IT8048512A1 - Composizioni antibatteriche a base di cloresidina per uso dermatologico e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
Composizioni antibatteriche a base di cloresidina per uso dermatologico e procedimento per la loro preparazione. Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di Brevetto per invenzione dal titolo:
"Composizioni antibatteriche a base di cloresidina per uso dermatologico e procedimento per la loro preparazione
RIASSUNTO
I sali disorbato, dinalidixato e difosfanilato deIla clorosidina posseggono attivit? antibatte rica. Essi mostrano sinergismo in paragone con concentrazioni analoghe di cloresidina del rispettivo acido libero. Le composizioni dermatologiche di tal i sali originali sono fornite dalla presente invenzione.
DESCRIZIONE DELL INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a composti antibatterici corrispondenti alla formula:
in cui X viene scelto dal gruppo formato dall'acido serbico, acido nalidixico.e acido,f.osfanilico,.e alle composizioni che contengono detti..composti. Pi? in particolare, .la presente .invenzione si..riferisce.ad alcuni sali originali di cloresidina e composizioni antibatteriche dermatologiche,che contengono .tali sali
I sali originalicomprendono ildisorbato di cloresidina, il dinalidixato dicloreidina ed.
il difosfanilato della cloresidina. Di preferenza, si fa impiego del .disorbato della cloresidina come monoidrato .mentre,si impiega come biidrato il difoafanilato di cloresidina.
La cloresidina, lo acido nalidixico,l'acido fosfanilico.e l 'acido sorbico sono gi? ben noti nel ramo.relativo. Inoltre,.come,viene,mostrato nei brevetti statunitensi No...3.960.745, concesso in data Giugno 1976, e No.3835140 concesso in data 17 Dicembre.1974 sono.analogamente noti alcuni sali.della cloresidina. Tali,sali includono il cloridrato , gluconato, isetionato,formiato, acetato, glutammato , succinammato, monodiglicolato, dimetansol -fonato,lattato , diisobutirrato e glucoeptonato.
Isali dell'acido poliossicarbossilico di biguanidi, come ad esempio cloresidin di-D-gluconato, sono descritti nel brevetto statunitense No. 2.990.425 concesso in data 27 Giugno 1961, come molto solubile nell'acqua.
L'impiego orale antibatterico di salisolubili nell'acqua della ci?residina come ad esempio il gluconato, l'acetato, il fluoruro, il bifluoridrato ?d il bicloridrato, ? descritto nel brevetto statunitense No. 3.976.765,concesso in data 24 Agosto 1976.
Una composizione antibatterica per uso orale, che comprende una combinazione di dodecild.i-(amminoetil)glicina e cloresidina oppure^il suo digluconato, diacetato, bicloruro oppure nanofluorofosfato , ? descritto nel brevetto statunitense No.
3.932.607 concesso in data 13 Gennaio 1976.
I sali di cloresidina con alcuni acidi amminocarbossilici sequestranti sono descritti nel brevetto statinitense No. 3.888.947 concesso in data 10 Giugno 1975. I sali preferiti includono il nitrilotriacetato di monocloresidina, di-( dietilen triamminopentaacetato) di tricloresidina, mono-cloresidindi-( N,N-diidrossietilamminoacetato), monocloresidin N-idrossietilendiamminotriacetato e monocloresidin di-( N-idrossietiietilendiamminotriacetato). Tali sequestrati sono descritti come dotati di maggiore at
tivit? antibatterica rispetto al corrispondente sale bis-guanidico (si faccia riferimento alla colonna 3, righe,da 22 a 42 del citato brevetto),
I sali di acido bis-guanido-idrossialcansoL fonico sono descritti nella descrizione di brevetto britannico 815.800. Tali sali (con inclusione del sale di acido isetionico, ?1 sale di acido 2:3-diidrossipropan- 1-solfonico, il sale di acido 3-cloro-2-idrossipropan-1-solfonico ed il sale di acido 2-idrossipropan- 1-solfonico) secondo quanto si_a33?risce_ posseggono con vantaggio una elevata solubilit? nell'acqua.
Il brevetto statunitense No. 3.152.181 concesso in data 6 Ottobre 1964, deserive monobiguanidi aventi almeno un gruppo alcossipropilico, avente da circa 11 a 19 atomi di carbonio attaccato agli atomi di azoto terminali N1 ovvero N 5 Tali composti secondo quanto si dice mostrano eccezionale attivit? antibatterica e possono essere impiegati come base libera ovvero, dove la solubilit? nell'acqua ? un fattore nel loro impiego, come loro sali con gli acidi inaganici e gli acidi organici (per esempio gli acidi mono- e poli-carbossilici e 1 monoacidi e poliacidi contenenti zolfo, ed i composti acidi dell'azoto). Esempi di sali acidi sono il cloridrato, bromidrato, solfato, fosfato, Borato, fosfito, solfito, solfonato, nitrito, carbonato, nitrato, acetato, tartrato, propionato, ossalato, inaleato, inalato, plorato e beta-etossipropionato. Esempi di adatti?composti acidi-contenenti azoto sono la teofillina, le teofilline sostituite e-analoghe purine, saccarina, ftalimmide, benzpssazina-2,4-dioni,-ossazolidin-2,4-dione e ossazolidon-2,4-dioni sostitutti,-N-para-metilbenzensolfonil-N?-n-butilurea,-acidi-barbiturici, mercaptobenzotiazolo,-8-cloroteofillina e-succinimmide. -NeL-detto-brevetto?(colonna-5y righe 6-70) siinsegna che ?e monobiguanidi relative possono essereimpiegate insieme con altri medicamenti.
Come qui prima ? stato stabilito, l'acido nalidixico, l'acide fosfanilico e la dorasidina so no gi? notinel ramo relativo. L'agente antibatterico, acido nalidixico (acido 1-etil-1,4-diidro-7-metil-4-osso-4-,4-naftiridin-4-carbossilico) e il soggetto del brevetto statunitense No.4,590.036, concesin data 29 Giugno 1971. L'acido nalidixico non ? mai stato prima utilizzato localmente, per quanto se ne sappia
L'acido-fosfanilico (acido para-NH2CgH4PO3H2 4-amminobenzen fosforico) ? stato sintetizzato (tra l'altro si veda (19L52.)) ed ? stato trovato attivo contro svariate organismi (ad esempio si veda Kuhn et al.,.,Ber. 75.711 (1942);
69.47.3-(1947 ); Antibiotico ani Chemotherapy, 3?256 1-953.)).
Il brevetto statunitense No, 3 159.537.concesso .in data 1 Dicembre 1964, insegna che alcuni composti di acido fosfonico, con inclusione dell'acido fosfanilico, fanno aumentare l' assorbimento per via orale (cio? aumentano il livello nel sangue) degli antibiotici della tetraciclina.
complessi di acido fosfanilico ed un composto.della.amminoacridina,(preferibiImente 9-ammino-3-ammino oppure 6-ammino acridina), sono descritti nei brevetti statunitensi No. 3.694.447, concesso in data 26 Setterabre 1972 e No. 3.794.723 concesso in data 26 Febbraio 1974 come dotate di attivit? contro i batateri e contro i funghi.
L' acido fosfanilico secondo quanto viene riportato mostra.anche azione di sinergismo con ?l trimethoprim, contro una ampia variet? di batteri (si veda ad esempio il brevetto statunitense No.
4.125.610 co ncesso in data 14 Novembre 1978). Inoltre ? stato anche riportato che esso mostra azione di slnergismo con la neomicina e con la streptomicina contro Enterobacteriaceae (si veda Ciencia (Mexico) 17, 71-73 (1957)).
Infine si dovrebbe notare che la cloresidina, che ? un anti-infettivo locale (l,6-di(N-para-cloroenildianido)esano) da lungo t?mpo ? nota nel ramo relativo essendo stata descritta nel brevetto statunitense No. 2.684.924, concesso in data 27 Luglio 1954.
I composti antibatterici originari della formula;
-
in cui X viene scelto dal gruppo formato dall'acido_ sorbico, acido nalidixico e acido fosfanilico, vengono facilmente preparati per esempio facendo reagire lucido desiderato, disciolto in un adatto mezzo solvente per lo stesso (preferibilmente etanolo bollente nel caso dell*acido nalidixico ed acido sorbico ed acqua bollente nel caso dell,acido fosfanilico) con la cloresidina impiegata come base libera, disciolta in un adatto mezzo solvente, preferibilmente etanolo caldo oppure metanolo^caldo. ;Il risultante precipitato viene recuperato lavato e quindi ricristallizzato secondo procedimenti gi? noti di per se, dopo di che 3i ottiene il sale originale desiderato dellapresente invenzione. ;I seguenti esempi illustrano in maniera pi? completa il procedimento di preparazione dei sali originali a cui si riferisce la presente invenzione. ;;ESEMPIO 1 ;Una soluzione di 505 mg (1,0 mmoli) di cloresidina come base libera in 50 mi di etanolo bollente viene con cautela aggiunta ad una soluzione bollente di 464 mg (2,0 mmoli) di acido nalidlxico in 50 mi di etanolo bollente. Ne risulta un precipitato immedia- -to e questo viene separato per filtrazione dopo che la miscela ? stata raffreddata. Il precipitato recuperato viene successivamente lavato con etanolo, cloroformio e p?i con etere. Il precipitato solido lavato viene poi ricristallizzato da dimetilformammide, (DMF) per cui si ottengono 0,6 grammi (che rappresentano una resa di 6,19% del valore teorico) di cloresidin-dinalidixato solido biancastro avente punto di fusione da 224 a 226?C. Spettro infrarosso (pasticca di KBr): bande a 3330 - 2860, multipletto ampio; 1625, 1492, 1445, 1252, 1132, 1092, 820 e 745 ;;Valori analitici calcolati per la formula ;; ; ;;;
ESEMPIO 2 ;Una soluzione calda di 505 mg, corrispondenti a 1,0 mmoli , di ci?resi dina come base libera ;in un volume di 50 mi di metanolo viene aggiunta ad una soluzione di 346 mg, pari a 1,0 mmoli, di acido fosfanilico in un volume di 250 ml di acqua bollente . ;La risultante soluzione poi viene evaporata fino a ;circa 50 mi e raffreddata, dopo di che si separa un solido ceroso. Il solido ceroso viene separato per filtrazione, lavato poi con acqua e quindi ricristallizzato da acqua. Dopo essiccazione, 205 mg di cloresidina di-fosfanilato biidrato, avente punto di fusione 172-174?C, sono prodotti. Questo rappresenta ;una resa del 23,1 del val?re teorico. ;;
(Am = 51.600 ); spettro infrarosso (pasticca di KBr): bande a-3460-2930- (multipletto ampio), 1650- 1600 (multipletto ampio) , 1515, 1490, 1420, 1130 e 828 cm- 1. ;Composizione-analitica calcolata per -la formula: ;; ;;;
ESEMPIO 3 ;Una soluzione bollente, di 224 mg (2,0 mmo ;li) di acido sorbico in un volume di 10 ml di etanolo viene aggiunta ad una soluzione bollente di 505 mg, pari a 1,0 mmoli, di cloresidina come base libera in un volume di 50 mi di etanolo. La risultante soluzione viene evaporata fino a dare un prodotto solido. ;Il solido viene poi;cristalliate da etanolo/isopropanolo (1/1 in volume). Il prodotto cosi cristallizzato viene essiccato, per cui si producono 527 mg di cloresidina disorbato monoidrato. Il disorbato monoidrato della cloresidina viene prodotto come polvere bianca che subisce un ritiro a 90-100?C e fonde a ;100-104?C. La quantit? di disorbato monoidrato della cloresidina cos? recuperato rappresenta una resa del 70,5% del valore teorico. . spettro infrarosso ..(pasticca .diKBr): bande a 3460 -2870 (multipletto ampio); 1650-1600 (multipietto ampio). 1540, 1490, 1390, 1000 e 825 cm ;Composizione analitica: calcolata per la formula: ;; ;;
Il dinalidixato della cloresidina ed il difosfanilato della cloresidina prodotti negli esempi 1 e 2 venivano sottoposti al saggio della loro attivit? in vitro contro 32 ceppi di Pseudomonas ;aeruginosa, 26 ceppi di altri organismi gram-negativi e 18 organismi gram-positivi. Inoltre si ottenevano i dati riguardanti la concentrazione minima inibitrice per gli standard di riferimento, cio? digluconato della clores?dinat diacetato della cloresidina, acido nalidixico ed acido fosfanllico. La cloresldina come base non poteva essere impiegata come riferimento poich? essa ? instabile. I risultati dello studio sono riportati nella tabella I come segue: ;(segue tabella) ; ;
I dati esposti in tabella I mostrano che il sale di acido nalidixico della cloresidina ? pi? efficiente dell'acido nalidixico preso da solo o della cloresidina presa da sola, contro molti dei ceppi provati. I dati mostrano che il dinalidixato della cloresidina ? particolarmente attivo contro tutti i ceppi di p. aeruginosa come anche contro ceppi individuali di K. pnaumoniae, E. cloacae e P. morganii, mentre il difosfanilato della cloresidina si mostra efficiente contro 26 di 32 ceppi di P. aeruginosa e un ceppo di P^mirabilis e P. vulgaris. ;I risultati esposti in tabella I indicano che il sale dell'acido nalidixico della cloresidina ? pi? efficiente dell'uno e dell'altro dei suoi due componenti ciascuno essendo preso da solo._ ;Per studiare in maniera pi? completa l'effetto di sinergismo dei sali originali della presente invenzione, il dinalidixato della cloresidina, il disorbato della cloresidina ed il difosfanilato della cloresidina come anche lo acido nalidixico, l'acido fosfanilico, il diacetato di cloresidina sd una miscela nel rapporto 1/ 1 di cloresidin digluconato e acido nalidixico, venivano sottoposti al saggio di attivit? in vitro contro 30 ceppi di Pseudomonas aeruginosa, 23 ceppi di altri organismi gram-negativi e,15 organismi gram-positivi. Le concentrazioni inibitrici .minime dei sali originali deIla presente invenzione come anche gli standard di riferimento (cio? iI digluconato della ci?residina, il.diacetato della cloresidina, il disorbato della cloresidina, l?acido nalidixico, l?acido fosfanilico e la miscela 1/1 di cloresidin digluconato ed acido nalidixico)_ venivano quindi ottenute. In contrasto con la tecnica impiegata nell?ottenere risultati di tabella I tutti i composti erano sottoposti al saggio su di una diretta base ponderale ed in un mezzo di basso antagonismo antibiotico (cio? il mezzo Mueller-Hinton Broth 1% Ionagar), cos? aumentando la sensibilit? allo antibiotico. ;I risultati, quali sono riportati in tabella II che viene qui di seguito esposta, mostrano che il dinalidixato della cloresidina ? pi? efficiente della cloresidina e dell'acido nalidixico, in particolare contro ceppi di Klebsiell-a-pneumoniae, e Enteroeaecus cloacae , e 28 dei 30 ceppi di P. aeruginosa. Il sale dell'acido fosfanilico della cloresidina mostra un netto miglioramento rispetto all'acido fosfanilico ed alla cloresidina presa da sola, come contro 40 di 30 ceppi diP. aeruginosa. Inoltre i risultati mostrano che il difosfanilato della cloresidina ha un effetto molto intenso contro gli pseudomoni. Tale composto inibisce 29 dei 30 ceppi di P. aeruginosa a valori MIC di 8 microgrammi per mi ovvero anche meno in paragone con il digluconato della cloresidina, diacetato e disorbato della cloresidina, che inibiscono soltanto due ceppi al disotto di 8 microgrammi per ml. ;(segue tabella) ; ;
a) I valori di media,geometrica MIC dove essi erano applicabili. ;Mezzi di inoculazione: la maggior parte delle colture era diluita 1000 volte; tutti gli .streptococchi, eccetto S. faecalis, erano usati senza diluizione, ;Per ampliare pi? completamente,il sinergismo inatteso presentato dai sali originali a cui si riferisce la presente invenzione, si convertivano i valori MIC riportati nelle tabelle.I e II in microgrammi per mi a valori MIC di micromoli per mi usando le seguenti formule molecolari e i seguenti pesi molecolari ;;_ ;; ;
Le tabelle III e IV mostrano i risultati di tale conversione e rendono possibile un paragone delle potenze su di una base di maggior significato di molecola a molecola piuttosto che su di una base di grammo a grammo. ;(segue tabella) ; ; ; ;
I risultati della tabella III chiaramente indicano che il dinalidixato ed il difosfanilato della cloresidina, come il sale originale a cui ai riferisce la presente invenzione, sono entrambi potenti e mostrano effetto di sinergismo in particolare contro p. aeruginosa con il nalidixato che ? l'agente di sinergismo pi? ampio. Il sale originale disorbato a cui si riferisce la presente invenzione dimostra un netto sinergismo contro parecchie 3pecie. L'effetto di sinergismo del dinalidixato di cloresidina ? chiaramante osservato mediante paragone dei risultati della tabella III per K. pneumonia, E. cloacae, P. mirabilie, P. morganii, P. rettgeri, P. vulgaris, S. marcescens, P. stuartii e P. aeruginosa. Per esempio, il dinalidixato della cloresidina mostra di avere un MIC 2,9 contro due ceppi di K. pneumonia e 8,2 contro un ceppo di questo organismo, I valori corrispondenti per l?acido nalidixico sono 48,7 e 68,9; invece quelli per il digluconato della cloresidina ed il diacetato della cloresidina sono rispettivamente 70,1 e 35,6 e 51,1 e 51,1. ;Il dinalidixato della cloresidina originale, a cui si riferisce la presente invenzione, mostra un effetto di sinergismo assai impressionante contro P, aeruginosa. Contro 26 ceppi di questo organismo, il dinalidixato della cloresidina mostrava un valore MIC di 50,1; contro 5 ceppi di tale organiamo esso mostrava un valore MIC di 43,2; mentre contro un ceppo di tale organismo esso mostrava un valore MIC di 32,9. In contrasto con ci?, l?acido nalidixico mostrava contro questi ceppi valori MIC in ciascun caso maggiore di 539 mentre il digluconato della cloresidina ed il diacetato della cloresidina mostravano, contro i medesimi ceppi, valori MIC rispettivamente maggiori di 139, maggiore di 139 e 139 e maggiore di 200, 200 e 200. ;L'effetto di sinergismo del dinalidixato della cloresidina viene anche chiaramente dimostrato dai risultati esposti in tabeBa IV. Il sinergismo viene osservato contro K. pneumonlae, E. cloacae, P. mirabilia, P. rettgeri, S. marcescens, P. stuartii e P. aeruginosa. ;Con riferimento nuovamente alla tabella III, il difosfanilato di cloresidina a cui si riferisce la presente Invenzione dimostra un inarcato sinergismo contro B. viridans, P. mirabilia, P. vulgaris un ceppo di P. stuartil e numerosi ceppi di P. aeruginosa. ;I risultati esposti in tabella IV dimostrano il sinergismo asserito di cloresidin difosfanila ;to contro un ceppo diP. rettgeri e numerosi ceppi di P. aeruginosa. ;Nuovamente con riferimento alla tabella IV. l'effetto di sinergismo del disorbato deila cloresidina ? assai nettamente dimostrato contro 3. pyogenes, un ceppo di P. rettgeri e numerosi ceppi di P. aeruginoaa. ;Lapresente invenzione inoltre contempla composizioni dermatologiche le quali comprendono un sale originale di cloresidina dellapresente invenzione edunveicolo perlo stesso, dermatologicamente accettabile-Adatte composizioni includono creme, lozioni, sospensioni, emulsioni, unguenti e paste. ;Le composizioni in cui unsale originale della cloresidina a cui si riferiscei lapresente invenzione viene prodotta in tali composizioni in situ sono anche nell'ambito dellapresente invenzione. ;Le seguenti formulazioni sono offerte allo scopo di illustrare le composizioni acui ai riferisce lapresente invenzione. Sebbene unaparticolare formulazione utilizzi uno dei composti originali a cui si riferisce lapresente invenzione, si dovrebbe facilmente apprezzare che uno qualunque dei composti originali oppure, per questo fatto, una miscela di tali composti, potrebbe essere impiegato in luogo di essa. ;Le formulazioni da 1 a 6, stabilite in tabella V che viene qui di seguito esposta, sono preparate secondo la tecnica generale che viene qui di seguito esposta. ;In un contenitore preventivamente miscelato, di adatte dimensioni, lo alcool stearilico viene disciolto nella vasellina con l'aiuto di calore e di una blanda agitazione. La temperatura quindi viene regolata a circa 62-68?C. ;Il glicole propilenico e circa 99# dell'acqua purificata sono combinati in un recipiente principale di miscelazione, di dimensioni adatte e di preferenza con intercapedine, e quindi s? agita fino a che si ottiene una soluzione omogenea. La risultante soluzione viene riscaldata fino a 62-68?C poi sottopo sta a miscelazione ad alta velocit? (di preferenza utilizzando un adatto miscelatore ad elica come ad esemplo il miscelatore ad aria Lightnin modello ARL ovvero altro analogo tipo d? apparecchiatura). Il Carbomer viene poi lentamente aggiunto. La miscelazione ad alta velocit? viene continuata finche il Carbomer resta completamente disperso (circa un'ora). Sodio laurilsolfato , acido sorbico e Amphoteric-9 sono poi aggiunti, mentre si miscela lentamente, e poi la risultante miscela viene ancora mescolata lentamente finch? risulta omogenea ;In un contenitore di adatte dimensioni la parte restante dell'acqua (circa 1%) viene riscaldata fino a circa 40-45?C poi il fosfato sodico essiccato viene aggiunto con rapida agitazione. L'agitazione viene ancora continuata finch? ne risulta una soluzione limpida. La soluzione limpida di fosfato sodico viene poi aggiunta alla miscela nel recipiente di miscelazione principale mentre si miscela lentamente. Si continua a miscelare finch? si forma:un semi-gel privo di masse agglomerate. Mentre si miscela lentamente si inizia il riscaldamento. La temperatura viene quindi regolata a circa 62-68?C. ;La vasellina e l'alcool stearilico, che costituiscono la fase oleosa, Bono poi aggiunti lentamente al recipiente principale di miscelazione contenente gli ingredienti che costituiscono la fase acquosa. Questa aggiunta viene effettuata mentre si mi acela la fase acquosa ad alta velocit?. Si continua a miscelare per un periodo di circa 5 fino a 10 minuti poi si inizia il raffreddamento (preferibilmente facendo circolare acqua fredda nell'intercapedine esterna del recipiente di miscelazione principa ;le). Durante questa operazione di raffreddamento la miscela viene sottoposta ad una agitazione a bassa velocit? (preferibilmente usando un agitatore a spazzamene con raschiamento laterale del tipo Groen o simili). La miscela viene quindi raffreddata fino ad una temperatura da circa 25 a 30?C, per cui si produce uaa base finita. ;Una piccola quantit? della base finita (una quantit? sufficiente a produrre una consistenza adatta alla lavorazione: circa 5% nel caso delle formulazioni 1 e 4; circa 10% nel caso delle formulazioni 2 e 5 e circa 15% nel caso delle formulazioni 3 e 6) viene aggiunta ad un contenitore di adatte dimensioni. Il sale di cloresidina della presente invenzione viene quindi aggiunto e miscelato (con l'aiuto di una spatola ovvero di altro adatto miscelatore) finch? esso resta uniformemente disperso nella base finita della composizione. Quindi la disposizione viene fatta passare attraverso un macinatore a rulli (preferibilmente del tipo Asra o simile) ad una appropriata regolazione in modo da produrre una dimensione particeIlare fine, non sabbiosa. Questa tecnica viene ripetuta se necessario per cui si ottiene un concentrato macinato. ;Il concentrato macinato viene quindi aggiun ;to alla restante base finita e miscelato con questa bassa velocit? (preferibilmente usando un agitatore a spazzamento) per un'ora ovvero finche si forma la dispersione uniforme. ;(segue tabella) ; ;
Le fornulazioni con i numeri 7, 8 e 9 stabilite in tabella VI che segue sono preparate secondo la seguente tecnica generale; ;Il Peg-8 e l'acido lattico sono aggiunti ad un contenitore di pre-miscolazione di preferenza di acciaio inossidabile di adatte dimensioni e miscelato lentamente finch? si ottiene una soluzione omogenea. ;La vasellina, l'olio minerale, l'olio di lanolina, l'alcool cetilico, poliisobutene idrogenato, Peg-40 stearato, alcool benzllico e sodio lauri1 solfato sono aggiunti ad un recipiente principale di miscelazione che ? di preferenza di acciaio inossidabile e con intercapedine percorsa da vapor d'aoqua (ad esempio il modello Groen TDC/2-20 o simile). La miscela viene agitata lentamente (preferibilmente usando un miscelatore ad aria Lightnin ovvero un altro analogo tipo di miscelatore, fornito di pale del tipo ad elica) e quindi la miscela stessa viene riscaldar? ta. Miscelazione e riscaldamento sono continuati finche tutti i salidi sono fusi. La temperatura viene regolata a circa 65-70?C. La miscelazione viene continuata per circa 10 minuti e poi riscaldamento ed agitazione sono interrotti. La miscela viene p?i raffredd a (di preferenza medieulte introduzione di acqua fredda nell'intercapedine esterna) e poi la lenta miscelazione viene iniziata (di preferenza con un agitatore a spazzamento con raschiamento laterale). La miscela quindi viene lasciata a riposo per il raffreddamento fino a temperatura di circa 40-4-5?C durante il quale periodo di tempo si mantiene una continua miscelazione. ;La soluzione di acido lattico Peg-8 sono poi aggiunti agli ingredienti contenuti nel recipiente principale di miscelazione, i detti ingredienti costituendo la fase oleosa. L'aggiunta viene condotta lentamente con costante miscelazione. La miscelazione ed il raffreddamento sono continuati finche si raggiunge ma temperatura di circa 25-30?C per cui si produce una base finita. ;Una piccola quantit? della base finita (cio? una quantit? che ? sufficiente a produrre una consistenza adatta alla lavorazione, circa 5% nel caso della formulazione No. 7, circa il 10% nel caso della formulazione No. 8 e circa il 15% nel caso della formulazione No. 9) viene aggiunta ad un contenitore di miscelazione, di adatte dimensioni (per esempio un miscelatore Hobart Modello A-200D o simili), e si aggiunge poi il difosfanilato della cloresidina . La combinazione del difosfanilato di cloresidina e del la base finita viene miscelata lentamente finche ne risulta una dispersione abbastanza uniforme del sale. La dispersione quindi viene fatta passare attraverso un macinatore a rulli ( preferibilmente del tipo Asra.o simile) ad una appropriata regolazione cos? da produrre una dimensione particellare fine non sabbiosa per cui si ottiene un concentrato macinato. ;Il conoentrato macinato viene aggiunto alla base finita e miscelato con questa a bassa velocit? (preferibiImente mpiegando un agitatore a spazzamento con raschiamento laterale, per esempio del tipo Groen o simili) per circa un'ora , oppure finch? si ottiene una dispersione omogenea. ;(segue tabella) ; ;
Le formulazioni No. 10, 11 e 12, stabilite nella tabella VII che segue, sono prodotte in accordo con la tecnica generale che viene qui data: ;oleato di glicerina/glicole propilenico, Peg-7-olio di ricino idrogenato, sorbitano oleato, proteina animale idrogenata-oleoile,.Arlacel 481, olio minerale leggero, poliisobutene idrogenato, aleocl di lanolina/olio minerale, trigliceride caprilico/caprico propil barabene e cera d'api sono aggiunti ad un contenitore di premiscelazione di adatte dimensioni, di preferenza diacciaio inossidabile e con intercapedine. La miscela quindi viene sottoposta a riscaldamento e lenta miscelazione (preferibilmente con un miscelatore ad aria Lightnin modello ARL, con un agitatore del tipo ad elica ovvero altro analogo apparecchio). La temperatura quindi viene regolata a circa 75-85?C per cui si produce una fase oleosa. ;L'acqua, lucido lattico, il glicole propilenico ed il fosfato sodico essiccato sono aggiuziti ad un recipiente principale di miscelazione che ? ; di preferenza di acciaio inossidabile con l'intercapedine (per esempio il modello Groen TDC/2-20 ovvero altro analogo apparecchio). Questa aggiunta viene effettuata mentre 3i riscalda e si miscela la velo ;cit? moderata (di preferenza impiegando un miscelatore ad aria Lightnin modeIlo ARL o 3imili). La miscelazione viene continuata finche si forma una soluzione limpida, poi si aggiungono sorbitolo, metilparabene e biossido di titanio. La miscelazione ed il riscaldamento sono continuati finch? si produce una miscela omogenea. La temperatura viene regplata a circa 75-85?C per cui si produce una fase acquosa. ;Quando la fase acquosa e la fase oleosa sono a temperatura appropriata, la fase oleosa viene aggiunta lentamente alla fase acquosa mentre si miscela costantemente a velocit? moderata (preferibilmente impiegando un miscelatore ad aria ARL modello Lightnin ovvero altro analogo apparecchio) per cui si produee una emulsione. Si aggiunge poi lo stearato di magnesio alla emulsione, e questa viene miscelata per circa 20 minuti a temperatura da circa 75 a 85?C. Il riscaldamento viene poi interrotto (preferibilmente mediante introduzione di acqua fredda nell*intercapedine esterna del recipiente di miscelazione principale). La miscelazione a bassa velocit? viene quindi iniziata (di preferenza usando un agitatore a spazzamento con raschiamento laterale come ad esempio 1?agitatore modeIlo Groen TDC/2-20, ovvero altro analogo apparecchio). Miscelazione e raffredda
mento vengono continuati finch? la temperatura raggiunge circa 25-30?C, dopo di che si ottiene come prodotto una base finita.
Una piccola quantit? della base finita (cio? una quantit? sufficiente a produrre una consistenza, adattaalla lavorazione, circa 5% nelcaso della formulazione No. 10, circa 10% nel caso della forrelazione No. 11 e circa 15% nel caso della formulazione 12) viene aggiunta ad un contenitore di adatte dimensioni. Il sale di cloresidina originale a cui si riferisce la presente invenzione viene quindi aggiunto e miscelato usando una spatola ovvero un altro adatto strumento di miscelazione, finch? si ottiene una dispersione piuttosto uniforme del sale nella base di unguento. Questa dispersione viene quindi passata una o pi? volte attraverso un macinatore a rulli di adatta capacit? (preferibilmente del tipo Asra o simile) ad una appropriata regolazione del macinatore in modo da produrre una dimensione particellare non sabbiosa, fine, per cui si produce un concentrato macinato.
Il detto concentrato macinato viene poi aggiunto alla restante base finita, e miscelato con questa (preferibilmente impiegando un agitatore a spazzamento Groen ovvero altra analoga apparecchia
tura) a basse velocit? per circa un?ora ovvero finche ai forma una dispersione omogenea.
Si dovrebbe notare che come ? stato impiegato nella formulazione No. 10, il termine Arlacel 481 pu? indicare un prodotto di questo marchio di fabbrica, di propriet? della ICI America Inc, ed ? una miscela di sorbitano oleato, olio di ricino idrogenato, cera di api ed acido stearico.
(segue tabella)
Miscele di cloresidina oppure i sali farmaceuticamente accettabili d?lia cloresidina (per esempio il digluconato della cloresidina) con acido nalidixico oppure un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido nalidixico, mostrano sinergismo quando vengano impiegate per impedire la crescita di microorganismi come ad esempio Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae e Pseudomonas aeruginosa. Il sinergismo calcolato mostra che dette miscele dovrebbero contenere da 35 a 65% in peso di cloresidina oppu? re un sale farmaceuticamente accettabile della cloresidina e da 65 a 35% in peso di acido nalidixico, ovvero un sale accettabile farmaceuticamente dell'acido nalidixico. Di preferenza dette miscele dovrebbero contenere una percentuale in peso approssimativamente eguale di ciascuno dei composti scelti accettabili di cui sopra.
Miscele di cloresidina oppure sali farmaceuticamente accettabili della cloresidina (per esempio il digluconato della cloresidina) con acido fosfanilico oppure sali farmaceuticamente accettabili dell'acido fosfanilico mostrano sinergismo quando vengono impiegate per impedire la crescita di microorganismi come ad esempio Staphylococcus Aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis e Pseudomonas aeruginosa.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI1. Composto della formula:.in cui X viene scelto dal gruppo formato dall/acido sorbico. acido nalidixico ed acido fosfanilico.2. Composto secondo la rivendicazione ? i in cui X ? acido sorbico.3, Composto secondo la rivendicazione 2 in cui X ? il monoidrato dell?acido sorbico.4. Composto secondo la rivendicazione 1 nel quale X ? acido nalidixico.5. Composto della rivendicazione 1 in cui X ? acido fosfanilico6. Composto della rivendicazione 5 in cui X ? il biidrato dell'acido fosfanilico7. Composizione antibatterica la quale com? prende una quantit? efficiente per inibire la cresci ta di un batterio sensibile a questa, di un composto della formulain cui X viene "scelto dal gruppo formato dall'acido sorbico, acido nalidixico ed acido fosfanilico, ed un veicolo per lo stesso, dermatologicamente accetta?9. Composizione della rivendicazione 8 in cui X ? il monoidrato dell'acido sorbico.10. Composizione della rivendicazione 7 in cui X ? acido nalidixico12. Composizione della rivendicazione 11 in cui X ? il biidrato di acido fosfanilico13, Composizione della rivendicazione 7 in cui detto composto ? presente in quantita da circa 0,1 a 10% in peso, tale percentuale essendo caleolata sulla base del peso della composizione totale.14. Composizione della rivendicazione 7 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,25 a 5% in peso calcolata sulla.base del peso della composizione totale.15. Composizione della rivendicazione 7 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,75 a 2,5% in peso calcolata sulla frase del peso della composizione totale.16. Composizione della rivendicazione 8 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,1 a 10% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione.17. Composizione della rivendicazione 8 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,25 a 5% in peso calcolato sulla base del pesototale della composizione.18. Composizione della rivendicazione 8 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,75 a 2,5% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione.19. Composizione della rivendicazione 9 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,1 a 10% in peso calcolato sulla base del peso totale della composizione.20. Composizione della rivendicazione 9 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,25 a circa 5% in peso calcolato sulla,base del peso totale della composizione.21 .Composizione della rivendicazione in cui detto composto e presente in.quantit?variante da circa 0,75 a 2,5% in peso calcolata sulla del peso totale della composizione.22. Composizione della rivendicazione 10 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,1 a 10% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione,23. Composizione della rivendicazione 10 in cui detto composto ? presente in quant:ita da circa 0.25 a 5% in peso calcolato sulla base del peso totale della composizione.24. Composizione secondo la rivendicazione 10 in cui detto composto e presente in quantit? da circa 0,75 a 2,5% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione.25. Composizione della rivendicazione 11 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,1 a 10% in peso calcolata sul? base del peso totale della composizione.26. Composizione della rivendicazione 11 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,25 a 5% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione.27. Composizione secondo la rivendicazione 11 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,75 a 2,5% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione.28. Composizione della rivendicazione 12 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,1 a 10% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione.29. Composizione della rivendicazione 12 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,25 a 5% in peso calcolata sulla base del peso totale della composizione.30. Composizione della rivendicazione 12 in cui detto composto ? presente in quantit? da circa 0,75-a 2,5% in peso calcolata sulla base 'del peso totale della composizione.31. Composizione della rivendicazione 7 nella quale detto composto ? formato nella detta composizione in situ, mediante reazione di cloresidina ed acido sorbico, quando X ? acido sorbico; mediante reazione con la cloresidina ed acido nalidixico, quando X ? acido nalidixico; ovvero mediante reazione di cloresidina ed acido fosfanilico quando X ? acido fosfanilico.32. Procedimento per produrre un composto della formula:in cui X viene scelto dal gruppo formato da acido sorbico, acido nalidixico ed acido fosfanilico , caratterizzato dal fatto che l'acido sorbico, l'acido nalidixico oppure l'acido fosfanilico sono disciolti in un adatto solvente per gli stessi, di preferenza etanolo bollente nel caso dall'acido nalidixico ed acido sorbico ed acqua bollente nel caso dell?acido fosfanilico, e fatto reagire con cloresidina come base libera disciolta in un adatto solvente per la stessa, preferibilmente etanolo bollente oppure-metanolo bollente, e poi facoltativamente recuperando il risultante precipitato e lavando, poi ricristallizzando il medesimo.33. Procedimento per produrre una composizione antibatterica la quale comprende una quantit? efficiente ad inibire la crescita di un batterio sensibile ad essa, di un composto della formulain cui X viene scelto dal gruppo formato dall'acido sorbico, acido nalidixico ed acido fosfanilico, in un veicolo per lo stesso, che sia dermatologie amente accettabile34. Miscele sinergiche di cloresidina o un sale della cloresidina farmaceuticamente accettabile, per esempio il digluconato della cloresidina con acido nalidixico oppure un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido nalidixico, per impedire la crescita di microorganismi conr? ad esempio-Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae e Pseudomonas aerufinosa, contenente da 35 a 65% in peso di cloresidina oppure un sale farmaceuticamente accettabile della cloresidina e da 65 a 35% in peso di acido nalidixico oppure un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido nalidixico.35. Miscele sinergiche della rivendicazione 34 contenenti una percentuale in peso approssimativadente eguale di ciascuno dei composti accettabili scelti.36, Miscele sinergiche di cloresidina oppure un sale farmaceuticamente accettabile della cloresidina, per esempio il gluconato della cloresidina, con acido fosfanilico oppure sali farmaceuticamente accettabili di acido fosfanilico, per impedire la crescita di microorganismi come ad esempio Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes , Streptococcus faecalis e Pseudomonas aeruginosa, contenente da 35 a 65% in peso di cloresidina oppure un sale farmaceuticamente accettabile della cloresidina e da 65 a 35% in peso di acido fosfanilico oppure un sale farmaceuticamente accettabile dell'acido fosfanilico.37. Miscele sinergiche della rivendicazione 36 contenenti una percentuale in peso approssimativamente eguale di ciascuno dei composti accettabili scelti.
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