CH649085A5 - Process for the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones - Google Patents
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**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5,1 1-Dihydro-6H-py- rido[2,3-b] [1,4jbenzodiazepin-6-onen der Formel 1 EMI1.1 in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halogen-3-aminopyridin der Formel II EMI1.2 in der Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Anthranilsäureester der Formel III EMI1.3 in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IV EMI1.4 in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einem pH-Wert von 7 und darunter bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C cyclisiert wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel IV ohne Isolierung nach Zusatz einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, zu dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert von 7 und darunter, bei 100 bis 200"C in die Verbindung der Formel I überführt wird. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Kondensationsmittel Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropvlat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium, Kaliumamid, Natriumamid, oder Natriumhydroxid verwendet wird. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass molare Mengen der Verbindungen der Formel II und III und des basischen Kondensationsmittels oder ein Überschuss der Verbindung der Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyridot2,3-b][1,4]benzodiaze- pin-6-onen der Formel I EMI1.5 in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar, beispielsweise für die Herstellung von Pirenzepin (5,1 1-Di- hydro-l 1-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4benzodiazepin-6-on-dihydrocblorid), einem Stoff mit einer starken ulkus- und magensaftsekretionshemmenden Wirkung. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel II EMI1.6 in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, mit einem Anthranilsäureester der Formel III EMI1.7 in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wobei zunächst eine Verbindung der Formel IV EMI1.8 gebildet wird, und nachfolgendem Ringschluss dieser Verbindung im neutralen bis sauren Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure, bei Temperaturen von 100 bis 200"C. Das neue Verfahren wird besonders zweckmässig in Form eines Eintopfverfahrens durchgeführt, wobei die gebildete Verbindung der Formel IV nicht isoliert wird, sondern der Ringschluss im gleichen Reaktionsgefäss nach Ansäuern des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert von 7 oder darunter durchgeführt wird. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Anthranilsäureester der Formel III erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und, wie bereits erwähnt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmit tels bei Temperaturen zwischen 10 bis 120 C. Als basische Kondensationsmittel können Verbindungen wie Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid oder Natriumhydroxid verwendet werden. Als Lösungsmittel dienen beispielsweise Ethanol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Trichlorbenzol, es kann aber auch überschüssiger Anthranilsäurealkylester als Lösungsmittel verwendet werden. Der Ringschluss der gebildeten Verbindung der Formel IV erfolgt, gleichgültig ob die Verbindung der Formel IV isoliert wird oder das Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt wird, bei Temperaturen von 100 bis 200"C in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Trichlorbenzol und Sulfolan, bei pH 7 oder darunter. Bei der bevorzugten Durchführung als Eintopfreaktion wird das alkalisch reagierende Reaktionsgemisch, das die Verbindung IV enthält, angesäuert, vorzugsweise mit Schwefelsäure, worauf der Ringschluss dann durch Erhitzen auf die genannten Temperaturen durchgeführt wird. Die Verbindungen der Formel II, der Formel III und das basische Kondensationsmittel werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt; es kann aber auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt werden. Die Ausbeuten der Verbindungen der Formel IV betragen im allgemeinen bis zu 98%, die des Endproduktes der Formel I bis zu 87%. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I war bereits aus der Deutschen Patentschrift 1179 943 bekannt. Dieses bekannte Verfahren ist ein 3-Stufen-Verfahren, in dem zunächst ein 2-Halogen-3-amino-py- ridin der Formel II mit einem reaktionsfähigen Nitrobenzoesäurederivat, vorzugsweise seinem Säurehalogenid, umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung reduziert und die so gewonnene Verbindung der Formel IV in der Schmelze oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffin oder Dekalin, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators oder von Kupferpulver, ringgeschlossen wird. Abgesehen davon, dass die Ausbeuten dieses Verfahrens geringer sind, wird dort auch ein schlecht zu handhabendes und gefährliches 2-Nitro-benzoylchlorid verwendet, während der Anthranilsäureester ein besonders wohlfeiles Ausgangsmaterial darstellt. Zudem handelt es sich um ein 3-Stufen-Verfahren, während nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Verbindungen in einer Eintopfreaktion erhalten werden können. Auch der Ringschluss lässt sich im neutralen oder sauren Milieu in Gegenwart der angegebenen Lösungsmittel wesentlich besser und in höheren Ausbeuten durchführen als bei dem bekannten Verfahren, wo in der Regel in einer Schmelze gearbeitet wird. Die Ausbeuten des Ringschlusses liegen beim bekannten Verfahren unter denen des erfindungsgemässen Verfahrens, mit dem eine Gesamtausbeute von 87% erreicht wird. Es ist ausserdem überraschend, dass bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart starker Basen die gewünschten Verbindungen der Formel IV erhalten werden, da es bekannt ist, dass Pyridine mit Halogenatomen in 2- oder 4-Stellung, insbesondere im alkalischen Medium, sehr rasch in die entsprechenden Pyridinole umgewandelt werden. Es genügen hierzu z.B. eine alkoholische Natriumhydroxidlösung oder eine wässerige Kaliumhydroxidlösung und Temperaturen um 90"C. Derartige Reaktionen sind auch sonst aus der Literatur bekannt, beispielsweise beschrieb 0. von Schickh et al. in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1936, Nr. 12, S. 2594, 2600 und 2602 die Reaktion von 2-Chlor-3-aminopyridin mit einer Natriummethylatlösung zu 2-Methoxt-3-amino- pyridin. Es war daher aus den oben angeführten Grüunden besonders erstaunlich, dass bei der erfindungsgemässen Umsetzung nicht nur das Halogenatom der Verbindung der Formel II nicht gegen den anionischen Rest des basischen Kondensationsmittels ausgetauscht wird, sondern dass die Verbindungen der Formel IV und I in einer sehr hohen Ausbeute erhalten werden. Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in das eingangs erwähnte Pirenzepin bzw. in Pirenzepin-ähnliche Verbindungen wird in der deutschen Patentschrift 1 795 183 beschrieben. Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: A. Beispiele zur Herstellung von: 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aininopyridin Beispiel 1 51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Xylol suspendiert. Hierzu fügt man 58,4 g (0,52 Mol) Kalium-tert.-butylat und innerhalb von etwa 25 Minuten 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzu. Anschliessend erhitzt man 1 Stunde am Rückfluss, kühlt die Reaktionsmischung auf ca. 20"C ab und fügt 100 ml Wasser hinzu. Die Kristallsuspension wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80"C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 94,3 g (95,2% der Theorie) Fp: 169-171"C. Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen: Lösungsmittel Base Tempe- Ausbeute in ratur % der Theorie Dimethyl- Kalium-tert.- 50"C 98,0 sulfoxid butylat Sulfolan Kalium-tert.- 60"C 97,4 butylat Toluol Kalium-tert.- 90"C 91,9 butylat Dimethyl- Natrium 50"C 98,0 sulfoxid isopropylat Beispiel 2 12,85 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 65 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei Raumtemperatur 10,9 g 50%ige Natriumamidsuspension in Toluol (= 5,45 g Natriumamid; 0,14 Mol) hinzugefügt. Anschliessend lässt man innerhalb von 10 Minuten 19,7 g (0,13 Mol) 2-Aminobenzoesäure-methylester hinzufliessen und rührt 30 Minuten bei 50"C. Zur Aufarbeitung wird auf 20"C abgekühlt, unter Stickstoffatomsphäre 100 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugefügt. Die Kristallsuspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 23,9 g (96,4% der Theorie) Fp: 170-172"C. Anstelle von Natriumamid kann z.B. auch Lithiumamid verwendet werden. Ausbeute: 68,4% der Theorie. Beispiel 3 25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 16,2 g (0,3 Mol) Natriummethylat werden in 150 ml Toluol zum Kochen erhitzt und 30 ml Lösungsmittel bis zu einer Temperatur von 100 C abdestilliert. Man gibt 30 ml frisches Toluol zur Reaktionsmischung hinzu und lässt beginnend bei 70"C innerhalb von 20 Minuten 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufliessen. Danach wird 4 Stunden bei 90-95"C gerührt. Gegebenenfalls fügt man nach dieser Zeit weitere 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat hinzu und lässt bei 90-95"C weiterreagieren. Nach beendeter Umsetzung kühlt man auf ca. 15"C ab, saugt ab und wäscht mit ca. 200 ml Petrolether nach. Der gut trockengesaugte Filterrückstand wird in 250 ml Wasser suspendiert und mit konz. Salzsäure auf pH 6 eingestelt. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 37,7 g (76,1 % der Theorie) Fp: 168-170"C. Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen. Lösungsmittel Base Temperatur Ausbeute in Bemerkungen % der Theorie Xylol Natriummethylat 90"C 76,3 Dimethyl- Natriummethylat 45"C 97,4 Ausfällen mittels sulfoxid Wasser und Salzsäure Sulfolan Natriummethylat 70"C 72,6 Ausfällen mittels Wasser und Salzsäure Ethanol abs. Natriummethylat 75"C 52,4 Ausfällen mittels Wasser und Salzsäure Anthranilsäure- Natriummethylat 75"C 68,5 Ausfällen mittels methylester Wasser und Salzsäure Dimethyl- Kaliummethylat 50"C 52,0 Ausfällen mittels sulfoxid Wasser und Salzsäure Beispiel 4 51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid pulv. hinzugefügt. Die Mischung wird unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum 1 Stunde auf ca. 80"C erhitzt, wobei geringfügige Mengen überdestillieren. Der Kolbeninhalt wird danach auf 50"C abgekühlt. Innerhalb von ca. 30 Minuten lässt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufliesen, rührt 30 Minuten bei 50"C und fügt weitere 11,7 g (0,077 Mol) Ester hinzu. Nach weiteren 21; Stunden werden nochmals 11,7 g 2-Aminobenzoesäuremethylester (0,077 Mol) und 5,0 g pulv. Natriumhydroxid (0,125 Mol) zur Reaktionsmischung gegeben und 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur gerührt. Man kühlt auf ca. 20"C ab, gibt 190 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzu. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 30,7 g (31,0% der Theorie) Fp: 168-170"C. Beispiel 5 25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Toluol suspendiert, 11,2 g Natriumhydridsuspension (ca. 60%ig; 0,28 Mol) und 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzugefügt. Man rührt anschliessend 4 Stunden bei 90"C, kühlt auf Raumtemperatur ab und lässt unter Stickstoffatmosphäre 100 ml Wasser hinzufliessen. Der Kristallbrei wird mittels konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 36,8 g (74,3 % der Theorie) Fp.: 168-170"C. Beispiel 6 25,95 g (0,1 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxid (erhalten durch Eindampfen käuflicher Tetrabutylammoniumhydroxidlösung) werden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 9,2 g (0,072 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin hinzugefügt. Beginnend bei ca. 30"C werden innerhalb von etwa 20 Minuten 14,0 g (0,092 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzugefügt, wobei unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum gearbeitet wird. Nach beendetem Zulauf rührt man zuerst 50 Minuten bei 50"C und danach 30 Minuten bei 70"C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugegeben. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 10,3 g (58,1% der Theorie) Fp: 168-170"C. B. Beispiele zur Herstellung von: 5,11-Dihydro-6H-pyridof2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Beispiel 7 51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert und 58,4 g (0,52 Mol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt. Innerhalb von 30 Minuten lässt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzutropfen und rührt 1 Stunde bei 50"C. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 220 ml 1,2,4-Trichlorbenzol verdünnt, 22,8 ml konz. Schwefelsäure hinzugegeben und unter Anlegen von Vakuum das tert.-Butanol abdestilliert. Man rührt 24 Stunden bei 115"C und danach noch 2 Stunden bei 1600C. Zur Aufarbeitung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Kristallsuspension abgesaugt und mit 300 ml Petrolether nachgewaschen. Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird in 670 ml 50%ig wässr. Aceton von ca. 50"C suspendiert, 60 ml konz. Ammoniak hinzugefügt und 1 Stunde bei ca. 50"C gerührt. Anschliessend wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht bei 80"C getrocknet. Die Substanz wird zerkleinert, in 500 ml Petrolether aufgerührt, abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen. Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird schliesslich mit deionisiertem Wasser chlorid- und sulfatfrei gewaschen und bei 80"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 58,7 g (69,5% der Theorie) slip: 279-281"C Zers. Anstelle von 1,2,4-Trichlorbenzol kann z.B. auch Sulfolan als Lösungsmittel verwendet werden. Ausbeute: 87,4% der Theorie. Beispiel 8 100 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aminopyri- din werden in 400 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert, 1 ml konz. Schwefelsäure hinzugefügt und die Mischung 22 Stunden bei 1600C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, mit 200 ml Petrolether nachgewaschen und der gut trockengesaugte Filterkuchen in 670 ml 50%ig wässr. Aceton suspendiert. Man fügt 40 ml konz. Ammoniak hinzu, rührt 15 Minuten bei ca. 50"C, saugt anschliessend ab, wäscht mit Wasser chloridfrei und trocknet bei 80"C bis zur Gewichtskonstanz. Ausbeute: 65,7 g (77,0% der Theorie) Fp: 279-2800C Zers.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5,1 1-Dihydro-6H-py- rido[2,3-b] [1,4jbenzodiazepin-6-onen der Formel 1 EMI1.1 in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halogen-3-aminopyridin der Formel II EMI1.2 in der Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Anthranilsäureester der Formel III EMI1.3 in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IV EMI1.4 in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einem pH-Wert von 7 und darunter bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C cyclisiert wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel IV ohne Isolierung nach Zusatz einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, zu dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert von 7 und darunter, bei 100 bis 200"C in die Verbindung der Formel I überführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Kondensationsmittel Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropvlat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium, Kaliumamid, Natriumamid, oder Natriumhydroxid verwendet wird.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass molare Mengen der Verbindungen der Formel II und III und des basischen Kondensationsmittels oder ein Überschuss der Verbindung der Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt werden.Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyridot2,3-b][1,4]benzodiaze- pin-6-onen der Formel I EMI1.5 in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar, beispielsweise für die Herstellung von Pirenzepin (5,1 1-Di- hydro-l 1-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4benzodiazepin-6-on-dihydrocblorid), einem Stoff mit einer starken ulkus- und magensaftsekretionshemmenden Wirkung.Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel II EMI1.6 in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, mit einem Anthranilsäureester der Formel III EMI1.7 in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wobei zunächst eine Verbindung der Formel IV EMI1.8 gebildet wird, und nachfolgendem Ringschluss dieser Verbindung im neutralen bis sauren Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure, bei Temperaturen von 100 bis 200"C.Das neue Verfahren wird besonders zweckmässig in Form eines Eintopfverfahrens durchgeführt, wobei die gebildete Verbindung der Formel IV nicht isoliert wird, sondern der Ringschluss im gleichen Reaktionsgefäss nach Ansäuern des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert von 7 oder darunter durchgeführt wird.Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Anthranilsäureester der Formel III erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und, wie bereits erwähnt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmit **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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| PL | Patent ceased | ||
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