FR2636624A1 - Procede d'inversion stereochimique d'une fonction hydroxy d'un ester par un processus reactionnel de mitsunobu modifie - Google Patents
Procede d'inversion stereochimique d'une fonction hydroxy d'un ester par un processus reactionnel de mitsunobu modifie Download PDFInfo
- Publication number
- FR2636624A1 FR2636624A1 FR8911828A FR8911828A FR2636624A1 FR 2636624 A1 FR2636624 A1 FR 2636624A1 FR 8911828 A FR8911828 A FR 8911828A FR 8911828 A FR8911828 A FR 8911828A FR 2636624 A1 FR2636624 A1 FR 2636624A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- hydroxy
- acid
- cis
- ester
- trialkylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- -1 HYDROXY FUNCTION Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N sulfoformic acid Chemical compound OC(=O)S(O)(=O)=O DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 10
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 abstract description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 abstract description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SWGZHHCRMZDRSN-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 1-phenoxypropan-2-ylhydrazine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NNC(C)COC1=CC=CC=C1 SWGZHHCRMZDRSN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical class COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Procédé d'inversion de la fonction hydroxy d'un dérivé de la L-trans-hydroxy proline en le sulfonate de L-cis-hydroxy proline correspondant. Le procédé consiste : a) à faire réagir un hydroxy ester avec un acide sulfonique, un composé du phosphore trivalent, un composé azoque et une trialkylamine en présence d'un solvant organique; b) à hydrolyser et à acidifier partiellement le mélange réactionnel; c) à récupérer le complexe cristallisé obtenu comme sous-produit; d) à acidifier le filtrat; e) à récupérer le sulfonate de L-cis-hydroxy proline cristallisé. Application à la préparation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine tels que le fosinopril.
Description
PROCEDE D'INVERSION STEREOCHIMIQUE
D'UNE FONCTION HYDROXY D'UN ESTER
PAR UN PROCESSUS REACTIONNEL DE MITSUNOBU MODIFIE
La présente invention concerne un procédé réaction-
nel de Mitsunobu modifié permettant la conversion stéréochimi- que d'une fonction hydroxy de façon à former le sulfonate épimère, et plus particulièrement de transformer la fonction
hydroxy d'un dérivé de L-trans-hydroxy praline en le sulfo-
nate de L-cis-hydroxy proline correspondant.
La préparation d'inhibiteurs de l'enzyme de conver-
sion de l'angiotensine tels que le fosinopril fait intervenir
une série d'étapes compliquée. La stéréospécificité des pro-
duits intermédiaires est très importante, et souvent diffi-
cile à maîtriser. L'une des séries d'étapes utilisées pour opérer la synthèse fait intervenir la transformation de l'ester méthylique de la Nbenzoyl-trans-4-hydroxy-L-proline (voir A ci-dessous) en ester méthylique de cis-mésylate (voir B ci-dessous), par le procédé de lactonisation suivant:
QH OS02 CH3
tA) n/ PoV PhC Fh
(A) CO2CH3 CO2CH3
OSO2CH3 OS02CH3 OH
(C) (B)
Le mésylate (C) est un intermédiaire utile de pré-
paration du fosinopril.
Cependant, ce procédé nécessite plusieurs étapes et est difficile. Le recours à plusieurs étapes pourrait aboutir à une mauvaise maîtrise de l'intégrité stéréochimi- que de l'acide mésylate, avec pour résultat la formation
d'épimères cis et trans. Une mauvaise maîtrise stéréochimi-
que provoque un problème important étant donné qu'une alky-
lation de Friedel-Craftsultérieure se fait elle aussi avec
inversion. Le mauvais rendement de l'une ou l'autre des éta-
pes pourrait finalement aboutir à des isomères cyclohexyli-
ques du fosinopril sodium, et poser ultérieurement des pro-
blèmes de purification.
C'est pourquoi une tentative a été faite pour sim-
plifier le mode opératoire utilisant le procédé de Mitsunobu, comme indiqué dans "Synthesis" (1981), p. 1 à 28. Cependant,
le procédé de Mitsunobu classique s'est avéré trop incom-
mode pour présenter un intérêt commercial. Le procédé a été
modifié de façon à mieux répondre aux besoins d'une applica-.
tion commerciale.
L'invention prévoit la combinaison d'un dérivé d'hydroxy proline avec un acide sulfonique par préparation d'un sulfonate d'ammonium in situ, au lieu de l'utilisation
d'une préparation discrète d'un sulfonate de zinc. Cela sup-
prime l'une des étapes du procédé de Mitsunobu, comme indi-
qué par Galynker et Still dans "Tetrahedron Letters" (1982),
vol. 23, n 43, pages 4461-4464. De plus, la plus grande par-
tie des sous-produits de laréactionpeut maintenant être éli-
minée par filtration, car, de manière inattendue, il se forme comme sousproduit un complexe 1: 1 qui cristallise par acidification partielle. Cela rend inutile le procédé
de chromatographie peu commode qui est généralement néces-
saire. Par conséquent, le nouveau procédé simplifie énormé-
ment le mode opératoire de purification.
Conformément à la présente invention, il est fourni un procédé d'inversion de la fonction hydroxy d'un dérivé de la L-trans-hydroxy- proline en le sulfonate de L-cis-hydroxy proline correspondant, comprenant les étapes suivantes: a) réaction d'un hydroxy ester avec un acide sulfonique, un composé du phosphore trivalent, un composé azolque et une trialkylamine, en présence d'un solvant organique inerte;
b) hydrolyse et acidification partielle du mélange réaction-
nel; c) récupération du complexe cristallisé obtenu comme sous-produit; d) acidification du filtrat; et e) récupération
du sulfonate de L-cis-hydroxy proline cristallisé.
Dans ses termes les plus larges, l'invention met en jeu un procédé simplifié d'inversion de la fonction hydroxy d'un dérivé de la L-transhydroxy proline en le sulfonate de
L-cis-hydroxy praline correspondant par une réaction de Mit-
sunobu modifiée. Le procédé fait intervenir un dérivé de l'hydroxy proline, un composé azoTque, un composé du phcsphore trivalent (généralement latriphénylphosphine), un acide sulfonique (généralement l'acide méthanesulfonique), et une source permettant la formation d'un sel organique de l'acide
sulfonique (généralement une trialkylamine, et plus particu-
lièrement la triéthylamine). Les sous-produits de la réaction sont l'oxyde de phosphine et le dérivé azoîque réduit (un dérivé de l'hydrazine) qui forment comme sous-produit un
complexe 1:1 qui cristallise par acidification partielle.
Le procédé de Mitsunobu permet la formation de
l'ester épimère d'un alcool secondaire. Généralement la for-
mation d'un sel de zinc de l'acide sulfonique est une étape
obligatoire. Cependant, le procédé s'est avéré trop peu com-
mode pour être utilisable pour la synthèse commerciale d'un produit. La présente invention ne nécessite pas la formation préalable du sel de zinc à partir de l'acide sulfonique,mais
préconise plutôt l'utilisation d'une trialkylamine conjointe-
ment avec l'acide sulfonique.
En conséquence, les étapes de préparation et d'iso-
lement du sel de zinc ont été supprimées. De même, dans les
conditions de réaction choisies, et avec les réactifs préfé-
rés, le recours à la chromatographie pour éliminer les sous-
produits a été supprimé.
Le sulfonate de cis-hydroxy proline a été produit avec des taux très bas de contamination par le sulfonate de
trans-hydroxy proline, par un procédé simple en deux étapes.
Le procédé de Mitsunobu modifié est schématisé dans la séquence réactionnelle I, et l'opération ultérieure d'hydrolyse et d'acidification est schématisée dans la séquence réactionnelle II. SéquenceréactionnelleI OH acide sulfonique R2 i CcipoSé du phosphore trivale.nt oxvde de y-. *orçcsé azoïque prCie # ltrialkylamine o Co:I dérivé azoTque solvant organique réduit /1 base aide Séquc réacticnnrelle II osa" de
9 u- ccmp exe cxvde de phtsphine -
o o dérivé d'hydrazine Comme le montre le schéma réactionnel I, on fait réagir un dérivé de proline, dans lequel R est un radical
alkyle ayant de I à 10 atomes de carbone et R2 est un radi-
cal phényle, ou phényle alkyl- ou halo-substitué, avec de l'acide sulfonique tel qu'un acide alkyl-,ou aryl-, ou aryl substitué-sulfonique, un composé du phosphcre trivalet.t, tel que la triphénylphosphine, un composé azoîque tel que le dialkylazo dicarboxylate, et une source permettant la formation d'un sel organique, telle qu'une trialkylamine,
dans laquelle le radical alkyle a de 1 à 10 atomes de car-
bone, en présence d'un solvant organique inerte, tel que le toluène. La température de la réaction peut aller de 40 C
environ à 100 C environ, et est de préference égale à 80 C en-
viron. La durée de la réaction peut aller de 32 heures envi-
ron à 2 heures environ, et est de préférence comprise entre environ 2 heures et environ 5 heures, suivant la température de la réaction. Il se forme un ester d'acide cis-sulfonate carboxylique, et les sous-produits de la réaction sont un
oxyde de phosphine et un dérivé azoTque réduit (dérivé d'hy-
drazine). Dans la séquence réactionnelle II, on hydrolyse l'ester d'acide cis-sulfonate carboxylique, que l'on n'isole
pas, et on l'acidifie partiellement, ce qui permet à un sous-
produit, un complexe 1:1 d'oxyde de phosphine et de dérivé
d'hydrazine,de cristalliser. On élimine ce complexe par fil-
tration. On sépare le filtrat biphasique, on lave la phase aqueuse avec un solvant convenable, tel que le toluène, on acidifie, et on recueille par filtration les cristaux d'acide
cis-sulfonate carboxylique. Dans la forme de réalisation pré-
férée de l'invention, on fait réagir l'ester méthylique de
la N-benzoyl-trans-4-hydroxy-L-proline avec de l'acide métha-
nesulfonique, de la triphénylphosphine, du diisopropyl azo-
dicarboxylate et de la triéthylamine pour former de l'ester méthylique de cis-mésylate, de l'oxyde de phosphine et un dérivé azoique réduit. On traite le mélange réactionnel par de la soude aqueuse, puis on l'acidifie partiellement avec
de l'acide chlorhydrique. On élimine par filtration ie sous-
produit, qui est un complexe cristallisé d'oxyde de tri-
phénylphosphine et de diisopropyl hydrazinodicarbcxylate dans un rapport 1:1. On sépare le filtrat biphasique et on
lave la phase aqueuse avec du toluène, puis on acidifie. Il.
se forme des cristaux d'acide cis-mésylate carboxylique,que
l'on recueille par filtration.
L'exemple suivant illustre le procédé particulier
de préparation de composés conformément à cette invention.
Cet exemple est illustratif et ne doit pas être considéré comme limitant le champ d'application de' l'invention tel
qu'il est défini dans les revendications annexées.
EXEMPLE 1
A un ballon à fond rond et à 5 cols de 1000 ml, équipé d'un agitateur mécanique à palettes, d'un réfrigérant à reflux avec un tube desséchant contenant du sulfate de calcium, et d'une enveloppe chauffante à thermostat, on a ajouté 250 ml de toluène (poids moléculaire 92,14, 0,867 g/ ml), 7,78 ml d'acide méthanesulfonique (PM 96,19, 0,12 mole, 1,483 g/ml) et 16,73 ml de triéthylamine (PM 101,19,
0,12 mole, 0,726 g/ml), la température s'élevant à 35-40 C.
On a continué la réaction en ajoutant 32,79 g de triphényl-
phosphine (TPP, PM 262,29, 0,125 mole), et 24,93 g d'ester
méthylique de N-benzoyl-trans-4-hydroxy-L-proline. A la sus-
pension, on a ensuite ajouté 24,38 ml de diisopropyl azodi-
carboxylate ("DIAD", PM 202,21, 0,125 mole, 1,27 g/ml), la température s'élevant à 55 C environ. On a ensuite chauffé rapidement la suspension à C + 20C, et on l'a maintenue à cette température pendant 2 à 5 heures, jusqu'à ce que la réaction soit complète,
d'après l'analyse par chromatographie liquide à haute pres-
sion (HPLC).
Les esters méthyliques de mésylate intermédiaires
se forment dans un rapport supérieur ou égal à 97:3 des iso-
mères cis et trans.
On a refroidi à 20-30OC la solution brun crangé, et on l'a stabilisée en lui ajoutant 75 ml d'eau. On a ensuite traité le mélange biphasique par 15,0 ml de soude iON et oi
l'a agité énergiquement.
On a ensuite acidifié le mélange triphasique résul-
tant à pH 6-7 avec environ 11 ml d'acide chlorhydrique con-
centré, et on l'a refroidi à 0-50C.
On a séparé le sous-produit par filtration et on l'a lavé avec 35 ml d'eau à 0-5 C (le volume des gâteaux était
d'environ 75 à 90 ml}. On a réuni les filtrats.
Par séchage sous vide à 400C, on a récupéré 45,14 à 50,77 g de solide, p. f. 113!- 115 C environ. Cette matière se composait d'oxyde de triphénylphosphine et de diisopropyl azodicarboxylate réduit, dans un rapport de 1:1 environ,
d'après l'analyse RMN.
On a réchauffé le filtrat biphasique à 20-25 C et on a séparé les phases. On a lavé avec 50 ml de toluène la phase aqueuse jaune clair légèrement opaque, et on a réuni
les phases organiques.
On a réchauffé la phase aqueuse riche à 45 C-55 C environ, et on l'a acidifiée à pH 4,0 environ avec 2 à 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a ensuite refroidi la solution pour amorcer la cristallisation et on l'a ensemencée avec 50 mg d'acide cis-mésylate. On a maintenu la suspension en développement à la température de cristallisation pendant
minutes environ.
On a acidifié la suspension sur un laps de temps de à 30 minutes environ, à un pH de 1,0 environ à l'aide de 7 à
8 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a maintenu la sus-
pension à 50 C pendant 30 minutes.
On a ensuite refroidi la suspension à 0-5 C envi-
ron en 30 à 60 minutes, et on l'a maintenue à cette tempéra-
ture pendant une heure environ. On a lavé le gâteau avec deux fois 75 ml d'eau à 0-50C, ou bien jusqu'à ce que des quantités négligeables de chlorure soient éluées dans les filtrats. Par séchage sous vide à 40 C, on a récupéré 24,97 à 26,85 g d'acide cis-mésylate, soit un rendement non corrigé
de 79,7 à 85,7 %.
L'analyse HPLC du produit révèle qu'il y a généra-
lement moins de 0,1 % d'impuretés isomères. Le produit final
avait un point de fusion de 168-1710C environ.
Claims (10)
1. Procédé d'inversion de la fonction hydroxy d'un
dérivé de la L-trans-hydroxy praline en le sulfonate de L-cis-
hydroxy praline correspondant. procédé qui consiste: a) à faire réagir un hydroxy ester avec un acide sulfonique, un composé dJ phosphore trivalent, un composé azoîque et une
trialkylamine en présence d'un solvant organique; b) à hydro-
lyser et à acidifier partiellement le mélange réactionnel;
c) à récupérer le complexe cristallisé obtenu comme sous-
produit; d) à acidifier le filtrat; e) à récupérer le sulfo-
nate de L-cis-hvdroxy praline cristallisé.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dérivé de proline a pour formule OR dans laquelle R1 est un radical alkyle ayant de I à 10 atomes de carbcne et R2 est un radical phényle, ou phényle alkv- ou halosubstitué.
3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'acide sulfonique est un acide alkylsulfonique, ou un acide
aryl- ou aryl substitué-sulfonique.
4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le
composé du phosphore trivalent est la triphénylphosphine.
5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le
composé azoique est le dialkyl azodicarboxylate.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la
trialkylamine est la triéthylamine.
7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la température de la réaction dans l'étape (a) s'échelonne entre 40 C et 100 C pour une durée de réaction de 32 heures a
2 heures.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel la température est égale à 80 C environ et la durée de la
réaction est comprise entre 2 et 5 heures.
9. Procédé de préparation du sulfonate épimère de
la fonction 4-hydroxv de l'ester méthylique de la N-benzoyl-
trans-4-hydroxy-L-proline par réaction de l'ester avec un
acide sulfonique, un composé du phosphore trivalent, un com-
posé azoîque, et la trialkylamine, dans un solvant organique
inerte, hydrolyse et acidification partielle du mélange réac-
tionnel, séparation par filtration du complexe obtenu comme sous-produit, lavage du filtrat avec un solvant organique inerte, acidification du filtrat, et filtration de l'acide
cis-sulfonate carboxylique résultant.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel l'acide sulfonique est l'acide méthanesulfonique, le composé du phosphore trivalent est la triphénylphosphine, le composé azoique est le diisopropyl azodicarboxylate, la trialkylamine est la triéthylamine et le solvant organique inerte est le
toluène, et le produit final est l'acide cis-méthane sulfo-
nate carboxylique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/245,086 US4912230A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Process for stereochemically inverting a hydroxy function of an ester by a modified Mitsunobu reaction process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2636624A1 true FR2636624A1 (fr) | 1990-03-23 |
| FR2636624B1 FR2636624B1 (fr) | 1993-08-20 |
Family
ID=22925224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8911828A Expired - Lifetime FR2636624B1 (fr) | 1988-09-16 | 1989-09-11 | Procede d'inversion stereochimique d'une fonction hydroxy d'un ester par un processus reactionnel de mitsunobu modifie |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912230A (fr) |
| DE (1) | DE3931134C2 (fr) |
| FR (1) | FR2636624B1 (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102336697A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-02-01 | 兰州晨曦生物科技有限责任公司 | 一种(2s,4s)-4-羟脯氨酸合成方法 |
| CN102344399A (zh) * | 2011-08-06 | 2012-02-08 | 武汉启瑞药业有限公司 | (2s,4s)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸立体异构体及其盐的制备方法 |
| CN111484997B (zh) * | 2019-01-25 | 2022-06-28 | 中国科学院天津工业生物技术研究所 | 反式-l-羟脯氨酸的生产菌株及其构建方法和应用 |
-
1988
- 1988-09-16 US US07/245,086 patent/US4912230A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-11 FR FR8911828A patent/FR2636624B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-18 DE DE3931134A patent/DE3931134C2/de not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 113, 1990, page 839, résumé no. 153014j, Columbus, Ohio, US; D. PAPAIOANNOU et al.: "Simple synthesis of cis-4-hydroxy-L-proline and derivatives suitable for use as intermediates in peptide synthesis", & ACTA CHEM. SCAND. 1990, 44(3), 243-51 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 99, 1983, pages 634-635, résumé no. 140317c, Columbus, Ohio, US; M. BOWERS-NEMIA et al.: "A short improved synthesis of N-substituted 5-aza-2-oxa-3-oxobicyclo[2.2.1Üheptanes", & HETEROCYCLES 1983, 20(5), 817-28 * |
| SYNTHESIS - INTERNATIONAL JOURNAL OF METHODS IN SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, no. 1, janvier 1981, pages 1-28; O. MITSUNOBU: "The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products" * |
| TETRAHEDRON LETTERS, vol. 23, no. 43, 1982, pages 4461-4464, Pergamon Press Ltd, GB; I. GALYNKER et al.: "A simple method for tosylation with inversion" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3931134A1 (de) | 1990-03-22 |
| FR2636624B1 (fr) | 1993-08-20 |
| DE3931134C2 (de) | 2001-08-02 |
| US4912230A (en) | 1990-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0403351B2 (fr) | Procédé de préparation de l'acide ascorbique | |
| EP0729936B1 (fr) | Procédé de synthèse d'acides acryliques alpha-substitués et N-(mercaptoacyl) amino acides | |
| EP0377381A1 (fr) | Procédé de préparation du phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 phtalimidométhyl-2 cyclopropane Z | |
| JPH1180149A (ja) | （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法 | |
| FR2601005A1 (fr) | Procede de preparation d'esters alkyliques de l'acide cyano-2 tetrachlorobenzoique | |
| FR2636624A1 (fr) | Procede d'inversion stereochimique d'une fonction hydroxy d'un ester par un processus reactionnel de mitsunobu modifie | |
| JP2004511475A (ja) | ラセミ体チオクト酸の製造方法 | |
| EP0072293B1 (fr) | Procédé de préparation de l'acide ursodésoxycholique à partir de l'acide 3 alpha, 7 beta, 12 alpha-trihydroxycholanique et produits intermédiaires utilisés | |
| Ramana Reddy et al. | Thioglycolates in the synthesis of bis (styryl)-sulfones | |
| EP0071500A1 (fr) | Procédé de préparation d'amino-4 butyramide | |
| KR20050121258A (ko) | 9-시스 레티노산의 제조 방법 | |
| EP0679629B1 (fr) | Procédé de préparation d'un acide alpha-(hydroxyphenoxy)-alcanecarboxylique optiquement actif et de ses dérivés | |
| FR2497200A1 (fr) | Composes d'acide fluoromethylthioacetique | |
| EP0059659B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 4-méthyl 3-formyl pentanoique, leur procédé de préparation et leur application à la préparation de dérivés cycliques | |
| EP1735297B1 (fr) | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines | |
| BE901069A (fr) | Procede de synthese d'acide ursodesoxycholique conjugue avec la taurine et produit ainsi obtenu. | |
| FR2574792A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives de pyrrolidine | |
| RU2234492C1 (ru) | Способ получения 2,3,4-триметоксибензальдегида | |
| FR2543547A1 (fr) | Nouveaux mono et bis-chlorosulfonates, utiles notamment comme intermediaires, et leurs procedes de preparation | |
| KR100503267B1 (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 | |
| US4232169A (en) | Process for preparing alpha-oxo-esters | |
| JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
| EP0539451B1 (fr) | Vinylsulfonyl pristinamycine et sa preparation | |
| KR100518933B1 (ko) | 옥사졸린-아제티디논 유도체의 정제방법 | |
| FR2590894A1 (fr) | Derives d'acide amino-4 butanoique, leur procede de preparation et leur utilisation |