DD261786A5 - Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten Download PDF

Info

Publication number
DD261786A5
DD261786A5 DD28610686A DD28610686A DD261786A5 DD 261786 A5 DD261786 A5 DD 261786A5 DD 28610686 A DD28610686 A DD 28610686A DD 28610686 A DD28610686 A DD 28610686A DD 261786 A5 DD261786 A5 DD 261786A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
ring
lower alkoxy
formula
hydrogen atom
benzene ring
Prior art date
Application number
DD28610686A
Other languages
English (en)
Inventor
Tameo Iwasaki
Kohki Takashima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co. Ltd.,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co. Ltd.,Jp filed Critical Tanabe Seiyaku Co. Ltd.,Jp
Publication of DD261786A5 publication Critical patent/DD261786A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C14/00—Coating by vacuum evaporation, by sputtering or by ion implantation of the coating forming material
    • C23C14/22—Coating by vacuum evaporation, by sputtering or by ion implantation of the coating forming material characterised by the process of coating
    • C23C14/48—Ion implantation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Vapour Deposition (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Naphthalinderivaten der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Die Naphthalinderivate (I) und deren Salze weisen eine ausgezeichnete hypolipaemische Aktivitaet auf und sind fuer die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidaemie und/oder Arteriosklerosis geeignet. Formel (I)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten, die wertvolle hypolipämische Mittel sind.
CHARAKTERISTIK DER BEKANNTEN TECHNISCHEN LÖSUNG:
Hyperlipämie/ wie Hypercholesterolämie, sie bekanntlich die Hauptrisikofaktoren für Arteriosklerose, einschliesslich Atherosklerose, und als hyperlipämische-Mittel sind schon Arzneimittel, wie Clofibrate (chemische Bezeichnung: 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropansäureethylester), Probucol (chemische Bezeichnung: 4,4' -/T1 -Methylethyliden) bis (thio)_7bis/2 ,6-bis (1 ,1 dimethylethyl)-phenol?) und Cholestyraminharz, verwendet worden.
Es ist bekannt, dass Cholesterin im Blutserum in
13 3.87- 461472
unterschiedlichen Formen vorliegt, wie einem sehr niedrig-dichten Lipoprotein (VLDL)-cholesterin, niedrig-dichten Lipoprotein (LDL)-cholesterin und hoch-dichtem Lipoprotein (HDL)-cholesterin. In diesem Zusammenhang ist es auch bekannt, dass HDL eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung auf Arteriosklerose hat, weil es die Wirkung, dass sich Cholesterin an der Arterienwand ablagert, während VLDL und LDL die Ablagerung von Cholesterin induzieren und dadurch ursächlich Arteriosklerose verursachen (Annals of Internal Medicine, Bd. 90, Seiten 85 bis 91 (1979)).
Es besteht deshalb auf dem Gebiet der Therapie oder Prophylaxe von Arteriosklerosis ein Bedürfnis, hypolipämische Mittel zur Verfügung zu stellen, welche das Gesamtserumcholesterinniveau erniedrigen und gleichzeitig das Serum-HDL-Cholesterinniveau erhöhen.
ZIEL DER ERFINDUNG:
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb,, neue hypolipä-. mische Mittel zur Verfügung zu stellen, welche die vorgenannte Eigenschaft aufweisen.
30 DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG:
Aufgrund von Untersuchungen wurde festgestellt, dass
die nachfolgenden neuen Naphthaliderivate der allgemeinen Formel (I) 9H
R"
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle hypolipämische Mittel sind. Darin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkoxycarbonyl und R Niedrigalkoxycarbonyl,
3 4 jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy oder einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom oder der andere Rest Niedrigalkoxy; und
Ring A ist ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring mit der Einschränkung, dass
(a)
1 2
wenn beide Reste R und R Methoxycarbo-
nyl oder der Ring A einen Benzolring der Formel ist oder
(b)
wenn R ein Wasserstoffatom, R Ethoxy-
carbonyl und der Ring A ein Benzolring der Formel
ist,
jeder der Reste R3. und R Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy bedeutet.
Die Naphthalinderivate (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon weisen eine starke hypolipämische Aktivität auf und haben die besondere Eigenschaft, dass sie das Serum HDL-Cholesterin-Niveau erhöhen und gleichzeitig das Gesamtcholesterinniveau erniedrigen. Beispielsweise wurde die Wirkung einer Testverbindung (Dosis 20 mg-% in der Nahrung) auf das Gesamtcholesterinniveau und das Serum-HDL-Cholesterinniveau untersucht, indem man Ratten mit einer Diät ernährte, welche mit Cholesterin und Natriumcholat angereichert war. Dabei zeigte 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) -2 ,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6 ,7 ,8-trimethoxynaphthalin der vorliegenden Erfindung eine 52 %-ige Erniedrigung im Gesamtcholesterinniveau und eine 86 %-ige Erhöhung im Serum-HDL-Cholesterinniveau, Darüber hinaus sind die Naphthalinderivate der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze nur sehr wenig toxisch und weisen im wesentlichen keine /'"'Ί unerwünschten Nebenwirkungen, wie eine hepatitische Disfunktion, auf. Bei oraler Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 1.000 mg/kg von 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)—4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin starb keine der Mäuse innerhalb von 5 Tagen nach der oralen Verabreichung.
Typische Beispiele für Naphthalinderivate der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), in
denen R ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet (z.B.. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl) und worin R ein Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl);
3 4 jeder der Reste R und R bedeutet Niedrig-
alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,
3 4
Butoxy) oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoff atom und der andere Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Is-propoxy, Butoxy); und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring, der mit einer Niedrigalkylendioxygrupp.e (z.B. Methylendioxy, Ethylendioxy) substituiert ist oder ein Benzolring mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NLedrigalkyl (z.B. Methyl,; Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy', Isopropoxy, Butoxy), Phenylniedrigalkoxy (beispielsweise Benzyloxy, Phenethyloxy), Hydroxy und Kalogenatomen (z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom).
Von diesen Derivaten sind bevorzugte Beispiele solche
1 der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder
ein Niedrigalkoxycarbonyl und R ein Niedrigalkoxycarbonyl bedeuten, und jeder der Reste R und
4 3
R Niedrigalkoxy bedeutet oder einer der Reste R
4 und R ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy^'bedeutet, und der Ring A ein B.enzolring der Formeln
ist, worin R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso-
propoxy, Butoxy) bedeutet; R Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) bedeutet; RC ein Wasserstoffatorn, Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder ein Phenylniedrigalkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl) bedeutet; und jeder der Reste R , R und R Niedrigalkyl bedeutet (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) und jeder der Reste Xa und X ist ein Halogenatom (z.B. Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom).
Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind (."*'N; solche der Formel (I) , worin bedeuten:
1 2 (A) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl und
3 4 (a) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy,
3 4
oder einer der Reste R und R ein Wasserstoff a torn und der andere Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring der Formel
oder ein Benzolring mit 1 bis 3 (J
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl-niedrigalkoxy, Hydroxy und einem Halogenatom; oder
3 4 (b) jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy
mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder
3 4
einer der Reste R und R ist ein Wasserstoff atom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formel
χ.
oder
1 2
(B) R ist ein Wasserstoffatorn, R ist Niedrigalkoxycarbonyl und
3 4 (a) jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy
3 4
oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrig-
alkoxy, und der Ring A ist ein unsubsti-
tuierter Benzolring, ein Benzolring der mit Niedrigalkylendioxy substituiert ist, ein Benzolring, der mit ein oder drei Niedrigalkoxygruppen substituiert ist, ein Benzolring mit ein bis drei Substituenten, ausge
wählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl und Halogenatomen, oder ein Benzolring der Formel R O '>*z^ worin Rg ein
RgO-
Wasserstoffatom oder Phenylniedrigalkyl be
deutet und R die vorher angegebene Bedeutung hat; oder
3 4 (b) jeder der Reste R und R ist ein Niedrig-
alkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen
3 4
oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein mit zwei Niedrigalkoxygruppen substituierter Benzolring;
Noch weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung (I)
sind solche der Formel (I), worin bedeuten:
1 2 jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy-
carbonyl und
3 4
jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln
oder
worin Ra, Rb, RC, Rd, Re, Rf, Xa und Xb die vorher angegebenen Bedeutungen haben; oder
:B
3 4
jeder der Reste RJ und R Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet
3 4
oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und*der Ring A ist ein Benzolring der Formel
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel (I) worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl ist und jeder der Reste R und R ein Niedrigalkoxy ist, und der Ring A ein Benzolring der Formel
d e f worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, ist.
Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin jeder der Reste R und ; R2 Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet, und
3 4 (A) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy und der Ring A einen Benzolring der Formeln
' 'C
oder Cl-
bedeutet; oder
jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy
mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einer
3 4
der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere Methoxy bedeutet, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln /O^r^>^/' oder
Noch weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin jeder Rest R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet und jeder
ZU
3 4 Rest R und R Niedrigalkoxy bedeutet und der Ring A
ein Benzolring der Formeln
oder ΟΙ
Weitere bevorzugte Beispiele sind auch solche der
1 2
Verbindung (I), worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet und jeder Rest R und
4 R Niedrigalkoxy bedeutet, und der Ring A ein B'enzol-
ring der Formel
Am meisten bevorzugt sind Verbindugnen der Formel (I),
1 2
worin jeder der Reste R und R Methoxycarbonyl oder -
3 4 Ethoxycarbon-yL ist, und R und R beide Methanyl
bedeuten und Ring A ein Benzolring der Formel
nyl HCO
OCH.
ist.
Noch weitere bevorzugte Beispiele sind solche der Ver-
1 2
bindung (I), worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeuten und sowohl R als auch R Methoxy bedeuten, und Ring A ein Benzolring der Formeln (^C ' f***^ oder C1'YN CH.
Cl ist.
zu >sc
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
R1 -C^C - CR2 (II)
1 2 worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, mit einer Aldehydverbindung der Formel
(III)
worin R3, R4 und Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Diniedrigalkylacetal oder einem Salz davon kondensiert.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung (II) mit einer Aldehydverbindung (III) oder deren Di-niedrigalkylacetal oder einem Salz davon kann in Gegenwart einer Säure in oder ohne einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das Di-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) sind Dimethylacetal, Diethylacetal, Dipropylacetal, Dibutylacetal und dergleichen.
Das Salz der Aldehydverbindung (III) oder dessen Diniedrigalkylacetals schliesst Alkalisalze (z.B. Kaliumsalze oder Natriumsalze) und Erdalkalisalze (z.B. das Calciumsalz) ein. Die bei dieser Reaktion verwendete Säure schliesst beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, ein. Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid sind als Lösungsmittel
geeignet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 1500C, insbesondere bei 50 bis 1000C, durchgeführt.
Die bei der obigen Umsetzung verwendbare Aldehydverbindung (III) steht im Gleichgewicht mit der Verbindung (III1), wie in dem nachfolgenden Schema gezeigt wird:
Darin haben R , R und der Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen. Deshalb schliesst die Verbindung (III) die Verbindung (III1) und Mischungen der Verbindungen (III) und (III1) ein.
Falls in dem so erhaltenen Produkt (I) die Niedrigalkoxycarbonylgruppe, die durch R dargestellt wird, identisch ist mit R , kann man das Produkt gewunschtenfalls in die
Verbindung (I), -V in welcher die Niedrigalkoxycarbonylgruppen verschieden voneinander sind,
überführen, indem man die erstere Verbindung mit
1a 1a
einem Niedrigalkanol der Formel R -OH (worin R
ein von R^ verschiedenes Niedrigalkyl bedeutet) umsetzt. Beispiele für Niedrigalkanole sind Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium durchgeführt. Weiterhin ist es bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 00C und Rückflusstemperatur durchzuführen.
ZLi 7
Wenn das so erhaltene Produkt (I) wenigstens eine Phenyl-niedrigalkoxygruppe im Ring A hat, kann man gewünschtenfalls die Phenylniedrigalkoxygruppe durch katalytische Hydrierung in eine Hydroxygruppe überführen. Die katalytische Hydrierung kann beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladium-auf-Kohle) bei 10 bis 5O0C in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Das erfindungsgemässe Naphthalinderivat (I) kann als Arzneimittel entweder in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind Alkalisalze (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalisalze (z.B. Calciumsalz), quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Tetramethylammoniumsalz, Tetraethylammoniumsalz) und dergleichen. Solche Salze erhält man einfach auf übliche Weise, z.B. indem man das Naphthalinderivat (I) mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder Erdalkalihydroxid (z.B. Calciumhydroxid) oder einem quaternären Ammoniumhydroxid (z.B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Tetraethylammoniumhydroxid) und dergleichen in einem Lösungsmittel umsetzt.
Als Ausgangsverbindungen kann man das pi-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) beispielsweise herstellen, indem man eine Aldehydverbindung der Formel
CHO
(V)
3 4
worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aceta!verbindung der Formel
CH(OR )
[VI)
worin R Niedrigalkyl darstellt und der Ring A die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Das so erhaltene Di-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) kann gewünschtenfalls durch Behandeln der ersteren Verbindung mit einer Säure in die Aldehydverbindung (III) überführt werden.
Alternativ kann man die Aldehydverbindung (III), in welcher der Ring A ein Benzolring der Formeln oder R
Re0
ist, worin Rd, Re und Rf
die vorher angegebenen Bedeutungen haben, beispielsweise herstellen, indem man die Verbindung (V) mit einer Verbindung der Formel
CH=NR
worin der Ring B" ein Benzolring der Formeln
oder
ist und R
Re und Rf die
vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung VI oder VII kann in Gegenwart eines Alkyllithiums in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -1000C und Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Umwandlung des Di-niedrigalkylacetals der Verbindung (III) in die freie Aldehydverbindung (III) kann durchgeführt werden, indem man das Di-niedrigalkylacetal mit einer Säure (z.B.Salzsäure oder Trifluoressigsäure) in einem Lösungsmittel (z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Ethanol) bei 0 bis 3 00C behandelt.
Wie bereits erwähnt, haben die Naphthalinderivate (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze eine kräftige hypolipämische Aktivität. Insbesondere zeichnen sich die Naphthalinderivate (I) oder deren Salze dadurch aus, dass sie das Gesamtserumcholesterinniveau erniedrigen und gleichzeitig das Serum-HDL-Cholesterinniveau im Blut erhöhen. Deshalb sind die Naphthalinderivate (I) und deren Salze wirksame Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämie (z.B. Hypercholesterolämie) oder Arteriosklerose (einschliesslich Atherosklerose, Mönkeberg's Sklerosis und Arteriolosklerosis) bei Warmblütern, einschliesslich Menschen.
Die tägliche Dosis des Naphthalinderivats (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von der Schwere der Krankheit, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten etc., ab, wobei bevorzugte tägliche Dosen im allgemeinen im Bereich von 1,5 bis 35 mg, insbesondere 5 bis 25 mg pro kg Körpergewicht liegen.
Das Naphthalinderivat (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann oral oder parentheral Warmblütern, einschliesslich Menschen, verabreicht werden, wobei man vorzugsweise die orale Route wählt. Man kann ein Naphthalinderivat (I) oder ein Salz davon in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvants oder Träger verwenden. Beispielsweise kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung in fester Dosierungsform in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln oder Granulaten vorliegen und es kann als pharmazeutisch annehmbares Adjuvants oder als Träger Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Maisstärke, Kartoffelstärke, Zucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und dergleichen enthalten. Ausserdem kann die pharmazeutische Zusammensetzung der festen Form auch noch Bindemittel, Verdünnungsmittel, Zerfallsmittel, Befeuchtungsmittel und dergleichen enthalten. Alternativ kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung auch in einer flüssigen Dosierungsform, wie einer wässrigen oder öligen Suspension, Lösung, als Sirup, Elexier oder dergleichen vorliegen. Geeignete Adjuvantien für eine flüssige Dosierungsform schliessen flüssige Träger, Suspendiermittel, oberflächenaktive Mittel, sowie nicht-flüssige Träger und dergleichen ein. Weiterhin kann man die pharmazeutischen Zusammensetzungen für parenterale Verabreichungen als Injektionen oder Suppositorien formulieren. Die Injektionen können als Lösung oder Suspension vorliegen und können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie ein essentielles öl (z.B. Erdnussöl, Maisöl) oder ein aprotisches Lösungsmittel (z.B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Lanolin oder Kokosnussöl) enthalten.
/\ Ciloh vu η ? > ce'-> |?l ei-e
Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Versuchen und Beispielen gezeigt.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten "Niedrigalkyl", "Niedrigalkoxy", "Niedrigalkoxycarbonyl" und "Niedrigalkylendioxy" jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkylendioxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
VERSUCH
Wirkung auf das Gesamtcholesterinniveau und Serum-HDL-Cholesterinniveau
Männliche SD-Ratten (Körpergewicht 110 bis 170 g, eine Gruppe bestand jeweils aus 5 Ratten) wurden ad libitum für 4 Tage mit einer Diät aus 2 W/W-% Cholesterin und 0,5 W/W-% Natriumcholat gefüttert. Dann wurden die. Ratten ad libitum mit der gleichen Diät, enthaltend 100 mg-% bzw. 20 mg-% der Testverbindung, gefüttert. Weiterhin wurde eine Kontrollgruppe der Ratten mit einer Diät, welche die Testverbindung nicht enthielt, gefüttert. Drei Tage später wurden die Ratten mit Ether anästhesiert. Nachdem das Körpergewicht der Ratten gemessen war, wurde Blut aus der abdominalen Aorta gesammelt. Man liess das Blut bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen und zentrifugierte es dann. Dann wurde das Gesamtcholesterinniveau in dem so erhaltenen Serum enzymatisch nach der Methode, die in Clinical Chemistry, Bd, 20, Seite 470 (1974) beschrieben wird, gemessen. Serum-HDL-Cholesterin wurde von den anderen Arten
des Cholesterins nach der Lipoproteinsedimentationsmethode unter Verwendung von Dextransulfat (Canadian Journal of Biochemistry, Bd. 47, Seite 1043 (1969)) gesammelt und enzymatisch nach der vorerwähnten methode gemessen. Auf Basis der erzielten Ergebnisse wurden dann die Wirkungen der Testverbindungen auf das Serum-Gesamtcholesterinniveau und auf das Serum-HDL-Cholesterinniveau nach der folgenden Formel berechnet:
(prozentuale Abnahme des Serum-Gesamtcholesterinniveaus)
1 -
durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der behandelten Gruppe durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe* _
χ 100
(prozentuale Erhöhung des Serum-HDL-Cholesterinniveaus)
-durchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der behandelten
Gruppe
durchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontroll-
"gruppe**
- 1
χ
Anmerkung: *
Durchschnittswert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 152 bis 23 0 mg/dl;
** Durchschnittswert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 13,6 bis 27,6 mg/dl.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt.
TABELLE 1
Testverbindung (Menge in dfer Diät: 20 mg-%) Abnahme (%) im Serum-Gesamtchole- sterinniveau Erhöhung (%) im Serum-HDL-Chole- sterinniveau
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8- trimethoxynaphthalin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8- methylendioxynaphthalin 52 52 86 23
TABELLE 2
Testverbindung (Menge in der Diät: 100 mg-%) Abnahme (%) im Serum-Gesamtchole- sterinniveau Erhöhung (%) im Serum-HDL-Chole- sterinniveau
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7- methylnaphthalin 1- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8- trimethoxynaphthaiin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- methoxycarbonyl-3-ethoxycarbonyl- 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy- naphthalin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- ethoxycarbonyl-3-methoxycarbonyl- 4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy- naphthalin 48 57 71 68 76 93 178 144
PORTSETZUNG TABELLE 2
1-(3,4-Diethoxyphenyl)-2- methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7- methylendioxynaphthalin 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6- methoxy-7-benzyloxynaphthalin 1-(3,4-Diethoxyphenyl)-2,3-bis- (methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7- methylendioxynaphthalin 4 9 45 60 44 57 67
I7U
Weiterhin wurde unmittelbar nach der Blutsammlung bei den vorerwähnten Versuchen die Leber der einzelnen Ratten herausgenommen und deren Gewicht gemessen. Das relative Lebergewicht wurde nach der nachfolgenden Formel untersucht und das durchschnittliche relative Lebergewicht wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen. Die bei den vorerwähnten Versuchen verwendeten Testverbindungen verursachten keine wesentliche Erhöhung des relativen Lebergewichtes. 10
relatives Lebergewicht = * 100 15
BEISPIEL 1
(1) Eine Lösung von 1 ,.55 M n-Butyllithium in 4 30 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 204,0 g 2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal in 800 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -5O0C unter Rühren während etwa
25 15 Minuten. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -70
bis -6O0C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 105,5 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 3 00 ml Tetrahydrofuran zu der Mischung bei -70 bis -500C während 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt und dann zu 2 1 Wasser gegossen. Zu der wässrigen Mischung wurden 4 1 Ethylacetat gegeben. Nach dem Schütteln wurde die organische
Schicht von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung von anorganischen Materialien filtriert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Lösungsmittel entfernt, wobei man 266 g 2-(3,4-Dimethoxy-oi- -hydroxybenzyl) ^3 ,4 ,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal als gelben Sirup erhielt.
NMR(CDCl3) ό :t 3,25 (s, 6H) ,
10 3,80 (s, 6H) ,
3,89 (s, 3H) ,
4,05 (d, 1H) ,
5,35 (s, 1H) ,
6,20 (d, 1H) ,
15 6,6-7 ,2 (m, 4H)
TTJ a Nujol , -1. XR τ lern ) max : 3450, 16 00
Masse (m/s): 376(M +-CH^OH)
20
(2) 266g 2-(3,4-Dimethoxy-oC-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal wurden in 95 ml Benzol gelöst. 95 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 3 00 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Nach 2-stündigem Rückfluss wurde die Mischung gekühlt und unter vermindertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 600 ml Methanol gegeben und die Mischung liess man über Nacht bei -300C stehen.
Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus
Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 202 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt.
F:
178 bis 179°C
NMR (DMSO-d..) ο
iRv;£r-<c*-1> 3,21 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) ,
3.73 (s, 3H),
3.74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,0 (s, 3H) , 6,5-7,1 (m, 3H), 7,6 (s, 1H) ,
11 12,5 (br, 1H) ,
1730, 1660, 1595, 1510
BEISPIELE 2 BIS
. CHO
+ H3COOCc=CCOOCH3 H(OCH.)
OH
OCH,
COOCH.
3 · COOCH3
OCH.
CH.
C A ]
Die in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhielt man, indem man die entsprechenden Ausgangsmaterialien in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelte.
Cn υ O τ- ε 5 1 U O O O ε H t- U O _ τ- ε rH S U O O τ— ε i
C ο (N Ι O τ— O τ— ο O S- O r— r~ + Ι υ 0 0 τ— I O
Η ^* in —· vo O σι in ο Χ σι in T- -π Χ VO tn
OO τ- H cn O r- ^· 3 ro VD O t— 3 (TJ ιη τ- r-l
O ro (N ·· t~ (N CN ·· s ε ^* τ- O
I •η X I ^^ I ·. «^ I «. ο- Ι •η Χ
CN O 3 rö ·· σ> Φ OD O ^' OO O Di · CN O 3 rö
00 σι s ε ^^ σι Γ^ co Pi ·· O σι H *—> p^ σι s ε
τ- in Φ τ- g r- in τ— H ,^, CN in Φ r- in
^-* Φ «.
O es Pm in =< · O Q ·· O Di
(N H *—^ Φ σι g CN Cm CN H
VO cn in J/ QJ VD ) ( Φ VD k /
Φ T- φ O) cn Φ t— r-l t— Φ H T- Ö
e-l cn iH co >—1 Φ rH ro cn
H » W cn S rH ·. cn (Tj ·. 32 cn ta V
rö O ta rö O cn 4j O rö μ O ro
VD +J 4J vo (TS tn vo S cn VO O
tn VO cn tn VD S vo •Η VO
C •Η τ- -Ή •H τ- τ-
φ M \ M in !^
-μ Üi Ο /J in Ο Ο
M-I * ro (N Φ ro Φ ro
rö Φ Φ 32 φ los O los r» -
O cn cn U cn r— Λ ro τ- VO
cn O O O S-I 32
C H i-l H ·· rö U (TJ ··
φ X! ^_ 4-1
tn U U γ-
•Η rö rö ro Ι ι« ...
W H-I 4-t «+-ι O1P (JP
Φ 4 \= ro ro
C] VD in I-
ϋ \\ 2J
cn r t· •t ·«—
•Η I O φ Φ (N
Η r^ +J ro
(O 3 3 in
<*> U Φ Φ
•Η Λ •t
U) cn cn
3 3 Φ
CN ro
α, _ε
Ki <
Cn C
3 φ
τ5 cn
C r- + O cn
Η τ- rö
M S
Φ ··
Η Φ
•Η O
CU CN
cn -CH
φ
Anmerkung: * Die NMR-Spektren der in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:
Verbindung von Beispiel 2 (GDCl3) 6 ·
3,58 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,7-7,2 (m, 3H), 7,4-7,9 (m, 3H), 8,3-8,6 (m, 1H), 11-13 (br, 1H)
Verbindung von Beispiel 3 (DMSO-d, + CF-COOD) ά :
2,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,7-7,2 (m, 3H), 7,2-7,6 (m, 3H), 8,35 (d, 1H, J=9Hz)
20 Verbindung von Beispiel 4 (DMSO-d,) 6 :
3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,7-7,8 (m, 6H)
Verbindung von Beispiel 5 (DMSO-d,-) 0 :
3,55 (s., 3Ht , 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J=8Hz) , 7,66 (s, 1H), 10-12 (br, 1H)
ZU7U
Verbindung von Beispiel 6 (CDCl ) ά =
3,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H),
4,05 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H),
6,72 (d, 1H, J=8Hz) , 6,90 (d, 1H, J=8Hz) , 7,20 (s, 5H),
7,70 (s, 1H)
BEISPIELE 7 bis 9
CH(OCH..),
Sr
C B J
Die Verbindungen in der Tabelle 4 wurden erhalten, indem man die entsprechenden Ausgangsverbindungen in gleicher Weise wie inBeispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelte.
TABELLE 4
Beispiel Nr. Verbindung /B/ Ri 1 / r5 Physikalische Eigenschaften*
7 R1 = COOCH- R2 = COOCH- Ausbeute: 54 %; farblose Kristalle; F: 158-159"C IRV>NujOl(cm~1) : 1750, 1660, 1620, 1600, 1595 Ul ei X α. Masse (m/e): 468(M )
8 R1 ' = COOC2H5 R'2 = COOC2H Ausbeute: 59 %; farblose Kristalle; F: 150-1510C IRV> Nu^ol(cm"1) : 1740, 1640, 1620, 1600, 1580, max 1520, 1500 Masse (m/e): 496(M+)
9 R1 = H R'2 = COOC2H5 Ausbeute: 59 %; F: 169-1710C IR^> Nujol(cm-1j . 3400/ T670, 1625, 1580, 1540, 1515 fflclX Masse (m/e): 424(M )
Anmerkung: * Die NMR-Spektren der in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:
Verbindung von Beispiel 7 (CDCl_) 6 ·
1,40 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
4,10 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,72 (s, 1H),
6,78 (d, 1H, J=9Hz) , 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J=9Hz) ,
7,70 (s, 1H), 12,12 (s, 1H)
Verbindung von Beispiel 8 (CDCl3) 6 : 15
1.01 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,50 (t, 3H),
4.02 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J=9Hz), 6,85 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,32 (s, 1H)
Verbindung von Beispiel 9 (CDCl,) ο :
0,93 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 6,00 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H)
BEISPIEL 10 30
2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal und . 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Kristalle erhielt.
F:
138-1400C
10 15 20
NMR (CDCl3)
Masse (m(e)
1,05 (t, 3H),
1,40 (t, 3H),
3,31 (s, 3H) ,
3,90 (s, 3H),
3,95 (s, 3H),
3,95 (q, 2H),
3,97 (s, 3H),
4,10 (s, 3H) ,
4,45 (q, 2H)m
6,90 (s, 3H),
7,72 (s, 1H),
12,59 (s, 1H)
1735, 1720, 1655, 1590, 1510,
514(M+)
25
BEISPIEL
2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 30 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und
1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 - (3 , 4-Diethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Kristalle erhielt.
F: 138-1 40° C 3H) ,
NMR (CDCl3) 6 : 1,05 (t, 3H) ,
1 ,40 (t, 3H) ,
3,31 (s, 3H) ,
3,90 (s, 3H) ,
3,95 (s, 3H) ,
3,97 (s, 3H) ,
4,10 (s, 2H) ,
4,15 (q, 2H)m
4,20 (q, (m, 3H) ,
6,7-7 ,0 1H) ,
7,69 (S, , 1H)
* 12,36 (S 1660, 1590
ττ3Λ Nujol . -1. IRVmax (cm ): 1740, + )
Masse (m/e): 514 (M
BEISPIEL
2-Bromo-4,5-methylendioxybenzaldehyddimethylacetal, 4-Methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat 30 werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1-(4-Methoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin als farblose Kristalle erhält.
Ausbeute: F:
NMR (CDCl3) ά
max
(cm"1)
15 Masse (m/e):
63 % 169-171°C
3,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 6,03 (s, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,9-7,4 (m, 4H) , 7,75 (s, 1H) , 12,20 (s, 1H)
1740, 1660, 1610, 1520,
410(M+)
20
25
30
BEISPIEL 13
(1) Eine Lösung aus 7 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd in 20 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 4,8 g 60 %-igem Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid während eines Zeitraums von 15 Minuten unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurden 50 g n-Propyljodid zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren wurde die Mischung unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anorganische Materialien wurden abfiltriert,
Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 8,5 g 3,4-Dipropoxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhielt.
F:
130-136°C (bei 0,2 mmHg)
(2) 2-Bromo-3 ,4 ,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3,4-Dipropoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 — (3,4 — Dipropoxyphenyl) -2 ,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln erhielt.
F:
NMR (CDCl3)
30 IR ;>NU3O1 (citT1) max v
132°C
0,99 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ,
3.73 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,8-4,2 (m, 4H) ,
6.74 (s, 1H),. 6,76 (s, 2H), 7,59 (s, 1H) , 12,25 (s, 1H)
1740, 1660, 1570, 1510
li 1-SC
BEISPIEL 14
(1) Eine Lösung aus 1,55 M n-Butyllithium in 20 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9,24 g N-(3,4-Methylendioxybenzyliden)cyclohexylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -6O0C unter Rühren während 15 Minuten. Dann wurde die Mischung weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurden 6,65 g einer Lösung aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei der gleichen Temperatur während eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann zu einer Mischung aus 300 ml Wasser und 300 ml Ethylether gegossen. Die organische Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene gelbe Sirup wurde säulenchromatisch über Kieselgel (Lösungsmittel: Benzol-Ethylether (4:1), gesättigt mit Wasser) behandelt und das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei man 8,7 g 3,4-Methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy- cC-hydroxybenzyl)benzaldehyd als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 69 % erhielt.
F: 129-1300C
NMR (CDCl3) ei
max
Masse (m/e):
3,55 (d, 0,3H, J=9Hz) ,
3,70 (d, 0,4H, J=9Hz),
5,45 (d, 0,3H, J=IOHz),
3.85 (s, 3H),
3.86 (s, 3H) ,
5,90 (geschl. m, 2H), 6,0-7,5 (m, 6,7H),
9,70 (s, 0,3H)
3410, 3300, 1610, 1600, 1520
316(M+)
(2) 6,5 g 3,4-Methylendioxy-2-(3,4-dimethoxyoC-hydroxybenzyl)benzaldehyd wurden in 10,5 ml Benzol unter Erwärmen gelöst. 6,5 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 3 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten rückflussbehandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden zu der Mischung 3 00 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde bei -300C über Nacht stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiert, wobei man 7,5 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-methylendioxynaphthalin als hellgelbe Prismen in einer Ausbeute von 83 % erhielt.
F: 228-229°C
NMR (DMSO-cL·) 6 : 3,50 (s, 3H),
3,74 (s, 3H),
3,82 (s, 3H) ,
3.91 (S, 3H),
5.92 (s, 2H), 6,7-7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J=9Hz), 8,05 (d, 1H, J=9Hz)
m3v (cm"1): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (br)
IU α. Χ
Masse (m/e): 440(M )
BEISPIEL 15
(1) 2-Brom-3 , 4-dichlorbenzaldehyd und 3 , 4-'Dimethyoxybenzaldehyd werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) behandelt, wobei man 2- ( 3 , 4- Dimethoxy- 'Λ -hydroxybenzyl )-3,4-dichlorbenzaldehyd erhält.
^Nujol (cm-1). 3350, 1605, 1600, 1520 max iii.
( 2 ) 2-(3,4- Dimethoxy-<X -hydroxybenzyl)-3,4-dichlorbenzaldehyd und Dimethylacetylen-dicarboxylat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(2) behandelt, wobei man 1 -(3,4- Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-A-hydroxy-7,6-dichlornaphthaliη als farblose Prismen erhält.
F:
209-2100C
NMR (DMSO-d,) O
3,50 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (S, 3H) , 6,6-7,1 (m, 3H) , 7,8 (d, IH, J=9Hz) , 8.4 (d, 1Η, J=9Hz), 11,98 (S, 1H)
max
1730, 1660, 1605, 1580, 1510
BEISPIEL 16
2-Brom - 4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Methylacetylencarboxylat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) und 1-.(2) behandelt, wobei man 1 - ( 3 , 4-Diethoxyphenyl) 2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxiynaphthalen als farblose Kristalle erhält.
F:
189-19O0C (umkristallisiert aus Methanol
NMR (CDCl3) 6
1,38 (t, 3H),
1,44 (t, 3H),
3,53 (s, 3H),
4,05 (q, 2H),
4.13 (q, 2H),
5,93 (s, 2H) , 6,6-7,0 (m, 4H),
7,21 (s, 1H),
7,50 (s-, 1H)
BEISPIEL 1 7
9,72 g 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 1, wurden zu einer Natriumethoxidlösung, hergestellt aus 500 ml Ethanol und 2,76 g metallischem Natrium, gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und dann wurden 7,2 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, von anorganischen Materialien abfiltriert und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 7,2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) ^-methoxycarbonyl-S-ethoxycarbonyl^- hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt.
F: 151-152°C
NMR (CDCl3) 6 ζ 1,31 (t, 3H),
3,22 (s, 3H) ,
25 3,41 (s, 3H) ,
3,80 (s, 3H) ,
3,87 (s, 3H) ,
3,90 (s, 3H) ,
4,00 (s, 3H) ,
30 4,35 (q, 2H) ,
6,76 (s, 3H) ,
7,60 (s, 1H) ,
12,42 (s, 1H) .
BEISPIEL 18
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7/8-trimethoxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 10, wurde in Natriummethoxidlösung in gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben behandelt, wobei man 1- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2-ethoxycarbonyl-3-metftoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt
10
F: 157-159°C
NMR (CDCl3) 6 : 1,03 (t, 3H),
3,22 (s, 3H) , 15 3,8 (s, 3H) ,
3,75 (s, 3H),
3,87 (s, 6H) ,
3,9 (q, 2H),
3,98 (s, 3H), 20 6,77 (s, 3H),
7,59 (s, 1H),
12,29 (s, 1H).
25 .
BEISPIEL .19
2-Bromo-4,5-methylendioxybenzaldehyddimethylacetal, 3-Methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1-(3-Methoxyphenyl)-2, 3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin erhielt.
BEISPIEL
.42
F:
152-154°C
NMR (DMSO-d,) O : D 3,5 (s, 3H) , 660, ,
3,80 (s , 3H)
3,90 (s , 3H) 2H) ,
6,15 (s , 2H) 1H) ,
6,60 (s , 1H)
6,7-6,9 (m, ,
6,9-7,2 (m, H)
7,4 (d, 1H) , 1610
7,57 (s ,-1H)
11-12 (br, 1
_ λ Nu j ol , -1. . IRVmax (cm }· 1730, 1
Masse (m/e): 410(M+)
2-Bromo-4,5-Methylendioxybenzaldehyddimethylacetat, 3,4-Diisopropoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 25 1 beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3,4-Diisopropoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6 ,7-methylendioxynaphthalin in 51 %-iger Ausbeute erhielt.
F:
123-1240C
Masse (m/e):
524(M+)
U U
NMR (DMSO-dg) 6 : 0,94 (t, 3H),
1 ,35 (t, 3H) , 1,30 (d, 6H), 1,36 (d, 6H) , 3,96 (q, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H) , 7,55 (s, 1H) , 12,19 (s, 1H)
BEISPIEL .21
2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 6, wurden in einer Mischung aus 200 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde in Gegenwart von 2 g 10 %-igem Palladiumauf -Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre bei 2,8 bar (4 0 psi) gerührt. Nach der Umsetzung wurde der Kata- . lysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen Rohkristalle wurden mit Methanol trituirert, wobei man 1,5 g 1 - (3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-hydroxynaphthalin erhielt.
F: 2310C (Zersetzung)
NMR (DMSO-dg) 6 : 3,5 (s, 3H),
3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 9,7-10,4 (br, 1H)
^-jol(cnf1) : 3400, 1730, 1650, 1620, 1600,
1590, 1580, 1510
BEISPIEL 22
2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethy!acetal, 3-Methoxy-4-ethoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3-Methoxy-4-ethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6 ,7,8-trimethoxynaph thalin als, farblose Nadeln in einer Ausbeute von 67 % erhielt.
F:
NMR (CDCl0)
159°C
1,47 (t, 3H)m
3,22 (s, 3H),
3,42 (s, 3H),
3,80 (s, 3H) ,
3,85 (s, 3H) ,
3,87 (s, 3H),
4,00 (s, 3H),
4,12 (q, 2H),
6,75 (s, 3H),
7,56 (s, 1H) , 12,21 (s, 1H)
1730, 1710, 1660, 1590, 1510
BEISPIEL
2- Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3-Ethoxy-4-methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 65 % erhielt.
F:
NMR (CDCl3)
max 158°C
3,42 (t, 3H) ,
3,22 (s, 3H),
3,45 (s, 3H),
3,85 (s, 3H),
3,89 (s, 3H),
3,89 (s, 3H),
4,08 (q, 2H),
6,76 (s, 3H),
7,56 (s, 1H),
12,21 (s, 1H)
1740, 1655, 1590, 1510

Claims (7)

  1. ERFINDUNGSANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung eines Naphthalinderivats der allgemeinen Formel (I)
    OH
    R'
    (I)
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein Niedrig-
    2 3 4
    aIkoxycarbonyl, R Niedrigalkyl, jedes R und R
    3 4
    Niedrigalkoxy oder eines von R und R ein Wasserstoff atom und das andere Niedrigalkoxy bedeuten und der Ring A ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring ist/ mit der Ausnahme, dass
    20
    (a)
    ι 2
    wenn R und R" Methoxycarbonyl und
    der Ring A ein Benzolring der Formel
    oder
    ist
    (b) wenn R ein Wasserstoffatorn, I und der Ring A ein Benzolring der Formel
    Ethoxycarbonyl
    U> I
    3 4
    ist, jedes von R und R Niedrigalkoxy mit wenigstens
    3 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines von R und R ein Wasserstoffatom und das andere Niedrigalkoxy bedeutet,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, g ekennzei c h η e t dadurch, dass man eine
    SI—"— " ι ' ' " ' ' "' —
    Verbindung der Formel
    R1 -C=C-R2
    1 ?
    worin R und RÄ die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aldehydverbindung der Formel
    ,CHO
    OH
    worin R , R und Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen haben , oder ein Diniedrigalkylacetal oder ein Salz davon kondensiert und gewünschtenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt .
    gekennzeich-
  2. 2. Verfahren gemäss Punkt 1,
    0 net dadurch, dass R Niedrigalkoxycarbonyl ist und
    (a)
    3 4
    jedes von R und R Niedrigalkoxy ist oder
    3 4
    eines von R und R ein Wasserstoffatom und das
    andere Niedrigalkoxy ist und der Ring A ein Benzolring der Formeln
    oder
    ist, worin R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl
    b c
    oder ein Niedrigalkoxy, R ein Niedrigalkyl, R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl oder ein Fhenyl-
    e f
    R und R ein Niedrig-
    niedrigalkyl, jedes von R
    alkyl und jedes Xa und X ein Halogenatom ist, oder
    (b)
    3 4
    jedes von R und R ein Niedrigalkoxy mit
    wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eines von R
    und R ein Wasserstoffatom und das andere ein Niedrigalkoxy ist und der Ring A ist ein Benzolring der Formel ο
  3. 3. Verfahren gemäss Punkt 2, net dadurch, dass
    gekennzeich-
    (a)
    3 4
    jedes von R und R Niedrigalkoxy und
    Ring A ein Benzolring der Formel ist:
    - SO-
    CH3O HO
    O Y-J
    oder C Ι
    oder
    (b)
    3 4
    jedes von R und R ist Niedrigalkoxy
    mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oder eines von
    3 4
    R und R ist ein Wasserstoffatom und das andere
    ist Methoxy und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln
    oder
    Verfahren gemäss Punkt 2, g e k e n_n zeich -
    net dadurch, dass jedes von R und R Niedrigalkoxy und Ring A ein Benzolring der Formeln ist:
    CH
    oder
    lit
    - SA '
    gekennzeichnet
  4. 5. Verfahren gemäss Punkt 2,
    dadurch, dass sowohl R und R Niedrigalkoxy bedeuten und der Ring A ein Benzolring der Formel
    worin jeder der Reste R deutet.
    e f
    R und R Niedrigalkyl be-
  5. 6. Verfahren gemäss Punkt 4, qekennzeich -
    net dadurch, dass Ring A ein Benzolring der Formel
    ist,
    CH3°
    CH3°
  6. 7. Verfahren gemäss Punkt 5, ^gekennzeichn e t dadurch, dass man es zur Herstellung von 1-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verwendet.
  7. 8. Verfahren gemäss Punkt 5, g ekennzeichn e t dadurch, dass man 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.
DD28610686A 1985-01-11 1986-01-10 Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten DD261786A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP306085A JPS61163264A (ja) 1985-01-11 1985-01-11 白金族金属の酸化膜形成法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD261786A5 true DD261786A5 (de) 1988-11-09

Family

ID=11546779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD28610686A DD261786A5 (de) 1985-01-11 1986-01-10 Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS61163264A (de)
DD (1) DD261786A5 (de)
DE (1) DE3600575C2 (de)
DK (1) DK9886A (de)
SU (2) SU1581217A3 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0305300B1 (de) * 1987-08-28 1996-04-24 Sumitomo Electric Industries Limited Verfahren zur Herstellung eines supraleitenden Gegenstandes
KR0172772B1 (ko) * 1995-05-17 1999-03-30 김주용 반도체 장치의 확산장벽용 산화루테늄막 형성 방법
JP2009107773A (ja) * 2007-10-30 2009-05-21 Mitsubishi Electric Corp プリンタ装置
RU2551655C1 (ru) * 2014-05-15 2015-05-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Способ получения (3-гидроксипропил)нафтолов

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331971A (en) * 1976-09-06 1978-03-25 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> Forming method of metal oxide film or semiconductor oxide film

Also Published As

Publication number Publication date
DE3600575C2 (de) 1987-03-19
DK9886D0 (da) 1986-01-09
SU1577697A3 (ru) 1990-07-07
SU1581217A3 (ru) 1990-07-23
JPS61163264A (ja) 1986-07-23
DE3600575A1 (de) 1986-07-17
DK9886A (da) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD270529A5 (de) Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten
AT388372B (de) Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
DE2624693A1 (de) Isochromanderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2165260A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepin-10-methylaminen und zugehörige neue Zwischenprodukte
CH633249A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
DE2716189A1 (de) Phenoxypropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als oder in therapeutischen und herbiciden mitteln
DE2415697A1 (de) Alkylphenylbenzopyrane
DE2637098A1 (de) Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DD145104A5 (de) Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone
DD261786A5 (de) Verfahren zur herstellung von naphthalinderivaten
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
DE2929760A1 (de) 2-acyl-6-aminomethylphenolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende derivate
DE2131330A1 (de) Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2416491A1 (de) Heterocyclische ester von alkylphenylbenzopyranen
DE2517020A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2462460C3 (de) In 8-Stellung des Chinolinrings substituierte 2-(4-Chinolylamino)-benzoesäure-2-(4-phenylpiperazino)-äthylester, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2914166A1 (de) Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung
EP0158312B1 (de) 1-[Cyclohexyl]-3,4-di-[hydro]-isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2735589A1 (de) 1-phenyl-1-methoxy-2-amino-aethan- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2509797C2 (de) Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3107594A1 (de) Neue piperazin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2412798A1 (de) Neue phenylpropylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH627743A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine.
CH581656A5 (de)
EP0064026B1 (de) Neue dioxaheterocyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen