DK160281B - Fremgangsmaade til fremstilling af steroid-s-thioesterderivater - Google Patents

Description

DK 160281 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af steroid-S-thioesterderivater med den almene formel

A - CH2 - S- COR

5 hvor R er alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl eller alkyl-aryl, idet arylgrupper eventuelt er substitueret med halogen eller lavere alkoxy i o-, m- eller p-stilling, og A er en monovalent steroidgruppe med den almene formel I

10 c —O

vi ^LJ (i> k1 20 hvor i R er hydrogen eller hydroxy, R^ er hydrogen eller a-methyl eller β-methyl, X er β-hydroxymethylen eller carbonyl, 4 R er hydrogen eller fluor,

c /T

25 r3 og R hver er hydrogen eller sammen danner en yderligere binding mellem de carbonatomer, der bærer dem, og 7 R er hydrogen eller fluor, hvilken fremgangsmåde er af den i krav 1's indledning anførte type og er ejendommelig ved det i krav 1's 30 kendetegnende del anførte.

Ovennævnte steroid-S-thioesterderivater er anvendelige som mellemprodukter eller er i sig selv farmakologisk aktive, hvilket navnlig gælder 11β,17a-dihydroxy-21-mercaptopregn-4-en-3,20-dion-21-pivalat eller tixo-35 cortolpivalat (DCI) og 9a-fluor-11β,17a-dihydroxy-16a-methyl-3,20-diketo-21-acetylthio-1,4-pregnadien.

Fra US patentskrift nr. 3.687.942 er det kendt at fremstille ovennævnte steroid-S-thioesterderivater 2

DK 160281 B

ved en fremgangsmåde, ved hvilken en alkohol med formlen

A - CH2OH

hvor A er som ovenfor defineret, sulfoneres med et sulfoneringsmiddel med formlen

5 (R8SO«) -Y

8 2 n

hvor R er en monovalent mættet carbonhydridgruppe, n er 1 eller 2, og Y er oxygen, når n = 2, og halogen, når n = 1, i et opløsnings- eller suspensionsmiddel i nærværelse af et støkiometrisk overskud af en amin som 10 syrebindende middel til opnåelse af et sulfonat med formlen II

O

II 8

A -CH„-0 — S-R

2 II

O

15 g

hvor A og R er som ovenfor defineret, hvilket sulfonat isoleres og derpå S-thiocarboxyleres ved omsætning med en opløsning i acetone eller dimethylformamid af et thio-carboxylat med formlen 20 M - S - CO - R

hvor R er som ovenfor defineret, og M er et alkalimetal eller en trialkylamingruppe.

Udbytterne ved denne kendte fremgangsmåde er ofte dårlige, f.eks. 82% for det rå ikke-omkrystalliserede 25 produkt. Syntesens varighed er inklusive reaktionstiden og isoleringen af sulfonatmellemproduktet og thioester-produktet mindst 30 timer.

Nærværende opfindelse afhjælper disse ulemper ved at muliggøre, at der opnås udbytter, der er bedre end 80% 30 og ofte op til 90% med en total varighed af syntesen i størrelsesordenen 5 timer og undertiden kun 3 til 4 timer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af steroid-S-thioesterderivater med den ovenfor 35 definerede formel A—CH2—S—COR er af den ovenfor beskrevne kendte type, og fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at sulfoneringen udføres i samme medium, som anvendes til S-thiocarboxyleringen, og at aminen er en lavere trialkylamin, og at S-thio- 3

DK 160281 B

carboxyleringen udføres ved at bringe opløsningen eller suspensionen af sulfonatmellemproduktet direkte i kontakt med S-thiocarboxylatopløsningen uden mellemliggende isolering af sulfonatet.

5 Det har ved opfindelsen været tilstræbt at fjerne isoleringstrinnet for sulfonatmellemproduktet og udføre sulfoneringen og thiocarboxyleringen i det samme miljø eller opløsningsmiddel, men der fremkom uventede vanskeligheder både ved valg af opløsningsmiddel og 10 reaktionsbetingelserne. Det synes faktisk som om,der kun kan opnås interessante resultater, der giver et tilfredsstillende udbytte og renhed af produktet,såfremt opløsningsmidlet er acetone eller dimethylformamid. Opløsningsmidler af meget nært beslægtet natur såsom f.eks.

15 methylethylketon giver ikke egnede resultater.

Endvidere er de ovennævnte, egnede opløsningsmidler yderligere underkastet uventede betingelser med hensyn til sulfoneringsmidlet og det syrebindende middel, idet sulfoneringsmidlet skal være alifatisk,og det syrebin-20 dende middel skal være en lavere trialkylamin. Af årsager som ikke er kendte,forhindrer anvendelsen af he-terocycliske forbindelser,såsom pyridin, der dog er klassiske i den kendte teknik,eller aromatiske forbindelser, såsom tosylater, der også er klassiske,! opløs-25 ningsmidler, der indeholder acetone eller dimethylform-amid, en god afvikling af syntesen og hæmmer endog sulfoneringsreaktionen .

Udtrykket "alkylgruppe" omfatter især(C^CgJalkyl-grupper, der kan være ligekædede eller forgrenede,såsom 30 grupperne methyl, ethyl, propyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl og nonyl. Udtrykket "cycloalkyl" omfatter især (C^-C^)cycloalkylgrupper,såsom cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclohexyl- og cycloheptylgrupperne. Udtrykket "aryl" omfatter især monocycliske carbocycliske aro-35 matiske grupper, der eventuelt er substituerede med halogenatomer eller lavere alkoxygrupper (C^-Cg). Disse aromatiske grupper kan f.eks. være phenyl, ethoxyphenyl, chlorphenyl, fluorphenyl, idet substituenterne på phenyl- 4

DK 160281 B

kernen er i ortho-, meta- eller para-stilling. Betydningen af udtrykkene alkylaryl og aralkyl kan udledes af de førnævnte definitioner af udtrykkene alkyl og aryl.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sulfone-5 res først en alkohol med formlen A--CH_OH med et sul- 8 z s foneringsmiddel (R SCL) -Y. Det er nødvendigt, at R 8 ^ ^ er alifatisk. R° er især ligekædet eller forgrenet alkyl °9 helst methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller pentyl. Når Y er halogen, er det fortrins-10 vis chlor eller brom. Det mest anvendte sulfoneringsmiddel er methansulfochlorid.

Sulfoneringen udføres især under anvendelse af et støkiometrisk overskud af sulfoneringsmidlet i forhold til alkoholen især fra 1,1 til 3 mol og fortrinsvis 1,25 til 15 1,75 mol sulfoneringsmiddel til 1 mol alkohol, idet der arbejdes i et suspensions- eller opløsningsmiddel.

Dette middel er acetone eller dimethylformamid , som især anvendes i overskud ,f.eks. med fordel fra 3 til 15 liter pr. mol anvendt alkohol.

20 Til den suspenderede reaktionsblanding sættes især op til 5 mol eller fortrinsvis fra 2,5 til 3,5 mol lavere trialkylamin, der tjener som syrebindende middel, pr. mol alkohol. Hver alkyldel af denne amin har især fra 1 til 9 carbonatomer og fortrinsvis fra 2 til 6 carbon-25 atomer. Den kan især være triethylamin eller tributyl-amin, idet trimethylamin er mindre anbefalelsesværdig.

Det har vist sig, at cycloalkylaminer, monoalkylaminer og heterocycliske aminer især pyridin ikke er anvendelige i praksis,eftersom de endeligt opnåede udbytter, 30 såfremt omsætningen er sket, er begrænsede og ikke når op på de høje værdier som tilstræbes.

Sulfoneringens første trin udføres fortrinsvis ved mellem ca. -5 og +10°C i ca. 5 minutter til 1 1/2 time, idet sulfoneringsmidlet sættes til suspensionen, 35 der indeholder alkoholen, det syrebindende middel og acetonen eller dimethylformamidet, og omrøring opretholdes under hele omsætningens varighed samt under sulfoneringsmidlets tilsætning. I påkommende tilfælde opnås 5

DK 160281 B

der efter bortfiltrering af et bundfald en opløsning af steroidets alkylsulfonat i acetone eller i dimethyl-formamid.

Til udførelse af S-thiocarboxyleringstrinnet 5 anvendes den opløsning, der blev opnået ved det foregående trin/direkte uden mellemliggende isolering af det dannede sulfonat. Hertil kan der fremstilles et alkalimetal- eller trialkylamin-S-thiocarboxylat ved omsætning i et acetoneholdigt eller dimethylformamid-10 medium,alt efter om man har valgt det ene eller det andet af disse medier til at udføre det foregående sulfoneringstrin,af en S-thiocarboxylsyre eller anhydrid deraf med et alkalimetal- eller trialkylaminalkoholat, idet hver alkyldel af denne amin især har fra 1 til 6 car-15 bonatomer og fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer.

Det dannede S-thiocarboxylat har formlen

M- S - CO - R

hvori R og M er som ovenfor defineret.

De S-thiosyrer, der anvendes til fremstilling af 20 S-thiocarboxylaterne,kan være alifatiske syrer, der har fra 2 til 10 carbonatomer, og som er ligekædede eller forgrenede,eller aromatiske syrer.

Især kan disse syrer være syrerne S-thioeddike-syre, S-thiopropionsyre, S-thiosmørsyre og S-thioiso-25 smørsyre, S-thiopivalinsyre, S-3,3-dimethylbutanthio-syre, S-heptanthiosyre, S-decanthiosyre samt syrerne S-pentanthiosyre, S-2-methylbutanthiosyre, S-3-methyl-butanthiosyre, S-hexanthiosyre, S-4-methylpentanthio-syre, S-2-ethylbutanthiosyre, S-octanthiosyre, S-2-30 ethylhexanthiosyre og S-nonanthiosyre. De aromatiske syrer er især S-thiobenzoesyre og p-fluor- eller p-chlor- S-thiobenzoesyre.

Mængden af acetone eller dimethylformamid er i almindelighed fra 1,3 til 10 liter* fortrinsvis fra 1,5 33 til 5 liter og navnlig fra 1,5 til 2 liter til 1 mol S-thiosyre.

I almindelighed opløses S-thiosyren i opløsningsmidlet, hvorpå den opnåede opløsning afkøles til 5°C

6

DK 160281 B

især ca. 0°C,før der på nogle minutter,f.eks. 5 til 30 minutter, tilsættes en støkiometrisk mængde base.

Opløsningen holdes ved denne temperatur i 1/2 til 2 timer. Denne adskilte fremstilling af S-thiocarboxylatet 5 kan udføres samtidig med, at sulfoneringen udføres og forøger således ikke syntesens totale varighed.

Derpå samles opløsningen eller suspensionen i acetone eller dimethylformamid, der stammer fra sulfoneringstrinnet, med opløsningen fra fremstillingen af et 10 S-thiocarboxylat, f.eks. ved at hælde S-thiocarboxylat-opløsningen i sulfonatopløsningen eller -suspensionen på 5 til 30 minutter.

De samlede opløsninger holdes i 1 til 3 timer over 15°C,især ved ca. 20 til 25°C, hvorpå S-thioesteren 15 kan udfældes ved tilsætning af vand og isoleres på klassisk vis.

De isolerede produkters renhed er i almindelighed meget tilfredsstillende. I de fleste tilfælde tillader en enkelt krystallisation i et passende opløs- · 20 ningsmiddel, at der kan opnås et produkt med en renhed, der i tilfælde af et farmakologisk aktivt produkt er tilstrækkelig til, at produktet kan anvendes terapeutisk.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Trin 1.

500 g (1,385 mol) 113,17,21-trihydroxy-4-preg-30 nen-3,20-dion suspenderes i 3,75 liter acetone, hvorpå der tilsættes 421 g (4,150 mol) triethylamin.

Blandingen afkøles til 0°C, og der tilsættes under omrøring ved en temperatur mellem 0 og 5 C på ca.

1 time 238 g (2,075 mol) methansulfochlorid i opløs-35 ning i 1,25 liter acetone.

Omrøringen opretholdes derpå i 45 minutter, hvorpå reaktionssuspensionen filtreres. Bundfaldet 7

DK 160281 B

skylles med 0,5 liter acetone og fjernes. Den bleggule acetoneopløsning, der indeholder 113,17-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-yl-methansulfonat,anvendes direkte i det følgende trin.

5 Trin 2.

Samtidigt med trin 1 hældes 2,5 liter acetone i et passende kar og derpå 196 g (1,66 mol) S-thiopivalinsyre.

Opløsningen afkøles til 0°C, hvorpå der på 10 ca. 15 minutter tilsættes 89,5 g (1,66 mol) natrium-methylat, idet der opretholdes en temperatur, der er lavere end 5°C.

Denne temperatur opretholdes i 1 time, hvorpå acetoneopløsningen, der opnåedes ved det foregående 15 trin tilsættes på ca. 15 minutter.

Keaktionsblandingen opvarmes derpå trinvis til 20°C på ca. 30 minutter og holdes i 1 time ved denne temperatur.

Derpå sættes 1 liter demineraliseret vand 20 til suspensionen og det uopløste opløses hurtigt, hvorefter der påny på ca. 30 minutter tilsættes 4,4 liter demineraliseret vand for at udfælde råproduktet.

Omrøring opretholdes i 30 minutter og det rå 11$,17-dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-yl-S-thiopiva-25 lat frafiltreres og vaskes med vand.

Efter tørring i vakuum ved 50°C opnås 525 g (udbytte = 82,3%) produkt, der krystalliseres i kogende absolut ethanol for efter tørring at give 490 g (endeligt udbytte = 77%) smp. = 225°C,af et produkt, hvis 30 analytiske egenskaber svarer til kravene for terapeutisk anvendelse. Syntesen varer 5 til 6 timer.

Eksempel 2

Trin 1.

25 100 g (0,254 mol) ll(3,17,21-Trihydroxy-9a-fluor- 16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion og 77,1 g (0,762 mol) triethylamin suspenderes i 0,75 liter acetone. Suspensionen afkøles til 0°C og på ca. 10 minutter ved

DK 160281 B

8 i en temperatur mellem O og +5°C tilsættes 66,2 g (0,380 mol) methansulfonsyreanhydrid opløst i 0,25 liter acetone .

Der opnås en opløsning som holdes under omrøring 5 ved ca. 0°C i 45 minutter.

Den bleggule opløsning, der indeholder 118,17-dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-yl-methansulfonat, anvendes direkte i det følgende trin.

10 Trin 2.

Samtidigt med det foregående trin kommes 0,5 liter acetone og 43,75 g (0,280 mol) S-p-fluorthiobenzoe-syre i et passende kar. Efter afkøling til 0°C sættes dir på ca. 15 minutter 15,15 g (0,280 mol) natriummethy-15 lat til opløsningen, idet temperaturen holdes under 5°C. Reaktionsblandingen holdes under omrøring i ca. 30 minutter ved 5°C, hvorpå acetoneopløsningén, der blev opnået i det foregående trin, tilsættes på ca. 15 minutter .

20 Opløsningen opvarmes trinvist til 20°C på ca.

30 minutter og holdes ved denne temperatur i 45 minutter.

Derpå tilsættes hurtigt 0,2 liter demineraliseret vand for at opløse bundfaldet,derpå på ca. 30 mi-25 nutter en ny mængde demineraliseret vand på 0,9 liter for at udfælde råproduktet. Efter udfældning opretholdes omrøringen i 30 minutter,og bundfaldet frafiltreres og vaskes med vand. Efter tørring i vakuum ved 50°C opnås 124 g (udbytte = 92%) råt 11β,17-dihydroxy-9a-30 fluor-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-yl-S-p-fluorthiobenzoat. Syntesen varer ca. 4 timer og 15 minutter .

Dette produkt krystalliseres i kogende absolut ethanol og giver 105,4 g (endeligt udbytte = 78,2%) 35 smp. = 208°CAaf et produkt, der kan anvendes terapeutisk.

9

DK 160281 B

Eksemplerne 3 til 43.

Ved at gå frem som i eksemplerne 1 eller 2 med andre 21-hydroxysteroider og S-thiosyrer opnås de i tabel I anførte S-thioestre..

10

DK 160281 B

ft CM CO H CTi CO H

g O Η Η σ> σι H cm ro

CGO M CM H H CM Η H

CO

β Ό Φ φ co X3 0 0 0 00 (D Co co co ro co co

P H

β Ρ -P -Ρ -Ρ -P +)+>+> >1 ns co > μ* μ* m it» Ln a) -p

•P

>SCiP CO VO 'a* *31 O CM H

Λ ΟΊ CO 00 00 (TiCOOO

d D ,. I , fi. .

Λ in Mi I i

HI I > I OH III OHCQ.I

. J? G G <3-£ H cm >, β Η H cm η β

S O 4-1 (1) do Cd » I (ΰ Ό I J* 1 HO

d h cd 1 β h coh +) i ti m ‘Τ’ η η Ό >1 P Ct-lO 4J I N O cd CM Η Ό p ' m 1 η -Ρ x Φ cdi id >1 i λ η ·η $?i cdi M cd 0 >3 cd ο P 0 ρ x β n -Ρ ο β 0 β . cm i β ρ ft +> cm h >i 0 <D >ica i h td ρ φ -pcmh 'd . -P "H od I Id ->1 4J H fi ΛΗΟ >1 OO (h cd » >1 O cd co cm -H p co 1 dd Cn ·ΡΗ(Μ i H >i tn O co I ' P -P I I Oj I I Η X3 >1 φ Φ -Η Χί ,β Φ Η I Η

ft Φ >1 £3 ΟΗβ -P >iCM O Χί Ρ g H ro CM -Ρ Η Ρ Λ >iCM

0 X Φ P >d O 3X1 CQHftHidll β 'd ft -Ρ X I

P id O 3 ft I Ή Λ O 3 ·Η d I Ό >h β cd I I β O β Φ O P tT> O r- >d ΟΡΦΟ-Γ'3,Ι·ΡΧΦ-Ργ·'Μ<ΦΡΦ ocd ·Η Ό φ ·Η Η I Η -Η Ό C ·Η Jj I ro cd O β ftH 1 O Ό β β. χίί>ιΡχί*.θ>ιΧί>ι&>Χί^!.β Ό Μ O' Φ *· β Φ >ι tn ft. -PÆft-pcacMi 4->λφ -Pcao co η ό φ χΐ cq. ο όλφ Ο . I Η I I Η ^Η I Η Ρ I Η Η I XI 3ί Ρ I Η Η I Η Ρ ω τ3 μ> to η co cm co >d ft con'd co +> χί ft con'd co^ft

H

H >1 Φ X! β

Λ OO

cd P ·Η

Eh dd

Ό >1 I

Η X3 O

Ο -H CM

P P *

Φ 4-) CO

•P II

ω Η β = = = : s W CM Φ

Cr> *· β

β ' Γ- tP

cd Η φ tn' * Ρ Ό ca ft

Ρ HI

Η φ Φ Ρ Φ Ρ >ι Φ Ρ >1 Φ CO I Ρ Φ >c ω Ρ ρ η >ι ρ ω β >μ tH >ι Φ ω >ι ΦΦ Ο ω ·Ρ χΐ Ρ Ο ω Ρ Χ<ί Η Ρ Ρ -Ρ >ι ·Η Ο >1. Η ft ΛΦΦ ,β η to Ό Ο -Ρ o go -Ρ Χί Ο Ό Ρ β Μ Η-Η β -ρ •Η . Φ ft Χ3 Η 'd Χ3 cd β Χίο Ο Ο ΟΙ-Ρ -Ρ cd -P H Η Η Η ro β ft Ο ΐχίχί xixi^cd ΦΦ CO-Ρ -Ρ -Ρ -Ρ CO 4-> Χί

I I I I I β I I

CO CO CO COCOX2 CO CO

co Χ4 co μ1 lo νο r- co cn η ; 11

DK 160281 B

QjO'tf H tn ΟΟΓ-VD

g (J (O CM o in OO Γ- CM

020 CM CM CM Η H CM H

CO

d ό H _ CO Æ o o O) tji co co 4-J *r*) CJM+J-P 4-1 4-> 4-> 4-> 4->

!* (tS

C/3 > © rf *3· 'tf "tf *3* m CD ' 4J CM CO LD CO t'-'CM© +j r- σι co cy> 000000

io dP H

fa L 11 ii i «ni i>ii D R OH HOH O CCS o o J. o , 1.9 CM CM (d CM CM CM CM CM ^ IH CM s.

β Η - I - I Η - I -Μ ** I H ·» I (d - I

0) I Γ H Η H d 4-> H d Cti H d <ti H d <ti H d , rH rH

Λ O Hj ri O cd H Q) HQ) Η Η 0) H 0) -P H O' 4-) O H CM I ·» d d - d 4J*»d >lsd 4· ·>β Hl 'i M Hl <h 4-) co O' o co O' (tfcotp +Jcotn cd co t n O co ® d dcacoci ni 1 id h i cd h i q) d i o) hicdhic Η ti 4) Η I I 4) H ft >1 H >1 !>ι Η Λ >1 H <? -R R1 O Η H >1 d 0) K ft O X! ft 4-> >< ft 0 X! ft > X! ft 4) Xi #

4JH o xj cd a o i h o i doi cooi ·ηο i fioR

(ti ft dWOS ft H 'tf Λ H *tf Η H "tf ft H <tf cd Η Γ CO H d H & CO I OU I O Ό I O Ό I O Ό I 4-) Ό ^ 4) 4) M-4 't) 0) H >1 ti H >1 ti H >1 ti H>itiHH>itift>cl.

Η 0) I ΛΛΟ ÆrdO βίΟΗ Λί ΟΝ ΛΛΟ <U Λ R

O 0(d ft (ti ,ti ft 4-1 I H 4J I H 4) I ·Η >1 4J I ·Η I 4-> I Η £ I 5 H d 10-HI I h ShH I Γ- Η H I C- Η I I I' 1lH I C-' H I Γ~ □ "'-r ft co N -a^ CO H +1 ri ΙΟΗ·Ρ >1 CflH+lM1 CO H 4> <M CO H 4> CO H +5

O H

i d

H >i O

0) x d H

Λ OO IH

(ti HH -¾1 4)

E4 Ό Ό Ό II

H >i I >iO

O Λ o X cm Η H cm O ·*

CD H - HH

+) 4) CO Ό H

CD II >( *

CO H d id CO

tn CM Q) Hl ti * ti Ό ti = = = = = cd i"- tn i cd &1 HQ) H ti Ό - H CM t n D GI ft ‘•O)

Hl Γ" H

Η 'tf H ft 0) 0) HQ) 0) Η >i H 0)

I H >i 0) CD >i H

0 tH CO Η H CO >i

H CO ti >1 >i ti CO

(D ,β 0) O CO 4-) HO

H -P ^ Η H d Η H

>sia)H ft >i Λ ed id

CO HH 'd O 4-> O > -P

0 O >i Ό H d co -Hd

HdCOO) ft Λ H ftcd idHCDO O O O 04-> 4-) Η O Η Η Η Η ·Η ft 1 i n Λ Λ Λ ,d a) CO ft d 4> 4-1 +> 4J 4-J .ti 1 a) i i i i ii CO Λ CO CO CO CO coco

CO

y ο H cm co 'tf m CD

(3 Η Η Η Η Η HH

12

DK 160281 B

• ft in t'- ^ o H o

SO H ID -31 Tf H O

010 Η H CN CM DJ CM

Dl ti Ό

<U (D o O O

di £ n cn cn 0) tu

-P H -P -P -P -P +1 -P

£ μ >i td in id Tf ^ m in c/i > Φ

-P CM

P oo cm Tf in cr> cn >Ί ciP t— 00 00 00 f- λ h i Ό i m id tn D I >1 i (d i i, 10)

*H * I ti X I >i H >i g1 IH I Η ·Ρ >i H

idH t? o)o^ m X >t -P x S td >i >i (ΰ X ft nol χι p i id o i i <d o ft xii p o i -P -P *- P 0 Ό ti Η p Tf h ti P I P Ο'ί H X^if '

X id ro ft ·Η >iO >1 -Pd "CM o Ό ^ H id p ·>Ν -P Ό -H

ti Oil Xi X3 Η I id >ιΗ I ·Η>ιΗ >i ΗΌΗ I ti >iH

Ό Η >m^ -P I P Η +ΐί I ti ftX! Ti >i >i I ti Λ x! I 1'

0 ,ti X I P r- .p CM 0) ·Η C 0) O H ti H -P X! ti CD O H ti H

P -P O ti H OHI I OOO-H Pd ON ti Η O H Olti ON

ft ti P 0 >l ti O β Id I Η Ό ft -1 H I χ| Η Η Ό Η I -Η I

idd-H I hwn (i) or^did ΟΓ'Ό ti OiOid or^tOti ^P 0>ipTf‘Pld*‘tiHHltiHHI<DHLiltiHHI<I)

CM O) (D X! -P I I jjH i? +J "O G» Λ "O -Η Λ -O (ji Æ -OH

oid όι i ti ftftHdi +) cam o -PcacMO +j con oj .p ca cm t! P ti ir-oa) i o - p ih - p ih -id l η * P ih - id id ft to hn ti oiNnftCQrinftWHnti oiHcnftoiHtnti

01 O

-P

P ti I

0 0 >1 I

lp Η X O

w I P O CN

^ -P P - Η Ό I I Ό cn

H >iO >1 I

Η O X CN Xi ti 0) P O - H (!)

Λ 0) P H PH

id P tiH

Eh oi >1 - I Id 01 x! η H ti

Gi Hl s CN&ic s s ti Ό ti (1) id i 0 t" p &i H ti H ft Ό CM &l - I ti D - o oa Tf o

1" P Η -H

H ft Η Η Ό ω

P

0) >1 ID P 0) 01 PI >1 I p p >i O 01 ti >i >i CD 01 H <D O 01 +) P O X! Αί Η p ti >i H X> <D H ft >i X!

01XJ ΡΡ<ΰ O -P O

O-P O >i Ό P ti 01 '

H ti ti 01 ω ft X) H

X5 Id ΗΦ0 0 O 0

P O Η O Η Η Η H

Id) I N x! x! 0) x3 xl

01 Ό ftti -P -P p -P -P

i i ω i i >i i i 01 01 XI 01 O101 01 01 t 01

M r- 00 cn O H CM

HH Η H CM CM CM

13

DK 160281 B

ft σ O CM CM CO t"

gCJCO CD CD 'tf CO H

CflO CM Η H CM CM CM

tO

Dit) O

0 0 CO

CD Pi

ø tn P P P P P P

PH

fi fi h 'S· in cd 'tf 'tf >1 (ti to i>

<D

+j in pH

+j in cm m cm co cn

CO 00 C f" I I

!§# I 1 H l§ ^'S

P P 0I>iO^choh I 44 i Q) I N fil (Μ Ό Cd CM Ό

44 >ι H cd >ι P 4-1 >i H fi I O Pj " cd ,T!S

cd x >i κ ft cox ^ 5i!^h UiE -p [j £, •P Oli -POI ΟΙ I it)D β ιδΗ ir fiHqi

Μ .p P 'tf H cd P 'tf P P "tf H OIIO "O fi " <D

fi 11)¾ ‘N 0¾ Ή (Dt) "Μ ·γ1>0·Η 4Jco4 0(0 4 Ό Η >ιΗ I H >iH >i O >ιΗ I iHCM^ Ιί I ft H Ift

0 cd pi I fi Pi Pi I I HPlIfiP^-tiPfrl ft >ι I

p > H fi (!) ·ΡΊ flH p| H fi 0 P CQ. co fi (DX'tf OX'tf ,-^ ft Η Ό O H fit) O CM +>Ό0·Η OHI ft 00 " P O "

co Oli Tit) m I -Η I filHtifiHSoØtdfiH ft P H

+) Ot'-'dfOPt'-'fifi (dl'O id Η X P ΟΌΙ O Ό 1 .gø -HH i o ftn i o uHiPmmoft-rit^fiH-H^iSr-i

cd ofi i ko i? 0) “O H O -o ft I cd P I PlPlOtPPiPiOiP

tfl fi PCJICM (!) ficacMd OcQCM d) ft ti'tf-PI-HI 4JI-HI

4J ft | H " P I ri 'Id I rH *> P I P >i " I Γ" P H I Mjrl

fi O WHCOfttOrind mHMfttQCdfirl CDH+ICM CQrl+JN

o 4-1

-- I

>c I

Η X O

O CM

HP" Φ d Όη i

Λ ·Η >c I ί* I

Cd 0 il fi o m <-< EH P -H O O o fi

ΟΡΗ P H O

P P ti 'p (O H

CQICd = = = >( 5 P =

W H fi Λ fi -P

tn cm ft h t n 1

fi *. ø Ό 0 O

cd t" p I PM

ft Η Pi η Pt J·

t) " I fi CM I H

D CQ. 'tf O “"tf H

Η "Η Γ" " "

Η Η Ό Η H CO

0 I o

p 0) fi O P

>1 p <D 0) P >1 to & P rQ >1 2 fi to >i O to fi ØH O to H 0 0

PH H O P -¾ H

>i cd P -H P H ft to > P Λ p 5 p oh fi p o *d p H ft Cd fi fiøø ft ,fi 0 P id HP o o

PH ft O 4-1 >1 Η H

1 H 0 0 IMP! rfi

CO P Pi Ό ftø P P

1 I I 10 1 I

CO CQ CO CQ N CO to

CQ

i co »tf in co Γ" co

|jq CM CM CM CM CM CM

9 n 14

DK 160281 B

i

Pi in r— ro H co cd go r- o in in o oo

COO i—I CM CM 1—it—I i—I

10 ti Φ 0 0

CQ ti O

Φ tr ro -P Ή tiM-P-P-P-P-P-P >i ø co > η h ^ m io m 0 -P i

-P

>,(» a\ oo io cm r- na Λ oo oo oo oo r- oo

Ti

P

i ti I IW o

I I"· I I I I rd -H

ti H ti ti I ti ti M

I O H OH I O Η Γ— O Η I O Η -P -P H

Γ— Η J>i H H >i Γ- -H !>i H -H >i Γ— -H cd I >i

Η Μ I 0 Μ I Η Μ I Ml Η Μ I OOI

-P -PH +J H -PH IM-PH -PH N CM H

ti Η I CM -PICM Ή I M rdlCM Ή I N ti -CM

ti cdoi cd o i cd o i o i idoi ø η i ·— Ό CMC! M CM ti CM ti -P CM ti CM β ΛΗ ti o -p ø * ø -p - ø cd *-ø -p *· ø o-ø M 0 Η Η -P Η H 0 Η Η O Η H 0 Η H r) ø Ή •P Di Μ H Td tiH'OHH'OHH'ti O H Ti ti 1 *0 0 >i»ø Λ - 0 0-0Λ-0Η·>0·Ρ>ι0 tn -P -P cn ti O m ti > ø fi +) n C ti ro ti M i*i ti

P 0 ti I tn to I tn Η l tn ti i t n -P I t n OOP

More Λ>ι0Η>,0Ρι>ι0 0>ι0β>ι0 0Μ0

O ti O X M O X M O X M -P X M ø X Μ H Ti M

H Pi ·ΗΟΟι -HOft -HOft ftOft OOft W>ift

w O ti Μ I ti Μ I ti Μ I 0 Μ I 0 Μ 1 I ti I

.p Td "tf -P Ti ^ -Pd^f ild^ Td >0 -31 Pi i ^ H I !>i - l>i - I >i - I >i - I >i - I Γ- -

CQiH ωΐΗ CQ ti Η CQ ti H CO -ti H [QHH

I—1 0 rti

0 I

EH -=ρ I

-o

td H CM

•Η I -

O >iH

M X H

0 O - -P M ro

CO TS I

W >i ti tn rti 0 ti Η H r = r s s ø Td td tn I ø

Tf H c! C

p cm tn 0

-ØH

r- Μ Μ i Η Pi-P 0

O

0 N

MØ ti 0 0 >i M 0 0 Μ M CO >i Μ ti 0 >i >i ti 10 >i 0

M CO tQ -H O tO -H

>ι Μ Μ Η H O ,ti

tO >i >i ø .ti H -P

0 -P -P > -P ti M

H ti 0 H ti -P O

ti Λ Λ P. ø C! ti

-P O O O -P 0 H

1 Η Η Η Ρ, ϋ H

CQ ti ti ti 0 0 10

-P -P -P ti Ti Pi M

1 I I I I I >i CO CO CQ CO CO CO to f

to cn o H cm ro H

ti CM CO CO CO CO CO

H

15

DK 160281 B

Pj rH oo cm ro m g n ro oo oo H 'i

cao CM Η H CM CM

01 β Ό CD (1) οι Λ

φ t n +i -P -P +* -P

Ρ Ή p; ρ «a< 'i 'φ m >i id co >

CD

-P

4-1 CO 00 CM CM O

>)c)p oo Γ" oo oo σ' s

Dl r- .

t'» I I H I I I

η ϋ i o - a i o o

κνο«ψ CM I GUO ^ CM l CM I

CQ.H *> I - β Η H W I ‘fj 1 β HIH iw <n ro (D Η I H idnro Φ σ' ro φ Η Ρ i d I I -P PI l'zj I ' *d •P O β Η >|ΗΠ3 Ή O βΗ ·Ρ >ιΗΐΰ kH >1<Ρ *d Μ k4 β Ο >ι -Ρ X >ι d n!30>i d X >ι d ρ ιίΗτί ι rd Οβ β Η ·Η ι HOi fi , Οβ β —»O ιμι^Η βΡ-Ptn -Ρ k-i Ό Ή >ι Ρ -Ρ Ρ -Ρ Ρ -Ρ d> in ο +ι ι i cm ο Φ cd cd d ι ι cm +> Ό cd cd d Ό cd cd p (d no ι h >ig k k σι ο ι d >ig k h k 4J &i +J I cm β Οιββ I ft |>i I cm β Λβ I ft d ββ I ft

Cd <Di>i-<D 0-Hdl -P >i ·* <D 0 -Ρ d I >Ή S I

in +1 ο X ro -P Ρ Ό co β X ro ·ρ tfld'O'T •Η'βνο'ϊ +) CD dol'd ft I H * jft Ο I 'd -HIH - ft I H *·

poid O k P id 0 1s M Ο Ρ H d O l> I <H Or^lH

Ο β ·Η d >i β ·Ρ Η Ρ I Η -H'd >i β -HHPIH PH P 1 P

k-i ft ββ >ιββ Ρ ββ > ο β >1 ββ >ιββ θ' β -0βίΡΛ'>0β>)

w Ο -Ρββ-PCD ·Ρ 00. β Ο I -Ρ ββ -Ρ CD β CD. β) Ο I -Ρ CQ. β 0 I

l-HCDP I Η Η ·Η Η I ·Ρ CD Ρ I Η Ρ Ρ Ρ (HrP-rjrP η wdgft aiPPdcN wdEOitoHip'dcM co >ρ k-i ό cm ι—1

CD I

Λ >1 I

cd ><ί I o

EP Ό O H CM

•Η P >1 - 0 ddn

P >1 -P I

CD ββ CD β

-P *P g CD

in Ρ ι -p 01 k sd cn ι co cd β Η Η β d CM I CP = = = =

tji *· P CD

'd r- Ο P

Ρ Η β ft I β οαιρ ^ o

PI ^P

pnPd

CD

CD P CD

CD P >i P

p >1 CD in >1 CD >1 Μ P P 01 p in β >1 >ι β

>1 CD O in -P -P

in ,x -p p 5 ^ ο -P ft >i Λ d •p 'd o -Ρ o > ββ <d p d in -p -P CD ft ββ -P ft I 0 O 0 0 0 CO ‘P -P ·Ρ ·Ρ ·ρ ββ ββ ββ ββ ββ +J +) +) -Ρ -Ρ II II ι CO CO CO 10 1/1 in in co οο σ\ β4 ro ro ro ro ro

H

» 16

DK 160281 B

di o r~- co o gU oo *tf ro -tf

CQO Η H CM CM

in G "d

<D<1) O

t n co 0) tX> +> H +) +> +) +>

G P

>i id u> in -tf co > 0) +> +) -tf co -tf in >Ί o\P 00 Γ" <T\ oo

+3 Ti P

C- I II I

h r- a p a i - i hi r~· o i σ» 'tf ca a i - a i h p in - - i H ID-¾1 CdlO'tf -h d h end HH»· HH - cd tu tn >1 ID I 0 IH Η I Η H -H <D I IH I Hrl +) P I PI Η Ό P H (d >i >1^ -P ttJOPHmOPH I di CM X +5 I Μ PON ιίΡΟΪΧΉΒΙ I +>0+)O ' ^ G +JH-HI H-HI Cd CD >tf d id p Q) CM ID >d (ΰ4-)ΌΗ -ΡΉΌΗ ' - 0 flt) g ‘ 0 O I I N Ιβ I I N 4) SHrl O >l I Π

+>P ΉΛΟ I ΟΛΟ I li® I tJ τΐϋ 8 I

id dl ilINfl ·Η|Νβ 4JIHI diH CO G

tn +>>(-α)+5>ι-α)α)>ι >ιΟ O Ό H (D

+) +> d X co -H +) X ro -Η O X +5 cm PI |H

p a) ¢01¾ dol'd (tio+J-diap'd o »id + pH id id pH id oPtDro 01s o id tp G QtV >ιβϋΤ)>ιβΗΤ)6ΐΗΗΡβΗ — dl 0) >1+5 P 0) >1+5 tn +5 >i l d +5 -H tn >i

O +5+5+)0) Ti +5 +> 0) +) +5 8 0) +1 cd lp 0) I

Η I H 0) p I H 0) p I H <D Η I Η H P H

CO Ti S di W’dgdiCO'dH'd WHtJ di CM H

0) I I

+31 >1 d

id >ι I X <D

Eh X I O O -H

0 H CM P I d Ό P >i - d 8 id ri Ό +5 CO >iio d O >i+> I +5 H d> P +5 0) d -H I 0)

CD H g 0) P P P

+) P I -H +> O di t n +> a ό i d i t n I CD Id r—I Η ΊΓ tn HHd= CMip-£5 = d CM I d) - -H H o

cd - P 0) 8 TP I -H

t n r- o P ι> i Η Ό

d H p di H 8 >1 I

P -Hid -σ« +5 o

Cd+1 "tf O Cd — +) CM

Hl - -Η H 8 0) -

HcnH'd hid gtn 0) 0)

P 0) P

0) >1 P >1 I

P cn >1 tn d >1 o tn 0) o tn -Η O Μ h 0 +5 Η -H dl

•H +j +5 *d O

+5 d +> Ti p +) cd d fl) di

1 +> (d O O

CO di O -Η -H

0) 0) +5 +5 0) +5 T) +) +) p 1 I I I >1 to co co co tn in O H CM co +5 'tf 'tf <tf m 17

DK 160281 B

Eksempler1 44 til 86

Eksemplerne 1 til 43 gentages, men acetonen erstattes af det samme rumfang dimethylformamid. Der opnås tilsvarende resultater,som de der er opnået i ek-5 semplerne 1 til 43.

Sammenligningseksempel 1

Eksempel 1 gentages, men triethylaminen, der virkede som syrebindende middel, erstattes af en ækvivalent molær mængde andre aminer, der er anført i den 10 nedenstående tabel II, der ligeledes anfører de opnåede udbytter. Med pyridin kan syntesen ikke udføres. Med cyclohexylamin er udbyttet meget lavt. n-Butylaminen giver et udbytte, der er 4 gange mindre end ved tri-alkylaminerne, der anvendes ifølge opfindelsen.

15 Tabel II

_Amin_Udbytte_ pyridin 0% cyclohexylamin 15% n-butylamin 20% 20 tributylamin 75% triethylamin 78%

Dette eksempel viser, at valget af syrebindende middel er bestemmende for fremgangsmåden ifølge opfin-25 delsen. Da der i 1. trin ifølge den kendte teknik ikke arbejdes i acetone eller dimethylformamid, har man aldrig erkendt vigtigheden af dette valg.

Sammenligningseksempel 2

Eksempel 1 gentages, men acetonen erstattes af 30 et ækvivalent rumfang af de opløsningsmidler, der er anført i tabel III, der ligeledes giver udbytterne og urenhederne.

Udbyttet med methylisobutylketon, der dog ligner acetone,er kun 39%,med methylethylketon er udbyttet 35 70% . Danne forskel i udbytte på 7% (10% relativt) er

' DK 160281 B

18 allerede bemærkelsesværdig, hertil kommer at den opnåede S-thioester yderligere er urén,og at de efterfølgende nødvendige rensningstrin nedsætter udbyttet ganske meget og forøger varigheden af den industrielle syntese.

5_Tabel III __

Opløsningsmiddel Udbytte + polære - polære . ............... urenheder ' ' urenheder'

Acetonitril 54% 3 - +,++,+ 2 - ±r ++

Η Μ P T

10 (hexamethylphos- . phor.).t.riamid 60% 5 - +,+,+,+,+ 1 ± D M S O (dimethyl- sulfoxid) 55% 4 - +,+,+,+ 1 - ++

Μ E C

15 (methylethyl- keton) 70% 3 - 1 - ++

Μ I B C

(methylisobutyl- keton) 39% 4 - +,+,+,++ 1 - ++ 20 d M F (dimethyl-formamid) eller acetone ifølge opfindelsen 77% 1 - - 1 - +

Urenhedernes polaritet udtrykkes ved deres Rf-værdi 25 ved tyndtlagschromatografi i forhold til JO 1016 (tixo-cortolpivalat) i elueringsmidlet benzen-acetone 7/3 (v/v).

Deres omtrentlige : maengde er proportional med antallet af +.

30 Sammenligningseksempel 3

Eksempel 1 gentages, men methansulfochloridet erstattes af en lige stor molær mængde p-toluensulfo-chlorid.

Sulfoneringsreaktionen finder ikke sted.

Claims (9)

15 Som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse af D.M.F. som opløsningsmiddel fremstilles natrium- S-thiopivalat udfra 39,2 g S-thiopivalinsyre og 17,9 g natriummethylat i 0,5 liter D.M.F. Den i det foregående trin opnåede orangefarvede 20 opløsning sættes til opløsningen af natriumsaltet. Blandingen holdes 45 minutter under omrøring ved 20°C, hvorpå der på 30 minutter tilsættes 1,4 liter demineraliseret vand for at udfælde produktet. Omrøringen opretholdes i 30 minutter, produktet filtreres og 25 vaskes med vand. Efter tørring i vakuum ved 50°C opnås 115 g 11β,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21-yl-S-thio-pivalat (udbytte = 90,1%). Produktet krystalliseres i ethanol som i eksempel 1. 30

1. Fremgangsmåde til fremstilling af steroid-S-thioesterderivater med den almene formel A— CH2— S — COR 35 hvor R er alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl eller alkyl-aryl, idet arylgrupper eventuelt er substitueret med halogen eller lavere alkoxy i o-, m- eller p-stilling, og A er en monovalent steroidgruppe med den almene formel I DK 160281B Uo 10 p hvor R er hydrogen eller hydroxy, 2 R er hydrogen eller a-methyl eller β-methyl, 15. er 3-hydroxymethylen eller carbonyl, 4 R er hydrogen eller fluor, R5 og R6 hver er hydrogen eller sammen danner en yderligere binding mellem de carbonatomer, der bærer dem, og n 20 r' er hydrogen eller fluor, ved hvilken en alkohol med formlen A-CH2OH hvor A er som ovenfor defineret, sulfoneres med et sulfoneringsmiddel med formlen 25 o - (R°SO,) -Y δ n O hvor R er en monovalent mættet carbonhydridgruppe, n er 1 eller 2, og Y er oxygen, når n = 2, og halogen, når n = 1, i et opløsnings- eller suspensionsmiddel i nær-20 værelse af et støkiometrisk overskud af en amin som syrebindende middel til opnåelse af et sulfonat med formlen II O A -CH, O —· S -R8 (II) ^ II o 35 o hvor A og R er som ovenfor defineret, hvilket sulfonat S-thiocarboxyleres ved omsætning med en opløsning i acetone eller dimethylformamid af et thiocarboxylat med DK 160281 B formlen M- S -CO -R hvor R er som ovenfor defineret, og M er et alkalimetal eller en trialkylamingruppe, kendetegnet 56ved, at sulfoneringen udføres i samme medium, som anvendes til S-thiocarboxyleringen, og at aminen er en lavere trialkylamin, og at S-thiocarboxyleringen udføres ved at bringe opløsningen eller suspensionen af sulfonat-mellemproduktet direkte i kontakt med S-thiocarboxylat-10 opløsningen uden mellemliggende isolering af sulfonatet.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der ved sulfoneringstrinnet anvendes fra 3 til 15 liter suspensions- eller opløsningsmiddel pr. mol anvendt alkohol.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at Y er oxygen, chlor eller brom.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der anvendes fra 1,1 til 3 mol, fortrinsvis fra 1,25 til 1,75 mol 20 sulfoneringsmiddel pr. mol alkohol.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det syrebindende middel er en trialkylamin med fra 2 til 6 carbon-atomer.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at sulfoneringen udføres i nærværelse af op til 5 mol syrebindende middel pr. mol alkohol.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 50 kravene 1-6, kendetegnet ved, at sulfoneringen udføres under konstant omrøring af reaktionsblandingen i ca. 5 minutter til 1 1/2 time ved ca. -5 til +10°C.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 35 kravene 1-7, kendetegnet ved, at der til fremstilling af S-thiocarboxylatopløsningen anvendes fra 1,3 til 10 liter, fortrinsvis fra 1,5 til 5 liter og navnlig fra 1,5 til 2 liter opløsningsmiddel pr. mol i DK 160281 B t S-thiosyre.

9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af J kravene 1-8, kendetegnet ved, at reaktionsblandingen ved S-thiocarboxyleringen opvarmes til mellem ! 5 20 og 25°C i ca. 1 til 3 timer.