CH648856A5 - Soft-steroide mit anti-inflammatorischer aktivitaet. - Google Patents

Soft-steroide mit anti-inflammatorischer aktivitaet. Download PDF

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CH648856A5
CH648856A5 CH4497/81A CH449781A CH648856A5 CH 648856 A5 CH648856 A5 CH 648856A5 CH 4497/81 A CH4497/81 A CH 4497/81A CH 449781 A CH449781 A CH 449781A CH 648856 A5 CH648856 A5 CH 648856A5
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hydroxy
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Description

Die Erfindung betrifft neue Soft-Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität der Formel (I) sowie die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Zuverlässige Voraussetzungen betreffend die biologische Aktivität von chemischen Verbindungen aufgrund rationaler Überlegungen stellen das wichtigste Ziel für Pharmazieforscher dar; die genannten Voraussetzungen sollen zugleich zu neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen führen. Die genannten Voraussagen basierten bis anhin meistens darauf, von einer bekannten, bioaktiven Molekel auszugehen und diese strukturell zu modifizieren. Entweder geschah diese Modifikation durch Zufügen oder Abspalten von biofunktio-nellen Resten oder durch die Veränderung der gesamt-physi-kalisch-chemischen Eigenschaften der Basismolekel. Das Hauptziel war also die Planung, die Synthese und die Untersuchung von neuen Verbindungen, welche strukturell analog waren der bioaktiven Basismolekel. Die neuen Molekel sollten dann verbesserte therapeutische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Bislang ist von zersetzbaren Resten in bioaktiven Molekeln gesprochen worden. Unter diesen zersetzbaren Resten wurden diejenigen verstanden, welche die Bioinaktivation oder die metabolische Elimination der Verbindung nach deren Einwirkung auf den Organismus bewerkstelligten.
Wenig oder gar nichts ist bekannt zur Anwendung bei der Planung von neuen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen betreffend die metabolische Zersetzung der genannten Verbindungen. Dies trifft zu, obwohl die Tatsache, dass die Toxizität von verschiedenen, bioaktiven Molekeln darauf beruht, dass sie eine erhöhte Eliminationshalbwertzeit, eine erhöhte Stabilität oder andere Eigenschaften aufweisen, welche genannte Eigenschaften auf die geplante Veränderung der basis-bioak-tiven Molekeln zurückzuführen sind. Diese Planung war natürlich prinzipiell auf die Erhöhung der pharmazeutischen Aktivität gerichtet. Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen, und speziell die mit ihnen ablaufenden metabolischen Prozesse, tragen durch die Bildung von aktiven Metaboliten zu den genannten verschiedenen toxischen Prozessen bei. Das Phenomen der metabolischen Aktivierung zu reaktiven Zwischenverbindungen, welche sich kovalent mit Gewebe-/Makro-molekülen verbunden, stellt den ersten Schritt zur Zell-Zerstörung dar. Es ist ebenfalls klar, dass die giftigsten Metaboliten nicht so lange überleben, dass sie exkrepiert werden und somit identifiziert werden können. Daher kann das Studium nur der stabilen Metaboliten zu irreführenden Folgerungen und Informationen führen.
Daraus folgt, dass, um Toxizitätsprobleme in Bezug auf pharmazeutisch wirksame Verbindungen zu verhindern oder zu reduzieren, die metabolische Zersetzung der aktiven Molekel schon im frühen Stadium der Planung der Molekeländerung berücksichtigt werden muss. Dies ist speziell wichtig,
wenn berücksichtigt wird, dass der Körper chemisch recht stabile Strukturen zersetzen und verändern kann und dass,
auch wenn 95% der pharmazeutisch aktiven Verbindungen unverändert exkretiert werden, der Rest wahrscheinlich für toxische Erscheinungen verantwortlich ist.
Soft-Medikamente können als biologisch aktive, chemische Verbindungen definiert werden, welche strukturell bekannten aktiven Verbindungen gleichen (Soft-Analoga); sie können aber auch ganz neue Typen von Molekelstrukturen darstellen. Alle diese Soft-Medikamente sind jedoch gekennzeichnet durch einen voraussagbaren, In-vivo-Abbau (Metabolismus) zu nicht toxischen Resten, nach der therapeutischen Einwirkung der ursprünglichen Verbindung. Die metabolische Zersetzung der Soft-Medikamente verläuft mit einer kontrollierbaren Geschwindigkeit in einer voraussagbaren Art und Weise.
Der Erfinder hat fünf wichtige Klassen von Soft-Medika-menten gefunden. Eine dieser Klassen, die sog. «inactive metabolite approach»-Klasse kann vorteilhafterweise dazu benutzt werden, um speziell nützliche Soft-Medikamente zu
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planen. Die genannte Methode geht aus von einem bekannten, inaktiven Metaboliten einer pharmazeutisch aktiven Verbindung oder einer Verbindungsklasse. Dieser Metabilit wird anschliessend so modifiziert, dass er strukturell (isoterisch und/oder isoelektronisch) der aktiven Verbindung gleicht. Diesen Schritt nennt man Aktivierung. Dadurch wird der Metabilismus der aktiven Verbindung so geplant, dass, nach der therapeutischen Einwirkung der gesamten Molekel, diese zum bekannten, inaktiven Metabilit ohne die Bildung von toxischen Zwischenverbindungen führt. Dies nennt man voraussagbarer Metabolismus. Die «inaktive Metabolit-Methode» erlaubt weiter, die Geschwindigkeit der Metaboli-sierung zu kontrollieren. Ebenso können die pharmakokinetischen Eigenschaften mittels molekularer Manipulation im Aktivierungsstadium kontrolliert werden. Auch wenn kein nützlicher, inaktiver Metabolit bekannt ist, kann ein solcher dadurch erhalten werden, dass transportierende Gruppen an nicht kritischen, strukturellen Stellen der Molekel eingeführt werden.
Der Erfinder hat seine «inaktive Metaboliten-Methode» auf den Fall von natürlichen und synthetischen Glucocorticosteroiden angewandt und hat so soft-steroidische, anti-inflammatorisch aktive Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung geschaffen. Er ging dabei von den bekannten, inaktiven natürlichen Metaboliten der Glucocorticosteroiden aus.
Im Falle von Hydrocortison beispielsweise ist als wichtiger, inaktiver Metabolit die Cortiensäure, d.h. die 11 ß, 17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-l 7ß-carboxylsäure bekannt. Diese Verbindung ist als Ausgangsverbindung benutzt worden und dann durch Einführung durch nicht toxische 17a- und 17ß-substituenten aktiviert worden. Die derart aktivierte Verbindung wird, in vivo und nach Erfüllung ihrer therapeutischen Einwirkung, zu den inaktiven Ausgangsmeta-boliten und zu anderen, nicht toxischen Resten aufgespaltet werden.
Gemäss dem Vorgesagten betrifft die hier beschriebene Erfindung neue Soft-Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität. Die genannten Steroide haben die Strukturformel
(I):
c=o
— ocor
O
I I
worin Ri entweder Ci-Cio-Alkyl, C2-Cio-(Monohydroxy oder Polyhydroxy)Alkyl, Ci-Cio-(Monohalogeno oder Polyhalo-geno)Alkyl, oder -CH2COOR6 ist, mit Ró unsubstituiertes oder substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-Ca-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder Cs-Cio-Alkenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl,
O 0
tt I
-nhc-(c^-c^-alky!) und -oc-(c^c-^-alkyl)
oder mit Ró unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niederalkoxycar-bonyl, Niederalkanoyloxy, Niederhalogenalkyl, Mono(Nie-deralkyl)amino, Di(Niederalkyl)amino, Mono(Niederalkyl)-carbamoyl, Di(Niederalkyl)carbamoyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl oder Ri -CH2CONR7R8 ist mit Rt und Rs gleich oder verschieden, H Niederalkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, oder mit R7 und Rs kombiniert ist, so dass -NR7R8 den Rest ungesättigten monocyclischen sekundären Amins darstellt oder Ri unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den Phenyl und Benzylsubstituenten von R« oder r, -ch-y-friederalkyl)
ist mit Y -S-, -SO-, -SO2- oder -O- und mit Rs, Niederalkyl oder Phenyl oder mit R9 und der Niederalkylgruppe neben Y kombiniert, so dass Ri ein cyclisches System vom Typ
-ch y
I 1
alkylen mit Y wie oben definiert und die Alkylengruppe 3 bis 10 C-Atome enthält, von denen mindestens 3 und höchstens 6 Ringatome sind, oder
0
r, -ch-ocr,
1 , 6
ist, mit Ró wie oben definiert und Rio H, Niederalkyl, Phenyl oder Halogenophenyl, R2 entweder unsubstituiertes oder substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, C3-Cs-Cycloalke-nyl oder C2-Cio-Alkenyl ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl,
O
-nhc-(c1-c10-
Alkyl) und
O
-oc-(c1-c10-alkyl)
oder R2 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niederalkoxycarbo-nyl, Niederalkanoyloxy, Niederhalogenoalkyl, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(Niederalkyl)amino, Mono(Niederalkyl)car-bamoyl, Di(Niederalkyl)carbamoyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl ; R3 H, a-Hydroxy, ß-Hydroxy, a-Methyl, ß-Methyl, = CH2 oder a- bzw.
0
(2>-ocor2
ist, mit R2 wie oben definiert; R» H, Fluoro oder Chloro ist; Rs H, Fluoro, Chloro oder Methyl ist; X -O- oder -S- ist; Z Carbonyl oder ß-Hydroxymethylen ist und die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, dass die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist.
Eine bevorzugte Verbindungsgruppe derjenigen mit Formel (I) ist diejenige, worin Ri Ci-Có-Alkyl, Ci-Có-(monohalo-geno oder polyhalogeno)Alkyl, -CH2COOR6 mit Ró',
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Ci-Cô-Alkyl, -CH2-Y-(Ci-C6-Alkyl), wobei Y -S-, -SO-,
-SO2- oder -O- ist, oder
O
-ch2-ocr6",
wobei Re" Ci-Có-Alkyl oder Phenyl ist; R2 Ci-Cö-Alkyl; C3-Cs-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Ci-C6-(monohaloge-nes oder polyhalogenes)Alkyl ist; R3 H, a-Hydroxy,
a-Methyl, ß-Methyl oder
0
IT
-ocor2
ist, mit R2 wie oben definiert; R4 H oder Fluor ist, Rs H oder Fluor ist, Z Hydroxymethylen ist und X und die gestrichelte Linie im Ring A wie oben definiert sind.
Die Erfindung betrifft weiter anti-inflammatorisch wirkende quaternäre Salze von ausgewählten Verbindungen der Formel (I), wie dies weiter unten im Detail beschrieben werden wird. Neue Zwischenverbindungen für die Herstellung der Verbindung der Formel (I), d.h. entsprechende Verbindungen mit Ri Wasserstoff, werden ebenfalls angegeben.
Die Soft-Steroide der Formel (I) und die quaternären Ammoniumsalze davon sind extrem potente, lokale anti-inflammatorische Agenzien. Da aber diese Verbindungen eine In-vivo-Zersetzung zeigen, welche nur zu den inaktiven Ste-roid-Metaboliten führt, weisen die genannten Verbindungen wesentlich weniger systemische Aktivität auf, als die bekannten Glucocorticosteroiden. Tatsächlich weisen viele Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung überhaupt keine systemische Aktivität auf. Diese minimale oder nicht vorhandene systemische Aktivität hat zur Folge, dass die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung in lokalen, beispielsweise topischen Behandlungen von inflammatorischen Konditionen eingesetzt werden können, ohne die unerwünschten systemischen Nebeneffekte zu haben, wie sie den bekannten Glucocorticosteroiden eigen sind.
Im folgenden werden die verschiedenen Fachausdrücke hinsichtlich Molekelgruppen oder -reste, wie sie in den vorangehenden Patentansprüchen oder in der folgenden Beschreibung benutzt werden, näher definiert und erläutert:
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkylen-Gruppen können gerad-oder verzweigtkettige Gruppen sein, welche die angegebenen Zahlen der Kohlenstoffatome enthalten. Ebenso können die Alkylteile der Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfo-nyl-, Alkoxycarbonyl-, Alcanoyloxy-, Halogenalkyl-, Mono-alkylamino-, Dialkylamino-, Monoalkylcarbamoyl- und Di-alkylcarbamoyl-Gruppen gerade oder verzweigtkettige Gruppen sein. Der Ausdruck «nieder» - zusammen mit irgendeiner der oben aufgeführten, vor allem im Zusammenhang mit Alkyl - bedeutet, dass die Gruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Spezifische Beispiele für Alkylreste in der Formel (I), wie sie für Ri, R2 oder R3 auftreten können, umfassen: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl und ihre verzweigtkettigen Isomere, wie auch deren geradkettige oder verzweigtkettige höheren Homologe, wenn der Rest mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die Alkenylra-dikale können beispielsweise umfassen: Vinyl, Propenyl und Butenyl. Illustrierende Beispiele der Cycloalkyl- und der Cycloalkenylreste sind: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopen-tenyl und Cyclohexenyl. Die Alkylenreste sind typischerweise Trimethylen, Tetramethylen und ähnliche.
Die Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyloxy-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monoalkylcarbamoyl- und Dialkylcarbamoyl-Grup-pen sind diejenigen der folgenden Typen:
-O-Alkyl
-S-Alkyl
-SO-Alkyl
-S02-Alkyl
-C-O-Alkyl
It
0
-O-C-Alkyl
It
0
-NH-Alkyl
Alkyl
~N-CL
Alkyl
-C-NH-Alkyl
0
Alkyl und -c-viZ
" \
0 Alkyl.
In den obigen Restentypen ist Alkyl gleich definiert wie in den vorangehenden Ausführungen.
In den verschiedenen Definitionen der Strukturteilen der bevorzugten Verbindungen der Formel (I) steht der Ausdruck «Ci- bis Có-Alkyl» für geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n-Pro-pyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, n-Pen-tyl, n-Hexyl und ähnliche. Der Ausdruck «Ci- bis Có-Mono-halogeno- oder Polyhalogeno-Alkyl wird zur Bezeichnung von geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, substituiert mit 1 bis 3 Halogenatomen, verwendet. Der Ausdruck «Halogen» steht hier für Chlor, Brom, Jod oder Fluor. Spezifische Beispiele der genannten Reste sind: Monohalogenoalkyl und Polyhalogenoalkyl, umfassend Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluoräthyl, 1-Chloräthyl, 2-Chloräthyl, 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Trifluor-äthyl, 1,2-Dichloräthyl, 1-Chlorpropyl, 3-Chlorpropyl, 1-Chlorbutyl, 1-Chlorpentyl, 1-Chlorhexyl, 4-Chlorbutyl und ähnliche. Schliesslich umfasst der Ausdruck «C3- bis Cs-Cycloalkyl» die Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo-heptyl und Cyclooctyl.
Wenn Ri in Formel (I) -CH2CONR7R8 mit -NR7R8 der Rest eines gesättigten, monocyclischen sekundären Amins ist, haben solche Monocyclen bevorzugterweise 5 bis 7 Ringatome, wobei sie auch Heteroatome enthalten können (-0-, -S- oder -N-). Diese Heteroatome können zusätzlich zum angegebenen Stickstoffatom vorliegen. Die Monocyclen weisen möglicherweise einen oder mehrere Substituenten auf wie Phenyl, Benzyl und Methyl.
Illustrierende Beispiele für die Reste von gesättigten, monocyclischen sekundären Aminen, welche durch die Bezeichnung -NR7-R8 umfasst werden, sind: Morpholino,
1-Pyrrolidinyl, 4-Benzyl-l-piperazinyl, Perhydro-l,2,4-oxa-thiazin-4-yl, 1- oder 4-Piperazinyl, 4-Methyl-l-piperazinyl, Piperidino, Hexamethylenimino, 4-Phenylpiperidino,
2-Methyl-l-pyrazolidinyl, 1- oder 2-Pyrazolidinyl, 3-Methyl-1-imidazolidinyl, 1- oder 3-Imidazolidinyl, 4-Benzylpiperi-dino und 4-Phenyl-l-piperazinyl.
Die ausgewählten Verbindungen der Formel (I), d.h. die-
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jenigen, in denen Ri für a-Halogenalkyl steht, bilden leicht die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze, welche ebenfalls nützlich sind als Soft-Medikamente mit antiinflammatorischer Wirkung. Beispielsweise kann das spezielle, Halogenalkylderivat der Formel (I) einfach mit einem tertiären Amin oder mit einem ungesättigten Amin umgesetzt werden, um das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz zu bilden. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt und die Umsetzung geschieht in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Acetonitril, CH2CI2 oder ähnliche. Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionsdauer beträgt ungefähr 2 bis 24 Stunden. Die Reaktion kann aber auch alternativ ohne Lösungsmittel ausgeführt werden, indem die beiden Reaktionsteilnehmer zusammengemischt werden und die Reaktionsmischung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 70 °C 2 bis 24 Stunden lang gehalten und eventuell gerührt wird. In beiden Fällen wird das erhaltene, kristalline Ammoniumsalz durch Rekristallisation aus Äther-Äthanol oder ähnlichen Mischungen gereinigt.
Der Ausdruck «ungesättigtes Amin» umfasst dabei N-heterocyclische, ungesättigte Systeme mit 3 bis 10 Ring-Atomen, wobei der Ungesättigtheitsgrad der maximalen Anzahl, nicht kumulativer Doppelbindungen entspricht, mit der Massnahme, dass der Stickstoff kein Wasserstoff als Substituenten enthält. Die folgenden Beispiele werden die Bereiche der genannten Reste und Verbindungen genügend illustrieren:
ch. I 3
N
1-Methylazirin
<pj3
1-Methylpyrrol
û
Gl, 1 3
1-Methvlimidazol
1-Methylpyrazoi
ö
?3
o
Pyridin
Pyrazin
Pyrimidin
Pyridazin
2-Methylisoindol
0
,N
CO
—<3,
3H-Indol
Chinolin
Isochinolin
Phthalazin
Chinoxalin
Chinazolin
25 Phenazin
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Isothiazol i)
10-Methylphenothiazin
Isoxazol
40 Furazan
N
\w
O
Substituierte Derivate der ungesättigten Amine umfassen Gruppen wie oben angegeben, welche zusätzlich durch Alkyl, -COO(Alkyl) oder durch -OCO(Alkyl) substituiert sind.
Mit dem Ausdruck «tertiäre Amine» sollen diejenigen Amine bezeichnet werden, in welchen das Stickstoffatom kein Wasserstoffatom gebunden enthält. Zugleich soll diese Gruppe nicht unter die N-heterocyclischen, ungesättigten Systeme fallen, die oben unter dem Ausdruck «ungesättigte Amine» beschrieben worden sind.
Typischerweise umfassen die tertiären Amine Trialkyl-amine, mit Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein 55 können und bevorzugterweise 1 bis 8 C-Atome enthalten, Tri-alkoxyamine, in denen die Alkoxyreste 1 bis 8 C-Atome umfassen können, tertiäre gesättigte cyclische Amine, wie Chinuclidin oder substituiertes Chinuclidin (beispielsweise 3-Acetoxychinuclidin) und N-substituierte Derivate von sekundären, gesättigten cyclischen Aminen (beispielsweise N-substituierte Derivate von Morpholin, von Pyrrolidin, Imiazo-lidin, Pyrazolidin, von Piperidin oder von Piperazin), in denen der N-Substituente beispielsweise eine Ci-Cs-Alkyl-gruppe sein kann. Die genannten Derivate können zusätzlich andere Substituenten, wie beispielsweise Methyl, enthalten.
Bevorzugte, quaternäre Ammoniumsalze umfassen diejenigen, welche erhalten werden mittels Umsetzung mit: 1,2-Dimethylpyrrolidin, 3-Acetoxychinuclidin, 1-Methylpyr-
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rolidin, Triäthylamin nd N-Methylimidazol. Speziell bevorzugt sind diejenigen quaternären Ammoniumsalze, welche mittels Umsetzung der obengenannten Amine mit Verbindungen der Formel (I), in denen Z ß-Hydroxymethylen und Ri Chlormethyl ist und zusätzlich, in denen R2 Niederalkyl ist, erhalten werden.
Wenn auch alle Verbindungen der Formel (I) im wesentlichen die Vorhaben der vorliegenden Erfindung erhöhen, verbleiben doch verschiedene bevorzugte Verbindungsgruppen. Eine erste bevorzugte Verbindungsgruppe von Verbindungen der Formel (I) ist weiter oben beschrieben worden.
Eine weitere, bevorzugte Verbindungsgruppe der Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, in denen Z, X, Ri und R2 wie oben definiert sind und in denen der Rest der Molekelstruktur identisch ist derjenigen von Hydrocortison (das bedeutet, dass R3, R4 und Rs je Wasserstoff sind und dass die 1,2-Bindung im A-Ring gesättigt ist) oder identisch mit Prednisolon (das bedeutet, dass R3, R4 und Rs je Wasserstoff sind und dass die 1,2-Bindung im A-Ring ungesättigt ist). Ganz speziell bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen Ri und R2 wie in der ersten bevorzugten Gruppe definiert sind und in denen die Molekelstruktur mit den obigen Angaben übereinstimmen.
Eine weitere, bevorzugte Verbindungsgruppe ist diejenige der 6a- und/oder 9a-Fluoro und 16a- oder 16ß-Methyl-Analoga der im vorangehenden Absatz beschriebenen Verbindungen. Innerhalb dieser Gruppe stellen die Verbindungen mit Z, X, Ri und R2 wie oben definiert und einer Molekelstruktur, die identisch ist mit derjenigen von Fludrocortison, Betame-thason und Dexamethason, speziell bevorzugte Verbindungen dar, ganz ausgezeichnete Verbindungen aus dieser Gruppe dann diejenigen mit Ri und R: wie in der ersten, bevorzugten Gruppe definiert. Andere Verbindungen mit speziellem Interesse innerhalb dieser Gruppe sind diejenigen, in denen Z, X, Ri und R2 wie oben definiert sind und in denen die Restmolekelstruktur identisch ist mit derjenigen von Triamcinolon, Flumethason, Fluprednisolon oder Paramethason. Auch hier gilt wieder, dass innerhalb auch dieser Gruppe diejenigen Verbindungen mit Ri und R2 wie in der ersten, bevorzugten Gruppe, speziell bevorzugte Verbindungen darstellen. Eine weitere, interessante Verbindungsgruppe ist diejenige, in denen die Verbindungen der Formel (I) mit Z, X, Ri und R2 wie oben definiert sind,
0
II
R3 Ct-OCOR2
ist und die verbleibende Molekelstruktur identisch derjenigen von Triamcinolon ist, speziell wenn Ri und R2 wie in der ersten, bevorzugten Gruppe definiert sind.
In allen obigen bevorzugten Gruppen sind die Verbindungen X Sauerstoff speziell bevorzugt. Ganz speziell bevorzugt aus dieser Gruppe sind diejenigen Verbindungen, in denen Z ß-Hydroxymethylen ist, in denen X Sauerstoff ist, in denen R2 Ci-Cö-Alkyl (speziell Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl) ist und in denen Ri Ci-Ca-Alkyl, Ci-Ce-Monohalogenoalkyl, speziell Chlormethyl oder -CH2-Y-(Ci-C6-Alkyl) mit Y wie oben definiert, speziell wenn die Ci- bis Có-Alkylgruppe Methyl ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können im allgemeinen mittels bekannter Methoden hergestellt werden, wobei die angewandte Methode abhängig ist von der Art der verschiedenen Substituenten im gesuchten Produkt.
Eine im allgemeinen nützliche Methode für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in denen Z ß-Hydroxymethylen und X Sauerstoff ist, geht aus von steroidalen Ausgangsverbindungen der Formel (II)
r-
c=o
- -oh ho
In der Formel (II) bedeuten R4 und Rs sowie gestrichelte Linie im Ring A das gleiche wie in der Formel (I). R3' ist Wasserstoff, a-Methyl, ß-Methyl, a-OH, ß-OH oder = CH2. Die Verbindung der Formel (II) kann relativ leicht aus den entsprechenden 21-Hydroxypregnenolonen der folgenden Formel erhalten werden :
ch2oh c=0
ho.
oh r.
In dieser Formel bedeuten R4, Rs, R37 und die gestrichelte Linie im Ring A das gleiche, wie in der Formel (II). Die Umsetzung der zuletzt genannten Verbindung zu den Verbindungen der Formel (II) geschieht mit NaIÜ4 in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur. Gemäss diesem Verfahren der Erfindung wird die Ausgangsverbindung der Formel (II) mit R2OCOCI oder mit R2ÜCOBr umgesetzt. Die zuletzt genannten Reaktanden werden erhalten mittels Reaktionen von R2OH mit COCh oder COBR2, wobei R2 wie oben definiert ist. Die Umsetzung geschieht unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydro-furan, bevorzugterweise in Anwesenheit eines geeigneten Säureacceptors wie Triäthylamin, Pyridin, Kalziumcarbonat oder andere, geeignete Basen. Zeit und Temperaturen sind dabei nicht kritisch, mit Vorteil wird jedoch die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur ausgeführt, wobei die Reaktionsdauer dann 1 bis 6 Stunden beträgt. Das erhaltene, neue 17ß-Carboxylsäure-17a-Karbonat hat die Formel (III): nH
c=0
ho
- - ocoor.
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I
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In der obigen Formel bedeuten R2, R4, Rs und die gestrichelte Linie im Ring A dasselbe wie weiter oben und R3"
steht für H, a-CH3, ß-CHs, a-OCOOR>, ß-OCOOR2 oder = CH2. Wenn R3' in der Ausgangsverbindung der Formel (II) a-OH oder ß-OH ist, muss genügend R2OCOCI oder RiOCOBr eingesetzt werden, um die Bildung der Karbonatgruppe sowohl an der Stellung 16 wie auch an der Stellung 17 zu erhalten (d.h., wenn R3' in Formel (II) OH ist, ist R3" in einer erhaltenen Zwischenverbindung der Formel (III) a-bzw. ß-OCOOR2.
Wenn in der gesuchten Verbindung der Formel (I) R2 eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe enthalten soll, wird die genannte Gruppe durch die Umsetzung mit R2OCOCI bzw. RzOCOBr nicht eingeführt. Solche Verbindungen werden, ausgehend von den entsprechenden thiohaltigen Ri-Derivate erhalten, wobei dies in einem späteren Stadium des Synthese-Schemas geschieht. Dieser Schritt wird weiter unten im Detail besprochen werden.
Nach der eben beschriebenen Einführung des 17a-Substi-tuenten wird die neue Zwischenverbindung der Formel (III) zu ihrem entsprechenden Metallsalz der Formel (IV) umgesetzt:
OM
HO
- - OCOOR.
R_
In dieser Formel bedeuten R2, R3", R4, Rs sowie die gestrichelten Linie im Ring A dasselbe wie in der Ausgangsverbindung und M ist ein geeignetes Metall, beispielsweise ein Alkalimetall wie Natrium oder Kalium oder ein Erdalkalimetall/2, oder Thallium oder NH4+. Das neue Salz der Formel (IV) wird typischerweise so erhalten, dass das Steroid der Formel (III) mit einem Metallhydroxid oder mit einem Metallalkoxid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran umgesetzt wird. Die Reaktionstemperatur liegt dabei vorteilhafterweise zwischen 0 ° C und Raumtemperatur, wobei die Reaktionsdauer zwischen 0,5 und 4 Stunden beträgt. Anschliessend wird nun das Salz der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel Ri-W umgesetzt, wobei Ri wie oben definiert ist und W für Halogen steht. Damit wird die Verbindung der Formel (I) erhalten. Dieser letzte Schritt im Reaktionsschema kann vorteilhafterweise bei Raumtemperatur ausgeführt werden, wobei die Reaktionsdauer dann zwischen einer und 24 Stunden liegt. Die Umsetzung kann aber auch am Siedepunkt des Lösungsmittels (beispielsweise Acetonitril, THF usw.) ausgeführt werden. Wenn ein Halogen substituierter Ri-Rest eingeführt werden soll, wenn also zum Beispiel eine Verbindung der Formel (I) mit Ri Chlormethyl gewünscht wird, kann dazu Hexame-thylphosphoramid als Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen (0 bis 10 °C) und Jodochlormethan als Chlorierungsreaktand verwendet werden. Wenn eine Ri-Gruppe eingeführt werden soll, die kein Halogen enthält, d.h. wenn Ri Alkyl oder -CH2COOR6 mit Ró Alkyl usw. sein soll, bestehen keine Restriktionen hinsichtlich der Verbindungen der Formel Ri-W oder hinsichtlich des Lösungsmittels. W kann irgendein
Halogen sein, bevorzugterweise ist es jedoch Chlor oder Brom und als Lösungsmittel können die üblichen organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Chloroform anstelle des Hexa-methylphosphoramids eingesetzt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (I), in der Ri die Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppen enthalten soll, hergestellt werden soll, wird eine solche Gruppe durch die Umsetzung mit Ri-W ebenfalls nicht erhalten. Die gesuchte Verbindung wird, ausgehend vom entsprechenden Thiosteroid erhalten; auch diese Umsetzung wird weiter unten beschrieben werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen Ri oder R2 die Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe enthalten, können durch die Oxidation der entsprechenden Thiosteroide erhalten werden. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel (I) mit
R -CH-S-
1 I
(Niederalkyl), mit Rs Wasserstoff, Niederalkyl oder verbunden mit dem Niederalkyl anschliessend am Schwefelatom, zu einem cyclischen System verbunden, mit einem Äquivalent m-Chlorperoxybenzoesäure bei 0 bis 25 °C während 1 bis 24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform umgesetzt, um so Verbindungen der Formel (I) mit
Rx -CH-SO-
(Niederalkyl) zu erhalten, oder mit zwei Äquivalenten m-Chlorperoxybenzoesäure, um das entsprechende Sulfonyl zu erhalten.
Diese Umsetzungsreaktion kann auch dazu verwendet werden, um Verbindungen der Formel (I) mit Ri -CH2COOR6 zu erhalten, in denen Ró für substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkenyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei der Substituent ein niederes Alkylsulfinyl oder ein niederes Alkylsulfonyl ist. Dabei wird analogerweise von entsprechenden, niederalkylthio-substituierten Verbindungen der Formel (I) ausgegangen. Um Verbindungen der Formel (I) mit Ri Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, substituiertes Phenyl oder Benzyl aus den entsprechenden nie-deralkylthio-substituierten Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, wird ebenfalls gemäss dem oben beschriebenen Reaktionstyp vorgegangen. Auch wenn R2 in den Verbindungen der Formel (I) substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkenyl, Phenyl oder Benzyl ist und dieser Rest substituiert ist mit Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, wird von den entsprechenden alkylthio-substituierten Verbindungen der Formel (I) ausgegangen.
Wenn Verbindungen der Formel (I) mit R3 a- oder ß-Hydroxy gewünscht werden, können dieselben mittels partieller Säurehydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit R3 a- bzw. ß-OCOORj erhalten werden. Die Umsetzung geschieht vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel und unter Benützung eines milden Reagenz, beispielsweise Oxalsäure in Methanol. Andererseits kann die Hydrolyse der Verbindungen mit Carbonatresten in 16-Stellung zu den entsprechenden 16-Hydroxyverbindungen in einem frühen Stadium im Syntheseschema, d.h. nach der Einführung der Carbonate in 16- bzw. 17-Stellung ausgeführt werden. Diese selektive Hydrolyse der Zwischenverbindungen der Formel (III) erfolgt vor der Umsetzung zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), wie dies weiter oben beschrieben ist.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung der Verbindun8
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gen der Formel (I), in denen Z ß-Hydroxymethylen und X Sauerstoff ist, geht aus von den gleichen 17a-Hydroxy-17ß-carboxylsäureverbindungen der Formel (II), wie sie im oben beschriebenen Reaktionsschema eingesetzt werden. Dieses hier zu behandelnde Reaktionsschema umfasst aber die Ausbildung des 17-ß-COORi-Derivates vor, und nicht nach, der entsprechenden 17a-OCOOR2-Substitution. Im wesentlichen werden also die gleichen, nicht steroidalen Reaktionsteilnehmer eingesetzt und die Reaktionsbedingungen sind ebenfalls analog, wie oben für die Einführung der verschiedenen Gruppen beschrieben ist. So wird die Ausgangsverbindung der Formel (II) zuerst mit MOH bzw. MOR umgesetzt, um die entsprechende Zwischenverbindung der Formel (V) zu erhalten:
- Oli
ç=o
HO
oh i
r_
3
In dieser Formel sind R3', R4, Rs und M sowie die gestrichelte Linie im Ring A gleich wie oben definiert. Die Verbindungen der Formel (V) werden dann durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel RiW, worin Ri und W wie oben definiert sind, umgesetzt, um das entsprechende 17ß-Carbo-xylat der Formel (VI) zu erhalten :
c=0
oh ho r_
3
In der Formel (VI) bedeuten Ri, R3', R4, Rs und die gestrichelte Linie im Ring A dasselbe, wie in der Ausgangsverbindung. Die Verbindung der Formel (VI) wird nun mit R2OCOCI oder R2ÛCOBr mit R2 wie oben definiert, umgesetzt, um das entsprechende 17a-Carbonat der Formel (I) zu erhalten. Die verschiedenen Verfahrensparameter, um von den Verbindungen der Formel (II) zu den Verbindungen der Formel (V) zu kommen, sind dieselben wie diejenigen, die weiter oben bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) zu den Verbindungen der Formel (IV) besprochen worden sind. Ebenso sind die Prozessparameter zur Umsetzung der Verbindung der Formel (V) zu den Verbindungen der Formel (VI) analog denjenigen, welche im Detail oben beschrieben sind hinsichtlich der Umsetzung der Formel (IV) zu denjenigen der Formel (I). Ganz gleich verhält es sich mit den
Prozessparametern für die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) zu denjenigen der Formel (I), welche im wesentlichen gleich sind, wie diejenigen, welche weiter oben angegeben wurden für die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) zu denjenigen der Formel (III). Daher gilt auch hier, dass, wenn das Ausgangsmaterial das 16,17-Dicarbonat der Formel (I) erhalten wird. Diese Verbindung kann dann wiederum selektiv hydrolisiert werden, falls dies gewünscht wird, um so das entsprechende 16-Hydroxy-17-carbonat der Formel (I) zu erhalten. Und wiederum gilt, dass, wenn Verbindungen der Formel (I) mit Ri oder r2 Sulfinyl oder Sulfonyl-enthaltende Gruppen aufweisen sollen, können diese durch die Oxidation der entsprechenden Thio-Ausgangsverbindungen der Formel (I), wie oben beschrieben worden ist, erhalten werden. Als Alternative zur angegebenen Oxidation können Verbindungen der Formel (I), in denen Ri eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-enthaltende Gruppe aufweist, d.h. beispielsweise wenn r -ch-so--L I
R9
(Niederalkyl) oder
-ch-so,
I ^
(Niederalkyl) sind, bevorzugterweise dadurch erhalten werden, dass entsprechende Verbindungen der Formel (IV), in denen Ri die Thio-enthaltende Gruppe aufweist, bevorzugterweise mit m-Chlorperoxybenzolsäure oxidiert wird, wobei die Einführung der 17ct-OCOOR2-Gruppe zur erhaltenen Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung anschliessend erfolgt.
Ein weiterer möglicher Prozess für die Herstellung der Verbindungen gemäss dieser Erfindung, und zwar derjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen Z ß-Hydroxymethylen und X Sauerstoff oder Schwefel ist, geht aus von den entsprechenden 17ß-Carboxylsäuren 17a-Carbonat-Zwischenverbin-dungen der oben angegebenen Formel (III). Gemäss diesem Prozess wird die Zwischenverbindung der Formel (III) vorerst mit einer milden, Azylchlorid bildenden Verbindung versetzt, um das entsprechende neue Säurechloridderivat der Formel (VIII) zu erhalten:
r c=o ho ocook.
1
In dieser Formel bedeuten R25 R/', R.4, Rs und die gestrichelte Linie im Ring A dasselbe, wie in der oben angegebenen Ausgangsverbindung. Anschliessend wird die Verbindung der Formel (VIII) mit RiXM' umgesetzt, in der Ri und X wie oben definiert sind und M' Wasserstoff oder M bedeutet, wobei M wie oben für ein Metall steht. Die Umsetzung verläuft in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise CHCb, THF, Azetonitrii oder DMF, bei Temperaturen zwischen ungefähr 0 °C und im Siedepunkt des Lösungsmittels und dauert etwa 1 bis 6 Stunden. So wird schliesslich die Verbindung der Formel (I) erhalten. Wenn dabei die Verbindung der
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Formel RiXM' mit M' Wasserstoff eingesetzt wird, ist es von Vorteil, zugleich eine Substanz einzusetzen, welche die entstehende Säure aufnimmt und neutralisiert, wie z.B. Triäthylamin. Die beiden Schritte des beschriebenen Verfahrens können vorteilhafterweise im gleichen Lösungsmittel ohne die Isolierung der Zwischenverbindung der Formel (VIII) ausgeführt werden. Diese Verfahrensvariante ist von besonderem Nutzen, wenn eine Verbindung der Formel (I) mit X Schwefel gewünscht wird.
Ein weiterer möglicher Prozess für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) mit Z X ß-Hydroxymethylen und X Sauerstoff geht aus von den entsprechenden 17a-Hydroxy-17ß-carboxylaten der oben genannten Formel
(VI). Gemäss diesem Verfahren wird die Zwischenverbindung der Formel (VI) mit Phosgen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, CH2CI2 oder Azetonitril umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen — 20 °C und Raumtemperatur, beispielsweise bei 0 °C liegen, dabei dauert die Reaktion etwa 2 Stunden. Anschliessend wird das Lösungsmittel und das überschüssige Phosgen abdestilliert; man erhält so die gesuchte, neue 17a-Chlorcar-bonyloxy-17ß-carboxylat-Zwischenverbindung der Formel
(VII):
ç=o
OCOCl
HO
R,
In dieser Formel bedeuten Ri, R4, Rs und die gestrichelte Linie im Ring A dasselbe, wie in der entsprechenden Ausgangsverbindung. R3' ist Wasserstoff, a-Methyl, ß-Methyl, a-OCOCl, ß-OCOCl oder = CH2. Wenn in der Ausgangsverbindung der Formel (VI) R3' Hydroxy ist, wird normalerweise so viel Phosgen eingesetzt, um sowohl die Chlorcarbonyloxy-gruppe in der 16-Stellung wie auch diejenige in der 17-Stel-lung zu erhalten. Das bedeutet, dass, wenn R3' in der Formel (VI) a-Hydroxy oder ß-Hydroxy ist, R3'" in der erhaltenen Zwischenverbindung der Formel (VII) a- bzw. ß-OCOCl ist. Die Zwischenverbindung der Formel (VII) wird dann mit einer Verbindung der Formel R2OM' umgesetzt, wobei R2 und M' die gleiche Bedeutung haben wie oben. Die Umsetzung geschieht in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Verbindung, welche Säure zu binden vermag (beispielsweise Triäthylamin), um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Wenn R2OM' ein Alkohol der Formel R2OH ist, wird die Reaktion unter gleichen Bedingungen ausgeführt, wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) zu den Verbindungen der Formel (III). Wenn andererseits die Verbindungen der Formel R2OM' eine solche mit M = Metall ist, werden Reaktionsbedingungen gewählt, wie sie oben für die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VIII) zu denjenigen der Formel (I) angegeben sind. Wenn R3'" in der Formel (VII) OCOCl ist, muss genügend R2OM' eingesetzt werden, um die Umsetzung beider Substituenten, d.h. der Substituenten in 16- und 17ß-Stellung zu OCOOR2-Gruppen in der Endverbindung zu ermöglichen. Ebenso werden die 16-Hydroxy und die Sulfinyl oder Sulfonyl enthaltenden Verbindungen der Formel (I) mittels letzter Verfahrensschritte im Syntheseschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ausgeführt.
Als Variante zum eben beschriebenen Verfahrensprozess wird eine steroidale 17a-Hydroxy-17ß-carboxylsäure als Ausgangsverbindung der Formel (II) mit Phosgen wie oben beschrieben umgesetzt. Erhalten wird dabei die 17a-Chloro-carbonyloxy-17ß-carboxylsäure-Zwischenverbindung der Formel (X):
. OH
C=0
HO
OCOCl
Darin bedeuten R3'", R4, Rs und die gestrichelte Linie im Ring A das gleiche wie in der Ausgangsverbindung. Die Verbindungen der Formel (X) können dann umgesetzt werden mit der Verbindung der Formel R2OM', wobei die Abkürzungen darin dieselben sind, wie weiter oben. Nun wird die entsprechende Verbindung der Formel (III), welche ebenfalls weiter oben beschrieben ist. Diese neue Zwischenverbindung kann dann zur entsprechenden Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden, wie dies ebenfalls weiter oben beschrieben ist. Auch hier können die entsprechenden 16-Hydroxy- und die entsprechenden Sulfinyl- und Sulfonylderivate in einem letzten Verfahrensschritt synthetisiert werden.
Eine weitere, mögliche Herstellungsvariante für Verbindungen der Formel (I), in denen Z ß-Hydroxymethylen und X Sauerstoff ist, geht aus von den entsprechenden 17ß-Hydroxy-17-carboxylaten der oben angegebenen Formel (VI). Gemäss dieser Herstellungsvariante wird eine Zwischenverbindung der Formel (VI) umgesetzt mit einem Überschuss eines Carbonates der Formel
0
r2°C0r2.
Das zuletzt genannte Carbonat kann am ehesten dadurch hergestellt werden, dass Phosgen mit zwei äquivalenten R2OH umgesetzt wird. Die Umsetzung der Zwischenverbindung der Formel (VI) mit dem Carbonat geschieht in Anwesenheit eines Säurekatalysators, um so die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Je nach der Art der Reste R2, kann die Verbindung
O
II
R2OCOR2
auch als Lösungsmittel fungieren. Die Umsetzung kann beim Siedepunkt des Carbonates oder beim Siedepunkt des entsprechenden Alkohols geschehen. Im letztgenannten Fall wird dadurch nach Abschluss der Reaktion zugleich überschüssiges Alkohol abgedampft. Die Reaktanden können aber auch in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel zusammengefügt werden; als Beispiele für die genannten Lösungsmittel sollen Benzol, Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform aufgezählt werden. Und wiederum ist es von Vorteil, dass die Ein5
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führung der 16-Hydroxy- und der Sulfinyl- und der Sulfonyl-Reste in der Formel (I) möglichst in den letzten Syntheseschritten geschieht. In dieser Verfahrensvariante ist es aber auch ohne weiteres möglich, die Zwischenverbindungen der Formel (VI) mit Ri einem schwefelhaltigen Rest, zuerst zu oxidieren, und dann so die erst erhaltenen Sulfinyl- bzw. Sul-fonylderivate der Formel (VI) mit
O
II
r2ocor2
umzusetzen.
Weitere, mögliche Synthesen für die Herstellung von ausgewählten Verbindungen der Formel (I) sind, aufgrund des oben Gesagten, für den Fachmann ohne weiteres ableitbar. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I) mit halogensubstituiertem Ri oder R2 einer Halogenaustauschreaktion unterworfen werden, um so ein vorliegendes Halogen durch ein anderes zu ersetzen, gemäss der Reaktivitätsordnung Cl<Br<I. Beispielsweise kann das Chloralkyl 17ß-Carboxy-lat der Formel (I) mit einem Alkalimetalljodid, wie Natrium-jodid, umgesetzt werden, um so das entsprechende Jodoalkyl 17ß-Carboxylat zu erhalten. Ebenso kann das entsprechende Bromidsalz mit dem genannten Chloralkyl 17ß-Carboxylat umgesetzt werden, um das entsprechende Bromalkyl 17ß-Car-boxylat zu erhalten. Ein geeignetes Lösungsmittel für beide genannten Reaktionen kann aus der folgenden Gruppe ausgewählt werden: Hexamethylphosphoramid, Aceton, Äthanol, Methyläthyl, Keton, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und Acetonitril.
Analogerweise kann eine Halogenaustauschreaktion, basierend auf den relativen Löslichkeiten, ausgeführt werden, um so die Chloralkyl 17ß-Carboxylate oder die Jodalkyl 17ß-Carboxylate der Formel (I) in die entsprechenden Fluo-roalkylderivate zu überführen. Silberfluorid kann dazu eingesetzt werden. Die Umsetzung geschieht am besten in geeigneten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Acetonitril, und ist speziell nützlich für die Herstellung von Verbindungen, in denen Ri Fluoromethyl oder Fluoroäthyl ist.
Die 21-Hydroxypregnenolone, welche als steroidale Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) benutzt werden, können auf dem Markt gefunden werden, sie können aber auch mittels bekannter Methoden synthetisiert werden. Auch alle nicht steroidalen Ausgangsverbindungen können entweder kommerziell beschafft werden oder ebenfalls mittels bekannter chemischer Verfahren hergestellt werden.
Als weitere Variante können Ausgangsverbindungen der Formel (II), wie sie oben beschrieben sind, mit Verbindungen der Formel R2OCOI oder RîOCOBr, mit R2 wie oben definiert, umgesetzt werden, um so die Zwischenverbindungen der Formel (XI) zu erhalten:
0
ocor2
c=0
ho ocoor,
Darin bedeuten R2, R3", R4, Rs und die gestrichelte Linie im Ring A dasselbe, wie in der entsprechenden Ausgangsverbindung. Die Verbindungen der Formel (XI) können nun in die entsprechenden Zwischenverbindungen der Formel (III), wie sie oben beschrieben sind, mittels partieller Hydrolyse erhalten werden. Dabei kann die Zwischenverbindung der Formel (XI) isoliert werden oder auch nicht. Diese Umsetzung der Ausgangsverbindung der Formel (II) mit R2OCOCI oder R20C0Br kann unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden, wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit R2OCOCI oder R2ÛCOBr, wie weiter oben beschrieben worden ist. Die Ausnahme bildet nur die Tatsache, dass hier zwei Mole R2OCOCI oder RjOCOBr, oder sogar mehr, auf ein Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt werden müssen. Die partielle Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der Formel (XI) kann in einem inerten Lösungsmittel bei Anwesenheit eines Katalysators ausgeführt werden. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind: tertiäre Alkylamine wie Triäthylamin, Trimethylamin oder ähnliche, aromatische Amine wie Pyridin, 4-4-Dimethylaminopyridin, Chinolin oder ähnliche, sekundäre Alkylamine wie Diäthyl-amin, Dimethylamin oder ähnliche und anorganische Basen wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumbicarbonat und ähnliche. Bevorzugterweise werden aber Pyridin und Kaliumbicarbonat eingesetzt. Beispiele von geeigneten inerten Lösungsmitteln für die Ausführung der Hydrolyse umfassen Wasser, niedere Alkohle wie Äthanol, Methanol und ähnliche, Äther wie Dimethyläther, Diäthyläther, Dimethoxy-äthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder ähnliche, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und ähnliche, tertiäre Amine wie Pyridin, Triäthylamin und ähnliche, oder eine Mischung von zwei oder mehr der genannten Lösungsmittel. Die Reaktion wird normalerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C ausgeführt, bevorzugterweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 50 °C; die Reaktionsdauer liegt zwischen 1 und 48 Stunden, bevorzugterweise zwischen 2 und 5 Stunden.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen der Formel (IX):
:=o ocor.
I
R,
In dieser Formel bedeuten Ri, R2, r3, R4, Rs, X und die gestrichelte Linie im Ring A dasselbe, wie in der oben definierten Formel (I). Die 11-Ketoverbindungen der Formel (IX) können mittels derjenigen Verfahren hergestellt werden, welche weiter oben für die Herstellung der entsprechenden 11-Hydroxyverbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind. So kann eine Ausgangsverbindung der Formel (II), die jedoch eine 11-Ketogruppe aufweist, mit R2OCOCI oder R20C0Br, umgesetzt werden, um so die neue Zwischenverbindung der Formel (III) zu erhalten, die jedoch wiederum die 11-Ketogruppe aufweist. Diese Zwischenverbindung wird nun in ihr entsprechendes Metallsalz übergeführt, welches der Formel (IV) entspricht, mit Ausnahme immer der
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11-Ketoverbindung anstelle der 1 lß-Hydroxygruppe. Das Metallsalz wird anschliessend mit RiW umgesetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (IX) zu erhalten. Alle Reaktionsbedingungen sind dabei schon früher beschrieben worden im Hinblick auf die entsprechenden Umsetzungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Auch die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX), bei denen Ri eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe enthält, oder bei denen R3 Hydroxy ist, stellt normalerweise den Schlussschritt im Syntheseschema für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) dar. Weiter gilt, dass alle oben beschriebenen Verfahrensschritte für die Herstellung der Formel (I) analog angewendet werden können für die Herstellung der Verbindungen der Formel (IX), einfach duch Substituieren der llß-Hydroxysteroide durch die 11-Oxoverbindun-gen. Demzufolge können also die 11-Hydroxygruppen in den Formeln (V), (VI), (VII), (Vili), (X) und (XI) durch die entsprechenden 11-Oxogruppen ersetzt werden. Das Vorgehen und die Etappen, die durch die Verbindungsnummern dargestellt werden, sind dann analog: (II) — (V) — (VI) — (I); (III) - (VIII)- (I); (VI) — (VII) - (I); (II) — (X)- (I); (VI)— (I) usw.
Die Verbindungen der Formel (IX) können auch durch die Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I) mit einem Oxydationsmittel erhalten werden. Die Oxydation einer Verbindung der Formel (I) zur entsprechenden Verbindung der Formel (IX) wird normalerweise unter Benützung eines Oxydationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungsmittel kann irgendein bekanntes Lösungsmittel sein, beispielsweise Wasser, eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, ein Alkohol wie Methanol, Äthanol, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Dichlormethan oder ähnliche. Das Oxydierungsmittel kann ebenfalls ein bekanntes Agenz sein, welches die Hydroxygruppe in einer Carbonylgruppe zu oxydieren vermag. Beispiele solcher Oxydierungsmittel sind Pyridiniumchlorochromat, Chromtrioxyd in Pyridin, Wasserstoffperoxyd, Dichromsäure, Dichromate wie Natriumdichro-mat oder Kaliumdichromat, Permangansäure, Permanganate wie Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, oder ähnliche Verbindungen. Das Oxydationsmittel wird normalerweise in einer Menge von einem Mol oder mehr, bevorzugterweise 1 bis 3 Mole, auf ein Mol der Verbindung der Formel (I) eingesetzt. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 °C ausgeführt, bevorzugterweise bei Raumtemperatur; die Reaktionsdauer liegt zwischen 6 und 30 Stunden.
Die neuen Verbindungen der Formel (IX) sind nützlich als soft-steroidale anti-inflammatorische Mittel wie auch als In-vivo- oder In-vitro-Präkursoren der ensprechenden 1 lß-HydroxyVerbindungen. So können beispielsweise Verbindungen der Formel (IX) in vitro reduziert werden, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), wobei ein bekanntes Reduktionsmittel zur Reduzierung der 11-Oxogruppe in eine 11 ß-Hydroxygruppe eingesetzt wird, ohne dass dabei der Rest des steroidalen Ausgangsmaterials modifiziert zu werden braucht. Typischerweise ist hier die mikrobiologische Reduktion von Vorteil; aber auch geeignete chemische Reduktionsmittel können eingesetzt werden. Zudem können die Verbindungen der Formel (IX) in geeigneten Dosierungsformen formuliert werden, beispielsweise als Retentionssuppositorien. Solche können eingesetzt werden für die Behandlung von krankhaften Zuständen wie ulcerative Colitis. Es wird dabei angenommen, dass die Verbindungen der Formel (IX) durch körpereigene Bakterien (z.B. in Colon) zu den hochaktiven 11-Hydroxysteroiden mikrobiologisch reduziert werden. Die zuletzt genannten Verbindungen zeigen die gesuchte antiinflammatorische Wirkung.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (IX) sind diejenigen, welche Präkursoren sind für die bevorzugten Verbindungen der Formel (I), in der Z ß-Hydroxymethylen ist, d.h. die entsprechenden 11-Keto-Verbindungen der Formel (IX). Eine speziell bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IX) ist diejenige, in denen X, Ri und R2 wie oben für Formel (I) definiert sind und in denen die restlichen Strukturvariationen identisch sind denen von Cortison (d.h. R3, R4 und Rs sind je Wasserstoff und die 1,2-Bindung im Ring A ist gesättigt), oder von Prädnidon (d.h. R3, R4 und Rs sind je Wasserstoff und die 1,2-Bindung ist ungesättigt). Ebenso bevorzugt sind die entsprechenden Verbindungen mit 6a-und/oder 9a-Fluor oder die 16a- oder 16ß-Methyl-Derivate. Dies gilt ganz speziell dann, wenn Ri und R2 so definiert sind, wie sie weiter oben für die erste Gruppe der bevorzugten Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind. Ganz speziell bevorzugt sind diejenigen Derivate, in denen X Sauerstoff, R2 Ci-Có-Alkyl und Ri Ci-Ce-Alkyl, Ci-Có-Mono-halogenoalkyl (speziell Chlormethyl) oder -CH2-Y-(Ci-Có-Alkyl), speziell -CH2-Y-CH3, sind.
Die Resultate von verschiedenen Untersuchungen betreffend Aktivitäten von repräsentativen erfmdungsgemässen Verbindungen werden nun im Detail besprochen. Diese Resultate zeigen klar eine potente anti-inflammatorische Aktivität und eine minimale systemische Aktivität oder Toxizität der Soft-Steroide der Formel (I). Im Hinblick auf diese wünschenswerte Trennung von lokaler und systemischer Aktivitäten können die Verbindungen gemäss der Erfindung für die Behandlung von topischen oder anderen, lokalisierten inflammatorischen Zuständen eingesetzt werden, ohne dadurch gravierende systemische Nebeneffekte herbeizuführen, wie sie durch die bekannten, natürlichen und synthetischen Glucocorticosteroiden typischerweise auftreten. Beispiele solcher natürlicher und synthetischer Glucocorticoste-roide sind die bekannten Cortison, Hydrocortison, Hydrocortison* 17a-butyrat, Betamethason-17-valerat, Triamcinolon, Betamethasondipropionat und ähnliche.
Thymus-Rückbildungs-Test
Die Testtiere waren weibliche Sprague-Dawley-Ratten von 40 bis 45 g Lebendgewicht. Bei jedem Tier wurde eine Seite jedes Ohrs mit einer Gesamtmenge von 25 Mikroliter einer Lösung (Lösungsmittel Äthanol/Isopropylmyristat oder Aceton/Isopropylmyristat, 90/10) behandelt, welche Lösung die weiter unten angegebene Menge der dort bezeichneten Verbindung enthielt. Vergleichstiere wurden gleich behandelt, jedoch ohne Verbindung. Nach 24 Stunden wurden die Tiere getötet und gewogen und, nach Entnahme ihrer Thymi wurden auch diese gewogen. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt, wobei die Gewichte der Thymi ausgedrückt sind in mg/100 g Rattengewicht.
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Tabelle I
Effekt von topisch verabreichten Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf das Thymusgewicht bei Ratten
Testverbindung
Menge der verabreichten Testverbindung (jimol)
Anzahl Ratten
Totalgewicht der Ratten (g)
mg Thymus/ 100 g
Rattengewicht ±SD
Start
Ende
Zunahme % ± SD
Keine (Kontrolle)
Hydrocortison
Chlormethyl-1 lß-Hydroxy-17a-me-
thoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-
17ß-carboxylat
ChIormethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
0,75 0,75
0,75
364 + 29 274 ±45 347 + 45
309 ±24
48,44 49,44 48,06
45,57
61,42 61,15 62,10
60,60
27 + 6 24 ±7 29 ±5
33 ±6
Die Gewichtsveränderung des Thymus gilt als ein Mass für systemische Aktivitäten und daher auch für die Toxizität von chemischen Verbindungen. Je tiefer das Gewicht des Thymus nach Verabreichung der Verbindung, um so grösser die systemische Aktivität. Wie nun aus den Daten der Tabelle I entnommen werden kann, zeigt sogar das Hydrocortison, d.h. das natürliche Glucocorticoid, eine signifikante Abnahme des Thymusgewichtes, verglichen mit der Kontrollmessung. Die Gewichtsabnahmen bei Verabreichung von gleichen Dosen von Verbindungen gemäss dieser Erfindung sind viel weniger signifikant. Dies deutet darauf hin, dass diese Verbindungen eine viel kleinere systemische Aktivität zeigen, verglichen mit Hydrocortison.
Bleichungs-Test
Bleichungsteste gemäss McKenzie wurden an Menschen durchgeführt, um so die Bleichungseigenschaften einer repräsentativen Testverbindung gemäss dieser Verbindung, nämlich von Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-l lß-hydroxy-androst-4-en-3-one-17ß-carboxylat zu untersuchen. Die Eigenschaft von chemischen Verbindungen, bei Menschen Bleichungen herbeizuführen, wird, gemäss einer bekannten, ziemlich engen Korrelation, zurückgeführt auf die anti-inflammatorischen Eigenschaften der Verbindung.
Die Testverbindung wurde in Äthanol/Isopropylmyristat (Verhältnis 90/10 oder 70/30) aufgelöst, und zwar in Verbindungen von 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 und 0,0003 M. Je 50 Mikroliter der genannten Lösungen wurden auf einen Verband gegeben, wie er normalerweise für die Untersuchungen betreffend Allergien verwendet wird. Der Verband wurde am Vorderarm der Versuchspersonen angebracht. Nach 6 Stunden Okklusion wurde der Verband weggenommen. In der Zeit von einer bis 5 Stunden nach dem Entfernen des Verbandes wurden bei allen Konzentrationen, auch bei der tiefsten der Testverbindung, Hautbleichungen festgestellt.
Beim Einsatz von Hydrocortison im gleichen Test wurden 25 keine Hautbleichungen bei Konzentrationen von Hydrocortison unterhalb 0,03 M festgestellt. Ebenso konnte festgestellt werden, dass eine Lösung mit 0,03 M Hydrocortison ungefähr den gleichen Bleichungsgrad hervorrief wie eine Lösung mit 0,001 M Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-l lß-hydroxy-3o androst-4-4-en-3-one-17ß-carboxylat.
Ohr-Ödem-Test
Die Testtiere waren wiederum Sprague-Dawley-Ratten und wogen je ungefähr 150 g. Spezifische Mengen der zu 35 untersuchenden Verbindungen wurden in Aceton gelöst, welches zugleich 5% Crotonsamenöl enthielt. Je 50 Mikroliter der Lösungen wurden auf die innere Oberfläche des rechten Ohrs der Tiere aufgebracht. Eine Kontrollgruppe wurde nur mit dem Trägersystem, d.h. mit der 5%igen Crotonsamenöl-40 Lösung in Aceton behandelt. Sechs Stunden nach der Einwirkung des Crotonöls wurde eine vorgegebene Region jedes Ohrs durch Dissektion unter Anästhesie entfernt. Anschliessend, d.h. 48 Stunden nach der Steroid-Behandlung, wurden die Tiere getötet und daraus die Thymi und die Nebennieren 45 entfernt. Die genannten Organe wurden dann gewogen. Die Resultate der Untersuchung zeigen den inhibitorischen Effekt von topisch verabreichten Steroiden auf das durch Crotonsamenöl induzierte Ohrödem; die genannten Resultate sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt;
Tabelle II
Effekt von topisch verabreichtem Soft-Steroid und Vergleichs-Steroiden auf durch Chrotonsamenöl induziertes Ohrödem
Testverbindung
Dosierung" mg/kg
Anzahl Tiere
Gewicht des Ohrs in mgb Entzündetes Ohr
Unbehandeltes Ohr
Keine (Kontrolle)
Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy- 0,3
11 ß-hydroxyandrost- 1
4-en-3-one-17ß-carboxylat 3
Hydrocortison-17-butyrat 1
Betamethason-17-valerat 1
75,2 ±4,5 62,2 ±3,0* 55,0 ±2,6** 52,6± 1,8** 50,0 ±2,3** 55,4+1,2*
46,6+1,4 50,8 + 2,4 48,4 ±1,0 51,6 + 3,2 52,0 ±2,5 50,4 ±2,0
J berechnete Werte, basierend auf die Verabreichung von 50 ul der Steroid-Lösung b 50 ul der 5%igen Crotonsamenöl in Aceton-Lösung und Verbindungen in 5%iger Crotonsamenöl in Aceton-Lösungen wurden auf dem rechten Ohr aufgebracht. Das Gewicht des Ohres wurde 6 Stunden nach der topischen Applikation gewogen.
* p < 0,05 ; ** p < 0,01 : signifikante Differenz zur Kontrollgruppe.
648 856 14
Tabelle II (Fortsetzung)
Relatives Organgewicht (mg/100 Körpergewicht)
Testverbindung % Erhöhung % Inhibierung Thymus Nebenniere
Keine (Kontrolle)
61,4 + 8,9
333 ± 15
23,3 ±1,7
Chlormethyl-17a-
23,3 + 7,2*
62,1
290 ±25
26,0 ±2,5
äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyan-
14,0 + 7,2**
77,2
293 ±21
18,7 ±1,4
drost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
3,7 ±8,1**
94,0
288 ±21
20,3 ±0,8
Hydrocortison- I7-butyrat
-3,6 ±3,5**
106,0
303 ±21
20,2 + 0,7
Betamethason-17-valerat
10,9 ±6,3**
82,2
267 ±19*
18,9 ±1,9
*p<0,05; **p<0,01 : signifikante Differenz zur Kontrollgruppe
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, inhibiert die repräsentative Verbindung gemäss dieser Erfindung, nämlich das Chlormethyl- 17a-äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat das durch Crotonsamenöl induzierte Ödem in den Ohren der Tiere substantiell. Dies bedeutet,
dass die untersuchte Verbindung eine wichtige anti-inflammatorische Aktivität aufweist. Andererseits, und im Gegensatz zum durch Betametason-17-valerat herbeigeführten Effekt, erniedrigt die repräsentative Verbindung gemäss dieser Verbindung das Thymusgewicht nicht signifikant, verglichen mit der Kontrolluntersuchung. Das heisst, die untersuchte Verbindung zeigte keinen signifikanten Grad an sys-themischer Aktivität.
Granulomabildungs-Test
Die Testverbindung wurde in Aceton gelöst. Aliquote Teile dieser Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen wurden in Baumwollkügelchen injiziert. Die Kügelchen wurden dann getrocknet und einzeln unter die Haut von Ratten 25 als Testtieren implantiert. Sechs Tage später wurden die Tiere getötet und das Granuloma, welches sich in und um das implantierte Kügelchen gebildet hatte, entnommen, getrocknet und gewogen. Zusätzlich wurden wiederum Thymi und Nebennieren entfernt und gewogen. Die Aktivität der unter-30 suchten Verbindung hinsichtlich Granulomainhibierung stellt ein direktes Mass für die lokale, anti-inflammatorische Aktivität der Verbindung dar. Je tiefer also das Gewicht des entnommenen Granulationsgewebes, um so höher die entsprechende anti-inflammatorische Aktivität der untersuchten Ver-35 bindung. Andererseits zeigt die signifikante Abnahme des Thymusgewichtes eine signifikante, systemische Aktivität auf, und, falls das nicht zutrifft, eine nicht existente oder sehr kleine systemische Aktivität. Die Resultate sind in den folgenden Tabellen III, IV und Va bzw. Vb zusammengestellt.
Tabelle III
Effekt von lokal verabreichten Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpergewicht, Thymusgewicht und durch Baumwollkügelchen im Körper verursachte Granulationsgewebebildung in Ratten
Testverbindung Dosierung Anzahl Tiere Zunahme des Körpergewichtes
(mg/Baumwollkügelchen) (g)
Keine (Kontrolle)
10
40,5 ±0,8
Chlormethyl-17a-
0,1
8
36,0 ±2,8
äthoxycarbonyloxy-
0,3
8
33,0± 1,3***
11 ß-hydroxyandrost-
1
8
32,8 ±0,9***
4-en-3-one-17ß-carboxylat
3
7
30,7 ±1,5***
Chlormethyl-11 ß-hydroxy-17a-methoxy-
1
.7
33,4 ± 1,3***
carbonyloxyandrost-3-en-3-one-17ß-carboxylat
Hydrocortison
1
8
33,4± 1,4***
17-butyrat
3
8
15,9 ±1,4***
10
8
5,9 ±1,0***
Betamethason
1
8
16,6± 1,9***
17-valerat
3
8
14,9 ±1,7***
10
8
17,0 ±2,1***
***p <0,001 (Mittel ± S.E.)
15
648 856
Tabelle III (Fortsetzung)
Effekt von lokal verabreichten Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpergewicht, Thymusgewicht und durch
Baumwollkügelchen im Körper verursachte Granulationsgewebebildung in Ratten
Testverbindung
Granulationsgewebe
Abnahme des relativen Organgewichts
Trockengewicht
Inhibierung
(mg/100 g Körpergewicht in %)
(mg/100 g Körpergewicht)
(%)
Thymus
Nebenniere
Keine (Kontrolle)
43,7 + 4,2
326 ±22
23,7 ± 1,1
Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-
34,7 + 4,3
20,6
282± 13 (13,5)
22,9 ±2,6 (3,4)
11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-
25,3 + 2,3**
42,1
398 ±16 (8,6)
22,8 ±1,0 (3,8)
17ß-carboxylat
14,0+ U8***
68,0
304 ±10 (6,7)
21,8 ±1,3 (8,0)
18,7 + 2,3***
57,2
278 ±21 (14,7)
19,6+1,1* (17,3)
Chlormethyl-11 ß-hydroxy-17a-methoxy-car-
24,6 ±2,6**
43,7
218+15** (33,1)
19,1 ±1,1** (19,4)
bonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
Hydrocortison-17-butyrat
32,2 + 5,0
26,3
73 ±5*** (77,6)
27,1 ±1,4 (-14,3)
21,6 + 6,2**
50,6
47+ 3*** (85,6)
16,5+1,2***
29,2 + 3,1*
33,2
32 ±3*** (90,2)
(30,4)
16,8 ± 1,2*** (29,1)
Betamethason-17-valerat
35,4 + 7,3
19,0
47+ 2*** (85,6)
15,5 ±1,3***
31,6 ±2,1*
27,7
38 ±3*** (88,3)
(34,6)
40,7 ±2,6
6,9
43+ 4*** (86,8)
13,6 ±0,9*** (42,6)
12,6 ±0,9*** (46,8)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
Tabelle IV
Effekt von lokal verabreichten Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpergewicht, Thymusgewicht und durch Baumwollkügelchen im Körper verursachte Granulationsgewebebildung in Ratten
Testverbindung
Dosierung
Anzahl Tiere
Zunahme des Körpergewichts
,ag/Kügelchen
in g
Keine (Kontrolle)
10
32,4 ±1,4
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17<x-isopropoxycarbonyloxy-
100
8
34,9 ±2,7
androst-4-en-3-one-17ß-carboxylat
"300
8
33,9 ±1,6
1000
8
34,0 ±2,6
3000
8
32,4 ±2,3
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-
30
8
32,4 ± 1,2
androsta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
100
7
35,0 ±1,5
300
8
34,4± 1,1
1000
8
29,4 ±1,5
Chlormethyl-17a-ethoxy-carbonyloxy-9a-fluoro-
0,3
8
32,4± 1,1
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-
1
8
37,3 ±1,5*
17ß-carboxylat
3
8
34,3 ±1,1
10
8
36,1 ±1,1
30
8
31,3 ± 1,4
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycar-
1
7
33,0± 1.7
bonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-
3
8
30,4+1,1
17ß-carboxylat
10
8
33,0 ±1,5
30
8
31,8 ± 1,7
Hydrocortison-17-butyrat
300
6
26,2 ±1,7*
1000
6
26,2 ±1,2**
3000
6
6,7 ±2,2***
10000
6
-2,0 ±2,4***
Betamethason-17-valerat
100
7
24,9 ± 1,9**
300
8
22,3 ± 1,2***
1000
7
5,3 ±1,0***
3000
8
6,6 ±1,4***
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
648 856
16
Tabelle IV (Fortsetzung)
Effekt von lokal verabreichten Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpergewicht, Thymusgewicht und durch
Baumwollkügelchen im Körper verursachte Granulationsgewebebildung in Ratten
Granulationsgewebe Thymusgewicht
Testverbindung Feuchtgewicht Inhibierung Trockengewicht Inhibierung mg Abnahme
(mg) (°/o) (mg) (%) (%)
Keine (Kontrolle)
566 ±28
81,2 ±6,3
445 ±20
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopro- 485 ±36
14,3
70,0 ±6,0
13,8
452 ±29
poxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one~
431 ±20**
23,9
50,9 ±2,8**
37,3
469 ±25
17ß-carboxylat
305±16***
46,1
24,1 ±2,7***
70,3
464 ±30
292 + 7***
48,4
20,3 ±1,3***
75,0
459 ±24
Chloromethyl-11 ß-hydroxy- 17cc-isopro- 432 ± 15**
23,7
51,0 ±2,8**
37,2
523 ±26*
poxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-
417 ±27**
26,3
41,1 ±5,8***
49,4
537 ±31*
3-one-17ß-carboxylat
369 ±18***
34,8
38,1 ±5,9***
53,1
525 ±28*
289 ±12***
48,9
18,5 ±2,4***
77,2
423 ±26
Chi oromethyl-17 a-äthoxy-carbonyloxy- 472 ± 23 *
16,6
57,3 ±5,0*
29,4
492 ±26
9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylan-
388±31***
31,4
36,4 ±2,4***
55,2
519±22*
drosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
331 ±11***
41,5
27,4 ±2,9***
66,3
472+16
313 ±13***
44,7
22,1 ±3,6***
72,8
521 ±35
290+10
48,8
20,4 ±2,4***
74,9
505 + 26
Chlorirçethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-
423±19**
25,3
44 4±5 4***
45,3
526 ±30*
17a-isopropoxycarbonyloxy-
351+19***
38,0
26,9 ±4,4***
66,9
571 ±20
16ß-methyl-androsta-1,4-dien-3-one-
362 ±8***
36,0
29,9 ±3,3***
63,2
474 ±25
17ß-carboxylat
315 ±12***
44,3
19 9±2 3***
75,5
489 ±26
Hydrocortison-17-butyrat
333 ±21***
41,2
34^0 ±5,3***
58,1
353 ±37*
(20,7)
366 ±24***
35,3
35,3 ±4,2***
56,5
99 + y***
(77,8)
329 + 14***
41,9
28,0 ±2,7***
65,5
58 ± 5***
(87,0)
2] j +"7***
45,1
27 2 + 2 4***
66,5
46 ±7***
(89,7)
Betamethason-17-valerat
400 ±19***
29,3
4l!l±2J***
49,4
364 ±24*
(18,2)
437±15***
38,7
33,3 ±3,6***
59,0
264 ±29***
(40,7)
363 ±28***
35,9,
38,1+4,8***
53,1
11 + 5***
(82,7)
374± 15***
33,9
43,0 ±4,1***
47,0
63 + 3***
(85,8)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
Tabelle Va
Effekt von lokal verabreichten Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpergewicht, Thymusgewicht und durch Baumwollkügelchen im Körper verursachte Granulationsgewebebildung in Ratten
Testverbindung
Dosierung
Anzahl Tiere
Zunahme des Körpergewichts
ug/Kügelchen
(g)
Keine (Kontrolle)
10
33,5 ±1,0
Chloromethyl-17a-äthoxy-carbonyloxy-
0,3
8
32,5 ±1,1
9a-fluoro 11 ß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-
1
8
36,3 + 0,9
3-one-17ß-carboxylat
3
8
33,8 ±1,3
10
8
31,1 ± 1,7
Chloromethyl-9a-f!uoro-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-l 7a-pro-
0,3
8
35,6± 1,0
poxycarbonyloxyandrosta-l,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
1
8
31,9 ±0,8
1
7
34,1 ±1,9
10
8
33,1 ±1,6
Betamethason-17-valerat
10
6
31,8 ± 1,6
30
6
30,8 ±3,0
100
6
25,7 ±1,2***
Clobetasol-17-propionat
1
8
33,0 ±1,2
1
7
24,9 ±1,8***
10
8
25,0 ±2,1**
30
8
24,8 ± 1***
100
8
15,9 ±1,0***
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
17
648 856
Tabelle Va (Fortsetzung)
Effekt von lokal verabreichten Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpergewicht, Thymusgewicht und durch
Baumwollkügelchen im Körper verursachte Granulationsgewebebildung in Ratten
Granulationsgewebe Thymusgewicht
Testverbindung Feuchtgewicht Inhibierung Trockengewicht Inhibierung mg Abnahme
(mg) (%) (mg) (%) (4)
Keine (Kontrolle)
525 ±19
80,1 ±5,1
495 ±36
Chloromethyl-17cc-äthoxycarbonyloxy-
499 ±36
5,0
61,8 ±5,7*
22,8
501 +29
9<x-fluoro-11 ß-hydroxy-16ß-methylan-
437 ±24*
16,8
57,0 ±6,2*
28,8
566 ±31
drosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
422 ±43*
19,6
47,5 ±5,0***
40,7
500 ±27
370 + 21***
29,5
34,8 + 5,5***
56,6
421 ±30
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-1
-454 + 27*
13,5
55,1+6,2**
31,2
523 + 28
6a-methyl-17apropoxycarbonyloxy-
415 ± 30**
21,0
42,9 + 5,1***
46,4
453 + 21
androsta-l,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 360± 18***
31,4
29,7 ±3,2***
62,9
504 ±42
350±13***
33,3
28,5 ±2,8***
64,4
547 ±26
Betamethason-17-valerat
375±19***
28,6
38,5 ±6,2***
51,9
479 ±25
( 3,2)
412 ±42*
21,5
46,2 + 7,4**
42,3
484 ±23
( 2,2)
419 ± 20**
20,2
41,0 ±4,2***
48,8
378 ±30*
(23,6)
Clobetasol-17-propionat
401 +29**
23,6
42,0 ±5,8***
47,6
478 ±22
( 3,4)
402 ±40**
23,4
43,1 ±8,9**
46,2
449 ± 21
( 9,3)
364±25***
30,7
37,9 ±6,8***
52,7
322 ±22**
(34,9)
320± 10***
39,0
25,5±2,1***
68,2
174± 26***
(64,8)
325±12***
38,1
23,9 ±3,3***
70,2
g4 4.3***
(83,0)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p< 0,001. (Mittel ± S.E.)
Tabelle Vb
Effekt von lokal verabreichten Soft-Steroiden auf Körpergewicht, Thymusgewicht und durch Baumwollkügelchen im Körper verursachte Granulationsgewebebildung in Ratten
Testverbindung Dosierung Anzahl Zunahme des Trockenes Granulationsgewebe Thymus-
,ug/Kügelchen Tiere Körpergewichts mg Inhibierung gewicht
% mg
Keine (Kontrolle)
10
28,0 ±1,5
67,2 ±3,4
505 ±22
Chloromethyl-9a-fluoro-17cc-isopro-
1
8
28,9 ± 1,1
59,1 ±5,8
12,1
441+24
poxycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-
3
8
25,8 ±0,9
49,4 ±3,7***
26,5
519 ± 31
1,4-dien-3,11 -dione-17ß-carboxylat
10
7
28,4 ±0,8
51,1 ±5,8*
24,0
547 ±35
30
8
27,4 ±0,9
40,6 ±3,6***
39,6
536 + 24
Chloromethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-
1
7
23,7 ±1,5
55,3 ±2,6*
17,7
459 ±41
9a-fiuoro-16a-methylandrosta-1,4-dien-
■ 3
8
25,6 ±1,2
51,6 ±5,9*
23,2
467 + 21
3,11-dione-17ß-carboxylat
10
8
26,5 ±2,5
41,5 ±4,7***
38,2
544 ± 31
30
8
20,3 ±0,9**
39,9 ±3,6***
40,6
463 ±24
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
Verwendet wurden Sprangue-Dawley-Ratten mit Gewichten von 152 bis 189 g (mittleres Körpergewicht 171 g). Die eingesetz ten Baumwollkügelchen wogen 30,1 ±0,3 mg und die Anzahl der untersuchten Tiere war 30.
Die Untersuchungsresultate in den Tabellen III, IV, Va und Vb zeigen deutlich, dass die repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung einen signifikanten anti-inflammatorischen Einfluss zeigen, und zwar bei tieferen Dosierungen, verglichen mit den bekannten Steroiden Hydrocortison-17-butyrat und Betamethason-17-valerat. Anderseits führen alle Steroide gemäss dem Stand der Technik zu dramatisch verringerten Thymusgewichten und zeigen so ihre hohe potente systemische Aktivität, wohingegen die repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung das Gewicht der Thymi nicht signifikant oder nur minimal verringerten. Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung zeigen also einen höheren therapeutischen Index, verglichen mit bekannten Verbindungen. Der höhere therapeutische Index zeigt sich in einer Trennung der lokalen anti-inflammatorischen Aktivität von der entsprechenden systemischen Aktivität.
Aus den Resultaten der obigen Tabellen IV und Vb wurden die ED«'-, die EDso'- und die EDso'-Werte und die ent-55 sprechenden Wirksamkeiten berechnet. Diese Werte sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt. Einer der erfmdungsgemässen Verbindung, nämlich dem Chlormethyl 11 -Hydroxy-17-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one~ 17-carboxylat, wurde der Wirkfaktor 1 bei jedem ED-Wert 60 zugewiesen. Die entsprechenden Wirkungsfaktoren der andern Verbindungen sind relativ zu diesem Wert ausgedrückt. Die ED40-, EDso- und EDóo-Werte entsprechen den Dosierungen, welche notwendig sind, um eine 40-, 50- bzw. 60%ige Reduktion des Gewichtes des Granulationsgewebes 65 zu erreichen.
648 856
18
Tabelle VI
Relative Wirkungsfaktoren von Soft-Steroiden beim Test betreffend lokaler Inhibierung von durch Baumwollkügelchen induziertem Granuloma
Testverbindung ED^.vvert Relativer EDso-wert Relativer ED^o-wert Relativer
(ug/Kügel- Wirkungs- (ug/Kügel- Wirkungs- (ug/Kügel- Wirkungs-chen)a faktor chen)b faktor chen)c faktor
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopro-
307
1
460
I
690
1
poxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-
(238-394)
(360-623)
(523-1023)
17ß-carboxylate
3,9
301
2,3
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopro-
47
6,5
119
poxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one-
(15-85)
(60-202)
(178-627)
17ß-carboxylat
2,44
283
Chloromethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-
0,47
653
1,07
430
9ci-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandro-
(0,23-0,75)
(0,66-1,59)
(1,65-3,86)
sta-l,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-17a-
0,25
1228
0,97
474
3,75
184
isopropoxycarbonyloxy-6ß-me-
(0,004-0,866)
(0,08-2,31)
(1,25-7,68)
hylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
Chloromethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-
2,31
133
6,45
71
18,01
38
9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16ß-methylandro-
(1,07-6,38)
(2,96-44,58)
(6,47-393,8)
sta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-
0,58
529
1,20
383
2,49
277
methyl-17a-propoxycarbonyloxy-
(0,20-1,01)
(0,67-2,88)
(1,37-13,32)
androsta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
Hydrocortison-17-butyrat
1015
(724-26866)
0,7
Ciobetasol-17-propionat
>3
>10
a Dosierung, welche eine 40%ige Inhibierung des Granulationsgewebegewichtes zur Folge hat. b Dosierung, welche eine 50%ige Inhibierung des Granulationsgewebegewichtes zur Folge hat. c Dosierung, welche eine 60%ige Inhibierung des Granulationsgewebegewichtes zur Folge hat. = 95% statistische Sicherheit
Thymusinhibierungstest
Mehrere weitere Untersuchungen wurden ausgeführt, um die Auswirkungen der Verabreichung von ausgewählten, erfmdungsgemässen Verbindungen auf die Thymusgewichte in Ratten, wobei die Verbindungen systemisch verabreicht wurden. In allen Untersuchungen wurden männliche Spra-gue-DawIey-Ratten verwendet. Die entsprechenden Gewichte sind in den unten folgenden Tabelle angegeben. Die Testuntersuchungen wurden in 0,5% CMC (Carboxymethylcellu-lose) in Suspension gebracht und subkutan einmal pro Tag während dreier Tage injiziert. Am fünften Tag, d.h. 48 Stunden nach der letzten Injektion wurden die Tiere getötet und die Gewichte der entnommenen Thymi festgestellt. Auch die Zunahme der Körpergewichte 24 Stunden nach der letzten Injektion wurde festgestellt. Die Testresultate sind in den folgenden Tabellen VII, VIII und IX zusammengestellt. Die darin aufgeführten TED«- und TEDso-Werte (die thymoly-40 tisch effektiven Dosen zur Inhibierung von 40 bzw. 50% der Thymusgewichte) und die relativen Wirkungsfaktoren der repräsentativen, erfmdungsgemässen Verbindungen sind, zusammen mit entsprechenden Werten von Referenz-Steroi-den, in der folgenden Tabelle X zusammengestellt. In Tabelle 45 X wurden für die TED40- und für die TEDso-Werte für das Vergleichs-Steroid Betamethason 17-Valerat Wert 1 angenommen. Die Wirkungsfaktoren der anderen Verbindungen sind relativ zu diesem Wert ausgedrückt. Es ist klar, dass, je höher die Inhibierung der Thymus-Aktivität bei einer gegebenen 50 Dosierung ist, um so höher ist die Toxizität, der untersuchten Verbindung.
19
648 856
Tabelle VII
Auswirkungen von systemisch verabreichten (s.c.) Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpergewicht und
Thymusgewicht bei Ratten
Testverbindung
Dosierung
Anzahl
Zunahme des
Thymus
Inhibierung
(mg/kg/Tag)
Tiere
Körpergewichts (g)
(mg)
(°'o)
Keine (Kontrolle)
9
18,3 + 0,7
471 ±21
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbo-
3
9
14,7 + 0,6**
439 ±18
6,8
nyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
10
10
10,2 + 0,7***
386+17**
18,0
30
10
6,8 + 2,1***
291 +22***
38,2
100
10
2,8 ± 1,8***
185 ±17***
60,7
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbo-
3
9
9,0 ±0,9***
377 ±16**
20,0
nyloxyandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
10
9
6Ì2±0Ì7***
312 ± 23***
33,8
30
10
4,8 ± 1,4***
257 ±24***
45,4
100
10
0,3 ±1,6***
161±19***
65,8
Chloromethyl-17a-äthoxy-carbonyloxy-
1
10
13,1 ± 1,0***
428 ± 20
9,1
9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-
3
9
12,7 ±1,4**
412 ± 20
12,5
1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
10
10
9 7 ± 1 4***
405 ±21*
14,0
30
10
4,4 ±0,7***
292 ±15***
38,0
Hydrocortison-17-butyrat
0,3
10
17^0 ±0,8
441 ±27
6,4
1
10
11,8 ±0,8***
323±16***
31,4
3
10
7,3 ±0,5***
166 ± 5***
64,8
10
10
-5,0 ± 1,1***
65 + 5***
86,2
Betamethason-17-valerat
0,1
10
15,5 ±0,9*
362±16***
23,1
0,3
10
12,4 ±0,9***
276± 11***
41,4
1
10
13,0 ± 1,1***
200±14***
57,5
3
10
9,9 ± 1,3***
119 + 7***
74,7
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht zwischen 149 und 168 g wurden verwendet.
Tabelle VIII
Auswirkungen von systemisch verabreichten (s.c.) Soft-Steroiden und Vergleichs-Steroiden auf Körpgergewicht und
Thymusgewicht bei Ratten
Testverbindung
Dosierung
Anzahl
Zunahme des
Thymus
Inhibierung
(mg/kg/Tag)
Tiere
Körpergewichts (g)
(mg)
{"<>)
Keine (Kontrolle)
10
18,9 ±0,6
550 ±24
Chloromethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9«-fluoro-
10
7
14,2 ±1,9
533 ±31
3,1
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-
17ß-carboxylat
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-17a-isopro-
10
7
2 7 + j 9***
234 ±31 ***
57,5
poxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-
3-one-17ß-carboxylat
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-17a-isopro-
10
7
5 3 + 1 4***
260 ±26***
52,7
poxycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-
3-one-17ß-carboxylat
Chloromethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-
10
7
2,4 ± 1,8***
266 ±20***
51,6
11 ß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-
17ß-carboxylat
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methyl-
10
7
27+] 7***
277 + 25***
49,6
17a-propoxycarbonyloxyandrtosta-1,4-dien-3-one-
17ß-carboxylat
Clobetasol-17-propionat
0,003
8
18,2 ±0,6
537 ±28
2,4
0,01
8
15,5 ± 1,1*
498 ±15
9,5
0,03
8
12,3 ± 1,3**
363 ±22***
34,0
0,1
8
-0,4 ± 1,3***
149±9***
72,9
0,3
8
-14,3 ± 1,3***
63 ±3***
88,5
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 185 g (zwischen 162 und 209 g) wurden verwendet.
648 856
20
Tabelle IX
Auswirkungen von systemisch verabreichten (s.c.) Soft-Steroiden auf Körpergewicht und Thymusgewicht bei Ratten
Testverbindung Dosierung Anzahl Zunahme des Thymusgewicht Abnahme
(mg/kg/Tag) Tiere Körpergewichts (g) (mg) (%)
Keine (Kontrolle)
10
21,2 ±0,9
426 ± 17
Chloromethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-17 a-meth-
3
7
18,8 ± 1,4
426 ±19
0,0
oxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-
10
7
13,8 ±1,6***
354±8**
16,9
one-17ß-carboxylat
30
7
12,0 + 0,8***
282±11***
33,8
100
7
9,8 ±1,3***
206 ±15***
51,6
Chloromethyl-9cc-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methyl-
1
7
18,0± 1,5
387 ±23
9,2
17a-pentyloxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one-
3
7
15,6 ±1,4**
347 ±15**
18,5
17ß-carboxylat
10
7
17,4 ±1,5*
357 ±22*
16,2
30
7
13,5 ±1,0***
335 ±17**
21,4
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 (Mittel ± S.E.)
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht zwischen 91 und 112 g wurden verwendet.
Tabelle X
Thymolytische Aktivitäten von Soft-Steroiden nach subkutaner Verabreichung in Ratten
Testverbindung
TED4o-Wert
Relativer Wir
TEDso-Wert
Relativer Wir
(mg)
kungsfaktor
(mg)
kungsfaktor
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-
31,0
0,01
58,5
0,01
androst-4-en-3-one-17ß-carboxylat
(23,9-41,9)
(43,1-87,1)
Chloromethyl-11 ß-hydrody-17a-isopropoxycarbonyloxy-
16,2
0,02
35,3
0,02
androsta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
(11,2-23,2)
(24,6-57,5)
Chloromethyl-17<x-äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-
51,5
0,0058
>51,5a
<0,011
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-
(26,5-290,0)
17ß-carboxylat
Hydrocortisone-17-butyrat
1,3
0,23
2,0
0,29
(1,1-1,5)
(1,7-2,3)
Betamethason-17-valerat
0,30
1
0,58
1
(0,24-0,36)
(0,49-0,69)
Clobetasol-17-propionat
0,035
8,6
0,052
11,2
(0,030-0,039)
(0,046-0,059)
a Auch bei einem Dosierungsgrad von 100 mg/kg/Tag konnte eine 50%ige Reduktion im Thymusgewicht nicht erreicht werden.
Rein-Baumwolle-Granuloma-Test
Eine weitere Untersuchung wurde ausgeführt, um die thymolytische Aktivität einiger repräsentativer erfindungsgemäs-ser Verbindungen zu testen, und zwar im Vergleich zum Betamethason 17-Valerat. In dieser Untersuchung wurden die Verbindungen intravenös Ratten verabreicht. Dazu wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet, die ein Durchschnittsgewicht von 185 g (166 bis 196 g) zeigten. Jedem Tier wurden zwei Kügelchen aus reiner Baumwolle von je etwa 30 mg subkutan im Rücken implantiert. Das Baumwollmaterial war zuvor sterilisiert worden. Der Implantationstag ist der Tag Null. Die Testverbindungen wurden in 0,8%igem Poly-sorbat 80 suspendiert und intravenös einmal pro Tag während dreier Tage, beginnend mit dem Tag 1, verabreicht. Am Tag 5 wurden die Tiere getötet und die beiden Baumwollkügelchen mit den entsprechenden Granuloma entfernt. Das Gewebe wurde über Nacht in einem Ofen bei 50 °C getrocknet und anschliessend gewogen. Auch die Körpergewichte am Schluss der Untersuchung und die Gewichte der anschliessend daraus entnommenen Thymi wurden festgestellt. Die Resultat sind in der folgenden Tabelle XI zusammengestellt.
In den vorangehenden Untersuchungen war die Deaktivierung von repräsentativen Vertretern der erfmdungsgemässen Verbindungen bestimmt worden, welche intravenös Ratten verabreicht worden waren. Das Verhältnis zwischen dem so Wirkungsfaktor der untersuchten Soft-Steroide und Betamethason 17-Valerat bezüglich lokaler anti-inflammatorischer Wirkung betrug 283:0,7, wie dies aus Tabelle VI ersichtlich ist. Das bedeutet, dass die neuen Verbindungen eine lokale antiinflammatorische Aktivität aufweisen, die ungefähr 400 55 mal grösser ist als die Aktivität vom bekannten Betamethason 17-Valerat. Die zu untersuchenden Verbindungen waren intravenös verabreicht worden, um so auch ihre systemische anti-inflammatorische Aktivität, verglichen mit Betamethason 17-Valerat zu bestimmen. Die untersuchten Verbindungen 60 zeigten dabei tiefere Inhibierung bezüglich der Bildung von Granulationsgewebe und auch hinsichtlich der Aktivität betreffend der Thymusrückbildung, beidesmal verglichen mit Betamethason 17-Valerat. Aus den Untersuchungsresultaten kann gefolgert werden, dass Verbindungen, die nicht so leicht 65 metabolisiert, d.h. reaktiviert werden, eine systemische antiinflammatorische Aktivität aufweisen, wie das der Fall bei Betamethason 17-Valerat ist.
21
648 856
Tabelle XI
Thymolytische Aktivitäten der zu untersuchenden Steroide, die intravenös Ratten verabreicht wurden, wobei die Ratten zugleich einem durch Reinbaumwolle induzierten Granuloma-Test unterzogen wurden
Testverbindung Dosierung Anzahl Zunahme des Granuloma Inhibierung Thymusge- Abnahme
(mg/kg/Tag) Tiere Körpergwichts Trockengewicht (%) wicht (mg) %
(g) (mg)
Keine (Kontrolle)
7
21,4+1,3
62,7 ±6,1
422 ±27
Chloromethyl-17a-ethoxycarbonyl-
1
7
14,1 + 1,4**
50,1 ±6,9
20,1
373 ±25
11,6
oxy-9a-fluoro-11 ß-hydroxy- 161a-
3
6
14,2± 1,3**
49,3 ±5,1
21,4
338 ±20*
19,9
methylandrosta-1,4-dien-
10
6
0,3 + 1,7***
45,7 + 5,1
27,1
209 + 31***
50,5
3-one-17ß-carboxylat
30
6
-18,5 + 2,3***
32,7 ±3,0**
47,8
71 4.4***
83,2
Betamethason-17-valerat
0,1
7
14,4± 1,6**
49,3 ±3,9
21,4
305 ±14**
27,7
0,3
5
12,2± 1,1***
44,4 ±2,8*
29,2
288 ±27**
31,8
1
7
12 9+ 1***
46,1 ±4,3*
26,5
233 ±15***
4,8
3
7
13Ì0±2,5*
47,3 ±2,7
24,6
167 ±22***
60,4
* p<0,05, ** p<0,01, *** p< 0,001 (Mittel ± S.E.)
Die EDso-Werte aus der obigen Tabelle VI sowie die TED4o-Werte, berechnet aufgrund der Angaben der obigen Tabelle X, wurden nun benutzt, um einen relativen Wirkungsfaktor und einen therapeutischen Index für repräsentative Verbindungen gemäss dieser Erfindung zu berechnen, und dieselben zu vergleichen mit den entsprechenden Werten von
Steroiden nach dem Stand der Technik. Diese Werte sind in der folgenden Taelle XII zusammengestellt. Die Angaben in der genannten Tabelle zeigen, dass die erfindungsgemässen 25 Verbindungen eine starke anti-inflammatorische Aktivität und eine minimale sytemische Toxizität aufweisen.
Tabelle XII
Therapeutische Indices von repräsentativen erfindungsgemässen Verbindungen, verglichen mit entsprechenden Werten von
Stereoiden aus dem Stand der Technik
Verbindung EDso-Wert3 Relativer TED4o-Wertb Relativer Therapeutischer
Wirkungsfaktor Wirkungsfaktor Indexc
Chloromethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopro- 460
poxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one- (360-623) 17ß-carboxylat
Chloromethyl-1 lß-hydroxy-17a-isopro- 119
poxycarbonyloxyandosta-1,4-dien-3-one- (60-202) 17ß-carboxylat
Chloromethyl-17a-äthoxycarbonyloxy- 1,07
9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandro- (0,66-1,59) sta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat Chloromethyl-9cc-fluoro-l 1 ß-hydroxy-17 a- 2,38
methoxycarbonyloxy-16a-methyl- ( 1,60-3,78) androsta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
Hydrocortison-17-butyrat 480
(313-892)
Betamethason-17-valerat 100
450
202
31,0
(23,9-41,9) 16,2
(11,2-23,2) 51,5
(26,5-290,0) 46,0
(36,0-62,1) 1,3
(1,1-1,5)
0,3
(0,24-0,36)
1/24 1/12 1/40 1/36 1
4
24
48
18000
7270
a aus dem Test betreffend anti-inflammatorischen Effekt bei baumwollinduziertem Granuloma b aus dem Test betreffend die Inhibierung der Thymusrückbildung c Verhältnis zwischen relativem Wirkungsgrad aus dem EDso-Wert zum relativen Wirkungsgrad aus dem TED4o-Wert Dem Hydrocortison-17-Butyrat wurde der Wert 1 zugewiesen.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit geeigneten, nicht toxischen pharmazeutische annehmbaren Trägern kombiniert werden, um so pharmazeutisch anwendbare Zusammensetzungen zu erhalten, für die Behandlung von topischen oder anderswie lokalisierten Entzündungen. Es ist klar, dass wegen Mangel an systemischer Aktivität die erfindungsgemässen Verbindungen nicht für Behandlungen geeignet sind, bei denen eine systemische adrenocortikale Therapie angezeigt ist, beispielsweise bei Adrenocortikalinsuffizienz. Bei-
60 spiele für inflammatorische Zustände, welche mittels pharmazeutischer Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemässen Verbindungen neben einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern enthalten, sollen die die folgenden genannt werden: dermatologische Erkrankungen 65 wie atopische Dermatitis, Akne, Psoriase oder Kontaktderma-titis, allergische Zustände wie Bronchialasthma, Augen- oder Ohrenerkrankungen, beispielsweise akute und chronische allergische und entzündliche Reaktionen, Erkrankungen im
648 856
22
Respirationstrakt, ulcerative Kollitis, anorektale Entzündungen, Pruritus und Schmerzen im Zusammenhang mit Hämorrhoiden, Proktitis, Cryptitis, Fussurae, postoperative Schmerzen und Pruritus ani. Die genannten Zusammensetzungen können auch prophylaktisch aufgetragen werden, und zwar speziell bei Entzündungen von Geweben nach Transplantie-rungen.
Es ist klar, dass die Auswahl des oder der Träger sowie die Dosierung variieren wird, je nach Krankheit und Zustand derselben, die mit dem Mittel behandelt werden soll.
Beispiele für verschiedene Typen von Präparaten für die topische bzw. lokale Verabreichung umfassen Salben, Hautwasser, Puder, Tropfen (beispielsweise Augen- oder Ohrentropfen), Sprays (beispielsweise für Nase oder Rachen), Sup-positorien, Retentionssuppositorien, Tabletten zum Kauen oder Lùtschen (beispielsweise für die Behandlung eines Geschwüres im Mund) und Aerosole. Salben können beispielsweise formuliert werden mit einer wässrigen oder öligen Basis mit Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittel, wie auch durch Zugabe von Glycolen. Eine derartige Basis kann also beispielsweise enthalten: Wasser und/ oder ein Öl wie ein flüssiges Paraffin oder ein vegetabiles Öl wie Arachideöl oder Rizinusöl, oder ein glykolisches Lösungsmittel wie Propylenglycol oder 1,3-Butandiol. Verdik-kungsmittel können je nach Art der Basis eingebaut werden und umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostea-rylalkohol, Polyäthylenglycole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs und/oder Glycerinmonostearat und/oder nicht ionische Emulgatoren.
Die Löslichkeit der Steroide in der Salbe kann durch den Einbau eines aromatischen Alkohols, wie Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol oder Phenoxyäthylalkohol erhöht werden.
Hautwasser können aufgrund einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden; sie werden im allgemeinen auch einen oder mehrere der folgenden Zusätze enthalten: Emulgatoren, Dispergierungshilfsmittel, Suspensionshilfsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Farbstoffe und Parfumes.
Puder können mit Hilfe einer geeigneten Pulverbasis, beispielsweise Talk, Lactose oder Stärke, hergestellt werden.
Tropfen können aufgrund einer wässrigen Basis hergestellt werden, welche zusätzlich ein oder mehrere Dispergier-hilfsmittel, Suspensionshilfsmittel oder Solubilisierungsmittel enthalten.
Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole formuliert werden, und zwar mit Hilfe von geeigneten Treibmitteln wie Dichlordifluormethan oder Trichlorflu-ormethan.
Die Gehalte an erfindungsgemässen Verbindungen in den verschiedenen Präparaten wird verschieden sein, je nach eingesetzter Verbindung, Formulierung und spezieller Verwendung derselben. Die Formulierungen werden im allgemeinen zwischen 0,001 bis 5 Gew.-% an Verbindungen der Formel (I) enthalten. Topisch anzuwendende Präparate werden im allgemeinen zwischen 0,001 und 2,5 Gew.-%, vorteilhafterweise zwischen 0,01 und 0,5% aktiver Substanzen enthalten. Solche Präparate werden im allgemeinen einmal täglich oder je nach Bedarf aufgetragen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können aber auch in bestehende, bekannte Glucocorticoste-roide enthaltende Präparate eingeführt werden, wobei sie je nach Aktivitätsverhältnis zum vorliegenden Steroid eine gleiche oder eine potenzenmal tiefere Konzentration aufweisen werden. Beispielsweise kann also ein Inhalationspräparat, welches für die Behandlung von Asthma geeignet ist, als Aerosol mit vorgegebener Dosierung ausgebildet werden, wobei das Mittel eine repräsentative, erfindungsgemässe Verbindung wie Chlormethyl-17<x-äthoxycarbonyloxy~ I Iß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat enthalten. Die
Herstellung und Verabreichung geschieht nach bekannten pharmazeutischen Methoden. Ein solches Aerosol kann eine mikrokristalline Suspension der oben genannten Verbindung in einem geeigneten Treibmittel (beispielsweise Trichlorfluor-5 methan und Dichlordifluormethan) enthalten, zusammen mit Oleinsäure oder anderen, geeigneten Dispergierungsmitteln. Jede Einheit davon kann beispielsweise 10 mg der genannten aktiven Verbindungen enthalten, wobei jedesmal bei der Abgabe etwa 50 Mikrogramm der aktiven Verbindung ausge-io sprüht werden. Wenn eine stärker wirkende Verbindng aus der Erfindung eingesetzt wird, beispielsweise das Chlormethyl- 17a-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat eingesetzt wird, wird jede Einheit 1 mg der aktiven Verbindung enthal-15 ten und es werden bei jeder Betätigung nur 5 Mikrogramm der Verbindung abgegeben.
Ein weiteres Beispiel eines pharmazeutischen Präparates, das die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten kann, ist ein Schaum, der für die Behandlung einer grossen Zahl von 20 entzündlichen Krankheiten im anorektalen Gebiet verwendet werden kann. Der Schaum kann dabei anal oder perinal eingesetzt werden. Ein solcher Schaum umfasst beispielsweise 0,1% einer Verbindung der Formel (I), wie Chlormethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-llß-hydroxyandrost-4-en-3-one-25 17ß-carboxylat und 1% eines Lokalanästhetikums, wie Pramo-xinhydrochlorid und einer mucoadhesiven Schaumbasis aus Propylenglycol, äthoxyliertem Stearylalkohol, Polyoxyäthy-len-10-stearyläther, Cetylalkohol, Methylparaben, Propylpa-raben, Triäthanolamin und Wasser, zusammen mit inerten 3o Schäumungsmitteln. Wenn eine stärker wirkende Verbindung eingesetzt wird, d.h. beispielsweise Chlormethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-I7a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-one-17ß-carboxylat, muss beispielsweise nur 0,05 Gew.-% der genannten Verbindung im Schaum eingesetzt 35 werden.
Eine weitere pharmazeutische Formulierung, die die erfindungsgemässen Mittel enthalten kann, ist eine Lösung oder eine Suspension, welche als rektale Injektionslösung geeignet ist. Eine einzelne Dosis davon enthält normalerweise 40 40 mg einer Verbindung aus der Erfindung, wie Chlormethyl— 17a-äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, oder 20 mg einer stärker wirksamen Verbindung wie ChIormethyl-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-17a-isopropox-ycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-car-45 boxylat.
Neben den aktiven Verbindungen enthalten die Lösungen Natriumchlorid, Polysorbat 80 und von ungefähr 30 bis ungefähr 500 g Wasser, wobei das Wasser erst kurz vor der Verwendung zugefügt wird. Die Suspension kann als Reaktalin-50 jektionslösung verabreicht werden, sie kann aber auch für die Behandlung von ulcerativer Kollitis eingesetzt werden.
Andere pharmazeutische Formulierungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten können, sind in den folgenden Beispielen erläutert.
55 Ohne weitere Darlegungen wird nun angenommen, dass ein Fachmann aufgrund der vorangehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrer vollen Anwendungsbreite benutzen kann. Daher sind die folgenden Beispiele nur als Illustrierung gedacht, und sollen keine Begrenzung der Erfin-60 dung darstellen. Die Erfindung ist in der Beschreibung dargelegt und in den vorangehenden Ansprüchen charakterisiert.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 15 g Hydrocortison (0,04 mol) in 120 65 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol wurden, bei Raumtemperatur, eine ungefähr 50 °C warme Lösung von 25,7 g Natriummetaperiodat (0,12 mol) in 100 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperaturen 2 Stun
23
648 856
den lang gerührt und dann unter reduziertem Druck einkonzentriert, um das Tetrahydrofuran und das Methanol zu entfernen. Der fette Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die Lösung wird abfiltriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und dann bei 50 °C 3 Stunden lang in vacuo getrocknet. Das Produkt, d.h. die 1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure (d.h. die Cortiensäure) schmilzt bei 231 bis 234 °C. Es werden 13,76 g davon erhalten, was einer Ausbeute von 96% entspricht. Die genannte Verbindung kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
OH
- OH
c=o
Durch die Substitution einer äquivalenten Menge an dem oben verwendeten Methylchloroformat durch neu Äthylchlo-roformat und durch im wesentlichen analoge Verfahrensschritte wird die 17a-Äthoxycarbonyloxy-l lß-hydroxyan-5 drost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure erhalten, welche nach Chromatographie und Kristallisation bei 192 bis 195 °C schmilzt. Die ir-Werte sind (KBr) 3500 (11 -O-H), 3000-2800 (CZH), 1740 (C^O), 1630 (C = C-C^O)cm~1 ; nmr (CDCb): 8 6.4(1, b, COOH),- 5.67(1, s, C-CH), 4,43 (1, b, CHOH), io 4,13 (2, q, J = 7.5Hz, OCH2CH3);
Elementaranalyse :
Berechnet für C23H32O7: C 65,69; H 7,67 Gefunden: C 65,76; H 7,74
Durch das Einsetzen von einer äquivalenten Menge an 15 Butylchlorformat anstelle des oben verwendeten Methylchlorformats und durch das Ausführen der analogen weiteren Schritte wird die Verbindung 17a-Butoxycarbonyloxy— 1 lß-hydroxaandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure erhalten. Das Endprodukt schmilzt nach Kristallisation aus Tetra-20 hydrofuran-hexan bei einer Temperatur zwischen 165 und 166 °C.
Analogerweise wird durch Substituieren einer äquivalenten Menge von Isopropylchloroformat anstelle des oben eingesetzten Methylchloroformats die Verbindung 1 lß-Hydroxy-25 17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxyl-säure erhalten. Das Endprodukt schmilzt, nach Kristallisation aus Tetrahydrofuran-hexan bei 144,5 bis 146,5 °C.
Beispiel 2
Zu einer kalten Lösung von 1 lß,17a-Dihydroxyandrost— 4-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure (5% Gewicht/Volumen: 1 mol) und 4 mol Triäthylamin in Dichlormethan wird eine 50%ige Lösung von Methylchloroformat (3,9 mol) in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Das dabei gebildete, ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat dann mit 3%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit l%iger Salzsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird in vacuo einkonzentriert, bis es in Form eines Schaums vorliegt. Der Schaum wird im nächsten Schritt (siehe folgendes Beispiel 3) verwendet. Ein Teil des Schaumes wird chromatographiert und zur Analyse kristallisiert. Das Produkt, d.h. die 1 lß-Hydroxy-17cc-methoxy-
carbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure schmilzt bei 198 bis 204 °C und dies nach Chromatographie und Kristallisierung. Die entsprechenden ir-Werte sind (KBr) 3000 bis 2800 (C-H), 1750, 1735, 1720 (C^O), 1650 1640 (C = C-C = Q)cm~1. Das erhaltene Produkt kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
OH
Beispiel 3
Die 1 lß-Hydroxy-17a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-35 3-one-17ß-carboxylsäure wird mit einer äquivalenten Menge von IN Natriumhydroxyd in Methanol kombiniert und diese Lösung wird mit Äthyläther 100 mal verdünnt. Die so erhaltene Suspension wird eine Stunde lang abgekühlt. Dann werden die Kristalle abfiltriert, in einem evakuierten Exsiccator 40 getrocknet und anschliessend in Hexamethylphosphoramid gelöst zu einer Lösung mit 10% Gewi cht/Volumen. Derjenige Teil der erhaltenen Lösung, welche 1 mol des Säuresalzes, d.h. von Natrium 1 lß-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxyan-drost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, wird mit 4 mol Chlormethyl-45 jodid zusammengegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen und dann durch Zugabe von Athylacetat 10 mal verdünnt. Die verdünnte Reaktionsmischung wird dann sukzessiv mit 5%iger Natri-umthiosulfatlösung, mit 3%iger Natriumbicarbonatlösung 50 und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wird in vacuo zu einem Rückstand schaumiger Konsistenz konzentriert. Der Schaum wird mittels Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel (Äthyläther 55 oder Tetrahydrofuran/hexan) gewonnen. So erhält man schliesslich Chlormethyl-11 ß-hydroxy-17a-methoxy carbony-loxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, welches nach der Rekristallisation bei 171 bis 173 °C schmilzt.
IR-Analysen werte (KBr):
60 3000-28000 (C-H), 1760, 1748(C = 0), 1650(C = C^O) cm-';
NMR-Analysenwerte:
(CDCh) 5 5.67(s, 1, C = CH), 5.82, 5.62 (ABq, J = 5.5Hz, 2, OCH2CI), 4.47(b, 1, CHOH);
Elementaranalyse :
es Berechnet für C23H31CIO: C 60,72; H 6,87; Cl 7,79 Gefunden: C 60,50; H 7,06; Cl 7,50.
Das hergestellte Produkt ist durch die folgende Strukturformel charakterisiert.
648 856
24
och2ci c=0
ho
—ococh
Durch Substitution einer äquivalenten Menge von 17a-Äthoxycarbonyloxy-llß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure für das oben eingesetzte steroidale Ausgangsprodukt, und durch die analoge Ausführung der entsprechenden Verfahrensschritte, wird als Zwischenverbindung das folgende Salz erhalten: Na-17a-äthoxycarbonyloxy-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und, als Endprodukt, das Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-llß-hydroxandrost-4-en-3-one-17ß-caroxylat, welches nach Rekristallisation bei 197 bis 200 °C schmilzt.
IR-Analysen werte (KBr):
3600-3200 (OzH), 3000-2800(C=H), 1763, 1740(C = 0), 1650(C = C-C = 0) cm-1;
NMR-Analysen werte :
(CDCb) S 5,7(s, 1, C = CH), 5,81, 5,62 (ABq, J = 5Hz, 2, -OCH2CI);
Elementaranalyse für C24H33CIO7: C 61,46; H 7,09. Gefunden: C 61,58; H 7,08.
Auf ähnliche Art und Weise und durch Substitution einer äquivalenten Menge von 17a-Butoxycarbonyloxy-
I lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure anstelle der im ersten Absatz dieses Beispiels verwendeten steroidalen Säure und durch im wesentlichen analoge Wiederholung der Prozessschritte, wird als intermediäres Salz das Na-17a-Butox-carbonyloxy-llß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und als Endprodukt das Chlormethyl-17a-butoxycarbonyloxy-l lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat erthalten, welches, nach Rekristallisation, bei 89 bis 100 °C schmilzt.
IR-Analysenwerte (KBr) :
3600-3300 (O-H), 3000-2800 (C-H, 1765 (02C = 0), 1735 (0C = 0), 1650 (C = C-C = O) cm-1 ;
NMR-Analysenwerte :
(CDCb) 8 5,80,8 5,60 (2,ABq, J = 4,5Hz, -OCH2CI), 5,67 (1, s, C = CH2);
Elementaranalyse für C26H37CIO7: C 62,77 ; H 7,44; Cl 7,14
Gefunden: C 62,88; H 7,23; Cl 7,30.
Auf ähnliche Art und Weise wird durch Substitution einer äquivalenten Menge von 1 lß-Hydroxy-17a-isopropoxycarbo-nyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure anstelle der steroidalen Säure im ersten Absatz dieses Beispiels und durch im wesentliche analoge Ausführung der entsprechenden Prozessschritte wird, als intermediäres Salz erhalten, das Na-llß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, und, als Endprodukt, das Chlormethyl-
II ß-hydroxy- 17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, welches nach Rekristallisation aus Tetra-hydrofuran-hexan bei 183,5 bis 184,5 °C schmilzt.
Auf ähnliche Art und Weise wird vorgegangen, wenn anstelle der im ersten Absatz dieses Beispiels genannten steroidalen Säure die äquivalente Menge von 17a-Äthoxycarbo-
nyloxy-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17-carboxylsäure und anstelle von Chlormethyliodid die entsprechende Menge von Butylchlorid eingesetzt wird. Die anschliessenden Verfahrensschritte werden ebenfalls im wesentlichen analog wiederholt mit der Ausnahme, dass das Waschen mit der 5%igen Natriumthiosulfatlösung wegfällt. Dergestalt wird erhalten, vorerst als intermediäres Salz, das Na-17a-äthoxycarbony-loxy-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und, schliesslich als Endprodukt, das Butyl-17a-äthoxycarbony-loxy-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat. Das Endprodukt schmilzt, nach Rekristallisation aus Aceton, bei 148 bis 149 °C und zeigt, nach Kristallisation und Chromatographie, die folgenden Analysenwerte:
IR-Analysenwerte (KBr):
3600-3200 (O-H), 3000-2800 (C-H), 1750 (2 C = 0), 1670 (C = C-C = 0)cm-',
NMR-Analysenwerte:
(CDCb) 55,64(s, 1, -C = CH), 4,46 (b, 1, CHOH), 4,32-4,95 (m, 4, COOCH2CH3, COOCH2CH2-);
Elementaranalyse für C27H40O7: C 67,99; H 8,39 Gefunden: C 67,76; H 7,74.
Beispiel 4
3 g 17a-Äthoxycarbonyloxy-llß-hydroxaandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure (8,13 mmol) wird mit 7,13 ml einer IM methanolischen Natriumhydroxydlösung versetzt. Nach dem Ausfallen eines Feststoffes werden 500 ml Äthyläther zur Mischung gegeben. Der Feststoff wird abfiltriert und in einem evakuierten Exkator über Nacht getrocknet. Erhalten werden so 2,71 g des gesuchten Salzes, d.h. von Na-17a-äthoxycarbonyloxy-llß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat (6,12 mmol), welches als gelbes Pulver vorliegt. Das Salz wird nun in 40 ml Hexamethylphosphoramid gelöst und dann mit 2,36 g Chlormethyl-methylsulfid (24,5 mmol) versetzt. In der Reaktionsmischung fällt innerhalb einer Minute ein Feststoff, bestehend aus Natriumchlorid, aus. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann durch Zugabe von Äthylacetat auf ein totales Volumen von 200 ml gebracht. Nun wird die Mischung zuerst mit einer 3%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird in vacuo zu einem Rückstand öliger Konsistenz konzentriert. Das Öl wird über Silicagel chroma-tographiert, wobei als Eluierungsmittel Äthylacetat, Chloroform und Essigsäure verwendet werden. Das chromatogra-phierte Produkt wird aus einer Mischung von Äthyläther und Hexan rekristallisiert und ergibt ein weisses kristallines Pulver, nämlich das Methylthiomethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, das bei 133 bis 136 °C schmilzt. Die genannte Verbindung wird durch die folgende Strukturformel charakterisiert:
och2sch3
c=0
ho
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
648 856
Zu einer Lösung von 0,48 g Methylthiomethyl-17a-äthox-ycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat (1 mmol) in 2 ml Dichlormethan wrden 0,4 g m-Chlorperoxy-benzolsäure (2 mmol, entsprechend 0,34 g der Persäure) gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, welche aber rasch abklingt. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat in vacuo konzentriert zu einem weissen Rückstand schaumiger Konsistenz, nämlich dem Methylsulfonylmethyl-17a-äthoxycarbonyloxy~ llß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat.
Diese Verbindung hat die folgende Strukturformel:
QCH2S02CH3
c=o
OCOC-H
2 5
NMR-Analysenwerte :
(CDCb): 55,07 (s, 2, OCH2SO2), 2,97 (s, 3, SO2CH3).
Die Wiederholung des im vorangehenden Absatz beschriebenen Verfahrens unter Einsetzung von 1 mmol m-Chlorperoxybenzoisäure führt zu Methylsulfinylmethyl-17a-äthoxycarbonoyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat.
Beispiel 5A
Durch Substitution der äquivalenten Menge einer der oben aufgeführten Ausgangsverbindungen durch die weiter unten aufgelisteten Hydrocortisone und durch die im wesentlichen analoge Wiederholung der entsprechenden Verfahrensschritte, werden die ebenfalls in der folgenden Liste genannten Verbindungen erhalten:
Ausgangsverbindung Produkte-Verbindung
Fludrocortison 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure, Schmelzpunkt 250-253 °C Betamethason 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy—
16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure, Schmelzpunkt 248-249°C
Dexamethason 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy~
16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one~ 17ß-carboxyIsäure, Schmelzpunkt 275-278,5 °C
Beispiel 5B
Durch die Substitution einer äquivalenten Menge eines der im Beispiel 1 genannten Hydrocortisone durch die weiter unten aufgelisteten Ausgangsverbindungen und durch die im 5 wesentlichen analoge Wiederholung der entsprechenden Verfahrensschritte, führt zu den ebenfalls in der folgenden Liste angegebenen Produkteverbindungen :
10
Ausgangsverbindung Produkte-Verbindung
Cortison 15 Chloroprednison Flumethason
20 Fluprednison Meprednison Methylprednisolon
25
Paramethason
Prednisolon
Prednison
Triamicinolon
17a-Hydroxyandrost-4-en-3,11 -dion—
17ß-carboxylsäure
6a-Chlor-17a-hydroxyandrosta-
1,4-dien-3,11 -dion-17ß-carboxylsäure
6a,9a-Difluor-11 ß, 17a-dihydroxy-
16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-
17ß-carboxylsäure
6a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxyandrosta~ 1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure 17a-Hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3,11 -dion-17ß-carboxylsäure 11 ß, 17a-Dihydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure 6a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a-me-thylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-car-boxylsäure
11 ß, 17a-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure 17a-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,1 l-dion-17ß-carboxylsäure 9a-Fluor-11 ß, 16a, 17a-trihydroxyandro-sta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure
Beispiel 6A
Gemäss dem allgemeinen Vorgehen von Beispiel 2 und zur Substitution der dort genannten Reaktionsteilnehmer durch andere, analoge, führt zu den folgenden, neuen Zwischenverbindungen gemäss dieser Erfindung:
648 856
26
Verbindungs
-NO. R2
H
«4-
£5
Z
A
Schmelzpunkt
6A-1
ch2c6h5
h h
ii
.011 vh
4
183-184 °c (Äthanol)
6A-2
C2n5
h
F
h
^,011
"er
-ii
4
190-191°c (TIIF/Hexan )
6A-3
C2H5
b-ch3
F
h
/OU • H
1,4
128-129 °c (tiif/Hexan )
6 A-4
C2H5
a-CH3
F
h oh -ii
1,4
143-144.5°c (tiif/Hexan )
6A-5
iso-C^H^
a-cn3
F
h
OH ii
1,4
154.5-156 °C (TIIF/Hexan )
6A-6
iso-C .11 4 9
h ii ii
Olì '%i
4
125-126 °c (TIIF/Hexan )
6A-7
ìbo-c3ii7
és-ch3
F
h
.on
V s
1,4
171.5-172.5°C (TIIF/Hexan )
6A-8
n-C3H7
h ii ii
.011 ' "h
4
156-157 °C (TIIF/Hexan )
6A-9
n-c3h7
a-cii3
F
h oh
—»
1,4
157-158°c (TIIF/fr exan )
6a-10
KE>
h h
ii
^ h
4
• 156-157.5°C. (5 ther,4ì exan )
6A-11
ch3
a-CH3
F
h
^ /-JU
c c;
' NII
1,4
180-182°c (Ä thylacetat)
6A-12 n-C-H., ct-CH, F H \ /OH 1,4 138.5-139.5°C
J (TIIF/Hexan )
/ 'H
6A-13 C-H a-CH F F \ /OU 1,4 157-158°C (Zersetzung)
^ s J C (TIIF/Hexan )
/ V^H
6A-14 C,H_ a~CH7 f H \ /OH 1,4 246-248°C
0 :3 • C (THF/Hexan )
/ NH
6A-15 CH0CH.C1 a-CII^ F H \ /OH 4 93-94°C
z ^ J C (THF/Hexan )
/ \h
Die oben aufgelisteten Verbindungen 6A-1 bis 6A-15 können wie folgt benannt werden:
6A-Î 6A-2 6A-3
17a-Benzyloxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure 17a-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 ß-hydroxyan-drost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure 17<x-Äthoxycarbonyloxy-9<x-fluoro-11 ß-hydroxy-16ß-methyIandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxyl-säure
6A-4: 17a-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-l lß-hydroxy-60 16a-methylandrosta-l,4-dien-3-one-17ß-carboxyl-
säure
6A-5: 9cc-Fluoro-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbony-loxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-car-boxylsäure
65 6A-6: 1 lß-Hydroxy-17a-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure 6A-7: 9a-Fluoro-l lß-hydroxy-17a-isopropoxycarbony-loxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-car-boxylsäure
27
648 856
6 A-8: 11 ß-Hydroxy-17a-propoxycarbonyloxyandrost-
4-en-3-one-17ß-carboxylsäure 6 A-9: 9a-Fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methyl-17apropoxycar-bonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure 6 A-10: 17a-Cyclohexyloxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyan-
drost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure 6A-11: 9a-Fluoro-11 ß-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxyl-säure
6A-12: 17a-n-Pentyloxycarbonyloxy-9a-fluoro-
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure 6 A-13: 17a-Äthoxycarbonyloxy-6a,9a-difluoro-
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure 6 A-14: 17a-Phenoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxyl-säure
6A-15: 17a-(2-Chloräthoxycarbonyloxy)-9a-fluoro-
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylsäure
Beispiel 6B
Gemäss der allgemeinen Methode von Beispiel 2 und mittels Substituierung der entsprechenden Reaktionsteilnehmer werden die folgenden neuen Zwischenverbindungen gemäss dieser Erfindung erhalten:
io
Die einzelnen Verbindungen zur eben genannten Formel werden in der folgenden Liste exemplifiziert:
Verbindunqs-No. ■«a H *+ H * -
6E-1 C2H5 H H E ;c = O 4
63-2 CH3 H. E H = 0 4
OE
6b-3 ch, h f h 4
6b-11
3
"H
6b-4 c2h5 a-ch3 f f /0h
6B-5 C2H5 a B F >C-°a 1,4
"Ti
6E-6 C2H5 ß-CE3 E H )c = 0 1,4
OH
6B-7 CH2CC13 H E E
XE
6S-8 C2H5 a-CH3 E F 1,4
XE
OH
6B~9- C2H5 E E H ^ 1,4
"H
6B-10 C2H5 E E E ;c = 0 1,4
c2h5 a-ocooc2h5 f h 1,4
,oh "ÌI
68-12 CH2C1 „-ch3 p a JC-0H li4
h
648 856
28
63-13
63-14
6B-15
63-16
63-17
CH2CH2C1 a-CH3
C2H5
C6H5
f h h h h h h h
X
OH
H Cl ,C = O
oh
X°"
NH
X
' "H
1,4 1,4
63-13
ch=ch.
h h s /0H
X
-A
63-19
ch2och3
h h
X
oh
65-20
ch2sch3
H H'
oh
NCX U
6B-21 CH2CH2NHCOCH3
63-22 CH2CH2OCOCH3
6B-23
C2H5
63-24 CH2S02CH3*
6B-25 CH2SOCH3*
H
h h
H H
NC
oh
/ •
•h
X
oh h oh h ch, sc^ 1,4
"H
h h h h oh
X
' "h oh
*Erhalten aus der Verbindung 6B-20 durch nachfolgende Umsetzung mit m-Chlorperbenzoisäure.
Beispiel 6C
Gemäss dem allgemeinen Vorgehen, wie es im Beispiel 2 beschrieben ist, und durch Ersetzen der geeigneten Ausgangsverbindungen, werden die folgenden, neuen Zwischenverbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten:
OH
c=0
H3C
h3c ocoor--
r4_
29
648 856
Verbindung Nr. R2 Rj R4 R5 Z A Schmelzpunkt
\ /°H
6C-1 -CHoCH=CH? a-CHo F H C, 1,4 227 - 229°C
J / \R (THF/Hexan )
s /0H
6C-2 -CH2CH2CH3 ct-CH3 F F C, 1,4 148 - 155°C (Zers.)
/ 'H (Aethanol/Wasser)
,CHo v OH
/ j \ /
6C-3 -CH a-CH3 FF CN 1,4 157-159°C
(Aethanol/Wasser)
Die Verbindungen gemäss obiger Tabelle können wie folgt bezeichnet werden:
6C-1: 17a-Allyloxycarbonyloxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3 -on-17 ß-carboxyl-säure
6C-2: 17a-PropoxycarbonyIoxy-
6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylsäure 6C-3: 17a-Isopropoxycarbonyloxy~
6a,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylsäure.
Verbindung No.
r2
r3
r4
r5
z
â
m.p.
6c-4
"g2h5
«-ch3
h f
v z™ /\
1.4
105-108°c (thf/n-Hexan )
6c-5
-(ch2)2ch3
a-ch3
h f
v/0h c.
/ * h
1,4
150-152°c (THF/n-Hexai) )
6c-6
/CH3 -ch xch3
a-ch3
h f
\ /OH
c(
/ nh
1,4
124-127°c (thf/n-Hexan )
6c-7
-ch3
h h
h
\ /°H
c*
/ "h
1,4
178-180°c (THF/n-Hexan 0
6c-8
-ch3
a-ch3
h f
\ /0H
A
h
1,4
182-183°c (THF/n-Hexan )
6c-9
-c2h5
h h
h
\ /0H
c, / -h
1,4
153-156°c (thf/n-Hexan /)
648 856
30
Die vorstehend aufgeführten Verbindungen können wie 6C-7 :
folgt bezeichnet werden:
6C-8:
6C-4: 17a-Äthoxycarbonyloxy-6a-fluor-l lß-hydroxy-
\6a-methyVandtosta-V,4-dieu-3-on-17ß-carbonsäure 5 6C-9: 6C-5: 17a-n-Propoxycarbonyloxy-6a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carbonsäure 6C-6: 17a-Isopropoxycarbonyloxy-6a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carbonsäure
Verbindung R« No.
r3 R4 r5
Z
A
S'èhme lzpunk t
6C-10 -CH3
3-CH3 F H
\ /OH
c;
/ 'H
1,4
186-188°c (Zersetzung) (THF/n-H exan .)
\ /OH
6C-11 -CH.CHLCH. ß-CH, F H C 1,4 143-144.5°C
1 1 6 3 / 'H (THF/n-Hexan )
17a-Methoxycarbonyloxy-l lß-hydroxy-androsta--1,4-dien-3-on-17ß-carbonsäure 17a-Methoxycarbonyloxy-6ct-fluor-llß-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17ß-carbonsäure 17a-Äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3 -on-17ß-carbonsäure
Die Verbindungen gemäss vorangegangener Tabelle können wie folgt bezeichnet werden :
6C-10: 17a-Methoxycarbonyloxy-9a-fluor-l lß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxyI-säure
6C-11: 17ct-n-Propoxycarbonyloxy-9a-fluor-l Iß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxyl-säure.
Beispiel 7A
Gemäss dem allgemeinen Vorgehen von Beispiel 3 und durch Einsetzen der entsprechenden Reaktionsteilnehmer werden Verbindungen gemäss der folgenden Formel erhalten:
r_
3
Die einzelnen Verbindungen der genannten Formel sind 40 in der folgenden Liste exemplifiziert:
Veroindung Ne
• 'R,
'R-. ' •
R- 1 -R.
R_
• Z'
A
' 'n.D.
7A-1
,CS2C1.
C2^5
H
F
H
4
228-229°C (TîiF/Hexan )
7A-2
GL^Cl
.
F
H
"H
1,4
220-221°C (ïHr/Hexan )
7A-3
GH2a
C2H5
a-ca^
F
H
CH H
1,4
230-235°C (THr/Hexan )
7A-4
Gi2CL
H
H
H
'' h
1,4
220.5-223.5°C (THr/Hexan )
7A-5
C^Cl
ÌS0C3H7
H
H
H
X H
1,4
197-198°C (THF/Hexan )
7?r-6
O^Cl
<"2H5
H .
F
H
a
"H
1,4
245-248°C (THF/Hexan )
7A-7
GL^Cl
ÌSO-C5H7
F
H
Lu
"a
1,4
184.5—186°C (THF/ Hexan )
7A-8
œ2ci iso-c^^
£rCÌ3
F
H
CH
'si
1,4
174-175.5 °C (THF)
31
648 856
Verbindungsj-Nr.
r1
R2
R3
r4
r5
z
A
m • p •
• 7A-9
G^CL
iso-C4H9
h e
h
.CH
vc^
s s
•h
4
140-141°C (IHF/Iscprcpy1 aethsr)
7A-10
-.c^ci
--<■>
e e
h
CH
v s s n
4
14 8-150 °C (Lscprcpyl aethsr/ H °xana)
7A-11
o^ci.
n-c3a7_
. ..e .
•e e
CH
' N
4
181-182°C (THF/Hexan )
7A-12
a^ci n"C3H7
«"^3
F
H
\ /
• n
1,4
•176-176.5°C (THF/Hexan)
7A-13
a3 :
iso-C^
-H
e e
S X *
•4
211.5-213.5°C
(THF/Hexan)
7A-14
Œ2OC2H5
isa"C3H7
H
e
H
CH
✓ X
'S
4
137—138°C "(THF/Hexan)
7A-15
CH^CL
. H
e e
xa nc
•'"-'■S. "
• -^H
4
182-183°C 'Methanol)
TA-IS*
p3 CFC1
ch
1 3,
ŒCL.
iso-C^E-•iso-C^E-
H
. ..h
' e e e H-
Ta
CH
A
■ T.
4 4
181-182.5°C (THF/Hexan )
199-200°C (THF/ Hexan )
7A-17
e e
h
K.
4
73-74°C Clsaprcpyl-' äther)
7A-18*
f*3 ŒC1
iso-C^
F
h ca c/ ' H
1,4
167.5-169°C (THF/Hexan)
CH,
1
'OKI '
iso-C^H?
^3
F
H
>c
1,4
163-164°C (THF/Hexan )
7A-19
a^cl is^3H7
e-aj3
F
e.
>>0
1,4
200-201°C -(THF/Iso-prcpyl aether)
7A-20
G^Cl
C2H5
a-CÎ3
F
h
>0
1,4
138-140°C (THF/Iso-prccvlaether)
7A-21
G^Cl
Œ3
^3
F
H
vœ
' -H
1,4
260-263°C (THF/Hexan )
7A-22
CH^
E -
H
h
>c
4
207.5-210°C (THF/Hexan )
CH
7A-23
^5%!
a^H3
F
H
1,4
176-177°C (THF/Hexan )
7A-24
C^Cl
C-H-
<£ d
S
ct-CC 1
CC2H5
e
F
1,4
153-154 (THF/Hexan )
• 7A-25
ca^
..cft .
o-olj
F
H
<
1,4
239-240.5°C (THF/ Hexan )
* Diastereoisomere
648 856
32
Verbindungs Nr.
R1 1 R2
R3
R4
R5
Z
h
Iti >P t
7A-26
0^00x23
sä
H
H
'<
4
ÎWR(CCCl^) 65.76(s,Î, CŒ2O), 2.01 (s,3, d30I3)
7A-27
CH2C1
C2H5
a-CH3
F
F
\ /O«
/C^H
1,4
195-197°C (THF/Hexan )
7A-28
CH2CH2C1
C2H5
a-CH3
F
H
\ /OH C
/ '«H
1,4
243-245°C (THF/Hexan )
7A-29
CH3
C2H5
a_CH3
F
H
\ /OH C
/ \H
1,4
258.5-262.5°C (THF/Hexan )
7A-30
CH2CH2C1
iso-C2H7
H
H
H
\ /OH C
/
4
188.5-189.5°C (THF/Hexan )
Die nachfolgenden Verbindungen können wie folgt benannt werden:
7 A-1 : Chloromethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro~
I lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
7 A-2 : Chloromethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-
II ß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat
7A-3 : Chloromethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro~ 11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one— 17ß-carboxylat 7A-4: Chloromethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-
11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 7 A-5 : Chloromethyl-11 ß-Hydroxy-17a-isopropoxycarbo-
nyloxyandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 7A-6: Chloromethyl-17a-Äthoxycarobnyloxy-9a-fluoro~
11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 7 A-7 : Chloromethyl-9a-Fluoro-11 ß-hydroxy-17 a-isopro-poxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 7A-8 : Chloromethyl-9a-Fluoro-11 ß-hydroxy- 17a-isopro-poxycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17 ß-carboxylat 7A-9: Chloromethyl-1 lß-Hydroxy-17a-isobutoxycarbony-
loxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7A-10 : Chloromethyl-17a-Cyclohexyloxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7A-11 : Chloromethyl-11 ß-Hydroxy-17a-propoxycarbony-
loxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7A-12: Chloromethyl-9a-Fluoro-11 ß-hydroxy- 16a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-one~ 17ß-carboxylat
7A-13: Methyl-1 lß-Hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-
androst-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7A-14: Äthoxy methyl-11 ß-Hydroxy-17a-isopropoxycarbo-
nyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7 A-15 : Chloromethyl-17a-Benzyloxycarbonyloxy~
11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7 A-16: 1 -Chloroethyl-11 ß-Hydroxy-17a-isopropoxycarbo-
nyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7 A-17 : Äthoxycarbonylmethyl-11 ß-Hydroxy-17a-isopro-
poxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
7 A-18: 1 -Chloroethyl-9a-Fluoro-11 ß-hydroxy-17a-isopro-poxycarbonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 30 7A-19: Chloromethyl-9a-Fluoro-17a-isopropoxycarbony-loxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3,11 -dione-17-carboxylat
7 A-20 : Chloromethyl-9a-Fluoro-17a-isopropoxycarbony-loxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3, 11 -dione-35 17-carboxylat
7A-21 : Chloromethyl-9a-Fluoro-11 ß-hydroxy-17a-methox-ycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one--17ß-carboxylat
7A-22: Fluoromethyl-1 lß-Hydroxy-17a-isopropoxycarbo-40 nyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
7 A-23 : Chloromethyl-9a-Fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methyl-17a-pentyloxycarbonyloxyandrosta-l,4-dien-3-one~ 17ß-carboxylat 7 A-24 : Chloromethyl-16a, 17a-di(äthoxycarbonyloxy)-45 6a-fluoro-11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one-
17ß-carboxylat
7 A-25 : Fluoromethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro~ 11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one~ 17ß-carboxylat so 7A-26: Acetoxymethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy~
llß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat 7A-27 : Chloromethyl- 17a-Äthoxycarbonyloxy~
6a,9a-difluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta~ 1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 55 7A-28: 2-Chloroethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro~ llß-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 7 A-29 : Methyl-17 A-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro~
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one~ 60 17ß-carboxylat
7A-30: 2-Chloroethyl-17a-Isopropoxycarbonyloxy~
11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
Beispiel 7B
65 Gemäss dem allgemeinen Vorgehen von den Beispielen 3 oder 4 und durch Einsetzung der entsprechenden Reaktionsteilnehmer, werden die Verbindungen der folgenden Formel erhalten:
33
h-.c
648 856
or,
ç=0
ocoor.
Die einzelnen Verbindungen der eben genannten Formel sind in der folgenden Liste exemplifiziert:
Verb^ndungs-
' R-,
' R,"
• R,
•R,
R_
Z | A
7B-1
C2H5
C2H5
H
H
H
-H
l 4
7B-2
C4H9
CH_CcH_ 2 6
E
H
E
.OH
Vc/ f ,1î
4
7B-3
CHo0XC-H_ 2 2 o
C H 2o
' E
H
H
.OH
Nc^
' nH .
4
73-4
OUCCCCH-, £ 3
C2H5
H
H
H
4
7B-5
CH2d
C6H5
H
H
H
oh
V;
H
4
7B-6
O^Cl
<]
H
H
. H
OH
4
7E-7
CH2C1
CH2SCH3
H
H
H
"H
. 4
7B-8
C4H9
C2H5
H
H
H
>C = 0
4
7B-9
CH2C1
Œ3
H
H
H
;c = o
4
73-10
OÎ2c1
C2H5
H
H
H
X = o
4
73-11
^2^3
H
H
H
ÌC = 0
4
7E-12
Œ2S02Gi3
C2H5 ..
H
E
H
;c = 0
4
73-13
q^socbj
C2H5
E
E
E
ic = 0
4
73-14
Q^Cl
CT3 .
H
F
H
N ^
VH
4
7B-15
-^2^3
C2H5
E •
•F
■ -H ■
^CH
■ X
"H
'4 .
648 856
34
Verfoindungsf R,
' Rn
R, ■ •
R1
R_
Z
&
7B-16
Œ2S02Gi3
* C2H5.
H
F
H
OH
""C
4
7B-17
CH2SCH3
. ,C2H5
b-œg
F
H
CH li
1,4
7B-18
C2H5
ß-Ol3
F
H
OH "H
1,4
7B-19
CH2C1
C2H5
H
H
Cl
> = 0
1,4
7E-20
CH2SCH3
C2H5
H
H
Cl
;c = 0
1,4 -
7B-21
CH2£02CH3
C2H5
H
H
Cl
;c = 0
1,4
7B-22
O^SOL,
C2H5
a-ch3
•F
H
OH
X.
1,4
7B-23
Œ2S°2ai3
SA
a-Œ3
F
H
;<œ
H
1,4
7E-24
CH2C1
C2H5
a—CH3
F
F
"H
1,4
7B-25
C2H5
a-Gi3
F
F
CH H
1,4
7B-26
C2H5
a_CH3
F
F
OH
vc
H
.1,4
7B-27
Œ2C1
' C_H_ 2 D
H
H
F
CH
^c
"H
1,4
7B-28
o^so^
C2H5
H
h
F
X
"H
1,4
7B-29
ch2scî2ch3..
C2H5
H
h
F
OH
X
H
1,4
7B-30
G^Cl
C2H5
b-ch3
h h
/c = 0
1,4
7B-31
Œ2SCH3
,c2h5
ß_CH3
H
h
;c = o
1,4
7B-32
,CH2S02CH3 .
C_H_
2
b-œ3
h h
;c = p
1,4
7B-33
CH2C1
■SÄ,
h
-h -
<*3
1,4
7B-34
Gi2SCH3
C2H5 •
• h
• h-
Œ3.
OH
X
' 'VH ' •
i,4
7E-35
CH2S02CH3
. C2V
h h
œ3
.OH
sc s x
■ ■ H
1,4
7E-36
CH2C1
C2H5
a-03
H
F
1,4
7B-37
œ2sch3
,C2H5
a-ch3
H
F
H
1,4
7B-38
Œ2S02Œ3
C2H5
a-aî3
H
F
. CH
X
H
1,4
35
648 856
/erbinßyings-
R.
1 ^
R,
R.
R_
2 1
û 1
7B-39
C2H5
h h
h ch '-h
1,4
7B-40
CH2S02CH3
C2H5
h h
h
CH
" -h'
1,4
7E-41
œ2ci
C2»5
h h
h
)C = 0
1,4
7B-42
œ2sch3
c2h5
h h
h
;c = o
1,4
7B-43
gi2s02ch3
C2H5
h h
h
;c = o
1,4
7B-44
CH2c1
C2H5
a-OCCOC2H5
f h
'C09
/""-H
1,4
7B-45
o^sch^
C2^5
a-OCCCC2H5
f h
OH 'H
1,4
7B-46
CH2S02CH3
C2H5
a-OCCOC2H_
f h
OH
X
H
1.4
/Ë—41
W1 .
- ..^5
a-CH
h f
OH ■*C^ ■ h
1,4
7B-48
CH2C1
"O
a-CH,
f h
°H
vc h
1,4
7B-49
g^cl
CH2CH2C1
a-CH,
f h
CH
1,4
7B-50
^3
a^ci
.a-CH.
f h
x"
1,4
7B-51
C4H9
Ct^CC]^
ii h
h
OH
4
7B-52
CH2C0N(C2H5)2
C2H5
h
H
h
OH
sc
H
4
7B-53
Œ,Cdì ^D
2 \_V
Œ3
h h
h
CH
Nc/
4
7B-54
C6H5
C2H5.
. h h
h
.OH
X
x "~H
4
7B-55
CH2C6H5
ch3
h
H
H
OH
"c^
4
7B-56
TS1
C,H_ 2 D
h
H
H
OH
Sc^
s *
H
4
7B-57
al2C1-
-a
H
H
H
OH
X
x "n
4
7B-58
CH2C1
CH=CH2
h
H
h
OH
4
7B-59
Œ2C1
Œ2OCH3
H
H
H
CH
X
-H
4
7B-60
CH2C1
CH2CH2MHCOCH3
H
H
H
OH
^c s—
"H
4
648 856
36
/erb^ndungs-
P.
R,
R,
R,
R_
Z
û
7B-61
Œ2C1
CH2CH2CCOCH3
H
H
H
U / \
4
73-62
CH,OO:/ ' 2 \
C2H5
H
H
H
OH
4 '
7E-63
CH2C1
CH2S02CH3*
H
H
H
4
7B-64
CH2c1
ch2soch3*
H
H
H
OH
4
*Die Verbindungen werden, ausgehend von den Verbindungen 6B-24 bzw. 6B-25 durch Umsetzung mit CICH2I, oder ausgehend von der Verbindung 7B-7 durch Umsetzung mit m- 25 Chlorperbenzoisäure erhalten.
Beispiel 7C
Gemäss dem allgemeinen Vorgehen, wie es im Beispiel 3 beschrieben ist, und durch Einsetzen der geeigneten Aus- 30 gangsverbindungen, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Verbindung R3 R4 R5 ^ ^ Schmelzpunkt
C1I3 OH
7C-1 -CH9C1 -CH. ct-CHo F F 1,4 222 - 224°C
CH3 ' '"'H (THF/Hexan, )
OH \ /
7C-2 —CHoCl -CHnCHoCHo a-CHo F F C, 1,4 180.5 - 181.5°C
• ' nh (THF/Hexan ) __
7C-3 -CHoF -CH0CH9CH0 ct-CHo F H C, 1,4 165 - 165.5°C
L z z j . j / N ^ (THF/ texan )
CHo v OH
/ J \ /
7C-4 -CHoCHnCl -CH' H H H . C. 1,4 188.5 - 189.5°C
C«3 "OH (THF/axat, '
_
7C-5 -CII3 -CH2CH2C1 a-CH3 F H C. 1,4 223 - 227°C
OH
(feopropanol)
Die Verbindungen gemäss der vorstehenden Tabelle kön nen wie folgt bezeichnet werden:
7C-1 : Chlormethyl-17a-isopropoxycarbonyloxy~
6cx,9a-difluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat 7 C-2 : Chlormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-
6a,9a-difluor-l lß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat i7 648 856
7 C-3 : Fluormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-9a-fluor~ 11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat 7C-4: 2-Chloräthyl-17a-isopropoxycarbonyloxy~ 5 1 lß-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
7C-5 : Methyl-17 a-(2-chloräthoxy)carbonyloxy-9afluor— 11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat.
Verbindung R^ R2 R3 R4 R5 Z Schmelzpunkt no.
\ /OH
7C-6 -CHoCl -C-jHc a-CHo HF c' 1,4 153.5-154.5°C
/ (THF/n-Hexan )
\ /°H
7C-7 -CH2C1 -(CH2)2CH3 C1-CH3 H F CN 1,4 98.5-99.5°C
/ 'h (Aethylacetat /n-Hexan- )
_ -s/1
OH
7c-8 -ch2c1 -ch a-ch3 h f cv 1,4 124.5-126°c
\ch3 / "h ^ Ae-thylacetat/n-fiexan- )
X /°H
7C-9 -CH2C1 -(CH2)2CH3 H H H C 1,4 180.5-181.5°C
/ (THF/n-Hexan-) _
7C-10 -CHoCl -CH- H H H CN 1,4 235-237°C
/ \ (THF/n-Hexan1)
7C-11 -CH2C1 -CH3 a-CH3 H F CN 1,4 244.5-245.5°C
/ (THF/n-Hexan ■)
Die vorstehenden Verbindungen können wie folgt bezeichnet werden:
7C-6: Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-6a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3 -on-17ß-carboxylat
7C-7 : Chlormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-6a-fluor~ 11 ß-hydroxy-16cc-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
7C-8 : Chlormethyl-17a-isopropoxycarbonyloxy-6cc-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat 7C-9 : Chlormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-
11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat 7C-10 : Chlormethyl-17a-methoxycarbonyloxy~
11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat 7C-11 : Chlormethyl-17a-methoxycarbonyloxy-6a-fluor~ 11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
Verbindung R R R R R_Z A Schmelzpunkt
No. 1 L i H 1
\ /OH
7C-12 -CH„C1 -CH~ ß-CH„ , F H C x 1,4 236-236.5°C
z J J / NH (THF/n-nexan )
\ /oh
7c-13 -ch„c1 -ch„ch9ch, ß-ch, f h c, 1,4 183.5-184°c ,
z zzj j / v h (thf/n-Hexan )
648 856
38
Die vorstehenden Verbindungen können wie folgt bezeichnet werden:
7C-12:
7C-13:
Chlormethyl-17a-methoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
Chlormethyl-17 a-n-propoxy carbonyloxy-9a-fluor 11 ß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
Beispiel 8
Eine äquivalente Menge von 1 lß,17a-Dihydroxyandrost— 4-en-3-one-17ß-carboxylsäure wird eingesetzt anstelle der 11 ß-Hydroxy- 17a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure als Ausgangsverbindung gemäss Beispiel 3. Der erste Absatz des genannten Beispiels wird analog wiederholt. So wird als intermediäres Salz erhalten Na-llß,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und, als Endprodukt, Chlormethyl 1 lß,l7a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat. Das letztere schmilzt nach Rekristallisation aus Tetrahydrofuran-äther-hexan bei 184-186 °C.
Beispiel 9
Eine äquivalente Menge an llß,17<x-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure wird eingesetzt anstelle der 17a-Äthoxycarbonyloxy-l lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure, wie sie in Beispiel 4 eingesetzt wird. Dann wird das Verfahren gemäss dem ersten Absatz des gleichen Beispiels im wesentlichen gleich wiederholt. So wird erhalten als intermediäres Salz das Na-1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und, als Endprodukt, das Methyl-thiomethyl 1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-car-boxylat.
Durch Einsetzen einer äquvialenten Menge von Methyl-thiomethyl 1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-car-boxylat anstelle des Methylthiomethyl-17a-Äthoxycarbony-Ioxy-l lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-l7ß-carboxylat aus dem zweiten Absatz in Beispiel 4 und durch analoges Ausführen der im zweiten Absatz des genannten Beispiels ausgeführten Verfahrensschritte wird schliesslich das Methylsulfonylme-thyl-11 ß, 17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat erhalten.
Beispiel 10A
Das Vorgehen gemäss aller Absätze von Beispiel 2 wird im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsverbindung eine äquivalente Menge der folgenden Steroide eingesetzt wird: Chlormethyl-1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und Methylthiomethyl-1 lß,17a-Di-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat.
Die folgenden Soft-Steroide mit anti-inflammatorischer Wirkung gemäss der Formel (I) werden erhalten:
Verbindungs- Ri Nr.
R2
m.p.
10A-I
CH2CI
CH3
171-173 °C
5 10A-2
CH2CI
C2H5
197-200°C
(THF/Hexan)
10A-3
CH2SCH3
C2H5
137,5-138 °C
(Äther/Hexan)
10A-4
CH2CI
C4H9
99,5-102 °C
10
(THF//Hexan)
10A-5
CH2CI
ÌSO-C3H7
183,5-184,5 °C
(THF/Hexan)
10A-6*
CH2CI
ÌSO-C4H9
140-141 °C
(THF/Isopropyläther)
*Diese Verbindung wird erhalten durch Einsatz von Isobutyl-chloroformat als Alkylchloroformat-Reaktionsteilnehmer.
Beispiel 10B
Das Vorgehen gemäss aller Absätze von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei als Ausgangsverbindung je eine äquiva-25 lente Menge der folgenden Steroide eingesetzt werden: Methylthiomethyl-1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one— 17ß-carboxylat und Methylsulfonylmethyl-1 lß,17a-Dihi-droxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat.
So werden die folgenden Soft-Steroide mit anti-inflamma-30 torischer Wirkung, d.h. Verbindungen der Formel (I), erhalten:
Verbindungs-Nr.
Ri
R2
10B-1
CH2SCH3
CH3
50 10B-2
CH2SCH3
C4H9
10B-3
CH2SCH3
Ì-C3H7
10B-4
CH2SO2CH3
CH3
10B-5
CH2SO2CH3
C2H5
10B-6
CH2SO2CH3
C4H9
55 10B-7
CH2SO2CH3
1-C3H7
Andere repräsentative Verbindungen, d.h. Verbindungen gemäss den Beispielen 7 A und 7B, können auch gemäss den 60 Verfahren der obigen Beispiele 8 bis 8 erhalten werden.
Beispiel 11
Die Produkteverbindungen aus den Beispielen 2 und 6A-4 65 wurden je zuerst mit Diäthylchlorphosphat und dann mit CH3SNa in Chloroform umgesetzt und dies ungefähr 6 Stunden lang. Die folgenden Zwischenverbindungen werden im ersten der genannten Reaktionsschritte erhalten:
39
648 856
f
OfiORj
R2
Rs
R4
A
CH3
H
H
4
C2H5
H
H
4
C4H9
H
H
4
Ì-C3H7
H
H
4
C2H
CX-CH3
F
1,4
Nach Abschluss des zweiten Reaktionsschrittes werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) erhalten:
sch3
c=o ocor,
R.2 Ri R4 À
CHa H H 4
C2H5 H H 4
C4H9 H H 4
Ì-C3H7 H H 4
CiHs (X-CH3 F 1,4
Wenn die anderen Produkteverbindungen aus dem Beispiel 6A und diejenigen aus dem Beispiel 6B gemäss der oben beschriebenen Umsetzung behandelt werden, werden die Verbindungen der folgenden Formel erhalten:
SCH
C=0
ocoor,
0
I
In der obigen Formel sind die Reste R2, R3, R4, Rs und Z sowie die restlichen Strukturparameter wie die gestrichelte Linie im Ring A identisch denjenigen der Verbindungen 6A-1 bis 6A-3, 6A-5 bis 6A-11 und 6B-1 bis 6B-25 aus den Beispielen 6A und 6B.
Beispiel 12
0,01 mol Chlormethyl-1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat werden in 100 ml Toluol gelöst und die Lösung wird auf ungefähr 0 0 C abgekühlt. Durch die Lösung wird nun Phosgengas geleitet, währenddem die Reaktionsmischung auf tiefer Temperatur gehalten wird. Das Gasdurchleiten wird etwa 2 Stunden lang durchgeführt, wonach die Reaktion abgeschlossen ist. Das Lösungsmittel und das überschüssige Phosgen werden dann abdestilliert; es verbleibt die rohe I7a-ChlorcarbonyloxyVerbindung der Formel och_cl
1 2
:=0
ho
0
0,01 mole der so erhaltenen Zwischenverbindung werden mit 0,02 mole Äthanol, welches 0,01 mol 2,6-Dimethylpyridin enthält, versetzt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 6 Stunden. Anschliessend kann das gesuchte 17a-Äthoxycarbonyloxy~ 1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Die so erhaltene Verbindung schmilzt nach Kristallisation bei 197 bis 200 °C.
Durch die Substitution einer äquivalenten Menge von Methylthiomethyl-1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one~ 17ß-carboxylat für das weiter oben verwendete Chlormethyl— 1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und durch die im wesentlichen analoge Wiederholung der entsprechenden Verfahrensschritte, erhalten das Methylthiome-thyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, welches, nach Kristallisation, bei 133 bis 136 °C schmilzt. Diese Verbindung kann, falls dies gewünscht wird, zur entsprechenden Sulfonyl- oder Sulfinyl-verbindung umgesetzt werden, wie dies im obigen Beispiel 4 beschrieben ist.
Weitere, repräsentative Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen aus dem Beispiel 3, Absätze 1,3,4 und 5 und die Verbindungen aus den Beispielen 7A und 7B können in analoger Art und Weise, ausgehend von den entsprechenden J7a-Hydroxy-17ß-Carboxylaten mit den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden. Ebenso kann anschliessend, falls gewünscht, die Behandlung mit m-Chlorperoxybenzoi-säure, wie im Beispiel 4, ausgeführt werden.
Beispiel 13
Gemäss dem Vorgehen im ersten Absatz des Beispiels 12 wird, ausgehend von einer äquivalenten Menge der Ausgangsverbindung 1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure anstelle des dort eingesetzten Chlormethyl- 11 ß, 17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylats vorgegangen. Die rohe Zwischenverbindung, die so erhalten wird, hat die Formel :
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648 856
40
OH
C=0
Diese Zwischenverbindung wird dann gemäss dem Vorgehen des zweiten Absatzes von Beispiel 12 weiterbehandelt, um so schliesslich die 17a-Äthoxycarbonyloxy-llß-hydroxy-androst-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure zu erhalten, d.h. das gleiche Produkt, wie das Produkt in Beispiel 2, Absatz 2.
Die anderen Verbindungen aus dem Beispiel 2, sowie aus den Beispielen 6A und 6B, können ebenso hergestellt werden, in dem die oben genannte allgemeine Verfahrensmethode angewandt wird.
Beispiel 14
0,02 mole Chlormethyl-1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat werden mit 0,2 mole Diäthylcarbonat, welches 20 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann auf ungefähr 80 bis 85 °C erwärmt. Das gebildete Äthanol wird mittels Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Als Rückstand erhält man rohes Chlormethyl- 17a-Äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-
3-one-17ß-carboxylat, welches, nach Kristallisation, bei 197 bis 200 ° C schmilzt.
Durch Substitution einer äquivalenten Menge von Methylthiomethyl-11 ß, 17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat anstelle des oben eingesetzten Chlormethyl-1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und durch im wesentlichen analoge Wiederholung der Verfahrensschritte erhält man Methylthiomethyl-17a-Äthoxycarbo-nyloxy-l lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, welches bei 133 bis 136 °C schmilzt. Diese Verbindung kann dann, falls gewünscht, zur entsprechenden Sulfonyl- oder Sulfinylverbindung umgesetzt werden, wie dies im Beispiel 4 beschrieben ist.
Weitere repräsentative Verbindungen, d.h. diejenigen des Beispiels 3, Absätze 1, 3,4 und 5, und diejenigen der Beispiele 7A und 7B, können in analoger Art und Weise ausgehend von 17a-Hydroxy-17ß-carboxylaten mit den entsprechenden Carbonaten des Typs
R-OCOR
II ^
O
erhalten werden.
Ebenso kann anschliessend die Umsetzung mit m-Chlor-peroxybenzoisäure, wie im Beispiel 4, erfolgen.
Beispiel 15
Zur einer Lösng von 8,7 g 1 lß,17a-Dihydroxyandrost-
4-en-3-one-17ß-carboxylsäure und 9,6 ml Triäthylamin in 100 ml trockenem Dichlormethan werden 10 g Äthyl chloroformât zugegeben. Die Zugabe geschieht tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis 5 ° C. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und das unlösliche Material wird mittels Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird anschliessend vorerst mit 3%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung,
dann mit l%iger Salzsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen. Dann wird das Filtrat getrocknet, und zwar über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird kri-5 stallisiert. Erhalten werden so 10,5 g Äthoxycarbonyl-17 a-Äthoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat, welches bei 158 bis 1590 C schmilzt.
Beispiel 16
Gemäss der allgemeinen Methode von Beispiel 15 und durch Substituieren der dortigen Reaktionsteilnehmer durch entsprechende, analoge Verbindungen werden zusätzliche i5 Verbindungen der folgenden Formel erhalten:
25
30
Verbin-dungs-Nr.
R2
R3
Ri
Rs
A
Schmelzpunkt
16-A
-CH2CH3
H
F
H
4
110-111°C
16-B
ÌSO-C3H7
H
H
H
4
(THF-Isopropyl-äther)
200-203 °C
16-C
-CH2CH2CH3
H
H
H
4
142-143 °C (THF)
45 Beispiel 17
Zu einer Lösung von 9,8 g Äthoxycarbonyl-17a-Äthox-ycarbonyl-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äthanol werden 42 ml einer 5%igen, wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. 5o Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Stunden lang gerührt und dann, durch Zugabe von lN-Salzsäure auf einen pH von 2 bis 3 gebracht. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Durch Rekristallisation aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und n-Hexan ergeben sich 6 g 17a-Äthoxycarbo-55 nyloxy-1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure, mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 195 °C.
Die Verbindung, welche im Beispiel 2, erster Absatz, erhalten worden war, und die Verbindungen des Beispiels 6A können ebenfalls durch die eben beschriebene Methode 60 erhalten werden, wenn die entsprechenden Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
65 Beispiel 18
Gemäss der allgemeinen Methode von Beispiel 17 und durch Einsetzen der geeigneten Ausgangsverbindungen werden Verbindungen der folgenden Formel erhalten:
41
648 856
HCk
H3C
h3c
:oo h ocor
Verbindungs-Nr. R
Schmelzpunkt
18-A
^CH
144,5-146,5 °C (THF/Hexan)
3
18-B
-(CH2)3CH3
164-166 °C (THF/Hexan)
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 8,7 g 1 lß,17a-Dihydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure und 10 g Triäthylamin in 100 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 13,2 g n-Propylchloroformât in 20 ml Dichlormethan gegeben. Die Zugabe geschieht tropfenweise und unter Kühlung mittels Eis; sie dauert 1 bis 1,5 Stunden. Die Reaktionsmischung wird dann stehengelassen, und erwärmt sich dabei innerhalb zweier Stunden auf Raumtemperatur. Die Mischung wird dann gewaschen, und zwar zuerst mit einer 3%igen, wässrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit IN-Salzsäure und schliesslich mit Wasser. Die Mischung wird nun über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert und die Mischung so konzentriert. Mittels Kristallisation aus einer Mischung von Äther und n-Hexan werden 10,5 g Propoxycarbonyl-11 ß-Hydroxy- 17a-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one~ 17ß-carboxylat erhalten, welches in 40 ml Pyridin aufgelöst wird. Zu dieser Lösung werden, über eine Periode von 1 bis 1,5 Stunden, tropfenweise 300 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird dann eine Stunde lang gerührt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und unter Kühlen mittels Eis auf einen pH von 2 bis 2,5 gebracht. Die Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert und dann gewaschen, und zwar mit IN-Salzsäure und Wasser und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rest konzentriert und der Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und Tetrahydrofuran rekristallisiert. Erhalten werden so 7,7 g 11 aß-Hydroxy-17a-propoxy-carbonylandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylsäure mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157 °C.
Beispiel 20
Gemäss dem allgemeinen Vorgehen von Beispiel 19, und unter Einsetzung der geeigneten Ausgangsverbindungen, werden die restlichen Verbindungen von Beispiel 6A erhalten.
Beispiel 21
2 g Chlormethyl- 17<x-Äthoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 ß-hyroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carbox-ylat werden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Zur Lösung werden noch 3,5 g Pyridiniumchlorochromat gegeben. Die Zugabe geschieht bei Raumtemperatur und unter Rühren. Die resultierende Reaktionsmischung wird 24 Stunden lang gerührt und dann unter reduziertem Druck abdestilliert. Das Abdestillieren geschieht bei Temperaturen zwischen 10 und 20 °C. Der Rückstand wird über Kolonnen-chromatographie auf Silicagel (Kieselgel 60) aufgetrennt,
wobei als Eluationsmischung Chloroform verwendet wird. Anschliessend wird das Produkt aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Isopropyläther rekristallisiert; erhalten werden so 1,7 g Chlormethyl-17a-Äthoxycarbonyloxy-5 9a-fluor-16a-methyl-androsta-1,4-dien-3,11 -dione-17ß-car-boxylat, welches einen Schmelzpunkt von 138 bis 140 °C aufweist.
Beispiel 22
io Mittels einer Methode, die ähnlich ist derjenigen von Beispiel 21, wird die folgende Verbindung erhalten: Chlorme-thyl-9a-Fluor-17a-isopropoxycarbonyloxy-16ß-methylandro-sta-l,4-dien-3,l 1-dione-17ß-carboxylat, mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201 °C.
15
Beispiel 23
Gemäss einer ähnlichen Verfahrensmethode, wie sie im Beispiel 3 beschrieben ist, aber durch Einsetzung der geeigneten Reaktionsteilnehmer, wird die folgende Verbindung 20 erhalten: 17a-(2-Chloräthoxy)carbonyloxy-9a-fluor~
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carbox-ylat. Das Produkt schmilzt, nach Rekristallisation aus Isopro-panol, bei 223 bis 227 °C.
25 Beispiel 24
Unter Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 3 wird erhalten: 2-Chloräthyl-17a-äthoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat. Das Produkt schmilzt, nach Rekristallisation 30 aus Tetrahydrofuran-hexan, bei 243 bis 245 °C.
Beispiel 25
0,01 mol Chlormethyl-17cc-äthoxycarbonyloxy— 1 lß-hydroxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat und 0,01 mol 351,2-Dimethylpyrrolidin werden in 80 ml Acetonitril gelöst. Die Mischung wird dann auf Rückflusstemperatur gebracht und etwa 4 Stunden lang unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Dann werden ungefähr 65 ml Acetonitril abdestilliert, und die verbleibende Mischung wird auf Raumtempera-40 tur abgekühlt. Nun wird Äthyläther im Überschuss zugegeben, um so den Ausfall des Feststoffes zu verursachen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und in vacuo getrocknet. Erhalten wird so das gewünschte quaternäre Ammoniumsalz der folgenden Formel :
45
CGL,K+ ( cl~
55
In analoger Art und Weise und unter Verwendung der 65 geeigneten Ausgangsverbindungen und Aminen wird, gemäss dem eben beschriebenen Verfahren, das quaternäre Ammoniumsalze, gemäss dieser Erfindung, welches die folgende Formel aufweist, erhalten:
648 856
42
Die obige Formel wird durch die folgende Liste exemplifiziert:
n r ch-.
Ì-C3H7
c4h9
c2h5
C2h5
C2H5
c2h5
N(C2H2)2
B^G B3SQ
.OCOCH-
n(c2h5)3
Beispiel 25a
Zu einer Lösung von 3 g Chlormethyl-1 lß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat in 100 ml Acetonitril wurden 7,9 g AgF gegeben und die 5 Mischung wurde anschliessend bei Raumtemperatur 12 Tage lang gerührt, wobei jeder Lichtzutritt verunmöglicht wurde.
Anschliessend wurde die Reaktionsmischung abfiltriert und der Feststoff aus dem Filter mit Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat und die Äthylacetatlösungen werden kom-10 biniert und die Mischung wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden ab destilliert, wodurch 2 g Rohprodukt in kristalliner Form erhalten wird. Das Produkt wird der prä-15 parativen Dünnschichtchromatographie über Silikagel 60F254, Merck, unterworfen, wobei als Eluierungsmittel eine Mischung von Chloroform und Methanol (15:1) verwendet wird. Anschliessend wird das Produkt aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und n-Hexan rekristallisiert; erhalten 20 werden schliesslich 180 mg Fluormethyl 1 lß-hydroxy-
17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat in Form von farblosen Nadeln. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt bei 207,5 bis 210 °C.
25
Beispiel 25b
Gemäss der allgemeinen Verfahrensmethode des Beispiels 25a und durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
35
40
OCOOR,
Verbindung R No.
Schmelzpunkt
25b-l-
-ch2f
-c2h5
a-CH,
h
\ /oh / Ml
1,4 239-240.5°C (THF/Hexan')
\ /OH
25b-2 -CH,F -CH9CH9CH, a-CH, F H C, 1,4 165-165.5°C
L L J 0 /Ml (THF/Hexan )
43
648 856
Die in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Verbindun gen können wie folgt bezeichnet werden:
25b-l : Fluormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-9a-fluor-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
25b-2: Fluormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-9a-fluor~ 11 ß-hydroxy-16cc-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat
Im folgenden Beispiel 26 werden verschiedene pharmazeutische Präparate unter Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben:
Beispiel 26 Salbe
Verbindungen der Formel (I), 0,2 Gew.-%
beispielsweise
Chlormethyl-17a-äthoxycarbony-loxy-11 ß-hydroxy androst-4-4n-3-one-17ß-carboxylat oder Chlormethyl-11 ß-Hydroxy-17a-iso-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-one-17ß-carboxylat
Flüssiges Paraffin 10,0 Gew.-%
Weisses Weichparaffin 89,8 Gew.-%
Tabletten zur Behandlung von Ulcera in der Mundhöhle
Verbindungen der Formel (I) wie oben
Lactose
Acacia
Magnesiumstearat
Rektalinjektionslösung
Verbindungen der Formel (I) wie oben
Tween 80
Äthanol
Propylparaben
Methylparaben
Destilliertes Wasser
Augentropfen
Verbindungen der Formel (I) wie oben
Tween 80
Äthanol
Benzylkoniumchlorid Phenyläthanol Natriumchlorid Wasser (pro injectione)
0,25 mg
69,90 mg 3,00 mg 0,75 mg
0,001% Gew./Vol.
0,050% Gew./Vol. 0,015% Gew./Vol. 0,020% Gew./Vol. 0,080% Gew./Vol. q.s. 100 Volumenteile
0,1% Gew.-/Vol.
2,5% Gew./Vol. 0,75% Gew./Vol. 0,02% Gew./Vol. 0,25% Gew./Vol. 0,60% Gew./Vol. q.s. 100 Volumenteile
Auch das folgende Beispiel 27 beschreibt pharmakologische Anwendungsbeispiele der erfindungsgemässen Verbindungen.
Beispiel 27 Salbe
Verbindungen der Formel (I) beispielsweise
Chlormethyl-17a-Äöthoxycarbony-loxy-9a-fluor-
11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta— 1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat oder Chlormethyl
9a-Fluor-11 ß-hydroxy-17a-methox-5 ycarbonyloxy-16a-methylandrosta~
1,4-dien-3 -one-17 ß-carboxylat Flüssiges Paraffin 10,175 Gew.-%
Weisses Weichparaffin 89,800 Gew.-%
l0 Tabletten zur Behandlung von Ulcera in der Mundhöhle Verbindungen der Formel (I), 0,1 mg beispielsweise
Chlormethyl-9a-Fluor-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-16ß-me-15 thyl-
androsta-1,4-dien-3-one-17ß-carbox-ylat oder
Chlormethyl-17 a-äthoxycarbony-loxy-9a-fluor-2o 11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta— 1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat Lactose 69,90 mg
Acacia 3,00 mg
Magnesiumstearat 0,75 mg
25
Rektalinjektionslösung
Verbindungen der Formel (I), 0,001% Gew./Vol.
beispielsweise
Chlormethyl-11 ß-Hydroxy-17a-iso-30 propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3 -one-17ß-carboxylat oder Chlormethyl-9a-Fluor-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-16ß-me-thyl-androsta-1,4-dien-3-one-17ß-carboxylat 35 Tween 80 0,05% Gew./Vol.
Äthanol 0,015% Gew./Vol.
Propylparaben 0,02% Gew./Vol.
Methylparaben 0,08% Gew./Vol.
Destilliertes Wasser q.s. 100 Volumenteile
40
Augentropfen
Verbindungen der Formel (I),
beispielsweise
Chlormethyl-9a- Fluor-11 ß-hydroxy-45 16a-methyl-17 a-propoxycarbony-loxyandrosta-1,4-dien-3-one-17ß-car-boxylat oder
Chlormethyl-9a-Fluor-11 ß-hydroxy-17 a-methoxycarobnyloxy— so 16a-methylandrosta-1,4-dien-3-one~
17ß-carboxylat Tween 80 Äthanol
Benzalkoniumchlorid 55 Phenyläthanol Natriumchlorid Wasser (pro injectione)
0,025% Gew./Vol.
2,500% Gew./Vol. 0,750% Gew./Vol. 0,020% Gew./Vol. 0,250% Gew./Vol. 0,600% Gew./Vol. q.s. 100 Volumenteile
0,025 Gew.-%
Der Fachmann kann selbstverständlich aufgrund der vor-60 angehenden Beschreibung Änderungen und Modifikationen zu dieser Erfindung einführen. Diese sollen aber in den Schmelzbereich dieses Patentes fallen.
G

Claims (14)

64R 856
1 .. 5 R10
ist, worin Rö wie oben definiert ist und Rio H, Niederalkyl, Phenyl oder Halogenophenyl bedeutet, R2 entweder unsubstituiertes oder substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-Ca-Cycloalkyl,
50
ist, mit R2 wie oben definiert; R4 H oder Fluor ist, und Rs H oder Fluor ist.
1. Verbindungen der Formel (I)
Jj-Rl c=o
C3-Cs-Cycloalkenyl oder C2-Cio-Alkenyl ist, wobei die Sub-stituenten ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Nieder-alkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkyl-sulfonyl,
(I) Alkyl) und -OC-(C^-C^-Alkyl) ,
oder R2 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Ben-io zyl ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Niederal-kyl, Niederalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Niederalkoxycarbo-nyl, Niederalkanoyloxy, Niederhalogenoalkyl, Mono(Nieder-alkyl)amino, Di(Niederalkyl)amino, Mono(Niederalkyl)car-bamoyl, Di(Niederalkyl)carbamoyl, Niederalkylthio, Niederts alkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl; R3 H, a-Hydroxy, ß-Hydroxy, a-Methyl, ß-Methyl, =CHi oder a- bzw.
worin Ri entweder Ci-Cio-Alkyl, C2-Cio-(Monohydroxy oder Polyhydroxy)Alkyl, Ci-Cio-(Monohalogeno oder Polyhalo-geno)Alkyl, oder -CH2COOR6 ist, worin Rf. unsubstituiertes oder substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, C3-Cs-Cycloalkenyl oder C2-Cio-Alkenyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl,
-NHC- (Cj-C^Q-
Alkyl) und -OC-(Cj-C^-Alkyl)
oder worin Ró unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Carbamoyl, Nieder-alkoxycarbonyl, Niederalkanoyloxy, Niederhalogenalkyl, Mono(Niederalkyl)amino, Di(Niederalkyl)amino, Mono(Nie-deralkyl)carbamoyl, Di(Niederalkyl)carbamoyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl oder Ri -CH2CONR7R8 ist, worin R? und Rr gleich oder verschieden sind und H, Niederalkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder worin R7 und Rs kombiniert sind, so dass -NR7R8 den Rest eines ungesättigten monocyclischen sekundären Amins darstellt oder Ri unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl ist, wobei die Substituenten dieselben sind wie diejenigen von Ró oder
R. -CH-Y-tfiederalkyl)
(S-OCOR2
ist, worin R2 wie oben definiert ist; R4 H, Fluoro oder Chloro ist; R5 H, Fluoro, Chloro oder Methyl ist; X -O- oder -S- ist; Z Carbonyl oder ß-Hydroxymethylen ist und die gestrichelte Linie im Ring A anzeigt, dass die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist, sowie die quaternären Ammoniumsalze aus Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Reste Ri und R2 halogensubstituiertes Alkyl ist.
2. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 1, worin Ri Ci-Cö-Alkyl, Ci-C6-(monohalogeno oder polyhalogeno)-Alkyl, -CH2COOR6 mit Rs', Ci-Ce-Alkyl, -CH2-Y-(Ci-C6-Alkyl), wobei Y -S-, -SO-, -SO2- oder -O- ist, oder
35 -CH2"OCR6n'
wobei Re" Ci-Ce-Alkyl oder Phenyl ist; R2 Ci-Cs-Alkyl; C3-Cs-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Ci-C6-(monohaloge-nes oder polyhalogenes)Alkyl ist; Rs H, a-Hydroxy, 4o a-Methyl, ß-Methyl oder
0
II
-OCOR-
45
ist, worin Y -S-, -SO-, -SO2- oder -O- bedeutet und R9, Niederalkyl oder Phenyl bedeutet oder worin R9 und Niederalkyl SO kombiniert sind, dass Ri eine cyclische Gruppe vom Typ
- CR -Y
■ <
Alkylen bildet, worin Y wie oben definiert ist und die Alkylengruppe 3 bis 10 C-Atome enthält, von denen mindestens 3 und höchstens 6 Ringatome sind, oder
0
II
R. -CH-OCR,
2
PATENTANSPRÜCHE
3
648 856
drost-4-en-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-17a-äthoxycar-bonyloxy-l lß-hydroxyandrost-4-en-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-17a-butoxycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrost -4-en-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-1 lß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17ß-carbox-ylat, 1-Chloräthyl-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxi-androst-4-en-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-17a-äthox-ycarbonyloxy-11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-car-boxylat und Chlormethyl-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbo-nyloxyandrosta-l,4-dien-3-on-17ß-carboxylat.
3. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 2, wobei Z Hydroxymethylen ist.
4. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 3, worin Ri Ci-C6-(monohalogeno oder polyhalogeno)Alkyl ist.
5. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 4, worin R2 Ci-Ce-Alkyl ist.
6. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 4, worin Rz C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Ci-C6-(monohalogeno
35 oder polyhalogeno)-Alkyl ist.
7. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 5, worin X -O- ist.
8. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 7, worin R4 und Rs H sind.
60
9. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 7, worin R4 Fluoro ist und Rs H ist.
10. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 9, worin Rj a-Methyl oder ß-Methyl ist.
11 ß-hydroxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carbox-ylat, Chlormethyl-9a-fluoro-l 1 ß-hydroxy-16a-methyl-17a-propoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carbox-yiat, l-Chloräthyl-9a-fluoro-l 1 ß-hydroxy-17a-isopropoxycar-bonyloxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl- 17a-äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carbox-ylat, Chlormethyl-9ß-fluoro-l 1 ß-hydroxy-17a-isopropoxycar-bonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-17a-isopropoxycarbony-loxy-16ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-17a-methoxycarbony-loxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17ß-carboxylat, Chlormethyl-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methyl-17a-penty-loxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat, Fluormethyl- 17a-äthoxycarbor.yloxy-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carboxylat und Methyl-17a-(2-chloräthoxy)carbonyloxy-9a-fluoro-11 ß-hydroxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-17ß-carbox-ylat.
11. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 2, worin Z
65 Carbonyl ist.
12. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 3, wobei die genannte Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Chlormethyl-1 lß-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxyan-
13. Eine Verbindung gemäss Patentanspruch 3, wobei die genannte Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Chlormethyl-17a-äthoxycarbonyloxy-9a-fluoro-
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen antiinflammatorisch effektiven Anteil einer Verbindung der Formel (I)
x-r ocor l
I
worin Ri, R2, Rs, R4, Rs, X, Z und die gestrichelte Linie im Ring A wie in Patentanspruch 1 definiert sind, oder eines quaternären Ammoniumsalzes aus einer Verbindung der Formel (I), worin mindestens einer der Reste Ri und R2 halogensubstituiertes Alkyl ist, und einen nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
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