CH650494A5 - Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern. - Google Patents

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CH650494A5 CH3365/81A CH336581A CH650494A5 CH 650494 A5 CH650494 A5 CH 650494A5 CH 3365/81 A CH3365/81 A CH 3365/81A CH 336581 A CH336581 A CH 336581A CH 650494 A5 CH650494 A5 CH 650494A5
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Description

650494
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I
R-C-O-R' II
O
(I)
o
II
R-C-OH
(II)
in welcher R die obigen Bedeutungen besitzt, mit einem N-Chlorcarbonyl-sec.-amid der allgemeinen Formel III
,1
Cl-C-N
r
n o
in welcher
X1 und X2 für Q-QAlkyl oder X1 +X2 für Cj-CßAlkylen oder für -CH2CH-S-C(CH3)-CH-
-N-
0 0
«II
R-C-O-C-N x"
tl
0
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I
R-C-O-R' II
O
(I)
in welcher R für einen Rest einer organischen Säure, gewählt aus einem (1-6 QAlkyl, einem Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, einem Aryl, einem Aralkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest oder einem heterocyclischen Rest, welcher unsubstituiert oder mit anderen funktionellen Gruppen substituiert sein kann, steht, und R' für ein (1-6 QAlkyl, ein Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ein Aryl oder ein Aralkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest, welches unsubstituiert oder mit Halogen, Alkoxy oder Nitro substituiert sein kann, oder für ein Enaminradikal steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II
(III)
in welcher R für einen Rest einer organischen Säure, gewählt aus einem (1-6 QAlkyl, einem Cycloalkyl mit bis zu 6 C-io Atomen, einem Aryl, einem Aralkyl mit bis zu 5 C-Atomen in Alkylrest oder einem heterocyclischen Rest, welcher unsubstituiert oder mit anderen funktionellen Gruppen substituiert sein kann, steht, und R' für ein (1-6 QAlkyl, ein Cycloalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, ein Aryl oder ein Aralkyl i5 mit bis zu 5 C-Atomen im Alkylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem Halogen, Alkoxy oder Nitro, substituiert sein kann, oder für ein Enaminradikal steht.
Die Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und zahlreiche davon werden in grossem Ausmass in der pharmazeu-2o tischen Industrie eingesetzt, da sie u.a. Penicillinester und die entsprechenden Sulfoxide, welche wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese von Cephalosporin und anderen ß-Lactamantibiotika sind, umfassen.
Es ist bereits bekannt, dass man Ester von sehr empfind-25 liehen organischen Carbonsäuren, z.B. Carbonsäure-(ß-lactame), durch die Reaktion von Alkoholen mit Mischanhydriden herstellen kann, welche ihrerseits ausgehend von Chlorkohlensäure erhältlich sind (DE-OS 1 795 413).
Weiterhin ist es bekannt, dass Ester von empfindlichen 30 Carbonsäuren ausgehend von Alkoholen und Carbonsäuren über einen Zwischenkomplex, gebildet aus N,N-disubsti-tuierten Säureamiden und Carbonyldichlorid, oder allgemein durch das Einwirken eines Halogenierungsmittels, z.B. Thionylchlorids (DE-OS 2 233 519) oder Alkylchlorformiats 35 (DE-OS 2 233 520), zugänglich sind.
Es wurde nun gefunden, dass man Carbonsäureester der Formel (I) durch die selektive Alkoholyse von Mischanhydriden der allgemeinen Formel IV
40
COCH3
stehen,
in Gegenwart eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels und in Gegenwart einer organischen tert. Base bei einer Temperatur von —10° bis +10 °C in ein Mischanhydrid der allgemeinen Formel IV
X1
0 0
II II '
R-C-O-C-N, „2
9«
0
(XV)
in welcher R, X1 und X2 die im Anspruch angegebene Be-50 deutung haben, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
(IV)
H-O-R'
(V)
in welcher R, X1 und X2 die obige Bedeutung besitzen, überführt und dieses einer selektiven Alkoholyse mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
H-O-R'
(V)
55 in welcher R' die obigen Bedeutungen besitzt, erhält.
Die Reaktion wird im Temperaturbereich von — 5 °C bis + 5 °C, am vorteilhaftesten bei einer Temperatur von etwa 0 °C ausgeführt. Gegebenenfalls wird ein inertes organisches Lösungsmittel wie Methylenchlorid eingesetzt. 60 Das Mischanhydrid der Formel IV wird durch die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II
in welcher R' die obige Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur von — 5° bis + 5 °C unterwirft.
65
O
II
R-C-OH
(II)
in welcher R die obigen Bedeutungen besitzt, mit einem N-Chlorcarbonyl-sec.-amid der allgemeinen Formel III
3
650 494
O x1
Cl-C-H x2 ("D
VCL—-/
II
0
in welcher X1 und X2 die obige Bedeutung besitzen, erhalten. Diese Reaktion wird in einem inerten mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, am vorteilhaftesten in Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, unter Zugabe einer organischen tert. Base, vorzugsweise Pyridin oder Tri-äthylamin, ausgeführt. Die Umsetzung findet bei einer Temperatur von —10° bis +10 °C, am vorteilhaftesten bei etwa 0 C, statt.
Die Reaktionsdauer kann bei der Herstellung der Zwischenverbindung (IV) 5 bis 30 Minuten betragen, während die selektive Alkoholyse in 30 bis 60 Minuten beendet ist, jeweils unter Rühren.
In beiden Reaktionsstufen werden die Reagenzien vorteilhaft in stöchiometrischen Mengen eingesetzt, jedoch kann jeweils ein Überschuss von bis zu 10 Mol.-% des N-Chlorcarbonyl-sec.-amids, des Alkohols oder der tert. Base, bezogen auf die Carbonsäure, verwendet werden.
Der anfallende Carbonsäureester (I) wird auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt, z. B. durch Zugabe von Wasser, Trennung der organischen Schicht, Waschen mit Wasser und anschliessende Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels. Alternativ kann das Lösungsmittel unmittelbar nach der Reaktion verdampft werden, worauf der Rückstand in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid oder Äthylacetat gelöst wird und mit Wasser verrührt wird. Die organische Schicht kann gegebenenfalls mit einer NaHC03-Lösung und wiederholt mit Wasser gewaschen und schliesslich auf die oben angegebene Weise verarbeitet werden.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keinesfalls eingeschränkt werden. (Falls nicht anders vermerkt, bedeuten «%» Massenprozente.)
Beispiel 1 Phenylessigsäureäthylester Phenylessigsäure (6,8 g, 50 mMol) wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit Triäthylamin (5 g, 50 mMol) versetzt und die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt. Anschliessend wird die obige Lösung mit einer Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (7,35 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt. Dann wird langsam Äthanol (2,3 g, 50 mMol) zugegeben und die Reaktionslösung wird 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser (60 ml) werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.
Ausbeute: 7,2 g (87,5%) eines öligen Produkts IR-Spektrum (Film): 1730 (vs) cm-1 (C=0, Ester) JH NMR-Spektrum (CDC13)5: 1,24 (t, J = 6 Hz, CH3), 3,58 (s, PhCH2CO), 4,21 (q, J = 6 Hz, OCH2), 7,3 (s, C6H5).
Beispiel 2
Phenylessigsäure-(2,2,2-trichloräthylester)
Eine Lösung von Phenylessigsäure (6,8 g, 50 mMol), Pyridin (4 g, 50 mMol) und Methylenchlorid (50 ml) wird tropfenweise mit einer Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (7,35 g, 50 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) unter Rühren bei einer Temperatur von 0 °C versetzt. Die Reaktionslösung wird 20 Minuten gerührt, anschliessend mit
2,2,2-Trichloräthanol (7,47 g, 50 mMol) versetzt und 30 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel 1 angeführt isoliert.
Ausbeute: 11,4 g (85%) eines öligen Produkts IR-Spektrum (Film): 1755 (vs) cm-1 (C = 0, Ester).
Beispiel 3
6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-(2,2,2-trichlor-äthylester)
Eine Lösung von 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure (7 g, 20 mMol), Pyridin (1,6 g, 21 mMol) und Methylenchlorid (60 ml) wird innerhalb von 10 bis 15 Minuten mit einer Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) unter Rühren bei 0 °C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, anschliessend wird eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthanol (3,3 g, 22 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) zugetropft und eine weitere Stunde gerührt. Wasser (50 ml) wird zugegeben, 2 Minuten gerührt, die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser (25 ml) gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels verbleibt ein öliger Rückstand.
Ausbeute: 7,9 g (82,5%) eines Produktes, dessen IR- und *H NMR-Spektren mit den in der Literatur zitierten identisch sind [J. Org. Chem. 36 (1971) 1259],
Beispiel 4
6-Phenoxyacetamidopenicillansäurebenzylester
Eine auf 0 °C abgekühlte Lösung von 3-Chlorcarbonyl-8-acetyl-7,7-dimethyl-6-thia-3,8-diazabicyclo[3,2,l]octan-2-on (2,77 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wird mit Pyridin (0,79 g, 10 mMol) versetzt und unmittelbar darauf wird 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure (3,5 g, 10 mMol) zugegeben und 15 Minuten bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von Benzylalkohol (0,972 g, 9 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) tropfenweise versetzt und 1 Stunde bei 5 °C weitergerührt. Dann wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äther (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst, die organische Schicht wird abgeschieden und die wässerige Schicht wird wiederholt mit Äther (20 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer gesättigten NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Verdampfen des Äthers ergibt einen öligen Rückstand.
Ausbeute: 3,40 g (77%) eines Produktes, dessen IR-Spektrum mit den Literaturangaben identisch ist [J. Org. Chem. 27(1962) 1381].
Beispiel 5
6-Phenylacetamido-penicillansäure-(2,2,2-trichlor-äthylester)
Eine Lösung von Pyridin (1,6 g, 21 mMol) in Methylenchlorid (70 ml) wird mit 6-Phenylacetamido-penicil-lansäure-kaliumsalz (7 g, 19 mMol) versetzt und anschliessend wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (2,95 g, 20 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) unter Rühren bei 0 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung von 2,2,2-Trichlor-äthanol (3,3 g, 22 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) eingetragen und 1 Stunde weitergerührt. Das Produkt wird auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise isoliert. Das verbleibende Produkt wird unter Zusatz von Äther kristallisiert. Ausbeute: 6,71 g (76,7%) des Produktes, Fp. 158-160 °C IR- und XH NMR-Spektren sind mit den Literaturangaben identisch [J. Org. Chem. 36 (1971) 1259],
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
650 494
In eine Lösung von 6-Phenylacetamido-penicillansäure-(1-oxid) (630 mg, 1,8 mMol), Pyridin (160 mg, 2,02 mMol) und Methylenchlorid (10 ml) wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (295 mg, 2 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) bei + 5 °C innerhalb von 10 Minuten eingetragen. Es wird 30 Minuten gerührt, anschliessend mit einer Lösung von p-Nitrobenzylalkohol (337 mg, 2,2 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) versetzt und 1,5 Stunden weiter-
Beispiel 6
p-Nitrobenzyl-6-phenylacetamidopenicillinat-(l-oxid)
gerührt. Nach Zugabe von kaltem Wasser (25 ml) wird 5 Minuten gerührt, die Schichten werden getrennt und die organi-5 sehe Schicht wird mit einer 5%igen NaHC03-Lösung (10 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.
Ausbeute: 745 mg (85,3%) eines Produktes, dessen IR-Spektrum mit den Literaturangaben identisch ist (DE-OS io 2 064 107).
In eine Lösung von 6-Phenoxyacetamido-penicillansäu-re-(l-oxid) (660 mg, 1,8 mMol), Pyridin (160 mg, 2,02 mMol) und Tetrahydrofuran (10 ml) wird eine Lösung von N-Chlorcarbonyl-pyrrolidin-2-on (295 mg, 2 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei einer Temperatur von —10 °C innerhalb von 15 Minuten eingetragen und anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt. Dann wird es mit 2,2,2-Trichloräthanol (330 mg, 2,2 mMol) versetzt und 30 Minuten weitergerührt. Das Lösungsmittel wird unBeispiel 7
2,2,2-Trichloräthyl-6-phenoxyacetamidopenicillinat-(l-oxid)
ter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird i5 in Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (20 ml) gelöst, dann wird 5 Minuten gerührt, die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Das Digerieren des Rückstandes in Äther ergibt das Produkt mit einem Fp. von 143-145 °C.
20 Ausbeute: 721 mg (80%) eines Produktes, dessen IR und 1H NMR-Spektren mit den Literaturangaben identisch sind [J. Org. Chem. 36 (1971) 1263],
25
30
35
45
50
60
65
CH3365/81A 1980-05-24 1981-05-22 Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern. CH650494A5 (de)

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