CH648828A5 - 7-acylindoles et leur utilisation pour la preparation de 7-acylindoline-2-ones. - Google Patents

7-acylindoles et leur utilisation pour la preparation de 7-acylindoline-2-ones. Download PDF

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CH648828A5
CH648828A5 CH1273/80A CH127380A CH648828A5 CH 648828 A5 CH648828 A5 CH 648828A5 CH 1273/80 A CH1273/80 A CH 1273/80A CH 127380 A CH127380 A CH 127380A CH 648828 A5 CH648828 A5 CH 648828A5
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Young Sek Lo
David Allan Walsh
William John Welstead Jr
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Robins Co Inc A H
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Description

La présente invention concerne des 7-acylindoles de formule VI telle que définie dans la revendication 1, un procédé pour leur préparation tel que défini dans les revendications 7 à 11, et leur utilisation pour la préparation de 7-acylindole-2-ones de formule I telle que définie dans les revendications 12 et 14.
On peut préparer les 7-acylindoline-2-ones I par la série d'étapes suivantes: 1) acylation d'une indoline avec un nitrile en présence de trichlorure de bore et de trichlorure d'aluminium pour produire une 7-acylindoline; 2) déshydrogénation de la 7-acylindoline pour produire un 7-acylindole; 3) halogénation du 7-acylindole pour produire un 7-acyl-3-halogéno-indole, et 4) hydrolyse du 7-acyl-3-halo-géno-indole par l'acide phosphorique pour produire une 7-acyl-indoline-2-one. Lorsque l'on prépare des 7-acylindoline-2-ones dans lesquelles R2 est autre que l'hydrogène, il est nécessaire d'alkyler la 7-acylindoline obtenue dans l'étape 1 de préférence par l'hydrure de sodium et un halogénure d'alkyle inférieur ou de benzyle, avant d'effectuer la déshydrogénation de la 7-acylindoline selon l'étape 2 ci-dessus.
De préférence, on prépare les 7-benzoylindoline-2-ones par le procédé de l'invention. Ces composés sont utiles comme intermédiaires pour la préparation des acides 2-amino-3-benzoylphényl-acétiques et de leurs esters, sels et hydrates qui possèdent des propriétés pharmaceutiques intéressantes.
Les 7-acylindoline-2-ones I préparées par le procédé de l'invention sont intéressantes dans la préparation d'acides 2-amino-3-acyl-phénylacétiques et de leurs esters, sels et hydrates. De préférence, on utilise le nouveau procédé de l'invention dans la préparation des 7-benzoylindoline-2-ones. Les 7-benzoylindoline-2-ones sont des intermédiaires dans une nouvelle synthèse pour la production d'acides 2-amino-3-benzoylphénylacétiques à partir d'indoline ou d'indolines 4-, 5-, ou 6-substituées. La suite de réactions dans cette synthèse est la suivante: indolines -» 7-benzoylindolines -» 7-benzoylindoles -► 7-benzoyl-3-halogéno-indoles -» 7-benzoylindoline-2-ones -» acides 2-amino-3-benzoylphénylacétiques. Les acides 2-amino-3-benzoyl-phénylacétiques sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4045576 et 4126635. Ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et sont utiles comme agents pharmaceutiques. Ils présentent en particulier une excellente activité anti-inflammatoire.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 4045576 et 4126635 décrivent des procédés pour la préparation de 7-benzoyl-indoline-2-ones. Selon un procédé, on fait réagir la 1-amino-indoli-ne-2-one avec une phénylacétone pour donner une l-(a-méthylphén-éthylindène-imino)indoline-2-one qui est cyclisée dans le chlorure d'hydrogène éthanolique en un a-(2-méthyl-3-phênylindole-7-yl)-acétate d'éthyle. Cet ester d'indolyle est traité par l'ozone en solution dans l'acide acétique pour donner un 2-acétamido-3-benzoyl-phénylacétate d'éthyle qui est hydrolysé et cyclisê dans un acide inorganique dilué en une 7-benzoylindoline-2-one.
Ces procédés décrivent également un procédé selon lequel on peut hydrolyser un a-(2-méthyl-3-phénylindole-7-yl)acétate d'éthyle en solution basique aqueuse en un acide a-(2-méthyl-3-phényl-indole-7-yl)acétique que l'on traite par l'ozone en solution dans l'acide acétique pour donner un acide 2-acétamido-3-benzoylphényl-acétique. L'acide est hydrolysé et cyclisé dans un acide dilué en 7-benzoylindoline-2-one.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3897451 décrit également un procédé de préparation des indoline-2-ones. Dans ce procédé, on fait réagir la N-chloroaniline avec un ester ß-thiocar-boxylique pour former un sel d'azasulfonium que l'on fait réagir avec une base sensiblement anhydre pour former une ortho[(thio-25 alkyl)(alkylthiocarbonyl)méthyl]aniline. On chauffe ou on acidifie cette aniline orthosubstituée pour former une 3-thioalkylindoline-2-one qui est désulfurée pour former l'indoline-2-one.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3975531 décrit la préparation des 7-benzoylindoline-2-ones: a) par cyclisation de l'acide 30 2-acétamido-3-benzoylphénylacétique ou du 2-acétamido-3-benzoyl-phénylacétate d'éthyle, ou b) par réaction d'aminobenzophénones avec des a-(méthylthio)acétates d'alkyle pour donner des 2-amino-3-benzoyl-a-(méthylthio)phénylacétates d'alkyle qui sont ensuite cycli-sés et déméthylthiolés pour produire la 7-benzoylindoline-2-one. 35 Ces procédés de la technique antérieure sont appropriés pour la préparation des 7-benzoylindoline-2-ones. Cependant, ces procédés produisent de faibles rendements ou doivent être mis en œuvre à de basses températures, ce qui les rend peu souhaitables pour la mise en œuvre à l'échelle industrielle.
L'invention permet la préparation de 7-acylindoline-2-3-halogé-no-indoles de formule VI utiles pour la préparation des composés de formule I.
L'invention permet la préparation de 7-acylindoline-2-ones de formule générale:
40
(I)
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un 55 groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle; R1 est un groupe alkyle inférieur, alkylphényle, cycloalkyle, non substitué ou substitué par des groupes alkyles ou aryles, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou benzyle.
On peut préparer les 7-acylindoline-2-ones par un nouveau 60 procédé comprenant les étapes suivantes:
1) acylation d'une indoline de formule générale:
(II)
648828
4
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus avec un nitrile de formule générale:
R^N (III)
dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, en présence de trichlorure de bore et de trichlorure d'aluminium, pour produire une 7-acylindoline de formule générale:
(IV)
dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus, avec la condtion '5 que, si R2 est autre que l'hydrogène, on alkyle la 7-acylindoline pour obtenir la substitution désirée sur l'azote, de préférence par l'hy-drure de sodium et un halogénure d'alkyle inférieur ou de benzyle;
2) déshydrogénation de la 7-acylindoline obtenue dans l'étape (1) pour produire un 7-acylindole de formule générale : 20
(V)
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus;
3) halogénation du 7-acylindole obtenu dans l'étape 2 pour produire un 7-acyl-3-halogéno-indole de formule:
(VI)'
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et X est un halogène, et
4) hydrolyse du 7-acyl-3-halogéno-indole obtenu dans l'étape 3 par l'acide phosphorique pour produire la 7-acylindoline-2-one recherchée décrite ci-dessus.
Les acides 2-amino-3-acylphénylacétiques mentionnés ci-dessus répondent à la formule générale:
0
" 3 „CHL-C-OR
(VII)
dans la suite de la présente description, les termes utilisés ont la signification suivante.
Le terme alkyle inférieur désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C6, de préférence pas plus de C4, et peut être illustré par des groupes tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tertiobutyle, amyle, isoamyle et hexyle. Le terme alcoxy inférieur correspond à la formule — O—alkyle inférieur.
De préférence, le cation métallique est un cation lithium, sodium, potassium, calcium, magnésium, aluminium, zinc ou cuivre. De préférence, le cation métallique est le cation sodium ou potassium.
Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. De préférence, l'halogène utilisé est le chlore ou le brome.
Le terme aryle désigne le radical phényle ou un radical phényle substitué par n'importe quels radical ou radicaux non réactifs ou n'interférant pas dans les conditions de la réaction.
Le terme cycloalkyle désigne des radicaux cycliques de préférence en C3-C7 et comprend les restes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc. Les cycloalkyles substitués comprennent par exemple le méthylcyclopentyle.
Le radical désigné par R dans les formules des composés représente un ou plusieurs substituants sur le noyau, là où il est indiqué.
La suite de réactions du nouveau procédé peut être illustrée de manière suivante:
Etape 1
+R1 CN+BCI3 + AICI3-+R.
L'indoline de départ est acylée avec un nitrile approprié en présence de trichlorure de bore et de trichlorure d'aluminium en conditions anhydres pour obtenir la 7-acylindoline. La réaction est effectuée en présence d'un solvant inerte convenable tel que toluène, benzène, dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, chlorobenzène, tétrachloroéthane, xylène, etc. On fait réagir des « quantités sensiblement équimolaires des réactifs, de préférence à une température de 80-200° C.
Lorsque l'on désire que le substituant sur l'azote soit un groupe alkyle inférieur ou benzyle plutôt que l'hydrogène comme indiqué ci-dessus, on alkyle la 7-acylindoline de préférence par l'hydrure de 45 sodium et un halogénure d'alkyle inférieur ou de benzyle en présence d'un solvant inerte tel que diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde pour obtenir le substituant désiré à l'azote.
La formation de 2-aminophénylcétones par les réactions d'anilines et de nitriles en présence de trichlorure de bore et de trichlorure 50 d'aluminium est décrite par T. Sugasawa et coll., dans « J. Amer. Chem. Soc.», 100, p. 4842 (1978). L'étape 1 du procédé de l'invention montre que l'on peut mettre en œuvre une réaction d'ortho-substitution assistée par le trichlorure de bore et le trichlorure d'aluminium sur des composés polycycliques tels que les indoles de départ de l'invention.
Les indolines de départ de l'invention peuvent être convenablement préparées par des procédés connus.
Etape 2
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un cation métallique. Ces composés peuvent être préparés par l'hydrolyse des 7-acy-lindoline-2-ones I en solution basique aqueuse pour donner leurs sels qui peuvent être acidifiés pour obtenir l'acide. Pour obtenir l'ester d'alkyle inférieur, on peut transformer l'acide en un sel métallique que l'on.fait ensuite réagir dans un solvant convenable avec un halogénure d'alkyle pour donner l'ester recherché.
Dans la définition des symboles dans les formules ci-dessus et
60
65
R
5
648 828
La 7-acylindoline obtenue dans l'étape 1 est dêshydrogénée pour produire le 7-acylindole correspondant. Ces dérivés d'indole préparés selon l'invention sont des composés nouveaux. Cette réaction peut être effectuée par déshydrogénation de la 7-acylindoline avec le dioxyde de manganèse ou en présence d'un catalyseur convenable tel qu'un métal noble (c'est-à-dire palladium, ruthénium, rhodium, osmium, iridium et platine sur charbon ou nickel de Raney), dans un solvant inerte tel que toluène, benzène, chlorobenzène ou analogue, avec ou sans un accepteur d'hydrogène, tel que l'acide cinnami-que, maintenu à 100-200°C pendant 1-100 h. De préférence, dans l'étape 2 du procédé de l'invention, la 7-acylindoline est dêshydrogénée en utilisant 1 à 5 Eq molaires de dioxyde de manganèse en présence d'un solvant inerte au reflux pendant une durée d'environ 1 à 24 h, selon la température utilisée.
Les procédés de déshydrogénation des dérivés d'indoline pour produire les dérivés d'indole sont décrits dans «The Chemistry of Indoles», par Richard J. Sundberg, 1970, et «Indoles, Part I and Part II», édité par William J. Houlihan, 1972.
La déshydrogénation catalytique effectuée par un catalyseur à base de métal noble sur charbon dans un solvant aromatique avec un accepteur d'hydrogène a été décrite par S. Sugasawa et coli, dans «J. Pharm. Soc. Jap.», 58, p. 139 (1938). L'oxydation des indolines pour produire les indoles correspondants en utilisant le dioxyde de manganèse est décrite par E.F. Pratt et coll. dans «J. Org. Chem.», 29, p. 1540(1964).
Etape 3
Le nouveau 7-acylindole obtenu dans l'étape 2 est halogéné pour produire de nouveaux 7-acyl-3-halogéno-indoles en utilisant un agent d'halogénation convenable tel que N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, chlore gazeux, hypochlorite de calcium, hypo-chlorite de sodium, hypochlorite de tert.-butyle, acide trichloro-iso-cyanurique, etc. De préférence, l'agent utilisé est le N-chlorosuccin-imide.
Le 7-acylindole dissous dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène est mis à réagir avec l'agent d'halogénation, de préférence le N-chlorosuccinimide en atmosphère d'azote à une température maintenue entre 0 et 100°C pendant une durée d'environ 3 h jusqu'à ce que la réaction d'halogénation soit complète.
Les références bibliographiques de Sundberg et Houlihan citées ci-dessus décrivent largement l'halogénation des dérivés d'indole utilisant les agents d'halogénation utiles pour les buts de l'invention. Cependant, ces références ne décrivent pas l'halogénation des 7-acyl-indoles de l'invention.
(VI)
(I)
Le nouveau 7-acyl-3-halogéno-indole VI obtenu dans l'étape 3 est hydrolysé avec l'acide phosphorique, dissous dans un solvant tel que le 2-méthoxyéthanol ou l'acide acétique, pour produire la 7-acylindoline-2-one. Cette réaction d'hydrolyse est effectuée au reflux s pendant une durée d'environ 4 à 24 h jusqu'à ce que la réaction soit complète.
Les références de Sundberg et Houlihan discutées précédemment décrivent le mécanisme de l'hydrolyse des 3-halogéno-indoles en in-doline-2-ones correspondantes. L'utilisation de l'acide chlor-îo hydrique pour provoquer cette hydrolyse est décrite par J.C. Powers dans «J. Org. Chem.», 31, p. 2627 (1966) et l'utilisation de l'acide sulfurique par W.B. Lawson et coll. dans «J. Amer. Chem. Soc.», 82, p. 5918(1960).
L'utilisation de l'acide phosphorique dans cette hydrolyse n'était 15 pas connue avant son utilisation dans le procédé de l'invention. Des tentatives pour préparer les 7-benzoylindoline-2-ones à partir de 7-benzoyle-3-halogéno-indoles utilisant l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique comme l'ont suggéré les descriptions discutées plus haut conduisent à une durée de réaction trop longue et à des pro-20 duits à très forte teneur en goudrons.
Les 7-acylindoline-2-ones préparées par le procédé de l'invention peuvent être transformées par hydrolyse pour obtenir des acides 2-amino-3-acylphénylacétiques et leurs esters, sels et hydrates. Les dérivés d'acide 2-amino-3-benzoylphênylacétique possèdent des pro-25 priétés pharmacologiques intéressantes et sont utiles comme agents pharmaceutiques.
Le procédé de l'invention est mis en œuvre en une série d'étapes réactionnelles produisant chacune des intermédiaires intéressants. Ces produits peuvent être isolés individuellement lorsque la réaction 30 d'une étape particulière est terminée, ou bien on peut mettre en œuvre le procédé de manière continue, les 7-acylindoline-2-ones ou les acides 2-amino-3-acylphénylacétiques pouvant être produits en une réaction continue à partir des indolines de départ.
Les produits obtenus par les modes opératoires décrits dans les 35 étapes 2 et 3 indiquées ci-dessus sont des composés nouveaux qui peuvent être représentés par la formule générale:
(VI)
dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en 50 limiter la portée.
Exemple 1 :
Préparation de la 7-benzoylindoline à partir de l'indoline
On combine 1 mol d'indoline, 1,2 mol de benzonitrile et 555 ml 55 de toluène dans un récipient réactionnel, et on chauffe au reflux jusqu'à ce qu'il ait distillé 90 ml de toluène pour éliminer l'humidité éventuelle.
On charge un récipient réactionnel séparé avec 745 ml de toluène. On refroidit le toluène à 5°C et on y ajoute 1,1 mol de tritìo chlorure de bore. On maintient la solution résultante à 5-10° C, en ajoutant la solution indoline/benzonitrile séchée en 2 lA h. On ajoute 1,1 mol de chlorure d'aluminium en 45 min en maintenant cette solution à 5-10°C.
On place ensuite le récipient de réaction contenant la solution ci-65 dessus dans une calotte chauffante et on chauffe lentement au reflux en permettant une évacuation convenable des gaz résultants. On chauffe la solution au reflux pendant 16 h, puis on refroidit à 8' C et on ajoute 188 ml d'eau pour décomposer l'excès de chlorure d'alu
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6
minium. On charge ensuite le mélange de réaction avec 800 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe au reflux pendant 2 A h. Pendant la durée de reflux, le mélange se transforme en une suspension granulaire marron. On laisse refroidir le mélange pendant une nuit et on filtre. On lave plusieurs fois le solide recueilli à l'eau glacée et on le comprime entre des feuilles de caoutchouc. On remet en suspension le solide humide obtenu dans 1100 ml d'eau en maintenant la température au-dessous de 20° C et on alcalinise par l'hydroxyde de sodium à 25%. La suspension résultante vire au jaune et prend une consistance granulaire et, après agitation pendant 4 h, devient laiteuse et le solide perd son aspect granulaire. Le solide jaune résultant est recueilli et comprimé entre des feuilles de caoutchcouc. Le solide humide est remis en suspension dans l'eau pendant 30 min et filtré. On sèche la 7-benzoylindoline à 51°C sous 26 mmHg (purge par l'air), pour donner un produit ayant un intervalle de fusion de 121-125°C.
Exemple 2:
Préparation du 7-benzoylindole à partir de la 7-benzoylindoline
On charge un récipient réactionnel avec 2,23 1 de chlorure de méthylène auquel on ajoute 1 mol de la 7-benzoylindoline obtenue à l'exemple 1. On ajoute à ce mélange 3,0 mol de dioxyde de manganèse activé. On agite ce mélange de réaction et on chauffe au reflux pendant 24 h pour produire le 7-benzoylindole. On filtre ensuite ce produit sur un filtre qui retient le dioxyde de manganèse. On rince le récipient de réaction avec 0,21 de chlorure de méthylène chaud et on lave le gâteau de filtration avec ce liquide de rinçage. Le 7-benzoyl-indole obtenu a un point de fusion de 100-104,5° C.
Exemple 3:
Préparation du 7-benzoyl-3-chloro-indole à partir du 7-benzoylindole
On agite environ 0,87 mol du 7-benzoylindole dans le chlorure de méthylène (mélange de réaction obtenu dans l'exemple 2) et on refroidit à 15°C en atmosphère d'azote. On ajoute 0,87 mol de N-chlorosuccinimide (NCS) en quatre portions égales au mélange 7-benzoylindole/chlorure de méthylène à intervalles de 30 min en maintenant la température de réaction entre 15 et 20° C. 1 h après l'addition de la dernière portion de N-chlorosuccinimide, on élimine le succinimide du mélange de réaction par lavage avec environ 2,51 d'eau, agitation pendant environ 15 min et séparation des couches résultantes. On transvase la couche inférieure de chlorure de méthylène dans un autre récipient et on lave à nouveau par environ 2,5 1 d'eau. On réunit les deux phases aqueuses et on extrait avec environ 0,2 1 de chlorure de méthylène. On lave cette solution organique avec un égal volume d'eau. On réunit les deux solutions de chlorure de méthylène et on distille sous pression réduite à une température du liquide d'environ 80° C. Le résidu de 7-benzoyl-3-chloro-indole obtenu a un intervalle de fusion de 145-149°C.
Exemple 3a:
Préparation du 3-bromo-7-benzoylindole à partir du 7-benzoylindole
A une solution de 22,1 g (0,1 mol) de 7-benzoylindole dans 155 ml de chlorure de méthylène refroidie et maintenue à une température d'environ 20° C, on ajoute 18,7 g (0,105 mol) de N-bromo-succinimide en quatre portions égales en une durée de 1 h. On lave ensuite le mélange avec deux portions de 200 ml d'eau. On sépare la fraction organique, on sèche et on concentre pour obtenir 28,7 g de produit. On recristallise une portion de ce produit dans l'éthanol à 95% pour obtenir un produit ayant un point de fusion de 145-147°C.
Analyse pour C15H10NOBr:
Calculé: C 60,02 H 3,36 N4,67%
Trouvé: C 59,71 H 3,45 N 4,66%
Exemple 4:
Préparation de la 7-benzoylindoline-2-one à partir du 7-benzoyl-3-chloro-indole
On dissout le 7-benzoyl-3-chloro-indole obtenu à l'exemple 3
(0,87 mol) dans 1,8 1 de 2-méthoxyéthanol et on chauffe à 100° C en agitant. On ajoute à ce mélange de réaction 1,3 1 de solution à 70% d'acide phosphorique en un courant continu. Le phosphate d'indole résultant se sépare à ce moment. On continue l'agitation et on 5 amène le mélange de réaction à la température de reflux. Cette réaction d'hydrolyse dure environ 4-8 h. Le mélange de réaction est de couleur rouge et contient une faible quantité d'un résidu polymère.
Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange par le charbon et on filtre sous vide ou sous pression sur un lit filtrant con-io venable. On soutire le filtrat obtenu dans un récipient de cristallisation et on ajuste la température à environ 70° C. On agite le mélange de réaction à 65-70° C et on ajoute 2,3 1 d'eau. Le produit commence à cristalliser pendant l'addition d'eau. On refroidit lentement la bouillie résultante à environ 5°C et on la maintient à cette tempérais ture pendant environ 12 h. On recueille la 7-benzoylindoline-2-one sur un filtre et on sèche dans un four sous vide à environ 65° C. Ce produit a un intervalle de fusion de 146-151°C.
Exemple 5:
20 Préparation du 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium hydraté à-partir de la 7-benzoylindoline-2-one
On ajoute 1 mol de 7-benzoylindoline-2-one en agitant à un récipient de réaction contenant 0,7111 de toluène et 0,7111 d'éthanol à 95%. On chauffe le mélange de réaction à 70° C sous atmosphère 25 d'azote jusqu'à ce que la 7-benzoylindoline-2-one soit dissoute. On arrête le chauffage et on ajoute 1,2 mol d'hydroxyde de sodium à 50% au mélange de réaction. Après l'addition d'environ 3A de l'hydroxyde de sodium, l'adduct de sodium de la 7-benzoylindoline-2-one se sépare de la solution en un précipité lourd. Lorsque l'on a 30 ajouté la totalité de l'hydroxyde de sodium, on porte le mélange de réaction au reflux. Cette réaction d'hydrolyse est terminée en 4-5 h.
On arrête le chauffage et on ajoute au mélange de réaction 14,7 g de charbon. On porte à nouveau le mélange au reflux pendant environ 15 min. On filtre ensuite sur un lit filtrant approprié. On 35 transvase le filtrat rouge foncé résultant dans un récipient de cristallisation et on agite le filtrat en ajoutant 1,4221 d'éther isopropylique. Le sel de l'acide 2-amino-3-benzoylphénylacêtique commence à cristalliser immédiatement. On refroidit la bouillie à 5°C et on la maintient à cette température pendant 7-8 h. On recueille le produit par 40 filtration et on lave lentement le gâteau de filtration avec 0,05 l .de 1,2-diméthoxyéthane que l'on a refroidi à 5°C.
On sèche sous vide le 2-amino-3-benzoylphénylacétate de sodium hydraté à environ 65° C. Ce produit a un intervalle de fusion d'environ 235-245° C.
45 Les exemples ci-dessus montrent la préparation d'un sel de sodium d'acide 2-amino-3-benzoylphénylacétique à partir de l'indo-line et en passant par les intermédiaires suivants: 7-benzoylindoline, 7-benzoylindole, 7-benzoyl-3-chloro-indole, et 7-benzoylindoline-2-one. Les exemples ci-dessus couvrent la préparation préférée selon 50 l'invention. Il est entendu que diverses modifications peuvent être apportées à la description précédente sans s'écarter du cadre de l'invention. Par exemple, on peut utiliser comme produit de départ une alkyl-, alcoxy-, halogéno- ou trifluorométhylindoline et produire, en suivant la même série de réactions, la 7-benzoylindoline-2-one subs-55 tituée correspondante et, ultérieurement, l'acide 2-amino-3-benzoyl-phénylacétique substitué correspondant ou son sel.
Exemple 6:
Préparation de la l-méthyl-7-benzoylindoline à partir de la 7-benzoyl-60 indoline
A une suspension agitée de 4,8 g (0,1 mol) d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 22,3 g (0,1 mol) de 7-benzoylindoline dans 50 ml de diméthylformamide. Lorsque l'addition est terminée, 65 on chauffe à 50° C jusqu'à ce que tous les solides se dissolvent. En maintenant le mélange à 50" C, on ajoute goutte à goutte 9,5 g (0,1 mol) d'iodure de mêthyle. On agite pendant 4 h. On verse le mélange dans 2 1 d'eau glacée et on extrait par 3 portions de 300 ml
1
648 828
de benzène. On réunit les extraits benzéniques, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir la 1-méthyl-7-benzoylindoline comme résidu.
Exemple 6a:
Le présent exemple illustre un autre mode opératoire possible pour préparer la l-méthyl-7-benzoylindoline à partir de la 7-benzoylindoline.
On ajoute goutte à goutte 20 ml d'acide acétique cristallisable à une solution de 22,3 g (0,1 mol) de 7-benzoylindoline, 100 ml de for-maldéhyde à 37% et 15,7 g (0,25 mol) de cyanoborohydrure de sodium dans 300 ml d'acétonitrile. La solution est portée au reflux sous l'effet de la chaleur de réaction et on agite pendant une nuit. On ajoute encore 25 ml de formaldéhyde, 12 g de cyanoborohydrure de sodium et 10 ml d'acide acétique et on continue à agiter pendant 30 min. On combine la solution avec 11 d'éther éthylique et on extrait le mélange par 3 portions de 500 ml d'hydroxyde de sodium IN. On lave la fraction organique obtenue par l'eau salée (saumure), on sèche et on concentre pour obtenir 26 g d'un produit que l'on distille et on obtient 20,5 g de l-méthyl-7-benzoylindoline, P. Eb. 150CC/0,01 mmHg.
Analyse pour C16H15NO:
Calculé: C 80,98 H 6,37 N 5,90%
Trouvé: C 80,96 H 6,36 N6,03%
Exemple 7 :
Préparation du l-méthyl-7-benzoylindole à partir de la l-méthyl-7-benzoylindoline
On chauffe au reflux pendant 18 h un mélange de 2,4 g (0,01 mol) de l-méthyl-7-benzoylindoline et 8,7 g (0,1 mol) de dioxyde de manganèse. On refroidit le mélange et on filtre. On concentre le filtrat et on distille le résidu pour donner 2 g de l-méthyl-7-benzoylindole, P. Eb. 128°C/0,03 mmHg.
Analyse pour C16H13NO:
Calculé: C 81,68 H 5,57 N 5,95%
Trouvé: C 81,40 H 5,70 N 6,08%
Exemple 8:
Préparation du 3-chloro-l-méthyl-7-benzoylindole à partir du 1-méthyl- 7-benzoylindole
A une solution de 11,7 g (0,05 mol) de l-méthyl-7-benzoylindole dans 100 ml de chlorure de méthylène refroidie à 15° C, on ajoute 6,7 g (0,05 mol) de N-chlorosuccinimide en quatre portions égales en une durée de 1 h. On agite le mélange pendant encore 30 min, puis on extrait par deux portions de 50 ml de solution diluée d'hydroxyde s de sodium, puis on lave à l'eau. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir 13,5 g de produit. On recristallise une portion du produit dans l'alcool éthylique à 95% pour obtenir le 3-chloro-l-méthyl-7-benzoylindole, P. F. 73-74,5° C.
Analyse pour C16H12N0C1:
Calculé: C 71,25 H 4,48 N5,19%
Trouvé: C 71,01 H 4,52 N5,16%
Exemple 9:
15
Préparation de la l-méthyl-7-benzoylindoline-2-one à partir du 3-chloro-I-méthyl-7-benzoylindole
On chauffe au reflux une solution de 46 g (0,17 mol) de 3-chloro-l-méthyl-7-benzoylindole dans 250 ml de méthoxyéthanol et 60 ml 20 d'acide phosphorique à 70% sous atmosphère d'azote pendant 5 h. On refroidit ensuite la solution et on dilue par 1,5 1 d'eau. On extrait les matières organiques par le chlorure de méthylène et on concentre. On Chromatographie l'extrait concentré sur gel de silice et on élue le produit par l'éther isopropylique. Le résidu obtenu cristallise 25 au repos et on le recristallise dans l'alcool isopropylique pour donner 8,9 g de l-méthyl-7-benzoylindoline-2-one, P. F. 89-90,5" C.
Analyse pour C16H13N02:
Calculé: C 76,48 H 5,22 N 5,57%
30 Trouvé: C 76,74 H 5,25 N 5,63%
Exemple 10:
35 Préparation de la l-benzyl-7-benzoylindoline-2-one à partir de la 7-benzoylindoline
On répète le mode opératoire décrit dans les exemples 6-9, sauf qu'on remplace les 9,5 g (0,1 mol) d'iodure de méthyle utilisés dans l'exemple 6 par 17,1 g (0,1 mol) de bromure de benzyle.
40 II est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre ni de l'esprit de l'invention.
R

Claims (16)

  1. 648828
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale VI :
  2. 10. Procédé pour la préparation de composés de formule VI selon la revendication 1, dans laquelle R2 est un alkyle inférieur ou du benzyle, et Y=H, caractérisé par:
    a) l'acylation d'une indoline de formule générale II:
    (VI)
    dans laquelle
    R est choisi parmi l'hydrogène ou l'halogène et les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur et trifluorométhyle, i
    R1 est choisi parmi les groupes alkyle inférieur, alkylphényle, aryle, cycloalkyle, cycloalkyle substitué par des groupes alkyles,
    R2 est choisi parmi l'hydrogène et les groupes alkyle inférieur et benzyle, et
    Y est choisi parmi l'hydrogène et les halogènes.
  3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-benzoylindole.
  4. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l-méthyle-7-benzoylindole.
  5. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-benzoyle-3-chloro-indole.
  6. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 7-benzoyle-3-bromo-indole.
  7. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-chloro-l-méthyle-7-benzoylindole.
  8. 7. Procédé pour la préparation de composés de formule VI selon la revendication 1, dans laquelle R2 et Y sont de l'hydrogène, caractérisé par: a) l'acylation d'une indoline de formule générale II:
    30
    E+0
    35
    (II)
    -N-
    J
    H
    dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un nitrile de formule générale III :
    R!CN (III)
    dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, en présence de tri-chlorure de bore et de trichlorure d'aluminium, pour produire une 7-acylindoline de formule générale IV :
    (IV)
    dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus, et b) la déshy-drogénation de la 7-acylindoline obtenue.
  9. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par l'acylation de l'indoline avec une quantité équimolaire de benzonitrile dans un solvant inerte en conditions anhydres en présence de trichlorure de bore et de trichlorure d'aluminium à une température de 80 à 200° C pour produire la 7-benzoylindoline.
  10. 9. Procédé pour la préparation de composés de formule VI selon la revendication 1 dans laquelle R2 est de l'hydrogène et Y est de l'halogène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule VI selon la revendication 7 et on soumet le composé obtenu dans lequel Y=H à l'halogénation.
    (II)
    dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un nitrile de formule générale III:
    R'CN (III)
    dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, en présence de trichlorure de bore et de trichlorure d'aluminium, pour produire une 7-acylindoline de formule générale IV :
    20
    25
    (IV)
    dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus,
    b) le traitement du composé obtenu avec un agent d'alkylation ou de benzylation, et c) la déshydrogénation du composé obtenu.
  11. 11. Procédé pour la préparation de composés de formule VI selon la revendication 1 dans laquelle R2 est un alkyle inférieur ou du benzyle, et Y est de l'halogène, caractérisé par:
    a) l'acylation d'une indoline de formule générale II:
    (II)
    dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec un nitrile de formule générale III :
    R1CN (III)
    dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, en présence de trichlorure de bore et de trichlorure d'aluminium, pour produire une 7-acylindoline de formule générale IV :
    (IV)
    dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus,
    b) le traitement du composé obtenu avec un agent d'alkylation ou de benzylation,
    65 c) la déshydrogénation, et d) l'halogénation du composé dans lequel Y=H.
  12. 12. Utilisation d'un composé de formule VI, dans laquelle R, R1 et R2 ont la même définition que dans la revendication 1, et Y est de
    3
    648 828
    l'halogène, pour la préparation des 7-acylindoline-2-ones, de formule générale I:
    R
    r2
    (I)
    o=c
    I
    ra caractérisée en ce que l'on hydrolyse le 7-acyl-3-halogéno-indole de formule VI avec de l'acide phosphorique.
  13. 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'on hydrolyse le 7-benzoyl-3-chloro-indole avec l'acide phosphorique dans un solvant au reflux pour produire la 7-benzoylindo-line-2-one.
  14. 14. Utilisation d'un composé de formule VI, dans laquelle R, R1 et R2 ont la même définition que dans la revendication 1, et Y est de l'halogène, pour produire un sel d'acide 2-amino-3-acylphényl-acêtique, caractérisée en ce que l'on hydrolyse le composé de formule IV avec de l'acide phosphorique dans un solvant au reflux et en ce qu'on hydrolyse ensuite la 7-acylindoline-2-one obtenue en solution basique.
  15. 15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que R1 est un groupe phényle.
  16. 16. Utilisation selon la revendication 14 du composé selon la revendication 4.
    20
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ZA (1) ZA80889B (fr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016580A (en) * 1975-04-21 1977-04-05 Polaroid Corporation Folding viewfinding and flash mounting assembly
IN163263B (fr) * 1984-02-07 1988-08-27 Pfizer
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
CH687764A5 (de) * 1992-07-02 1997-02-14 Lonza Ag Gampel Wallis Geschof Verfahren zur Herstellung von 7-Acylindolen.
WO2002070478A1 (fr) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Dérivés indolone capable de dégrader des vaisseaux

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597503A (en) * 1967-12-06 1971-08-03 Hooker Chemical Corp Cyclic phosphoroamidates and process for making same
US3975521A (en) * 1969-06-30 1976-08-17 Dow Corning Corporation Prostate carcinoma treatment
BE524637A (fr) * 1972-05-17
US3897451A (en) * 1973-04-27 1975-07-29 Univ Ohio State Res Found Synthesis of oxindoles from anilines and intermediates therein
US3975531A (en) * 1973-10-02 1976-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof
CH577461A5 (fr) * 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H
AT339294B (de) * 1975-12-22 1977-10-10 Robins Co Inc A H Verfahren zur herstellung von 4-(5- oder 7-)-benzoylindolin-2-onen

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Publication number Publication date
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