CH648329A5 - Procede de preparation de steroides. - Google Patents
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Description
La présente invention est relative aux stéroïdes et, plus particulièrement, aux procédés de préparation industriels de stéroïdes intermédiaires, précieux pour la préparation de composés pharmacologi-quement actifs.
On sait préparer un stéroïde de formule: A—CH2—S—CO—R dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle ou alcoyl-aryle et A est le radical stéroïdique monovalent de formule:
I
C ==0
i i en sulfonant un alcool de formule a— ch2oh par un agent de sulfonation de formule (r8s02)n—y dans laquelle rs est un radical hydrocarboné saturé monovalent et Y est l'oxygène quand n est égal à 2, mais est un halogène quand n est égal à 1, dans un milieu de mise en solution ou une suspension en présence d'un excès stcechiométrique d'une amine pour obtenir un sulfonate de formule:
O
II
a-ch2-o-s-r8
II
o que l'on isole. Ensuite, on thiocarboxyle ce sulfonate par réaction dans un solvant, tel que l'acétone, sur un S-thiocarboxylate de formule M—S—CO—R dans laquelle M est un métal alcalin ou un radical monovalent trialcoylamine inférieur.
Les rendements sont souvent médiocres. Les durées de synthèse, comprenant les durées de réaction et d'isolement du sulfonate intermédiaire et du thioester produit, sont d'au moins 30 h.
L'invention pallie ces inconvénients en permettant d'obtenir des rendements supérieurs à 80% et atteignant couramment 90% en des durées totales de synthèse de l'ordre parfois de 5 h et de 3 à 4 h seulement.
Le titulaire a eu en effet l'idée de supprimer le stade d'isolement du sulfonate intermédiaire en exécutant les deux réactions de sulfonation et de thiocarboxylation dans le même milieu ou solvant. Mais il s'est heurté à des difficultés inattendues tant dans le choix du solvant que dans les conditions réactionnelles. Il apparaît en effet que l'on obtient des résultats intéressants, donnant un rendement et une pureté satisfaisants du produit, que si le solvant est l'acétone ou le diméthylformamide. Des solvants de nature très voisine, tels que la méthyléthylcétone par exemple, ne donnent pas des résultats con5
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65
3
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venables. Et ceux-ci sont en outre tributaires de conditions inattendues relatives à l'agent sulfonant et au fixateur d'acide. L'agent sulfonant doit être aliphatique saturé et le fixateur d'acide doit être une trialcoylamine inférieure. Pour des raisons qui ne sont pas élucidées, l'emploi de composés hétérocycliques, tels que la Pyridine, pourtant classique dans la technique antérieure, ou de composés aromatiques, tels que les tosylates, eux aussi classiques, en milieu solvant acétoni-que ou diméthylformamide empêche le bon déroulement de la synthèse et même inhibe la réaction de sulfonation.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation d'un stéroïde de formule A—CH2 — S—COR dans laquelle R est alcoyle cycloalcoyle, aryle, aralcoyle ou alcoylaryle et a est le radical stéroïdique monovalent de formule:
C = O
R,
"6
O
dans laquelle:
Rj est l'hydrogène ou hydroxy,
R2 est l'hydrogène ou un radical a-méthyle ou P-méthyle,
R3 est hydroxy ou oxo,
R4 est l'hydrogène ou le fluor,
R5 et R6 sont chacun l'hydrogène ou ensemble forment une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone qui les portent,
R7 est l'hydrogène ou le fluor,
procédé suivant lequel on sulfone un alcool de formule a—CH2OH par un agent de sulfonation, de formule:
(R8S02)„—Y
dans laquelle R8 est un radical hydrocarboné monovalent saturé, et Y est l'oxygène quand n est égal à 2, mais est un halogène quand n est égal à 1, dans un milieu de mise en solution ou en suspension en présente d'un excès stœchiométrique d'une amine pour obtenir un sulfonate de formule: q
II
a-ch2-o-s-r8 o que l'on S-thiocarboxyle par réaction sur une solution dans l'acétone ou dans le diméthylformamide d'un thiocarboxylate de formule:
M-S-CO-R
dans lequel M est un métal alcalin ou un radical trialcoylamine, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la sulfonation dans le même milieu que celui utilisé pour la S-thiocarboxylation, par un agent de sulfonation dont le radical Rs est aliphatique saturé, et en présence, comme fixateur d'acide, d'une trialcoylamine inférieure et à effectuer la S-thiocarboxylation en mettant la solution ou suspension de sulfonate intermédiaire directement en contact avec la solution de S-thiocarboxylate, sans isolement intermédiaire du sulfonate.
L'expression radical alcoyle englobe notamment les radicaux en C, à C9 aussi bien linéaires que ramifiés comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et nonyle; l'expression cycloalcoyle regroupe notamment des groupes cycliques saturés monovalents en C3 à C7 comme les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclohexyle et cycloheptyle; l'expression aryle s'étend notamment aux radicaux aromatiques carbocycliques monocycliques qui peuvent être éventuellement substitués par des atomes d'halogène, des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs (C! à C6). Ces radicaux aromatiques peuvent être par exemple phényle, éthoxy-phényle, chlorophényle, fluorophényle, les substituants du noyau phényle étant en position ortho, méta ou para, tandis que les expressions alcoylaryle et aralcoyle se déduisent des définitions précédentes, données pour les expressions alcoyle et aryle.
Dans le procédé suivant l'invention, on sulfone d'abord un alcool de formule a—CH2OH par un agent de sulfonation (Rg SO2)n—Y. Il est nécessaire que Rs soit aliphatique saturé. R8 est notamment alcoyle inférieur linéaire ou ramifié (Q-C^) et en particulier méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle. Quand Y est halogène, c'est de préférence le chlore ou le brome. L'agent sulfonant le plus courant est le méthanesulfochlorure.
On effectue la sulfonation en engageant un excès stœchiométrique de l'agent sulfonant par rapport à l'alcool, notamment de 1,1 à 3 mol et, mieux, 1,25 à 1,76 mol d'agent sulfonant pour 1 mol de l'alcool en opérant dans un agent de mise en suspension ou en solution. Cet agent est l'acétone ou le diméthylformamide que l'on utilise en excès, par exemple à raison de 3 à 15 1 par mole d'alcool engagée.
On ajoute au milieu réactionnel en suspension de 1 à 5 mol et, mieux, de 2,5 à 3,5 mol d'une trialcoylamine inférieure servant de fixateur d'acide par mole d'alcool. Chaque portion alcoylique de cette amine a de 1 à 9 atomes de carbone et, mieux, de 2 à 6 atomes de carbone. Ce peut être notamment la triéthylamine ou la tributyl-amine, la triméthylamine étant moins recommandée. On a constaté que les aminés cycloalcoyliques, alcoyliques normales et hétérocycliques, notamment la pyridine, ne conviennent pas en pratique, car les rendements finals obtenus, si la réaction a lieu, sont limités et n'atteignent pas les valeurs élevées que l'on recherche.
On effectue le premier stade de sulfonation de préférence entre — 5 et +10° C environ pendant 5 min à l'A h environ en ajoutant l'agent sulfonant à la suspension comprenant l'alcool, le fixateur d'acide et l'acétone ou le diméthylformamide et en maintenant l'agitation pendant toute la durée de la réaction, y compris pendant l'introduction de l'agent sulfonant. On obtient, le cas échéant après fil-tration d'un insoluble, une solution d'alcoylsulfonate de stéroïde dans l'acétone ou dans le diméthylformamide.
Pour effectuer le stade de S-thiocarboxylation, on met en œuvre directement la solution obtenue au stade précédent sans isolement intermédiaire du sulfonate formé. a cet effet, on peut former un S-thiocarboxylate de métal alcalin ou de trialcoylamine par réaction, en milieu cétonique ou en milieu diméthylformamide, selon que l'on a choisi l'un ou l'autre de ces milieux pour effectuer le stade de sulfonation précédent, d'un acide ou anhydride S-thiocarboxylique sur un alcoolate de métal alcalin ou de trialcoylamine, chaque portion alcoylique de cette amine ayant de 1 à 6 atomes de carbone et,
mieux, de 1 à 4 atomes de carbone.
Le S-thiocarboxylate formé répondant à la formule:
M-S-CO-R
dans laquelle M est le métal alcalin, notamment sodium et potassium, ou le radical dérivant de la trialcoylamine.
Les S-thioacides utilisés pour préparer les S-thiocarboxylates peuvent être des acides aliphatiques comprenant de 2 à 10 atomes de carbone et dont la chaîne peut être droite ou ramifiée, ou des acides aromatiques.
Plus particulièrement, ces acides peuvent être les acides S-thio-acétique, S-thiopropionique, S-thiobutyrique et S-thio-isobutyrique, S-thiopivalique, S-diméthyl-3,3-butanethioïque, S-heptanethioïque, S-décanethioïque ainsi que les acides S-pentanethioïque, S-méthyl-2-butanethioïque, S-méthyl-3-butanethioïque, S-hexanethioïque, S-méthyl-4-pentanethioïque, S-éthyl-2-butanethioïque, S-octanethio-ïque, S-éthyl-2-hexanethioïque et S-nonanethioïque. Les acides aromatiques sont plus particulièrement l'acide S-thiobenzoïque et les acides p-fluoro- ou p-chloro-S-thiobenzoïques.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 329
4
La quantité d'acétone ou de diméthylformamide est, en général, de 1,3 à 101 et, mieux, de 1,5 à 51 et, mieux encore, de 1,5 à 21 pour 1 mol de S-thioacide.
En général, on dissout le S-thioacide dans le solvant, puis on refroidit la solution obtenue en dessous de 5° C, notamment à 0° C 5 environ avant d'ajouter en quelques minutes, par exemple en 5 à 30 min, l'alcoolate en quantité stœchiométrique. On maintient la solution à cette température pendant 'A à 2 h. Cette préparation séparée du S-thiocarboxylate peut s'effectuer dans le même temps que l'on effectue la sulfonation et n'augmente donc pas la durée 10 totale de la synthèse.
On réunit ensuite les solutions ou la solution et la suspension dans l'acétone ou le diméthylformamide issues respectivement des stades de sulfonation et de préparation d'un S-thiocarboxylate, par . exemple en versant le S-thiocarboxylate en solution en 5 à 30 min 15 dans le sulfonate en solution ou en suspension.
On porte les solutions réunies pendant 1 à 3 h au-dessus de 15° C, notamment à 20-25° C environ, puis on précipite par addition d'eau et on isole de manière classique le S-thioester ainsi préparé.
Les produits isolés sont généralement d'une pureté très satisfaisante; dans la plupart des cas, une seule cristallisation dans un solvant approprié permet d'obtenir un produit d'une pureté conforme à une utilisation thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent le procédé suivant l'invention. 25
Exemple 1
Stade 1: 500 g (1,385 mol) de trihydroxy-llß,17,21 prégnène-4 dione-3,20 sont mis en suspension dans 3,75 1 d'acétone, puis on ajoute 421 g (4,150 mol) de triéthylamine. 30
Le mélange est refroidi à 0° C et on ajoute sous agistation à une température comprise entre 0 et 5° C, en 1 h environ, 238 g (2,075 mol) de méthanesulfochlorure en solution dans 1,25 1 d'acétone.
L'agitation est ensuite maintenue durant 45 min, puis la suspen- 35 sion réactionnelle est filtrée. L'insoluble rincé avec 0,51 d'acétone est éliminé; la solution acétonique jaune paille contenant le méthanesul-fonate de dihydroxy-llß,17 prégnène-4 dione-3,20 yle-21 est engagée telle quelle dans le stade suivant.
Stade 2: Par ailleurs et parallèlement au stade 1, on introduit 40 dans un réacteur approprié 2,5 1 d'acétone, puis 196 g (1,66 mol)
d'acide S-thiopivalique.
La solution est refoidie à 0° C, puis on introduit en 15 min environ 89,5 g (1,66 mol) de méthylate de sodium en maintenant une température inférieure à 5° C.
On maintient pendant 1 h à cette température, puis la solution acétonique obtenue au stade précédent est introduite en 15 min environ.
Le milieu réactionnel est ensuite porté progressivement à 20° C 50 en 30 min environ et maintenu 1 h à cette température.
On ajoute alors à la suspension 11 d'eau déminéralisée et l'insoluble se dissout rapidement, puis on ajoute à nouveau en 30 min environ 4,41 d'eau déminéralisée pour précipiter le produit brut.
L'agitation est maintenue 30 min et le S-thiopivalate de dihydr-oxy-llß,17 dioxo-3,20 prégnène-4 yle-21 brut est filtré et lavé à l'eau.
Après séchage sous vide à 50° C, on obtient 525 g (rendement = 82,3%) de produit qui sont cristallisés dans l'éthanol absolu bouillant pour donner, après séchage, 490 g (rendement final = 77%), F = 225° C, de produit dont les normes analytiques correspondent aux exigences de l'utilisation thérapeutique. La synthèse a duré 5 à 6 h.
Exemple 2
Stade 1:100 g (0,254 mol) de trihydroxy-llß,17,21 fluoro-9a méthyl-16a prégnène-1,4 dione-3,20 et 77,1 g (0,762 mol) de triéthylamine sont mis en suspension dans 0,75 1 d'acétone. La suspension est refroidie à 0° C et on ajoute en 10 min environ, à une température comprise entre 0 et +5° C, 66,2 g (0,380 mol) d'anhydride mé-thanesulfonique en solution dans 0,251 d'acétone.
On obtient une solution que l'on maintient sous agitation à 0° C environ pendant 45 min.
La solution jaune pâle contenant le méthanesulfonate de dihy-droxy-llß,17 fiuoro-9a méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 yle-21 est engagée telle quelle dans le stade suivant.
Stade 2: Parallèlement au stade précédent, on introduit dans un réacteur approprié 0,51 d'acétone et 43,75 g (0,280 mol) d'acide S-p-fluorothiobenzoïque. Après refroidissement à 0° C, on introduit en 15 min environ dans la solution 15,15 g (0,280 mol) de méthylate de sodium en maintenant la température inférieure à 5° C. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation 30 min environ à 5° C, puis on introduit la solution acétonique obtenue au stade précédent en 15 min environ.
La solution est portée progressivement à 20° C en 30 min environ et maintenue 45 min à cette température.
On ajoute ensuite rapidement 0,2 1 d'eau déminéralisée pour dissoudre le précipité puis, en 30 min environ, une nouvelle quantité de 0,91 d'eau déminéralisée pour précipiter le produit brut. Après précipitation, l'agitation est maintenue 30 min et l'insoluble est filtré et lavé à l'eau. Après séchage sous vide à 50° C, on obtient 124 g (rendement = 92%)deS-p-fluorothiobenzoatededihydroxy-llß,17 fiuoro-9a méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 yle-21 brut. La synthèse a duré 4 lA h environ.
Ce produit cristallisé dans l'éthanol absolu bouillant donne 105,4 g (rendement final = 78,2%), F = 208° C, de produit conforme pour une utilisation thérapeutique.
Exemples 3 à 42
En procédant comme dans l'exemple 1 ou 2 avec d'autres 21-hy-droxystéroïdes et S-thioacides, les S-thioesters énumérés dans le tableau I ont été obtenus.
Tableau I
Rende
Durée de r
Ex.
S-thioacide
Stéroïde de départ
Produit obtenu ment la synthèse r
(°C)
(%)
(h)
3
Acide S-thioacétique
Trihydroxy-li ß, 17,21 prégnène-4 dione-3,20
S-thioacétate de dihydroxy-11 ß, 17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21
93
VA
212
4
Acide S-thiopropionique
Trihydroxy-11 ß, 17,21 prégnène-4 dione-3,20
S-thiopropionate de dihydroxy-11 ß, 17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21
86
4'A
213
5
Acide S-thiobutyrique
Trihydroxy-1 lß,17,21 prégnène-4 dione-3,20
S-thiobutyrate de dihydroxy-11 ß,17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21
84
4
194
6
Acide S-thio-isobutyrique
Trihydroxy-1 lß,17,21 prégnène-4 dione-3,20
S-thio-isobutyrate de dihydroxy-11 ß,17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21
84
4'A
' 199
5
Tableau I (suite)
648 329
Ex.
S-thioacide
Stéroïde de départ
Produit obtenu
Rendement (%)
Durée de la synthèse
(h)
Acide S-diméthyl-3,3 bu-tanethioïque
Acide S-heptane-thioïque 9 Acide S-décanethioïque
10 Acide S-p-fluorothioben-zoïque
11 Acide S-thioacétique
12 Acide S-thiopropionique
13 Acide S-thiobutyrique
14 Acide S-thio-isobutyrique
15 Acide S-thiopivalique
16 Acide S-heptanethioïque
17 Acide S-décanethioïque
18 Acide S-p-fluorothioben-zoïque
19 Acide S-thioacétique
20 Acide S-thiopropionique
21 Acide S-thiobutyrique
22 Acide S-thio-isobutyrique
23 Acide S-thiopivalique
24 Acide S-heptanethioïque
25 Acide S-décanethioïque
26 Acide S-p-fluorothioben-zoïque
27 Acide S-thioacétique
28 Acide S-thiopropionique
29 Acide S-thiobutyrique
Trihydroxy-1 lß,17,21 prégnène-4 dione-3,20 Trihydroxy-1 lß,17,21 prégnène-4 dione-3,20 Trihydroxy-1 lß,17,21 prégnène-4 dione-3,20 Trihydroxy-1 lß, 17,21 prégnène-4 dione-3,20 Dihydroxy-17,21 pré-gnène-4 trione-3,11,20 Dihydroxy-17,21 prégnène-4 trione-3,11,20 Dihydroxy-17,21 prégnène-4 trione-3,11,20 Dihydroxy-17,21 prégnène-4 trione-3,11,20 Dihydroxy-17,21 prégnène-4 trione-3,11,20 Dihydroxy-17,21 prégnène-4 trione-3,11,20
Dihydroxy-17,21 pré-gnène-4 trione-3,11,20 Dihydroxy-17,21 prégnène-4 trione-3,11,20 Trihydroxy-11 ß, 17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß, 17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß, 17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-1 lß,17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß, 17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß, 17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
T rihydroxy-11 ß, 17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-l lß,17,21 prégnadiène-1,4 dione-3,20
Dihydroxy-17,21 prégnadiène« 1,4 trione-3,11,20
Dihydroxy-17,21 prégnadiène- 1,4 trione-3,11,20
Dihydroxy-17,21 prégnadiène- 1,4 trione-3,11,20
S-diméthyl-3,3 butanethioate de dihydroxy- 11 ß, 17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21 S-heptanethioate de dihydroxy-11 ß, 17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21 S-décanethioate de dihydroxy-11 ß, 17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21 S-p-fluorothiobenzoate de dihydroxy- 1 lß, 17 dione-3,20 prégnène-4 yle-21 S-thioacétate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21 S-thiopropionate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21 S-thiobutyrate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21 S-thio-isobutyrate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21 S-thiopivalate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21 S-heptanethioate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21
S-décanethioate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21 S-p-fluorothiobenzoate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnène-4 yle-21 S-thioacétate de dihydroxy-11 ß, 17 dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-thiopropionate de dihydroxy-11 ß, 17 dione 3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-thiobutyrate de dihydroxy-11 ß,17 dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-thio-isobutyrate de dihydroxy-11 ß, 17 dione 3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-thiopivalate de dihydroxy-11 ß, 17 dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-heptanethioate de dihydroxy-11 ß, 17 dione 3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-décanethioate de dihydroxy-11 ß, 17 dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-p-fluorothiobenzoate de dihydroxy-11 ß,17 dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-thioacétate de dihydroxy-17 trione-3,11,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-thiopropianate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnadiène-1,4 yle-21
S-thiobutyrate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnadiène-1,4 yle-21
90 82
81 72 93 85 93 87
82 80
78 82
84
85
79 92 -85 82 75 72
5
5 Vi 5 Vi
6Vz
4 4 4 4
4 Vi
5
5 Vi
6 Vi 4 Vi
4
4 Vi
91
89
648 329 6
Tableau I (suite)
Ex.
S-thioacide
Stéroïde de départ
Produit obtenu
Rendement (%)
Durée de la synthèse
(h)
F (°C)
30
Acide S-thio-isobutyrique
Dihydroxy-17,21 prégnadiène-1,4 trione-3,11,20
S-thio-isobutyrate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnadiène-1,4 yle-21
88
4
207
31
Acide S-thiopivalique
Dihydroxy-17,21 prégnadiène-1,4 trione-3,11,20
S-thiopivalate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnadiène-1,4 yle-21
86
4
253
32
Acide S-heptanethioïque
Dihydroxy-17,21 prégnadiène* 1,4 trione-3,11,20
S-heptanethioate d'hydroxy-17 trione-3, M ,20 prégnadiène-1,4 yle-21
82
5
151
33
Acide S-décanethioïque
Dihydroxy-17,21 prégnadiène-1,4 trione-3,11,20
S-décanethioate d'hydroxy-17 trione-3,11,20 prégnadiène-1,4 yle-21
77
6
108
34
Acide S-p-fluorothioben-zoïque
Dihydroxy-17,21 prégnadiène- 1,4 trione-3,11,20
S-p-fluorothiobenzoate d'hydroxy-17 trione 3,11,20 prégnadiène-1,4 yle-21
82
5'/2
186
35
Acide S-thioacétique
Trihydroxy-1 lß,17,21 fluoro-9 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß, 17,21 fluoro-9 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß, 17,21 fluoro-9 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-1 lß,17,21 fluoro-9 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß, 17,21 fluoro-9 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-11 ß,17,21 fluoro-9 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy-1 lß,17,21 fluoro-9 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
Trihydroxy- llß,17a,21 difluoro-6a,9a méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
S-thioacétate de dihydroxy-1 lß,17 fluoro-9 méthyl-16a dione-3,20 prégna-diène-1,4 yle-21
86
4
231
36
Acide S-thiopropionique
S-thiopropionate de dihydroxy-11 ß, 17 fluoro-9 méthyl-16a dione-3,20 prégnadiène* 1,4 yle-21
78
4
188
37
Acide S-thiobutyrique
S-thiobutyrate de dihydroxy-11 ß,17 fluoro-9 méthyl-16a dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
82
4
182
38
Acide S-thio-isobutyrique
S-thio-isobutyrate de dihydroxy-11 ß, 17 fluoro-9 méthyl-16a dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
82
4
213
39
Acide S-thiopivalique
S-thiopivalate de dihydroxy-1 lß, 17 fluoro-9 méthyl-16a dione-3,20 prégnadiène-1,4 yle-21
90
5
245
40
Acide S-heptanethioïque
S-heptanethioate de dihydroxy-11 ß,17 fluoro-9 méthyl-16a dione-3,20 prégna-diène-1,4 yle-21
84
6
180
41
Acide S-décanethioïque
S-décanethioate de dihydroxy 1 lß,17 fluoro-9 méthyl-16a dione-3,20 prégna-diène-1,4 yle-21
78
5'/2
147
42
Acide S-thioacétique
S-thioacétate de dihydroxy-11 ß, 17a di-fluoro-6a,9a méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 yle-21
94
4
238
43
Acide S-thiopropionique
Trihydroxy-1 lß,17a,21 difluoro-6a,9a méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20
S-thiopropionate de dihydroxy-11 ß, 17a difluoro-6a,9a méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 yle-21
85
4
240
Exemples 44 à 86
On reprend les exemples 1 à 43, mais en remplaçant l'acétone par le même volume de diméthylformamide. On obtieftt des résultats semblables à ceux obtenus aux exemples 1 à 43.
6J Exemple comparatif 1
On reprend l'exemple 1, mais en remplaçant la triéthylamine servant de fixateur d'acide par une quantité molaire équivalente d'autres aminés énumérées au tableau II, qui donne également les
7
648 329
rendements obtenus. En milieu pyridinique, on ne peut pas effectuer la synthèse. En milieu cyclohexylaminique, le rendement est très bas. La n-butylamine donne un rendement quatre fois moins élevé que les trialcoylamines préconisées suivant l'invention.
Tableau II
Amine
Rendement (%)
Pyridine
0
Cyclohexylamine
15
n-Butylamine
20
Tributylamine
75
Triéthylamine
78
Cet exemple montre que le choix du fixateur d'acide est déterminant pour le procédé de l'invention alors que, dans les procédés antérieurs n'opérant pas en milieu acétonique ou de diméthylformamide, on n'a jamais accordé de l'importance à ce choix.
Exemple comparatif 2
On reprend l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétone par un volume équivalent des milieux énumérés au tableau III, qui donne ■également les rendements et les impuretés.
10 Le rendement avec la méthylisobutylacétone, pourtant apparentée étroitement à l'acétone, n'est que de 39%. Avec la méthyléthyl-cétone, le rendement est de 70% ; à cette différence de rendement de 7% (soit 10% en valeur relative) déjà notable, s'ajoute que le S-thioester obtenu est bien plus impur et que les stades de purification 15 ultérieurs qu'il nécessite abaisseront très nettement le rendement et augmenteront la durée de synthèse industrielle.
Tableau III
Solvant
Rendement (%)
Impuretés + polaires
Impuretés — polaires
Acétonitrile
54
3 — +,++,+
2- +,+ +
HMPT (hexaméthylphos-phoro)triamide
60
5 — +, +, +, +, +
1 ±
DMSO (diméthylsulf-oxyde)
55
4 — +,+,+,+
1 - + +
MEC (méthyléthylcétone)
70
3 - +, ±, +
1 - + +
MIBC (méthylisobutyl-cétone)
39
4 — +,+,+,+ +
1 - + +
DMF ou acétone (diméthylformamide) suivant l'invention
77
1 - ±
1 - +
La polarité des impuretés est exprimée par leur Rf en Chromatographie sur couches minces par rapport au JO 1016 dans le solvant de migration benzène/cétone 7/3 (v/v).
Leur importance approximative est proportionnelle au nombre de +.
Exemple comparatif 3
On reprend l'exemple 1, mais en remplaçant le méthanesulfo-chlorure par une quantité molaire égale de p-toluènesulfochlorure.
La réaction de sulfonation n'a pas lieu.
Exemple 87
Stade 1:100 g (0,277 mol) de trihydroxy-llß, 17a,21 prégnène-4 dione-3,20 sont solubilisés dans 0,75 1 de diméthylformamide (DMF). On ajoute ensuite 84,2 g de triéthylamine (0,830 mol).
A une température voisine de 0° C, 47,6 g (0,415 mol) de métha-nesulfochlorure sont ajoutés en solution dans 0,25 1 de DMF, en 30 min. Après introduction, le mélange est maintenu sous agitation à 0° C durant 1 h.
L'insoluble est filtré et rincé avec le minimum de DMF. La solution de couleur orangée obtenue est engagée telle quelle dans le stade suivant.
Stade 2: Comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant le DMF comme solvant réactionnel, on prépare le S-thiopivalate de sodium à partir de 39,2 g d'acide S-thiopivalique, de 17,9 g de mé-50 thylate de sodium dans 0,51 de DMF.
La solution orangée obtenue au stade précédent est introduite dans la solution du sel de sodium.
Le mélange est maintenu 45 min sous agitation à 20° C puis on 55 introduit, en 30 min, 1,41 d'eau déminéralisée pour précipiter le produit. L'agitation est maintenue 30 min, le produit est filtré et lavé à l'eau.
Après séchage sous vide à 50° C, on obtient 115 g de S-thiopiva-60 late de dihydroxy-1 lß, 17a dioxo-3,20 prégnène-4 yle-21 (rendement = 90,1%). Le produit est cristallisé dans l'éthanol comme dans l'exemple 1.
R
Claims (9)
1. Procédé de préparation d'un stéroïde de formule: A—CH2 —S—COR dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle et A est le radical stéroïdique monovalent de formule:
C =0
R.
dans laquelle:
Rj est l'hydrogène ou hydroxy,
R2 est l'hydrogène ou un radical a-méthyle ou P-méthyle,
R3 est hydroxy ou oxo,
R4 est l'hydrogène ou le fluor,
R5 et Re sont chacun l'hydrogène ou ensemble forment une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone qui les portent,
R7 est l'hydrogène ou le fluor,
procédé suivant lequel on sulfone un alcool de formule a—CH2OH par un agent de sulfonation, de formule:
(R8S02)„-Y
dans laquelle R8 est un radical hydrocarboné monovalent saturé, et Y est l'oxygène quand n est égal à 2, mais est un halogène quand n est égal à 1, dans un milieu de mise en solution ou en suspension en présence d'un excès stcechiométrique d'une amine pour obtenir un sulfonate de formule:
O
II
a-ch2-o-s-r8
II
o que l'on S-thiocarboxyle par réaction sur une solution dans l'acétone ou dans le N-N-diméthylformamide d'un thiocarboxylate de formule:
M-S-C0-R
dans laquelle M est un métal alcalin ou un radical trialcoylamine, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la sulfonation dans le même milieu que celui utilisé pour la S-thiocarboxylation, par un agent de sulfonation dont le radical Rs est aliphatique saturé, et en présence, comme fixateur d'acide, d'une trialcoylamine inférieure et à effectuer la S-thiocarboxylation en mettant la solution ou suspension de sulfonate intermédiaire directement en contact avec la solution de S-thiocarboxylate, sans isolement intermédiaire de sulfonate.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser au stade de sulfonation de 3 à 15 1 de milieu de mise en suspension ou en solution par mole d'alcool engagée.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que Y est l'oxygène n étant 2, le chlore ou le brome n étant 1.
4. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent sulfonant est engagé à raison de 1,1 à 3 mol et, mieux, de 1,25 à 1,75 mol par mole d'alcool.
5. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le fixateur d'acide est une trialcoylamine ayant de 2 à 6 atomes de carbone par reste alcoyle.
6. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la sulfonation en présence de 1 à 5 mol de fixateur d'acide par mole d'alcool.
7. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la sulfonation entre — 5 et 10° C en agitant constamment le milieu réactionnel pendant 5 min à l'A h.
8. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à utiliser, pour préparer la solution de S-thio-carboxylate, de 1,3 à 101 et, mieux, de 1,5 à 51 et, mieux encore, de 1,5 à 21 de solvant par mole de S-thioacide.
9. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, pour la S-thiocarboxylation, on porte le milieu réactionnel entre 20 et 25° C pendant 1 à 3 h.
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