CH648755A5 - Chlorhexidin enthaltende synergistische praeparate zur verhinderung des wachstums von mikroorganismen. - Google Patents
Chlorhexidin enthaltende synergistische praeparate zur verhinderung des wachstums von mikroorganismen. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf antibakterielle Präparate, die einerseits Chlorhexidin der Formel
NH NH
Cl ■Q- NHCNHCNH-^
(CH«)fi (I) • NH NH ' * b
/=\ II I
Cl-d /VNHCNHCNH-
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und anderseits Nalidixinsäure (l-Ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure) oder Phosphanilinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Säuren enthalten.
Chlorhexidin, Nalidixinsäure und Phosphanilinsäure sind bekannt. Ferner werden in den US-PS 3 960 745 vom 1. Juni 1976 und 3 855 140 vom 17. Dezember 1974 bestimmte Chlorhexidinsalze beschrieben, wie das Hydrochlorid, Glu-conat, Isothionat, Formiat, Acetat, Glutamat, Succinamat, Monodiglycolat, Dimethansulfonat, Lactat, Diisobutyrat und das Glucoheptonat.
Polyhydroxycarbonsäure Salze von Biguanidinen, wie beispielsweise Chlorhexidin-di-D-gluconat, beschrieben in der US-PS 2 990 425 vom 27. Juni 1961, sind leicht löslich in Wasser.
Die orale antibakterielle Verwendung von wasserlöslichen Salzen von Chlorhexidin, wie dem Gluconat, Acetat, s Fluorid, Dihydrogenfluorid und dem Dihydrogenchlorid, ist beschrieben in der US-PS 3 976 765 vom 24. August 1976.
Ein orales antibakterialles Mittel, enthaltend eine Kombination von Dodecyl-di-(aminoäthyl)-glycin und Chlorhexidin oder deren Digluconat-, Diacetat-, Dichlorid- oder io Monofluorphosphatsalzen ist beschrieben in der US-PS 3 932 607 vom 13. Januar 1976.
Salze von Chlorhexidin mit gewissen abgeschiedenen (se-questering) Aminocarbonsäuren sind beschrieben in der US-PS 3 888 947 vom 10. Juni 1975. Bevorzugte Salze sind das 15 Monochlorhexidin-nitrilotriacetat, Trichlorhexidin-di-[diäthylen-triaminpentaacetat], Monochlorhexidin-di-[N,N-dihydroxyäthylaminoacetat], Monochlorhexidin-N-hydro-xy-äthylendiamintriacetat und Monochlorhexidin-di-[N-hydroxy-äthyläthylendiamintriacetat]. Von diesen Seque-2o Straten wird berichtet, dass sie eine grössere antibakterielle Aktivität haben als die entsprechenden Bisguanidosalze (siehe Absatz 3, Zeilen 22-42 des genannten Patentes).
Bisguanid-hydroxyalkansulfonsaure Salze sind beschrieben in der GB-PS 815 800. Diese Salze sind 2,3-Di-hydroxy-propan-l-sulfonsaures Salz, 3-Chlor-2-hydroxypropan-l-sulfonsaure Salz und das 2-Hydroxypropan-l-sulfonsaure Salz, die eine vorteilhafte hohe Löslichkeit in Wasser besitzen sollen.
In der US-PS 3 152 181 vom 6. Oktober 1964 werden 30 Monobiguanide mit mindestens einer Alkoxypropylgruppe mit 11—19 C-Atomen, gebunden an das endständige N1-oder N5-Atom, beschrieben. Diese Verbindungen sollen eine aussergewöhnliche hohe antimikrobielle Aktivität aufweisen und können verwendet werden als freie Base oder, wenn die Löslichkeit ausschlaggebend ist, als Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mono- oder Polycarbonsäu-ren und Schwefel enthaltenden Mono- oder Polysäuren und sauren Stickstoffverbindungen. Beispiele der sauren Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Bo-40 rat, Phosphit, Sulfit, Sulfonat, Nitrit, Carbonat, Nitrat, Acetat, Tartrat, Propionat, Oxalat, Maleat, Malat, Picrat und ß-Äthoxypropionat. Beispiele von geeigneten sauren Stickstoffverbindungen sind Theophyllin, substituierte Theophylline und ähnliche Purine, Saccharin, Phthalimid, Benzoxa-45 zin-2,4-Dione, Oxazolidin-2,4-dion und substituierte Oxa-zolidon-2,4-dione, N-p-Methylbenzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff, Barbitursäuren, Mercaptobenzothiazol, 8-Chlor-theophyllin und Succinimid. Die Patentinhaber führen in Absatz 11, Zeilen 36-70 aus, dass ihre Monobiguanide ver-50 wendet werden können mit anderen Medikamenten.
Wie vorstehend angegeben, sind Nalidixinsäure, Phos-phanilsäure und Chlorhexidin bekannt. Das antibakterielle Mittel Nalidixinsäure (1 -Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-55 l,8-naphthyridin-3-carbonsäure) ist Gegenstand der US-PS 3 590 036 vom 29. Juni 1971. Nach bestem Wissen ist Nalidixinsäure bisher noch nicht topisch angewandt worden.
Phosphanilinsäure (p-NH2CsH4P03H2,4-Aminoben-zolphosphonsäure) wurde synthetisiert (unter anderem vom 60 Doak et al. JACS 74 (1952) und als aktiv befunden gegenüber verschiedenen Organismen (siehe beispielsweise Kuhn et al., Ber. 75,711 (1942), Klotz et al., JACS 69,473 (1947), und Thayer et al., Antibiotics and Chemotherapy, 3,256 (1953)).
65 In der US-PS 3 159 537 vom 1. Dezember 1964 wird angegeben, dass gewisse Phosphonsäureverbindungen einschliesslich Phosphanilinsäure die orale Absorption (d.h. Anstieg des Blutgehalts) von Tetracyclinantibiotika steigern.
35
Komplexe von Phosphanilinsäure und einer Aminoacri-dinverbindung (vorzugsweise 9-Amino-, 3-Amino- oder 6-Aminoacridin) sind beschrieben in der US-PS 3 694 447 vom
26. September 1972 und 3 794 723 vom 26. Februar 1974, und es wurde festgestellt, dass sie eine antibakterielle und an-tifungizide Aktivität aufweisen.
Von Phosphanilinsäure wird auch berichtet, dass sie eine synergistische Wirkung mit Trimethoprim gegenüber einer Vielzahl von Bakterien zeigt (siehe US-PS 4 125 610 vom 14. November 1978). Es wurde ferner von einer synergistischen Wirkung mit Neomycin und Streptomycin gegenüber Ente-robacteriaceae berichtet (siehe Ciencia (Mexico) 17, 71-73 (1957)).
Ferner wird daraufhingewiesen, dass das topische antiin-fektive Chlorhexidin (l,6-Di-(N-p-chlorphenyldianido)-hexan) lange bekannt ist und in der US-PS 2 684 924 vom
27. Juli 1954 beschrieben wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen synergistischen antibakteriellen Präparate, die in den Patentansprüchen 1 und 3 definiert werden.
Mischungen von Chlorhexidin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Chlorhexidin (z. B. Chlorhexidindigluconat) mit Nalidixinsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Nalidixinsäure zeigen synergistische
648 755
Wirkung, wenn sie verwendet werden zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen, wie Klebsielle pneumoniae, Enerobacter cloacae oder Pseudomonas aeruginosa. Die berechneten Synergismus-Indices zeigen, dass solche Mischungen von 35—65 Gew.-% Chlorhexidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Chlorhexidinsalz und von 65—35 Gew.-% Nalidixinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Nalidixinsäure enthalten müssen. Vorzugsweise sollten diese Mischungen ungefähr gleiche Gewichtsprozente jeder der genannten Verbindungen enthalten.
Mischungen von Chlorhexidin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Chlorhexidin (z. B. Chlorhexidindigluconat) mit Phosphanilinsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Phosphanilinsäure zeigen Synergismus, wenn sie verwendet werden zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa. Diese Mischungen müssen 35-65 Gew.-% Chlorhexidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Chlorhexidinsalz und 65-35 Gew.-% von Phosphanilinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares phosphanilin-saures Salz enthalten. Vorzugsweise sollten die genannten Mischungen ungefähr gleiche Gewichtsprozente der vorstehend genannten Verbindungen enthalten.
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S
Claims (4)
- 648 7552PATENTANSPRÜCHE 1. Synergistisches Präparat zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Enerobacter cloacae und Pseudomonas aeruginosa, dadurch gekennzeichnet, dass es 35-65 Gew.-% von Chlorhexidin der FormelClCl-Q--Q"NH NHII HNHCNHCNH NH NHII IINHCNHCNH -(CH2)6(I)oder einem pharmazeutisch annehmbaren Chlorhexidinsalz und 65-35 Gew.-% Nalidixinsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Nalidixinsäure enthält.
- 2. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa gleiche Gewichtsmengen der genannten Verbindungen enthält.
- 3. Synergistisches Präparat zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen, wie insbesondere Staphylococ-cus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa, dadurch gekennzeichnet, dass es 35-65 Gew.-% Chlorhexidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Chlorhexidinsalz und 65-35 Gew.-% Phosphani-linsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Phosphanilinsäure enthält.
- 4. Präparat gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es die genannten Verbindungen in etwa gleichen Gewichtsmengen enthält.25
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