I mit einem Glutarimid der Formel V in einem reaktionsinerten flüssigen Medium in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalimetalloxid, -hydroxid, -amid, -alkoholat, oder -carbonat, wobei Natrium- und Kaliumcar-
(Va)
mit einem spiro-quaternären Ammoniumhalogenid der Formel Ia:
5
647778
/=\ / V/
V/ VA
e
Br o
Analyse Ci2Hi9Nt* Br
Ber.: C 48,17; Gef.: C 48,39;
H 6,40; H 6,53;
N N
18,72; 18,64;
N N
18,72; 18,64;
Br 26,71% Br 26,60%
(la)
in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung von 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion sind diejenigen, bei denen die Umsetzung in Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt wird.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
Beispiel 1
8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-chlorid
Umsetzung von l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin und 1,4-Di-chlorbutan
Eine Mischung von 16,4 g (0,1 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-'# piperazin, 23,8 g (0,19 Mol) 1,4-Dichlorbutan, 30,8 g (0,25 Mol) Natriumcarbonat-monohydrat und 44,6 g (0,375 Mol) Kaliumbromid in 150 ml Isopropanol wird 8 Stunden lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Dann filtriert man die heisse Reaktionsmischung und wäscht unlösliches Material •s mit heissem Isopropanol. Nach Einengen der vereinigten Filtrate bei verringertem Druck und Verreiben des Rückstands mit Aceton erhält man 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azonia-spiro[4.5]decan-bromid in einer Ausbeute von 50 bis 90%.
20
Cl
0
Beispiel 3
3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-chlorid
25
Eine Mischung von 32,8 g (0,2 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-pipe-razin, 76,2 g (0,6 Mol) 1,4-Dichlorbutan und 44,5 g (0,42 Mol) fein pulverisiertem Natriumcarbonat in 300 ml Acetonitril wird 12 Stunden lang gerührt und am Rückfluss gehalten. Man filtriert die heisse Reaktionsmischung, und wäscht den Filterkuchen mit 50-100 ml heissem Acetonitril. Man lässt die vereinigten Filtrate bei Raumtemperatur stehen bis Kristallisation eintritt, kühlt dann, filtriert und wäscht das erhaltene Material mit Aceton, wobei man eine Ausbeute von 70-90% 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azonia-spiro[4.5]decan-chlorid erhält. Dieses Material ist hygroskopisch und ergibt nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur die Monohydratform, die bei etwa 90°C schmilzt. Trocknet man bei 90°C einige Stunden lang im Vakuum weiter, so erhält man das wasserfreie Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 210°C.
Beispiel 2
8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-bromid
Cl
0
35
Umsetzung von 16,4 g (0,1 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-pipe-razin, 28,2 g (0,2 Mol) 1,5 Dichlorpentan und 21,2 g (0,2 Mol) Natriumcarbonat in 300 ml Isopropanol nach dem Verfahren des Beispiels 2 ergibt die Titelverbindung.
40
Beispiel 4
3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-45 bromid
Br
0
Br
©
Reaktion von l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin und 1,4-Dibrom-butan
Eine Mischung von 32,8 g (0,2 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin, 108 g (0,5 Mol) 1,4-Dibrombutan und 21,2 g (0,2 Mol) fein pulverisiertem Natriumcarbonat in 400 ml Isopropanol wird 16 Stunden lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die heisse Reaktionsmischung wird abfiltriert und das Filtrat ergibt nach Stehen bei Raumtemperatur 50,3 g Produkt (84% Ausbeute). Kristallisation dieses Materials aus Isopropanol ergibt analytisch reines 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decan-bromid, Fp. 241.5-242.5°C (korr.).
55
Eine Mischung von 24,6 g (0,15 Mol) l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin, 100 g (0,43 Mol) 1,5-Dibrompentan und 31,8 g (0,3 Mol) pulverisiertem Natriumcarbonat in 400 ml Isopropanol wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann filtriert.
60 'Nach Stehenlassen ergibt das abgekühlte Filtrat 44,1 g (94% Ausbeute) an Produkt, Fp. 225-230°C. Kristallisation aus Isopropanol ergibt analytisch reines 3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-bromid, Fp. 232-233°C.
65 Analyse Ci3H2iN4-Br
Ber.: C 49,85; Gef.: C 50,03;
H 6,76; H 6,87;
N 17,89; N 17,84;
Br 25,51% Br 25,44%
647778 6
Beispiel 5
8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion
0
0
Umsetzung in n-Butanol
Eine Mischung von 7,5 g (0,045 Mol) 3,3-Tetramethylen- is Bestandteile werden isoliert und mit Wasser gewaschen,
glutarimid, 15,4 g (0,045 Mol) 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azo- wobei man 11,5 g (66,5% Ausbeute) 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-
niaspiro[4.5]decan-bromid, 6,2 g (0,045 Mol) Kaliumcar- l-piperazinyl]-butyl}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion in Form bonat in 250 ml n-Butanol erhitzt man 21 Stunden lang am der freien Base erhält. Fp. 90-98°C.
Rückfluss, filtriert und engt zur Trockne ein. Die freie Base wird in Isopropanol aufgenommen und mit
Das Rückstandsmaterial wird 45 Minuten mit Essigsäure- 20 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man anhydrid erwärmt und zur Trockne eingeengt. Dann gibt das Hydrochloridsalz erhält. Kristallisation aus Isopropanol man Wasser zum Rückstand, und macht die Mischung mit ergibt analytisch reines 8-{4-[4-(-2Pyrimidinyl)-l-pipera-
wässrigem Natriumhydroxid basisch. Die unlöslichen zinyl]-butyl}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid.
Analyse CiiHaiNsCh- HCl
Ber.: C 59,77; H 7,65; N 16,60; Cl 8,40%
Gef.: C 60,07; H 7,72; N 16,74; Cl 8,27%
Umsetzung in Dimethylformamid 30 Filtrat wird mit 10%igem wässrigem N atriumhydroxid Eine Mischung aus 16,7 g (0,1 Mol) 3,3-Tetramethylen-glu- basisch gemacht. Die ausgefällte freie Base wird isoliert und tarimid, 29,9 g (0,1 Mol) 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azonia- getrocknet, wobei man 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-pipera-spiro[4.5]decan-bromid und 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcar- zinyl]butyl}-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion erhält. Arbeitet bonat in 190 ml Dimethylformamid hält man während einer man nach dem obenstehenden Verfahren, verwendet jedoch
Reaktionsdauer von 24 Stunden bei 150-155°C und engt 35 27,3 g (0,1 Mol) 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azonia-dann bei verringertem Druck zur Trockne ein. Der sich erge- spiro[4.5]decan-chlorid-monohydrat anstelle des quaternären bende Feststoff wird mit 90 ml Wasser verrieben, in 10%iger Bromids, so erhält man die Titelverbindung in Form der Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und filtriert. Das saure freien Base in einer Ausbeute von etwa 80%, Fp. 100°C.
B

Claims (3)

  1. 647778
  2. 2. 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5]decanchlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
    3. 8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decan-bromid als Verbindung nach Anspruch 1.
    4. 3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-chlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
    5. 3-(2-Pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro[5.5]undecan-bromid als Verbindung nach Anspruch 1.
    6. Verfahren zur Herstellung von spiro-quaternären Halo-geniden der allgemeinen Formel I:
    (II)
    is mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel III:
    X-CH2CHz(CHz)nCH2-X' (III)
    worin n für 1 oder 2 steht und 20 X und X' Chlor, Brom oder Jod bedeuten, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei man als Verbindung der allgemeinen Formel III 1,4-Dibrombutan verwendet. 25 8. Verfahren nach Anspruch 6, worin man als Verbindung der allgemeinen Formel III 1,4-Dichlorbutan verwendet.
    9. Verfahren zur Herstellung eines N-(2-Pyrimidinyl)-pi-perazinylalkylazaspiroalkandions der allgemeinen Formel IV:
    (IV)
    worin n für 1 oder 2 steht und
    14 oder 5 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein spiro-quaternäres Ammoniumhai ogenid der allgmeinen Formel I:
    :0
    (I)
    nach Anspruch 1, worin n für 1 oder 2 steht und
    X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem spiro-substitu ierten Glutarimid der allgemeinen Formel V:
    (cVt worin t für 4 oder 5 steht, in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 45 dass man als Verbindung der allgemeinen Formel 18-(2-Pyri-
    midinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decanchlorid verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel 18-(2-Pyri-midinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decanbromid verwendet.
    so 12. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 8-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-8-aza-spiro[4.5]decan-7,9-dion-der Formel IVa
    55
    n-(ch2)4-n
    N
    ww
    (IVa)
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Spiroglutarimid der Formel Va:
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel I:
    X
    0
    worin n für 1 oder 2 steht, und
    X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(2-Pyrimidinyl)-piperazin der Formel II:
    (CR2)n worin:
    n für 1 oder 2 steht und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
  3. 3
    647778
    in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer starken Base kondensiert.
    (Va)
    mit einem spiro-quaternären Ammoniumhalogenid der Formel Ia:
    0
    CMÜj
    Br
    (Ia)
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387221B (de) * 1980-09-08 1988-12-27 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung des neuen
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
JPS5945380U (ja) * 1982-09-20 1984-03-26 いすゞ自動車株式会社 車両用帯状体の固定装置
US5066783A (en) * 1986-05-20 1991-11-19 Cohen Eric A Antiviral peptides and means for treating herpes infections
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
TW200302728A (en) * 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
DE06790055T1 (de) * 2005-08-30 2008-09-25 Honeywell International Inc. Verfahren zur synthese von quaternären ammoniumspirosystemen
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
CN101362751B (zh) * 2007-08-10 2011-05-11 成都科瑞德医药投资有限责任公司 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法
WO2011136384A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt using phosphate
DK2563790T3 (en) * 2010-04-26 2016-10-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd PROCESS FOR quaternary ammonium salt
CN120463721A (zh) 2018-11-21 2025-08-12 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone
CN117024414A (zh) * 2023-08-11 2023-11-10 浙江九洲药业股份有限公司 一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法
CN119409681B (zh) * 2024-03-28 2025-12-16 北京华素制药股份有限公司 一种盐酸丁螺环酮的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB948730A (en) * 1959-04-08 1964-02-05 Wellcome Found Substituted cyclopropanes and related compounds
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation

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Publication number Publication date
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