CH648485A5 - Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie. - Google Patents
Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie. Download PDFInfo
- Publication number
- CH648485A5 CH648485A5 CH5142/81A CH514281A CH648485A5 CH 648485 A5 CH648485 A5 CH 648485A5 CH 5142/81 A CH5142/81 A CH 5142/81A CH 514281 A CH514281 A CH 514281A CH 648485 A5 CH648485 A5 CH 648485A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- prostate
- therapy
- testolactone
- prophylaxis
- estrogens
- Prior art date
Links
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 title claims description 25
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 11
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 title claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 5
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 claims description 12
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 7
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 206010047363 Vesical fistula Diseases 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 DKVSUQWCZQBWCP-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N gestonorone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha)-Androsta-4,6-diene-3,17-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C=CC2=C1 YEWSFUFGMDJFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 4-androstene-3,6,17-trione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 PJMNEPMSGCRSRC-IEVKOWOJSA-N 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001483078 Phyto Species 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- DJPZSBANTAQNFN-PXQJOHHUSA-N testosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 DJPZSBANTAQNFN-PXQJOHHUSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie. Bei der' Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Ver-grösserung der Prostata, die von der sogenannten «inneren» Prostata ihren Ausgang nimmt. Die Beschwerden sind vor allem auf die auftretenden Obstruktionen der Harnröhre zurückzuführen. Die Blasenentleerung ist erschwert, und es kommt zu Restharnretentionen. Ohne operativen Eingriff kann es zu Harnstoffvergiftungen kommen.
Bisland ist eine medikamentöse Behandlung dieser sehr häufigen Erkrankung bei älteren Männern kaum möglich. Die für diesen Zweck benutzten Phyto-Präparate, wie zum Beispiel ß-Sitosterin, Mischungen aus verschiedenen Pflanzenextrakten und Kombinationen aus Pflanzenextrakten mit dem neurotropen Spasmolytikum Azoniaspirochlorid erwiesen sich in einer einjährigen Studie als unwirksam. Zwar empfanden die Patienten unter der Therapie eine Besserung der Miktionssymptomatik, eine Rückbildung der hyperplastischen Prostata wurde jedoch nicht erzielt.
Auch Hormone finden Anwendung bei der Behandlung der Prostatahyperplasie; von diesen Substanzen ist insbesondere das Depot-Gestagen Gestonoroncapronat zu nennen. Im Vergleich mit den Phyto-Präparaten wird mit Gestonoroncapronat eine bessere Wirkung erzielt. Die vor der Behandlung verlängerte Miktionsdauer wird deutlich verkürzt und der maximale Flowwert (Urinfluss in der Zeiteinheit) verbessert. Eine deutliche Reduktion der Adenomgrösse ist aber auch hier nicht festzustellen.
In der US-Patentschrift 3 423 507 wird die Behandlung der Prostatahypertrophie mit den gestagen und antiandrogen wirkenden Estern des 6-Chlor-17-hydroxy-la,2a-methy-len-pregna-4,6-dien-3,20-dions (Cyproteronestern) beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, dass auch unter dieser Behandlung nur eine teilweise Rückbildung der Hyperplasie eintritt.
In der DE-OS 2 817 157 wird zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie die Verwendung von AntiÖstrogenen in Kombination mit antiandrogen wirkenden Substanzen vorgeschlagen. Doch die Anwendung von AntiÖstrogenen ist nur in einem bestimmten Dosisbereich möglich, da bei höheren Dosen auch Antiöströgene agonistisch (als Östrogene) wirken.
Bei der Prostatahyperplasie handelt es sich um eine gutartige Vergrösserung der Prostata, wobei in wechselndem Ausmass Interstitium (Stroma) und Epithel beteiligt sind. Als Ursache kann u.a. eine Verschiebung des Östrogen/ Androgen-Verhältnisses zugunsten der Östrogene angesehen werden. In verschiedenen Untersuchungen hat sich gezeigt, dass bei älteren Männern die Serumtestosteronkonzentratio-
nen abfallen; gleichzeitig nimmt der Anteil an SHBG (sex hormone binding globuline, spezifisches Transportprotein für Steroide) zu, so dass die biologische Verfügbarkeit an Androgenen noch weiter abnimmt^
Die beim Manne vorhandenen Östrogene stammen vorwiegend aus der peripheren Aromatisierung von androgenen Hormonen und nicht aus der testikulären Biosynthese (H.U. Schweikert: «Befunde zum Androgenmetabolismus» in 'An-drogenisierungserscheinungen bei der Frau', Herausgeber: J. Hammerstein, U. Lachnit-Fixson, F. Neumann und G. Ple-wig, S. 42-50, Excerpta Medica (1979), Amsterdam, Oxford, Princeton; MacDonald, P.C., Rombaut, R.P. und P.K. Sii-teri (1967): «Plasma precursors of estrogen. I. Extent of conversion of plasma A4-androstenedione to estrone in normal males and nonpregnant normal, castrate and adrenalectomi-zed females». J. Clin. Endocrinol. Metab. 27,1103-1111; Weinstein, R.L., Kelch R.P., Jenner, M.R., Kaplan, S.L und M.M. Grumbach (1974): «Sécrétion of unconjugated androgens and estrogens by the normal and abnormal testis before and after human chorionic gonadotropin». J. Clin. Invest. 53,1-6).
Ausserdem wurde gefunden, dass Östrogene auch in der Prostata selbst durch Aromatisierung von Androgenen entstehen, wobei festgestellt wurde, dass Fibroblasten-Kulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblasten-Kulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen (H.U. Schweikert (1979): «Conversion of androstenedione to estrone in human fibroblasts cultured from prostate, genital and nongenital skin». Horm. Metab. Res. 11, 635-540; Schweikert, H.U., Hein, HJ. und F.H. Schröder: «Androgen meta-bolism in fibroblasts from human benign prostatic hyperpla-sia, prostatic carcinoma and nongenital skin» in 'Steroid re-ceptors, metabolism and prostatic cancer'. Herausgeber: F.H. Schröder und H. J. de Voogt. S. 126-133, Excerpta Medica (1980), International Congress Series No. 494, Amsterdam, Oxford, Princeton).
Da die Prostata des Mannes Östrogenrezeptoren besitzt und das Interstitium (Stroma) Zielorgan für Östrogene ist, kommt es durch Östrogene zur Stimulierung des fibromuskulären Gewebes. Daraus folgt, dass beim Menschen die Prostatahyperplasie vorwiegend eine durch Östrogene stimulierte Erkrankung des fibromuskulären Interstitium (Stroma) ist.
Diese Befunde werden auch gestützt durch Untersuchungen am Hund. Es konnte gezeigt werden, dass Östrogenbehandlung zu einer Stimulation des Interstitiums, Androgen-behandlung aber zu einer Stimulation des Drüsenepithels (Parenchym) führt (Tunn, U.W., Schüring, B., Senge, Th., Neumann, F., Schweikert, H.U. und H.P. Rohr (1981): «Morphometric analysis of prostates in castrated dogs after treatment with androstanediol, estradiol and cyproterone acetate», Invest. Urol. 18: 289-292).
Auch in autoradiographischen Studien an menschlichem Prostatahyperplasiegewebe konnte gezeigt werden, dass nur das Drüsenepithel (Parenchym) ein Zielorgan für Androgene ist, nicht aber das Interstitium. Ausserdem wurde gefunden, dass Fibroblastenkulturen aus menschlichem Prostatahyperplasiegewebe Testosteron stärker zu Östrogenen aromatisieren als Fibroblastenkulturen, die aus gesundem Prostatagewebe stammen.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein Mittel für den Mann zu entwickeln, das zu einer Rückbildung des fibromuskulären Anteils der Prostata führt.
Das erfindungsgemässe Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie ist dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens einen Aromatasehemmer enthält.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
648 485
Durch Verabreichung des erfindungsgemässen Mittels,
welches Aromatasehemmer enthält, wird die Bildung von biologisch wirksamen Östrogenen verhindert. Damit wird die Stimmulation des fibromuskulären Gewebes unterbunden, und es kommt zu einer Rückbildung mit Grössenab-nahme. Dadurch kommt es zur erwünschten Besserung der klinischen Symptomatik (Miktionsbeschwerden). Im erfindungsgemässen Mittel können Stoffe enthalten sein, die als Aromatasehemmer wirken, d. h. als Substrat für die Aromatase infrage kommen, ohne nach der Aromatisierung Östrogene oder andere hormonelle Wirkungen zu besitzen; besonders bevorzugt als Aromatasehemmer ist Testolacton (17a-Oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dion).
Neben dem bevorzugten Testolacton wurden auch die nachfolgend genannten Verbindungen als Aromatasehemmer untersucht, wobei man zu ähnlichen Resultaten kam:
Androsta-4,6-dien-3,17-dion Androsta-4,6-dien-17 ß-ol-3-on-acetat Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion Androst-4-en-l 9-chlor-3,17-dion Androst-4-en-17 ß-ol-3-on-acetat Androst-4-en-l 7ß-ol-3-on-formiat Androst-4-en-17 ß-ol-3-on-propionat Androst-4-en-3,6,17-trion;
(s. Endo 1973, Vol. 92, No. 3, Seite 874, Tabelle 3, Verbindungen 8,11,16,18, 37, 39,40 und 42).
Tabelle 1
Ergebnisse einer Testolacton-Behandlung mit 200 mg täglich per os bei Patienten mit benigner
Prostatahyperplasie, Stadium III
a) Spontanmiktion und Prostata-Grösse
Lfd. Nr.
Initialen
Alter
Therapiedauer (Mon.) bis
Prostata-Grösse in Gramm
Spontanmiktion
initial nach
8 Monaten
1
J.O.
81
3
40
10
2
W.W.
77
4
80
20
3
G.L.
79
2
40
25
4
D.S.
81
4
70
25
5
W.S.
79
2
50
40
6
F.B.
69
5
50
40
7
H.M.
61
2
40
25
8
K.H.
73
4
40
20
9
E.N.
59
3
50
20
10
K.G.
75
4
60
30
X
73,40
3,30
52,00»
25,501
S.D.
7,99
1,06
13,98
9,26
1 p<0,001
Tabelle 1
b) Uroflow-Messung
Lfd. Nr.
Initialen
Alter
Uroflowparameter (nach 8
Mon.)
Restharn max. Fluss t
Mikt.-Vol.
(ml)
(ml/sec.)
(sec.)
(ml)
1
J.O.
81
0
10
21
150
2
W.W.
77
0
11
60
300
3
G.L.
79
0
13
32
190
4
D.S.
81
0
21
40
300
5
W.S.
79
20
9
33
200
6
F.B.
69
50
6
60
180
7
H.M.
61
0
16
78
540
8
K.H.
73
20 •
13
62
480
9
E.N.
59
0
25
15
210
10
K.G.
75
0
14
65
450
X
73,40
13,80
46,60
300,00
S.D.
7,99
5,67
21,13
141,26
Androst-4-en-4-ol-3,l7-dion und dessen Ester wie zum Beispiel Acetat, Heptanoat, Dodecanoat, Hemisuccinat und Benzoat;
(s. Endo 1977, Vol. 100, No. 6, Seite 1684, und US-Patent s 4 235 893).
Bei Patienten mit dekompensierter benigner Prostatahyperplasie (Stadium III) ist eine spontane Miktion nicht mehr möglich (Harnverhaltung). Diese Patienten erhielten einen suprapubischen Blasenfistelkatheter mittels suprapubischer io Blasenpunktion in Lokalanästhesie. Der Blasenfistelkatheter hat damit zweierlei Funktionen:
1. Über ihn erfolgen bei Fortbestehen der Harnverhaltung die Blasenentleerungen, wobei der Patient selbständig den Fistelkatheter nach Füllung der Harnblase öffnen und
15 verschliessen kann.
2. Die funktionelle Effektivität einer eingeleiteten Therapie wird dadurch angezeigt, dass der Patient wieder spontan urinieren kann, da der Blasenfistelkatheter die spontane Miktion nicht stört. Gleichzeitig kann der Patient bei
20 Wiederauftreten der Spontanmiktion die Restharnmengen nach jeder Miktion über den Blasenfistelkatheter kontrollieren.
Die Ergebnisse der Testolactonbehandlung (200 mg per os täglich) von 10 Patienten mit benigner Prostatahyperpla-25 sie (Stadium III) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
648 485
Die durchschnittliche Therapiedauer bis zum Einsetzen einer Spontanmiktion betrug bei den untersuchten 10 Patienten 3,3 Monate (± 1,1 Monate). Nach 8monatiger Therapie konnten 7 von 10 Patienten restharnfrei urinieren. Bei 2 Patienten betrug der Restharn jeweils 20 ml, bei 1 Patienten 50 ml. Die mittels Uroflowmetrie gemessenen Urinflussparameter ergaben dabei im Durchschnitt eine maximale Flowra-te von 13,8 ml/sec (Grenzwerte: 6 bis 25 ml/sec) bei einer durchschnittlichen Miktionszeit von 46,6 sec und einem durchschnittlichen Miktionsvolumen von 300 ml (s. Tabelle lb).
Die mittels digito/rectaler Untersuchung geschätzte Pro-stata-Grösse Hess durchschnittlich nach 8monatiger Therapie eine Verkleinerung der Prostata auf etwa die Hälfte erkennen. Dabei ist einschränkend zu erwähnen, dass die subjektive Abschätzung des Prostatavolumens auch bei grosser Erfahrung nur als ein relativer Parameter zu verwerten ist.
Es werden bevorzugt täglich 20 mg bis 400 mg, vorzugsweise 50 mg bis 250 mg Testolacton (17a-Oxa-D-homoan-drosta-l,4-dien-3,17-dion) bzw. biologisch äquivalente Dosen von anderen Aromatasehemmern angewendet.
Der Wirkstoff kann mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und/oder Ge-schmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage.
Für die parenterale, insbesondere intramuskuläre Applikation sind vor allem ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesa-möl- oder Rizinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Die wie oben angegeben formulierten Arzneimittel enthalten für die orale Applikation vorzugsweise 10 mg bis
250 mg und für die parenterale Applikation vorzugsweise 20 mg bis 200 mg Testolacton oder die biologisch äquivalenten Mengen eines anderen Aromatasehemmers.
Zusammensetzung von Tabletten Beispiel 1
20,0 mg 17a-Oxa-D-homoandrosta-l,4-dien-3,17-dion (Testolacton)
130.5 mg Lactose 69,5 mg Maisstärke
2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
Beispiel 2
50,0 mg 17a-Oxa-D-homoandrosta-l,4-dien-3,17-dion
(Testolacton)
115,5mg Lactose 54,5 mg Maisstärke 2,5 mg Poly-N-Vinylpyrrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg Magnesiumstearat 225,0 mg Gesamtgewicht der Tablette, die in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt wird.
Beispiel 3
Zusammensetzung einer öligen Lösung 50,0 mg 17a-Oxa-D-homoandrosta-l ,4-dien-3,17-dion (testolacton)
378,4 mg Rizinusöl
643.6 mg Benzylbenzoat 1072,0 mg 1 ml Lösung
Die Lösung wird in eine Ampulle gefüllt und sterilisiert.
4
s io
15
20
25
30
35
40
45
SO
55
S
Claims (6)
1. Mittel zur Prophylaxe und Therapie der Prostatahyperplasie, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens einen Aromatasehemmer enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1 in einer oralen Darreichungsform.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Mittel nach Anspruch 1 für die parenterale Applikation.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente Testolacton enthält.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine orale Darreichungsformdosis 10 mg bis 250 mg Testolacton enthält.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine parenteral applizierbare Dosis 20 mg bis 200 mg Testolacton enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813121153 DE3121153A1 (de) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH648485A5 true CH648485A5 (de) | 1985-03-29 |
Family
ID=6133383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5142/81A CH648485A5 (de) | 1981-05-22 | 1981-08-10 | Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596797A (de) |
| JP (1) | JPS57193411A (de) |
| AU (1) | AU563524B2 (de) |
| BE (1) | BE890521A (de) |
| CH (1) | CH648485A5 (de) |
| DE (1) | DE3121153A1 (de) |
| DK (1) | DK354781A (de) |
| GB (1) | GB2100601B (de) |
| IT (1) | IT1168028B (de) |
| LU (1) | LU83544A1 (de) |
| NL (1) | NL8103874A (de) |
| SE (1) | SE462639B (de) |
| ZA (1) | ZA823500B (de) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0114033B1 (de) * | 1982-12-21 | 1988-10-12 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Azabicycloalkane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| DE3323321A1 (de) * | 1983-06-24 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Prophylaxe und therapie von koronaren herzkrankheiten durch senkung des oestrogenspiegels |
| GB8531747D0 (en) * | 1985-12-24 | 1986-02-05 | Erba Farmitalia | 10beta-alkynylestrene derivatives |
| GB8624251D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Erba Farmitalia | "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| ATE269066T1 (de) * | 1989-07-07 | 2004-07-15 | Endorech Inc | Kombinationstherapie zur prophylaxe und/oder behandlung von gutartiger prostatischer hyperplasie |
| US5227375A (en) * | 1990-02-08 | 1993-07-13 | Endorecherche, Inc. | Aromatase inhibitors |
| CA2107102A1 (en) * | 1991-03-28 | 1992-09-29 | Naoyuki Koizumi | Novel oxa- or azasteroid derivatives |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| BR9916536A (pt) | 1998-12-23 | 2002-01-02 | Searle & Co | Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de neoplasia em um mamìfero em necessidade deste tratamento ou prevenção, e, combinação |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US7939517B2 (en) * | 2004-07-21 | 2011-05-10 | Kneller Bruce W | 1,4,6-androstatriene-3,17-dione (“ATD”) for therapeutic uses |
| EP1854465A1 (de) | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Alexander Tobias Teichmann | Verwendung von 4,17 beta-dihydroxyandrost-4-ene-3-one zur Behandlung von Krebs |
| US20080245375A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Benign Prostatic Hyperplasia Treatments |
| PL2500062T3 (pl) * | 2007-11-13 | 2015-12-31 | Curadis Gmbh | Steroidy C-19 do określonych zastosowań terapeutycznych |
| CA2794565C (en) | 2010-04-08 | 2018-08-21 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
| US20160361380A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
| US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
| US10172910B2 (en) | 2016-07-28 | 2019-01-08 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention |
| US10532081B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-01-14 | Nymox Corporation | Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH |
| US10335453B2 (en) | 2017-03-01 | 2019-07-02 | Nymox Corporation | Compositions and methods for improving sexual function |
| EP3666276A1 (de) | 2018-12-14 | 2020-06-17 | dcic Biopharmaceutical Limited | Medikament gegen östrogen-rezeptor-beta (erbeta)-positiven brusttumor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3423507A (en) * | 1966-02-25 | 1969-01-21 | Schering Corp | Method of treating benign prostratic hypertrophy |
| US4055641A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-25 | Richardson-Merrell Inc. | Method of treating benign prostatic hypertrophy |
| DE2817157A1 (de) * | 1978-04-17 | 1979-10-25 | Schering Ag | Verwendung von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie |
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| DE3362176D1 (en) * | 1982-07-14 | 1986-03-27 | Akzo Nv | Novel 19-thio-androstane derivatives |
-
1981
- 1981-05-22 DE DE19813121153 patent/DE3121153A1/de active Granted
- 1981-07-31 SE SE8104625A patent/SE462639B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 CH CH5142/81A patent/CH648485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 DK DK354781A patent/DK354781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-08-11 LU LU83544A patent/LU83544A1/de unknown
- 1981-08-17 JP JP56127856A patent/JPS57193411A/ja active Granted
- 1981-08-19 NL NL8103874A patent/NL8103874A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-24 IT IT24117/81A patent/IT1168028B/it active
- 1981-09-28 BE BE0/206084A patent/BE890521A/fr not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-10 GB GB08213404A patent/GB2100601B/en not_active Expired
- 1982-05-19 ZA ZA823500A patent/ZA823500B/xx unknown
- 1982-05-24 AU AU84074/82A patent/AU563524B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-05-13 US US06/733,436 patent/US4596797A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3121153A1 (de) | 1982-12-09 |
| AU563524B2 (en) | 1987-07-16 |
| BE890521A (fr) | 1982-03-29 |
| DE3121153C2 (de) | 1991-06-20 |
| IT8124117A0 (it) | 1981-09-24 |
| IT1168028B (it) | 1987-05-20 |
| SE8104625L (sv) | 1982-11-23 |
| AU8407482A (en) | 1982-11-25 |
| SE462639B (sv) | 1990-08-06 |
| GB2100601A (en) | 1983-01-06 |
| ZA823500B (en) | 1983-03-30 |
| US4596797A (en) | 1986-06-24 |
| LU83544A1 (de) | 1981-12-01 |
| GB2100601B (en) | 1986-02-05 |
| DK354781A (da) | 1982-11-23 |
| JPS57193411A (en) | 1982-11-27 |
| JPH0150206B2 (de) | 1989-10-27 |
| NL8103874A (nl) | 1982-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH648485A5 (de) | Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie. | |
| CH648211A5 (de) | Mittel zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie. | |
| DE69033020T2 (de) | Kombinationstherapie zur prophylaxe und/oder behandlung benigner prostatahyperplasie | |
| DE2817157A1 (de) | Verwendung von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie | |
| Tartagni et al. | Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism | |
| DE69738045T2 (de) | Verwendung von cetrorelix zur behandlung von benigne prostatahypertrophie und prostatakrebs | |
| DE60218881T2 (de) | Verfahren zur vorbeugung oder behandlung von benignen gynäkologischen störungen | |
| DE3733478A1 (de) | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore | |
| Shaw | Antiandrogen therapy in dermatology. | |
| WO1997032588A2 (de) | Kombination von dehydroepiandrosteron und aromatasehemmern und verwendung dieser kombination zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung eines relativen und absoluten androgenmangels beim mann | |
| DE602004009288T2 (de) | Verwendung einer kombination eines aromatasehemmers, eines progestins und eines oestrogens zur behandlung von endometriose | |
| EP0310542B1 (de) | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren | |
| DE3339295C2 (de) | ||
| WO1987005216A1 (fr) | COMBINAISON D'INHIBITEURS D'AROMATASE ET D'INHIBITEURS DE 5alpha-REDUCTASE | |
| SK13422000A3 (sk) | Liečivo na prevenciu a/alebo liečenie karcinómu pŕs, ktoré obsahuje inhibítor steroidnej aromatázy | |
| US5719137A (en) | Method of preventing neurodegeneration and cognitive dysfunction using 17α-dihydroequilenin | |
| Vermeulen et al. | Plasma androgen levels after subcapsular orchiectomy or estrogen treatment for prostatic carcinoma | |
| EP0442350B1 (de) | Arzneimittelzubereitung, enthaltend Stigmasta-4-en-3-on sowie deren Verwendung | |
| Hancock et al. | The use of oestrogen/progestogen preparations in the treatment of hirsutism in the female | |
| Gräf et al. | Clinical Uses of Antiandrogens: (Other than for Hypersexuality and Sexual Deviations) | |
| Waxman et al. | Acne conglobata responding to buserelin, a gonadotrophin‐releasing hormone analogue | |
| DE4318371A1 (de) | Mittel, enthaltend eine Verbindung mit antiandrogener sowie eine Verbindung mit kompetitiver, progesteronantagonistischer Wirkung | |
| Givner et al. | 238. Inhibition of prostatic dihydrotestosterone formation by medrogestone | |
| Inaudi et al. | Impaired pregnenolone secretion after combined cyproterone acetate and ethynyl estradiol therapy in hirsute patients | |
| IE53393B1 (en) | The use of an aromatase-inhibitor for the manufacture of a medicament for the therapeutic and/or prophylactic treatment of prostatic hyperplasia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |