CH650237A5

CH650237A5 - 1-fluorierte vitamin d verbindungen.

Info

Publication number: CH650237A5
Application number: CH2497/80A
Authority: CH
Inventors: Luca Hector F De; Heinrich K Schnoes; Joseph L Jun Napoli; Bruce L Onisko
Original assignee: Wisconsin Alumni Res Found
Priority date: 1978-07-26
Filing date: 1979-07-24
Publication date: 1985-07-15
Also published as: IE48463B1; JPS6312867B2; DK156716C; GB2026494B; BE877918A; DK154211C; NL7920012A; DK127480A; WO1980000339A1; JPS6312868B2; JPS55500428A; US4188345A; FR2433514B1; CH641445A5; NL7920016A; WO1980000338A1; DK154211B; IL57801A0; NZ190939A; DK156716B

Description

Die Erfindung betrifft Fluorvitamin D Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Struktur I und 5,6-trans-Fluorvita-min D Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Struktur II

worin

R eine Steroidseitenkette der Konfiguration

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darstellt, worin

Rj ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl,

O-niedrig-Alkyl oder O-Acyl, worin R2 Fluor bedeutet und worin jeder der Reste R3, R4 und R5 ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff,

Hydroxyl, O-niedrig-Alkyl, O-Acyl und Fluor, und worin R6 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet.

Bester Weg zur Ausführung der Erfindung Diese Fluorverbindungen werden hergestellt durch ein Verfahren, das die Behandlung einer Hydroxy vitamin D Verbindung oder eines Hydroxyvitamin D Analogen mit einem Fluorierungsmittel und die direkte Erzielung der oder des entsprechende(n) Fluorvitamin D Verbindung oder Fluorvitamin D Analogen, worin Fluor sich an dem Kohlenstoff befindet, der ursprünglich von der bzw. den Hydroxyfunktion(en) des Ausgangsmaterials besetzt wurde, einbezieht.

Geeignete Ausgangsmaterialien für diese Fluorierungsverfah-ren umfassen Hydroxyvitamin D Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Struktur III oder Hydroxy-5,6-trans-vitamin D Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Struktur IV oder Hydroxy-3,5-cyclo-vitamin D Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Struktur V

III

IV

worin

R eine Steroidseitenkette der Konfiguration darstellt, und worin

Ri ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxy,

O-niedrig-Alkyl oder O-Acyl, und worin R2 Hydroxy ist und jeder der Reste R3, R4 und R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl,

O-niedrig-Alkyl und O-Acyl, und worin R6 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet, und worin Z niedrig-Alkyl darstellt.

In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen bezeichnen die Wörter «niedrig-Alkyl» einen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, der eine normale oder verzweigtkettige Konfiguration aufweisen kann (z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl) und das Wort «Acyl» bezeichnet eine aliphatische Acylgruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält (z. B. Acetyl, Propionyl) oder eine aromatische oder substituierte aromatische Acylgruppe (z. B. Benzoyl oder Nitrobenzoyl).

Fluorvitamin D Verbindungen der allgemeinen Struktur I werden hergestellt aus Ausgangsmaterialien der allgemeinen Struktur III, wohingegen Fluor-5,6-trans-vitamin D Verbindungen der Struktur II hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Struktur IV, und die Fluorierung von Cyclovitamin D Ausgangsmaterialien der allgemeinen Struktur V, gefolgt von

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anschliessenden Umwandlungen, wie später beschrieben, führt Die direkte erfolgreiche Fluorierung am Kohlenstoff-1 des sowohl zu den fluorierten Produkten I als auch II. Vitamin D Moleküls ist besonders bemerkenswert und überra-Die Ausgangsmaterialien für die Fluorierung, z. B. Verbin- sehend, da bisherige Informationen nahelegten, dass der Vitadungen der allgemeinen Struktur III-V, können nach bekannten mintrienchromophor, der einer Umlagerung sehr zugänglich ist, Methoden hergestellt werden. Hydroxyvitamin D Verbindungen 5 eine unerwünschte und irreversible Veränderung aufgrund der der allgemeinen Struktur III sind verfügbar durch Synthese oder Einführung von Fluor am Kohlenstoff-1 eingehen würde. Tatais isolierte Naturprodukte (vgl. beispielsweise Schnoes und sächlich ist die scheinbar analoge Reaktion, nämlich die Einfüh-DeLuca, in Bioorganic Chemistry, E. E. Van Tamelen, ed., rung von Fluor am Kohlenstoff-3 durch Behandlung einer C-3-Band2, Kapitel 12, Seiten 299-335, Academic Press. NY1978). Hydroxyvitamin D3 Verbindung oder eines -Analogen mit Di-Die 5,6-trans-Vitamin D Verbindungen der allgemeinen Struk- 10 äthylaminoschwefel-trifluorid präzise nicht erfolgreich, wegen tur IV können hergestellt werden aus den entsprechenden der Umlagerung des Chromophors. Ein Ersatz der Hydroxy-5,6-cis-Verbindungen (allgemeine Struktur III), nach der funktion an dieser Stellung durch Diäthylaminoschwefel-trifluo-bekannten Isomerisierungsreaktion, unter Verwendung von Jod- r'd führt zu einem unerwünschten Produkt, in dem der Chromo-katalysatoren (Verloop et al. Ree. Trav. Chim. Pays-Bas. 78, phor verändert ist. Die einfache Herstellung von 1-Fluorvitamin 1004 [1969]). 15 D Verbindungen und -vitamin D Analogen ist daher ein neues

3,5-Cyclovitamin D Verbindungen der allgemeinen Struktur V und unerwartetes Ergebnis. Es wurde auch festgestellt, dass können hergestellt werden nach den Verfahrensweisen von mehr als ein Fluor gleichzeitig eingeführt werden kann, einfach

Sheves und Mazur, J. Am. Chem. Soc. 97,6249 (1975), und durch Unterziehen von mehrfach hydroxylierten (z. B. Di-,

Paaren et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 75, 2080 (1978). Trihydroxy-)vitamin D Ausgangsmaterialien einer Fluorierung.

Jones et al. (US-PS 4 069 321) haben die Herstellung verschie- 20 Da das Fluorierungsverfahren den Ersatz der freien Hydroxy-

dener Seitenketten-fluorierter Vitamin D3 Derivate und Seiten- funktion(en) mit sich bringt, ist es wesentlich, dass jegliche ketten-fluorierter Dihydrotachysterin3 Analoger beansprucht. derartige Funktionen in den Ausgangsmaterialien, die nicht

Die von diesen Forschern empfohlene Methode zur Herstellung durch Fluor ersetzt werden sollen, zweckmässig geschützt wer-

bezieht die Fluorierung eines Vorläufersteroids und die den, z. B. durch Acylieren, wie Acetylieren oder Benzoylieren.

anschliessende Umwandlung des Fluorsteroids in die gewünschte 25 Insbesondere muss eine C-3-Hydroxyfunktion, falls sie in dem

Fluorvitamin D Verbindung ein. Ausgangsmaterial vorhanden ist, durch Acylieren geschützt wer-

Es wurde nunmehr jedoch gefunden, dass Seitenketten- und/ den, da, wie bereits vorstehend erwähnt, die Behandlung von oder Ring A-fluorierte Vitamin D Verbindungen oder -Analoge C-3-Hydroxyvitamin D Verbindungen oder -Analogen mit Di-

der vorstehenden allgemeinen Strukturen I und III viel zweck- äthylaminoschwefel-trifluorid zu einer unerwünschten Chromo-

mässiger hergestellt werden können durch direkte Einführung 30 phorumlagerung führt. Der Schutz der Hydroxygruppen ist von Fluor in intakte Hydroxyvitamin D Verbindungen und bequem durch bekannte Verfahren zu erzielen, und nach der

-Analoge der vorstehenden allgemeinen Strukturen II-V, mittels Fluorierung können die Acylgruppen selbstverständlich gegebe-

Fluorierungsreagentien, wie einem Dialkylaminoschwefel-tri- nenfalls bequem entfernt werden, durch Hydrolyse unter basi-

fhiorid, z. B. Diäthylaminoschwefel-trifluorid. Mit derartigen sehen Bedingungen.

Reagentien können ein oder mehrere Fluorsubstituenten in ein 35 Der Rahmen und die Durchführbarkeit des direkten Fluorie-

Vitamin D Molekül eingeführt werden durch direkten Ersatz der rungsverfahrens, durch das Fluorvitamin D Verbindungen der

Hydroxyfunktion(en) in das Ausgangsmaterial. vorstehenden allgemeinen Struktur I und Fluor-5,6-trans-

Middleton (J. Org. Chem. 40,574 [1975]) hat die Verwendung vitamin D Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Struk-

von Diäthylaminoschwefel-trifluorid zum Ersatz von Hydroxy- tur II hergestellt werden können aus Ausgangsmaterialien der funktionen durch Fluor in organischen Verbindungen beschrie- 40 allgemeinen Strukturen III, IV und V wird durch die folgenden ben, jedoch sind seine Anwendungen auf einfache und stabile typischen Umwandlungen insbesondere veranschaulicht. Moleküle begrenzt, die keine Basis für die Beurteilung der Wirksamkeit des Reagens zur direkten Einführung von Fluor in

Vitamin D Verbindungen ohne Änderung des empfindlichen _ 1 •

Trien-Chromophors liefern. Gerade diese chemische Reaktions- 43

fähigkeit des Vitamin D Chromophors hat andere Forscher auf 2.

diesem Gebiet dazu veranlasst, indirekte und aufwendige Wege einzugehen, wenn sie die Synthese von Fluorvitamin D Verbin- 3.

düngen versuchten. Beispielsweise verwenden Jones et al. (US-

Patentschrift 4 069 321) bei der Empfehlung von Methoden zur 50 4.

Herstellung verschiedener Fluorvitamin D Analoger, Diäthyl-

aminoschwefel-trifluorid nur zur Einführung von Fluor in Vor- 5.

läufersteroide, die anschliessend in die Fluorvitamin D Aanalogen umgewandelt werden. Es gibt bisher tatsächlich nur eine 6.

Anwendung von Diäthylaminschwefel-Trifluorid zur direkten 55

Synthese von 25-Fluorvitamin D3 aus 25-Hydroxyvitamin D3 7.

(vgl. Onisko, Schnoes und DeLuca, Tetrahedron Letters [Nr. 13]

1107 [1977]). 8.

Es wurde nunmehr gefunden, dass das vorstehende Diäthyl-

aminoschwefel-trifluoridreagens nicht nur zur Einführung von 60 9.

Fluor an verschiedenen Stellen (z. B. Kohlenstoff-24,25,26) der

Seitenkette eines Vitamin D Moleküls oder - Analogen verwen- 10.

det werden kann, sondern auch zur Einführung von Fluor am Kohlenstoff-1 und so einen wirksamen und direkten Weg zu den gewünschten 1-Fluorprodukten, sowie C-l- und Seitenketten- 65 fluorierten Produkten bereitstellt. Diese C-l-Fluorvitamin D und C-l-Fluor-5,6-trans-vitamin D Produkte sind neue Verbindungen. 11.

la,25-Dihydroxyvitamin D3 3-O-Acyl > 1,25-Difluor-

vitamin D3 3-O-Acyl la,25-Hydroxyvitamin D3 3-O-Acyl » 1-Fluorvitamin D3

3-O-Acyl la ,25-Dihydroxy vitamin D3 3,25-Di-O-acyl > 1-FIuor-

25-hydroxyvitamin D3 3,25-Di-O-acyl

1,24,25-Trihydroxyvitamin D3 3,24,25-Tri-O-acyl >

l-Fluor-24,25-dihydroxyvitamin D3 3,24,25-Tri-O-acyl

3-Deoxy-la-hydroxyvitamin D3 > 3-Deoxy-l-fhior-

vitamin D3

3-Deoxy-la,25-dihydroxyvitamin D3 >3-Deoxy-l,25-

difluorvitamin D3

1,25-Dihydroxyvitamin D2 3-O-Acyl > 1,25-Difluor-

vitamin D2 3-O-Acyl la,25-Dihydroxy-5,6-trans-vitamin D3 3-O-Acyl >

1,25-Difluor-5,6-trans-vitamin D3 3-O-Acyl

1,25-Dihydroxy-5,6-trans-vitamin D2 3,25-Di-O-acyl >

l-Fluor-25-hydroxdy-5,6-trans-vitamin D2 3,25-Di-O-acyl la,25-Dihydroxy-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D3

Stufe 1 ^ i 25-Difluor-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D3 Fluorieren

Stufe 2 ^ 1,25-Difluorvitamin D3 +

Solvolyse 1,25-Difluor-5,6-trans-vitamin D3

la-Hydroxy-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D2

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Stufe 1 , Fluorieren l-Fluor-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D2

Stufe 2 , 1-Fluorvitamin D2 +

Solvolyse l-Fluor-5,6-trans-vitamin D2

Es sei erwähnt, dass die vorstehenden Reaktionen lediglich zur Veranschaulichung dienen. Die Beispiele werden vorgelegt, um zu zeigen, dass durch das Verfahren eine zweckmässige Einführung von Fluor in den Ring A und, falls gewünscht, die Seitenkette des Steroidmoleküls bereitgestellt wird und insbesondere dass Vitamin D Verbindungen und -Analoge mit Fluorsubstitu-enten an jedem beliebigen oder mehreren Kohlenstoffen 1,24,25 oder 26 leicht aus den entsprechend hydroxylierten Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.

Wie durch die vorstehenden veranschaulichenden Reaktionen aufgezeigt, führt die Fluorierung von Ausgangsmaterialien des Typs III oder IV direkt zu den entsprechenden 1-Fluor-Produk-ten, jedoch in Abhängigkeit von dem verwendeten Ausgangsmaterial und dem spezifischen gewünschten Produkt können ein vorhergehender Hydroxyl-Schutzschritt (z.B. durch Acylierung) und ein abschliessender Abspaltungsschritt für die Schutzgruppe erforderlich sein. Bei den Cyclovitamin D Ausgangsmaterialien der allgemeinen Struktur V ist das Gesamtverfahren und insbesondere die Fluorierungsstufe die gleiche, mit der Ausnahme, dass anschliessend an die Einführung von Fluor eine Solvolyse-stufe angewendet wird, um sowohl die eis- als auch die transFormen der Fluorvitaminprodukte zu regenerieren. Die Solvoly-sestufe stellt jedoch in formaler Hinsicht eine alternative Schutz-gruppenabspaltungsstufe dar, in der der «geschützte» (d. h.) zeitweise abwesende) C-3-Substituent sowohl wie der eis- als auch der trans-Trienchromophor regeneriert werden.

Ein bevorzugtes Reagens zur Fluorierung ist das Diäthyl-aminoschwefel-trifluorid (Middleton, J. Org. Chem. 40,574 [1975]). Die Reaktion wird zweckmässig in einem Halogen-Kohlenstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oderTrichlorfluormethan, bei niedriger Temperatura. B. — 78° C, durchgeführt. Zum Ersatz der Hydroxygruppen durch Fluor sind kurze Reaktionszeiten, z. B. 15-45 Minuten geeignet. Zwar greift das Reagens auch Ketograppen in dem Molekül an, jedoch tut es dies mit einer wesentlich geringeren Geschwindigkeit, und daher ist der Schutz jeglicher vorhandener Ketofunktion normalerweise unter Bedingungen, bei denen der Ersatz der Hydroxygruppen gewünscht wird, nicht erforderlich.

Wie vorstehend erwähnt, und durch die vorstehenden Reaktionen veranschaulicht, müssen jegliche Hydroxygruppen in dem Ausgangsmaterial, die in diesem Verfahren nicht durch Fluor ersetzt werden sollen, geschützt werden, z.B. aeyliert (acetyliert, benzoyliert). Insbesondere muss eine Hydroxyfunktion am Kohlenstoffs (die gewöhnlich in Vitamin D Verbindungen oder -Analogen vorhanden ist) durch Acylieren geschützt werden, da, wie vorstehend erwähnt, die Fluorierung in Anwesenheit einer C-3-Hydroxygruppe zu unerwünschten Produkten führen kann. Die Acylierung von Hydroxygruppen ist selbstverständlich eine wohlbekannte Verfahrensweise und wird normalerweise erzielt durch Behandlung der Hydroxyverbindung mit einem Acylie-rungsmittel (z. B. Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Pyridin). Primäre und sekundäre Hydroxygruppen in Vitamin D Verbindungen oder ihren Analogen werden leicht unter Verwendung derartiger Reagen-tien und Lösungsmittel bei Raumtemperatur (oder leicht erhöhter Temperatura. B. 50°C) während eines Zeitraums von 2-6 h, aeyliert. Die Acylierung von tertiären Hydroxylgruppen erfordert selbstverständlich heftigere Bedingungen, z.B. erhöhte Temperaturen, (z. B. 75-100°C) und geeignete Reaktionszeiten, z.B. 4-24 h. Vorzugsweise führt man die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre durch, um eine Zersetzung des Materials zu vermeiden. Die selektive Acylierung von spezifischen chemisch unterschiedlichen Hydroxylgruppen kann daher leicht erzielt werden. Ist eine selektive Acylierung von chemisch ähnlichen Hydroxylgruppen erforderlich, so kann eine chromatographische Trennung der Produkte notwendig sein. So kann la-Hydroxyvitamin D3 3-Acetat hergestellt werden durch Durch-s führen einer Acetylierung bei Raumtemperatur und Unterbrechen der Reaktion, bevor eine vollständige Acetylierung eingetreten ist. Unter derartigen Umständen erhält man ein Gemisch von vier Verbindungen: la-HydroxyvitaminD3, la-Hydroxy-vitamin D31-Acetat, la-Hydroxyvitamin D3 3-Acetat und 10 la-Hydroxyvitamin D31,3-Diacetat, aus dem das gewünschte Produkt, z. B. la-Hydroxyvitamin D3 3-Acetat (vgl. Reaktion [2]) durch Chromatographie erhalten wird. Andere teilweise aeylierte Produkte, die als Ausgangsmaterialien für die anschliessende Fluorierung benötigt werden (z.B. wie in den Reaktionen 15 1,7,8) erhält man in analoger Weise. Alternativ können teilweise aeylierte Verbindungen dadurch erhalten werden, dass man zuerst alle Hydroxygruppen aeyliert und anschliessend eine oder mehrere der Acylfunktionen durch Hydrolyse entfernt. So kann die 1,25-Dihydroxy vitamin D3 3,25-Di-O-acyl-verbindung 20 (Reaktion 3) erhalten werden durch partielle Hydrolyse des 1,25-Dihydroxyvitamin D31,3,25-Tri-O-acylderivats unter basischen Bedingungen. Diese Beispiele wurden angeführt, um zu zeigen, dass viele verschiedene Methoden bekannt und verfügbar sind, um O-geschützte Vitamin D Verbindungen herzustellen, die für 25 die anschliessende Fluorierungsreaktion erforderlich sein können.

Wurde Fluor einmal in das Molekül eingeführt, können alle gegebenenfalls vorhandenen Acylgruppen durch basische Hydrolyse entfernt werden, z. B. durch Behandeln des aeylierten 30 Fluoranalogen mit 5 % KOH in MeOH bei einer Temperatur von 25 bis 80°Cwährend l-4h. Die resultierenden entaeylierten, fluorierten Produkte werden anschliessend zweckmässig weiter durch Chromatographie gereinigt. Die Anwendung von Cyclovitamin D Verbindungen der Struktur V führt selbstverständlich 35 zu Ausgangsmaterialien mit einem inhärenten Schutz der Gestellung und der Trienchromophore und für die Zwecke dieses Fluorierungsverfahrens kann die 3,5-Cyclopropano-«Schutz-gruppe» als arbeitsmässig äquivalent zum 3-O-Acylschutz im Falle der eis- und trans-Vitamin-Ausgangsmaterialien III und IV 40 angesehen werden, mit der Ausnahme, dass selbstverständlich eine evtl. «Abspaltung der Schutzgruppen» von diesen Cyclopro-pano-Zwischenprodukten eine sauer-katalysierte Solvolyse erfordert. Falls ein Cyclovitamin-Ausgangsmaterial Hydroxy-funktionen trägt, die nicht fluoriert werden sollten (z. B. in der 45 Seitenkette), so können diese Hydroxyfunktionen nach Methoden, die völlig analog zu den vorstehend diskutierten sind, durch Acylieren geschützt werden.

Die Fluorierung von Cyclovitamin D Verbindungen der Struktur V stellt eine allgemeine und zweckmässige Methode zur 50 Herstellung von sowohl Fluorvitamin D Verbindungen, als auch von Fluor-5,6-trans-vitamin D Verbindungen dar, die dargestellt werden durch die vorstehenden allgemeinen Strukturen I bzw. II, worin Rj ausgewählt ist aus der Gruppe von Hydroxyl, O-Acyl oder O-niedrig-Alkyl und worin R, R2, R3, R4, R5 und R6 55 Substituenten, wie vorstehend definiert, darstellen.

Diese erforderlichen Cyclovitamin D Ausgangsmaterialien werden zweckmässig hergestellt aus C-3-Hydroxy vitamin D Verbindungen nach den von Sheves und Mazur (J. Am. Chem. Soc. 97,6249 [1975]) undPaarenet al. (Proc. Nat. Acad. Sei. USA 75, 6° 2080 [1978]) publizierten Methoden. Unter Verwendung des erfindungsgemässen Verfahrens werden diese Verbindungen leicht am Kohlenstoff 1 und/oder an jeglichen Seitenkettenstel-lungen fluoriert. Nach der Einführung des Fluors können die Fluorcyclovitaminderivate einer sauer-katalysierten Solvolyse 65 unterzogen werden, wie von Sheves und Mazur und Paaren et al. in den vorstehend genannten Literaturstellen beschrieben, unter Bildung sowohl der Fluorvitamin D Verbindungen als auch der 5,6-trans-Fluorvitamin D Verbindungen.

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Diese C-l-fluorierten eis- und trans-Reaktionsprodukte können zweckmässig durch Chromatographie zu diesem Zeitpunkt getrennt werden (wie von Paaren et al. in der vorstehenden Literaturstelle beschrieben) und anschliessend getrennt der Hydrolyse unterzogen werden (falls Acylschutzgruppen entfernt werden müssen), unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Standardbedingungen, z. B. 0,1 m KOHin Methanol, 60°C, 1-4 h. Es sei festgestellt, dass im Prinzip die Entfernung der Acylgruppen, unter Verwendung der genannten Bedingungen, in jeder Stufe nach der Einführung des Fluors durchgeführt werden kann. So könnten Acylgruppen auch vor der Solvolyse oder vor der Trennung der eis- und trans-Solvolyseprodukte entfernt werden. Die Wahl zwischen diesen Möglichkeiten würde von praktischen Zweckmässigkeitsgründen und/oder dem evtl. gewünschten Produkt abhängen. Im allgemeinen stellt der bevorzugte Verfahrensweg die Entacylierung als Endstufe dar.

Je nach den genauen Solvolysebedingungen werden 5,6-cis-und -trans-Produkte mit verschiedenen C-3-Substituenten erhalten. So führt die Durchführung der Solvolyse in einem Medium, das aus wässrigem Dioxan und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure besteht, zu fluorierten 5,6-cis- und -trans-produkten, die einen C-3-Hydroxysubstituenten tragen. Die Solvolyse von Fluorcyclovitamin D Zwischenprodukten in angesäuerten alkoholischen Lösungsmitteln (z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol) führt zu 3-Q-Alkyl-5,6-cis- und trans-Produk-ten, worin die Alkylgruppe dem Alkylteil des verwendeten alkoholischen Lösungsmittels entspricht. Die Solvolyse von Fluorcyclovitamin D Verbindungen in warmer Essigsäure (z. B. 50 bis 60°C) führt zu 5,6-cis- und -trans-Fluorvitamin D Verbindungen, die einen C-3-Acetoxysubstituenten tragen, und, falls die Solvolyse von Fluorcyclovitaminen in Dioxan/Ameisenäure-Lösungsmitteln durchgeführt wird, so erhält man die entsprechenden 3-Q-Formyl-5,6-cis- und -trans-Produkte. Falls gewünscht, können diese C-3-O-acylierten Produkte leicht in die entsprechenden C-3-Hydroxyverbindungen durch milde Basen-Hydrolyse umgewandelt werden.

Die Herstellung von sowohl 5,6-cis-, als auch von 5,6-trans-l-FluorvitaminD Verbindungen aus 3,5-Cyclovitamin D Ausgangsmaterialien (die durch Chromatographie leicht trennbar sind) stellt ein bevorzugtes Merkmal dieses Fluorierungsverfah-rens dar, und die C-l-fluorierten 3,5-CyclovitaminD Derivate sind neue und sehr gut brauchbare Zwischenprodukte.

Beispiel 1 la-Hydroxyvitamin D3 3-Acetat la-Hydroxyvitamin D3 (25 mg, 0,063 mMol) und Essigsäureanhydrid (50 (j,l) in Pyridin-Benzol (2 ml, 1:1) werden unter Argon 4h auf 50° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, Wasser und Äther werden zugesetzt, und die Phasen werden getrennt. Die ätherische Schicht wird mit Wasser, 1 n-HCl (2mal), verdünntem NaHC03, gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (Na2S04). Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird an einer Siliciumdioxidgelplatte chromatographiert (20x20 cm, 0,75 cm dick), entwickelt mit Äthylacetat/Skellysolve B (1:1). Es sind vier Banden vom Rf 0,20,0,38,0,49 undO,64 ersichtlich. Die Bande vom Rf 0,49 besteht aus dem Produkt la-Hydroxyvitamin D3 3-Acetat, 6,0mg (22%).

Die Banden vom Rf 0,64, 0,38 und 0,20 bestehen aus la-Hydroxyvitamin D31,3-Diacetat, la-Hydroxyvitamin D3 1-Acetat und Ausgangsmaterial (7,3 mg, 29 %). Das unerwünschte 1-Acetat und das Diacetat werden vereint (6,8 mg, 23 bis 25 %), hydrolysiert (1 ml, 0,1 m-KOH/MeOH; 1 mlÄther, 1,25 h, Raumtemperatur) und mit dem Ausgangsmaterial vereint, unter Bildung von 14 mg la-Hydroxyvitamin D3. Dieses Verfahren wird zwei weitere Male wiederholt, unter Bildung von insgesamt 12 mg (43 %) la-Hydroxyvitamin D3 3-Acetat:

UV (95 % EtOH) 265, Xmin 228; NMR (270 MHz, CDC13) ç 0,54 (s, 18-CH3), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 26,27-(CH3», 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 2Ï-CH3), 2,03 (s, 3 AcO-), 4,41 (m, lß-H), 5,02, 5,34 (19-H's), 5,34 (3a-H), 6,02,6,34 (AB Quartett, J = 11,4 Hz, 6 und 7 H's).

Beispiel 2 1-Fluorvitamin D3 Zu 2 mg la-Hydroxyvitamin D3 3ß-Acetatin CH2C12 (0,4ml) fügt man bei —78° C Diäthylaminoschwefel-trifluorid (12 (il) unter gutem Rühren. Das Kühlbad wird entfernt, und5 Minuten später wird die Reaktion mit 5 % K2C03 abgeschreckt. Äther wird zugesetzt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen und auf 0,5 ml konzentriert. Zu der organischen Phase fügt man 0,1 m-KOH/ MeOH (1 ml). Nach 1,5 h bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel entfernt, Äther und Wasser werden zugesetzt, die Phasen werden getrennt. Die ätherische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen und durch Na2S04 filtriert. Der nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird über einer mikroteilchenförmigen Siliciumdioxidgelsäule chromatographiert (5-jx-Teilchen, 0,7x25 cm), eluiert mit 0,5 % Isopropa-nol/Hexan. Das gewünschte Produkt eluiert in 78 ml (0,85 mg):

UV \max 265, Xmin 226 nm, Xmax/Xmjn 2,1; NMR (Benzol-d6) ç0,63 (s, C-18 Methyl), 0,98 (d, J = 6,1 Hz, C-26,27 Methyl), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, C-21 Methyl), 3,52 (m, w1/224Hz, Sa-Proton), 4,71 (Düble tt von Multipletts, J = 50 Hz, Wi/220Hz), 5,23,5,55 (zwei s, 19-Protonen), 6,38,6,52 (ABq, J = 11 Hz, 6-und

7-Protonen); Massenspektrum m/e (relative Intensität) 402,3320 (M+ 0,10, berechnet für C>7H43FO, 402,3298), 382 (M+ -HF, 0,40), 364 (M+ -HF-H.0,0,28), 349 (M+ -HF-H20, 0,28), 349 (M+ -HF-H,0-CH3,0,04), 289 (M+-Seitenkette 0,05), 269 (M+-Seitenkette-HF, 0,08),251 (M+-Seitenkette-HF-H,0, 0,10), 135 (1,00).

Beispiel 3 la,25-Dihydroxyvitamin D3 3-Acetat la,25-Dihydroxyvitamin D3 (25 mg) und Essigsäureanhydrid (50 |il) in Pyridin-Benzol (12 ml, 1:1) werdén unter Argon 4 h auf 50° C erwärmt. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein Gemisch von teilweise acetylierten Produkten (einschliesslich des 1-Acetats, des 3-Acetats und des 1,3-Diacetats), aus dem das gewünschte 3-Acetatprodukt abgetrennt wird durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, entwickelt mit 40 % Äthylacetat in Skellysolve B. Durch Recyclisieren des nicht-umgesetzten Ausgangsmaterials und Hydrolyse des ungewünschten 1,3-Diacetats und 1-Acetats wird die Gesamtausbeute verbessert.

Beispiel 4 1,25-Difluorvitamin D3 la,25-Dihydroxy vitamin D3 3-Acetat (3 mg) in CH2C12 werden bei —78°CmitDiäthylaminoschwefel-trifluorid (20 ul) behandelt. Die Lösung lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und schreckt sie mit 5 % K2C03 ab. Die Aufarbeitung der Reaktion erfolgt, wie im Beispiel 2 beschrieben. Durch Chromatographie des gewonnenen Materials an einer Siliciumdioxidgelplatte, entwickelt mit 25 % Äthylacetat in Skellysolve B, erhält man gereinigtes 1,25-Difluorvitamin D3 3-Acetat. Die Hydrolyse (1 ml 0,1 m-KOH/MeOH, 1 ml Äther, Raumtemperatur 2 h) und erneute Chromatographie an Siliciumdioxidgel (Äthylacetat/ Skellysolve B) ergibt 1,25-Difluorvitamin D3.

Beispiel 5 1,25-Dihydroxy vitamin D3 25-Acetat Eine Lösung von 10 mg 1,25-Dihydroxyvitamin D3 wird 16 h unter Argon mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Pyridin auf 90° C erwärmt. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein Gemisch, aus

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dem 1,25-Dihydroxyvitamin D31,3,25-Triacetat (9,5 mg) durch Chromatographie an einer präparativen Schicht von Siliciumdioxidgel, entwickelt mit 25 % Äthylacetat/Skellysolve B oder durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie mit einer Siliciumdioxidgelsäule, eluiert mit Gemischen von 0,5 % 2-Pro-panol in Hexan, abgetrennt wird. Die selektive Hydrolyse (0,1 m-KOH/MeOH, Ähter, 1,5 h, 25° C) der 1-und 3-Acetate ergibt 7 mg 1,25-Dihydroxyvitamin D3 25-Acetat, das gereinigt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel-Dünnschicht-platten, unter Verwendung vn 50 % Äthylacetat in Skellysolve B als Lösungsmittel.

Beispiel 6

1,25-Dihydroxyvitamin D3 3,25-Diacetat 1,25-Dihydroxyvitamin D3 25-Acetat (7 mg) werden unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen acety-liert. Aus dem Produktgemisch wird 1,25-Dihydroxyvitamin D3 3,25-Diacetat (4 mg) durch Siliciumdioxidgel-Dünnschichtchro-matographie isoliert, unter Verwendung von Äthylacetat-Skelly-solve B (1:1) als Lösungsmittelsystem.

Beispiel 7 l-Fluor-25-hydroxyvitamin D3 1,25-Dihydroxyvitamin D3 3,25-Diacetat (2 mg) werden in CH2C12 unter Argon bei -78°C mit Diäthylaminoschwefel-trifluorid (4 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit 5 % K2C03 abgeschreckt. Durch Chromatographie des gewonnenen Materials an Siliciumdioxidgel unter Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatogra-phie, eluiert mit 1 % 2-Propanol in Hexan erhält man 0,7 g l-Fluor-25-hydroxyvitamin D3 3,25-Diacetat. Die Hydrolyse (0,1 m-KOH/MeOH, Äther) und erneute Chromatographie an Siliciumdioxidgel, durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatogra-phie, entwickelt mit 5 % 2-Propanol/Hexan, führt zu l-Fluor-25-hydroxy-vitamin D3 in reiner Form.

Beispiel 8

l-Fluor-25-hydroxy-5,6-trans-vitamin D3 Eine Lösung von 2 mg la,25-Dihydroxyvitamin D3 3,25-Diacetat in 2 ml Äther, der einen Tropfen Pyridin enthält, wird mit 0,1 ml einer Lösung von Jod in Skellysolve B (0,5 mg/ml) behandelt und 15 Minuten gerührt. Nach Zusatz von 1 ml einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat wird die organische Phase abgetrennt, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das gewünschte Produkt, 1 a,25-Dihydroxy-5,6-trans-vitamin D3 3,25-Diacetat wird durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 20 % Äthylacetat in Skellysolve B als Lösungsmittelsystem isoliert (Ausbeute 0,8 mg). Dieses Material wird direkt fluoriert unter Verwendung der in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen (CH2C12-Lösung, 10 [xl Diäthylaminoschwefel-trifluorid, -78° C), und nach dem Aufarbeiten, wie im Beispiel 2 beschrieben, wird das gewonnene Produkt hydrolysiert (0,1 m-KOH/MeOH/Äther, 60°C, 3 h). Durch Reinigen des Hydrolyseprodukts durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an Siliciumdioxidgelsäulen,

unter Verwendung von 3 % 2-Propanol in Skellysolve B als Lösungsmittel, erhält man200 (ig l-Fluor-25-hydroxy-5,6-trans-vitamin D3.

Beispiel 9

1,25-Difluor-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D3 Eine Lösung von 1 mg l,25-Dihydroxy-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D3 (hergestellt nach der Methode von Paaren et al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 75,2080 [1978]) in CH2C12 wird bei -78°C unter Argon mit Diäthylaminoschwefel-trifluorid (2 mg) behandelt. Nach 10 Minuten kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird mit 5 % K2C03 abgeschreckt. Nach dem üblichen Aufarbeiten (vgl. z.B. Beispiel 2) wird 1,25-Difluor-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D3 (250 ug) in reiner Form isoliert durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie, unter Verwendung einer Siliciumdioxidgelsäule, eluiert mit 5 10 % Tetrahydrofuran/Hexan. Alternativ kann das Produkt gereinigt werden durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, unter Verwendung von 20 % Äthylacetat in Skellysolve B als Entwicklungsmittel.

10

Beispiel 10 l-Fluor-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D2 Eine Methylenchloridlösung von 10 mg la-Hydroxy-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D2 (hergestellt wie von Paaren et al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 75,2080 [1978] beschrieben) wird auf 15 —78° C gekühlt und mit 20 mg Diäthylaminoschwefel-trifluorid behandelt. Nach 15 Minuten wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, wässriges NaHC03 (5 ml) und CH2C12 (10 ml) werden zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, das Lösungsmittel wird verdampft, und das Produkt wird gereinigt 20 durch präparative Dünnschichtchromatographie (Siliciumdi-oxidgelplatten), 10 % Äthylacetat in Skellysolve B als Entwicklungsmittel, unter Bildung von l-Fluor-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D2.

25 Beispiel 11

1-Fluorvitamin D2 und l-Fluor-5,6-trans-vitamin D2 Eine Lösung von 3 mg l-Fluor-6-methoxy-3,5-cyclovitamin D2 (vgl. Beispiel 10) in trockenem Dioxan (2 ml) wird auf 55° C erwärmt und mit einem l:l-Gemisch von 98 % Ameisensäure: 30 Dioxan (150 (il) behandelt. Nach 15 Minuten wird Eis-Wasser zugesetzt, und die Produkte werden mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft, und das Produktgemisch (bestehend aus 1-Fluorvitamin D2 3-Formiat und l-Fluor-5,6-trans-vitamin D2 3-Formiat) wird direkt durch Auflösen in Dioxan: 35 Methanol (1:1) und Behandeln mit wässriger K2C03-Lösung (10 mg/0,1 ml) hydrolysiert. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur ist die Hydrolyse vollständig, und die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und die Produkte werden in Äther extrahiert. Durch Chromatographie an Siliciumdioxidgelplatten (750 (idick) unter 40 Verwendung von 1:3 Äthylacetat:Skellysolve B als Eluier-lösungsmittel, trennen sich die 5,6-cis- und 5,6-trans-Produkte, und man erhält reines 1-Fluorvitamin D2 (1 mg) und l-Fluor-5,6-trans-vitamin D2 (0,3 mg).

45

Gewerbliche Verwertbarkeit

Die, wie vorstehend beschrieben, hergestellten neuen Fluorvitamin D Verbindungen zeigen eine beträchtliche Vitamin D-artige biologische Wirksamkeit bei Untersuchung an Tieren mit Vitamin D Mangel. Die Vitamin D-artigen Wirksamkeiten, die 50 diese Fluorvitamin D Verbindungen zeigen, schliessen die Stimulierung des intestinalen Calciumtransports, die Stimulierung der Calcium-Mobilisierung aus Knochen und die Calcifizierung von Knochen ein. Zur Demonstration dieser Wirksamkeiten stellt ein günstiges Testtier die männliche Säuglingsratte dar, die auf einer 55 Vitamin D Mangel niedrigen Calciumdiät gehalten wird oder auf einer Vitamin D Mangel niedrigen Phosphordiät, wie von Suda et al. J. Nutr. 100,1049 (1970) beschrieben. Mit Tieren, die bei einer geringen Calciumdiät gehalten werden, kann die intestinale Calciumabsorption untersucht werden nach der Technik des 60 umgekehrten Darmsacks von Martin und DeLuca (Am. J. Physiol. 216,1351 [1969]) und die Knochencalcium-Mobilisation kann bestimmt werden durch die Anhebung des Serumcalciums, wie beispielsweise vonBluntetal. Proc. Nat. Acad. Sci. USA61, 1503 (1968) beschrieben; der Grad der endochondralen Calcifi-65 zierung kann bewertet werden nach der «Leitungstest»-Methode, beschrieben in U.S. Pharmacopeia (15th revision,

Seite 889, Mack. Pubi. Easton, PA [1955]), unter Verwendung von Tieren, die unter einer Diät mit geringem Phosphor gehalten

650 237

8

wurden. Unter Verwendung solcher Methoden wird die biologische Wirksamkeit der l-Fluor-5,6-trans-Vitamin-D-Produkte der Erfindung gut veranschaulicht. So bewirkt 1-Fluor-vitamin D3, intraperitoneal an Ratten verabreicht, die bei einer Vitamin D-Mangel phosphorarmen Diät gehalten wurden, eine beträcht- 5 liehe Calcifizierung des Knochens, wie in Tabelle I veranschaulicht:

Tabelle I

10

Antirachitische Eigenschaften von 1-Fluorvitamin D3a

Tägl. Dosen (ng)b Serum-Phosphor Line-Test-

(mg/100 ml) Bewertung

1,2-Propandiol 3,1 + 0,3 0

Vitamin D3 (20) 4,5 ± 0,3 3,6 ± 0,7

1-Fluorvitamin D3 (270) 4,0 ± 0,2 3,2 ± 0,4

20

a Daten ausgedrückt als mittlere ± SEM von 3 bis 5 Ratten b Testverb, intraperitoneal verabreicht in 1,2-Propandiol-lösungsmittel, während 7 Tagen

In gleicher Weise ergibt die Gabe von 1-Fluorvitamin D3 an Vitamin-D-Mangel-Tiere, die bei einer Diät mit wenig Calcium gehalten werden, beträchtliche Erhöhungen des Serum-Calcium-spiegels und stimuliert den intestinalen Calciumtransport, wie durch die typischen Dosis-Reaktions-Daten der Tabelle II veranschaulicht.

Tabelle II

Dosis-Reaktions-Daten für 1-Fluorvitamin D3a Knochen-Calcium-Mobilisation

Dosis (ng)b Serumcalcium intestinaler

(mg/100 ml) Calciumtransport

Äthanol (Kontrollversuch)

4,6 ±

0,1

1,7 ±

0,2

Vitamin D3 (24)

5,2 ±

0,2

3,1 ±

0,3

1-Fluorvitamin D3 (280)

5,1 ±

0,02

2,0 ±

0,2

1-Fluorvitamin D3 (700)

5,5 ±

0,2

2,7 ±

0,2

1-Fluorvitamin D3 (1260)

5,8 ±

0,1

3,8 ±

0,4

1-Fluorvitamin D3 (2450)

6,2 ±

0,3

2,8 ±

0,2

a Daten als mittlere ± SEM von 3 bis 5 Ratten angegeben b Die Verbindungen wurden durch intrajuguläre Injektionen in 50 (il Äthanollösungsmittel verabreicht.

M

Claims

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7

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I und II

R R

und worin R die Strukturen hat von und worin

R! Wasserstoff, Hydroxy, O-Acyl oder O-niedrig-Alkyl ist und worin R: Fluor ist,

R3, R4 und R5 jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe von

Wasserstoff, Hydroxy, O-Acyl, O-niedrig-Alkyl und Fluor, und worin R6 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor ist.
3 906 014, gerichtet auf 3-Deoxy-la-hydroxycholecalciferol;

3.5-Cyclovitamin D Verbindungen mit einem Fluorierungsrea-gens, wodurch in den Ausgangsstoffen mindestens eine Hydroxy-gruppe durch Fluor ersetzt wird, und Gewinnen des jeweiligen 1-fhiorierten Produktes.

20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem eine oder mehrere Hydroxygruppen, die in den 1-hydroxylierten Vitamin D,

5.6-trans- und 3,5-Cyclovitamin D Verbindungen vorhanden sind, geschützt sind gegen die Fluorierung durch Acylieren vor der Behandlung mit dem Fluorierungsreagens.

21. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem mit 1-Hydroxy-vitamin D Verbindungen oder l-Hydroxy-5,6-trans-vitamin D Verbindungen als Ausgangsmaterial nur die C-3-Hydroxyfunk-tion vor der Behandlung mit dem Fluorierungsmittel durch Acylierung geschützt ist.

22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, bei dem die intermediär durch Acylgruppen geschützten Hydroxygruppen nach der Vollendung der Fluorierung wieder durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen in Hydroxygruppen umgewandelt werden.

23. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das Fluorierungsmittel ein Dialkylaminoschwefel-trifluorid ist.

24. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem das Fluorierungsmittel Diäthylaminoschwefel-trifluorid ist.

25. Verfahren zur Herstellung von 1-Fluorvitamin D Verbindungen der Formel I und l-Fluor-5,6-trans-vitamin D Verbindungen der Formel II durch Behandeln der entsprechenden 1-hydroxylierten 3,5-Cyclovitamin D Verbindungen mit einem Fluorierungsreagens, wodurch im Ausgangsstoff mindestens eine Hydroxygruppe durch Fluor ersetzt wird und Unterziehen der dabei erhaltenen l-Fluor-3,5-cyclovitamin D Verbindung einer säurekatalysierten Solvolyse, unter Bildung sowohl von 1-Fluorvitamin D Verbindungen der Formel I als auch Fluor-5,6-trans-vitamin D Verbindungen der Formel II und Gewinnen der beiden.

26. Verfahren nach Anspruch 25, bei dem eine oder mehrere Hydroxygruppen, die in den 1-hydroxylierten 3,5-Cyclovitamin D Verbindungen vorhanden sind, geschützt sind gegen die Fluorierung durch Acylieren vor der Behandlung mit dem Fluorierungsreagens.

27. Verfahren nach Anspruch 26, bei dem die intermediär durch Acylgruppen geschützten Hydroxygruppen nach der Vollendung der Fluorierung wieder durch Hydrolyse unter basischen Bedingungen in Hydroxygruppen umgwandelt werden.

28. Verfahren nach Anspruch 25, bei dem das Fluorierungsmittel ein Dialkylaminoschwefel-trifluorid ist.

29. Verfahren nach Anspruch28, bei dem das Fluorierungsmittel Diäthylaminoschwefel-trifluorid ist.

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55

60

65

Technisches Gebiet Die Erfindung betrifft Verbindungen mit Vitamin D-artiger Aktivität und zwar Fluorderivate von Vitamin D.

Vitamin D3 und D2 sind wohlbekannte Mittel zur Steuerung der Calcium-Phosphor-Homöostase. Diese Verbindungen stimulieren beim normalen Tier oder Menschen den intestinalen Calciumtransport und die Knochencalcium-Mobilisierung und sind wirksam zur Verhinderung der Rachitits. Untersuchungen während der vergangenen 10 Jahre haben jedoch gezeigt, dass Vitamin D2 und D3 in ihre hydroxylierten Formen metabolisiert werden müssen, bevor ihre biologische Aktivität zum Ausdruck kommt. Gegenwärtige Beweise zeigen beispielsweise, dass 1,25-Dihydroxyvitamin D3, der dihydroxylierte Metabolit von Vitamin D3 die Verbindung ist, die für die vorstehend erwähnten biologischen Wirkungen verantwortlich ist. In gleicher Weise ist 1,25-Dihydroxyvitamin D2 die aktive Form von Vitamin D2.

Stand der Technik In der Patentliteratur oder in anderer Literatur finden sich zahlreiche Hinweise auf verschiedene Vitamin D Derivate. Vgl. beispielsweise die US-Patentschriften 3 565 924, gerichtet auf 25-Hydroxycholecalciferol; 3 697 559, gerichtet auf 1,25-Di-hydroxycholecalciferol; 3 741996, gerichtet auf la-Hydroxy-cholecalciferol; 3 743 661, gerichtet auf 5,6-trans-25-Hydroxy-cholecalciferol; 3 907 843, gerichtet auf la-Hydroxyergocalci-ferol; 3 715 374, gerichtet auf24,25-Dihydroxycholecalciferol; 3 739 001, gerichtet auf25,26-Dihydroxycholecalciferol; 3 786 062, gerichtet auf 22-Dehydro-25-hydroxycholecalciferol; 3 847 955, gerichtet auf 1,24,25-Trihydroxycholecalciferol;

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, worin Re Methyl ist, mit der stereochemischen Konfiguration der Ergosterinseiten-kette.

5.1-Fluorvitamin D3 nach Anspruch 1.

6. l-Fluor-5,6-trans-vitamin D3 nach Anspruch 1.

7. l-Fluor-25-hydroxyvitamin D3 nach Anspruch 1.

8. l-Fluor-25-hydroxy-5,6-trans-vitamin D3 nach Anspruch 1.

9. 1,25-Difluorvitamin D3 nach Anspruch 1.

10. l,25-Difluor-5,6-trans-vitamin D3 nach Anspruch 1.

11. 1-Fluorvitamin D2 nach Anspruch 1.

12. l-Fluor-5,6-trans-vitamin D2 nach Anspruch 1.

13. l-Fluor-25-hydroxyvitamin D2 nach Anspruch 1.

14. l-Fluor-25-hydroxy-5,6-trans-vitamin D2 nach Anspruch 1.

15. Verbindungen der Formel V

R

zo worin

R eine Steroidseitenkette mit den Strukturen oder

'R,

's ist und worin Z niedrig-Alkyl ist,

R2 Fluor ist,

R3, R4 und R5 jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe von

Wasserstoff, Hydroxy, O-niedrig-Alkyl, O-Acyl und Fluor und

R6 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, als Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1.

16. Verbindungennach Anspruch 15, worin R4 Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor ist.

17. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R3 Wasserstoff, Hydroxy oder Fluor ist.

18. Verbindungennach Anspruch 15 oder 16, worin R5 Wasserstoff ist und R6 Methyl ist, mit der stereochemischen Seiten-kettenkonfiguration von Ergosterin.

19. Verfahren zur Herstellung von 1-Fluorvitamin D Verbindungen der Formel I oder l-Fluor-5,6-trans-vitamin D Verbindungen der Formel II oder l-Fluor-3,5-cyclovitamin D Verbindungen der Formel V, durch Behandeln der entsprechenden 1-hydroxylierten Vitamin D Verbindungen oder 1-hydroxylier-ten 5,6-trans-Vitamin D Verbindungen oder 1-hydroxylierten
4 069 321, gerichtet auf die Herstellung verschiedener Seiten-ketten-fluorierter Vitamin D3 Derivate und Seitenketten-fluo-rierter Dihydrotachysterin3 Analoger.

Darstellung der Erfindung Es wurde nunmehr gefunden, dass fluorierte Vitamin D Verbindungen auch eine Vitamin D-artige Wirksamkeit aufweisen. Derartige Fluor-Analoge stellen daher nützliche Verbindungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen dar, wie Osteomalazie, Osteodystrophie und Hyperparathyreoidismus.