CH650685A5 - Materiale base di supporto atto a combinarsi con un medicamento e procedimento per la sua preparazione. - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto un materiale base di supporto atto a combinarsi con un medicamento e ad un procedimento per la sua preparazione.

Le idrossipropilmetilceliulose disponibili in commercio contengono un tenore di 19-30% in peso di metossile e

4-32% in, peso di idrossipropile e sono note come eteri cellulosici Methocel (Dow Chemical Co.). Sono pure ben note l'etilcellulosa e la sodiocarbossimetilcellulosa e sono facilmente disponibili.

II Methocel è stato usato per la preparazione di prodotti da assumere per bocca o sottolinguali, per medicamenti ad azione transmucosa, come descritto nel brevetto inglese 1 171 691 e 1 279 214 e nel brevetto U.S.A. 3 870 790. Si è ritenuto che il Methocel lasciasse a desiderare per la maggior parte delle proprietà desiderabili per la fabbricazione di pastiglie medicinali, compresse di lunga durata e, di conseguenza, lo si è sostituito con polvere di latte scremato, essiccata, mescolata con gomma Guar (brevetto U.S.A.

3 590 117). Per lo stesso scopo sono stati usati anche car-bossipolimetilene e caseinato sodico (brevetto U.S.A. 3 594 467). Benché sia noto che pastiglie e compresse per uso boccale e sottolinguale, destinate ad essere ingerite, possano essere preparate con vari agenti attivi e veicoli, per i casi in cui si richiede una medicazione prolungata per un certo tempo e occorra una velocità di rilascio regolare, con buon assorbimento del medicamento, non si sono prodotti finora veicoli del tutto soddisfacenti.

La presente invenzione ha lo scopo di migliorare la base di supporto o il veicolo per l'uso nella preparazione di pastiglie e compresse, somministrate per via orale, boccale e sottolinguale, ecc., come pure di supposte che hanno un andamento di rilascio regolare e prolungato, per un medicamento assorbibile sistemicamente o un ingrediente attivo incorporatovi.

È stato ora scoperto, secondo la presente invenzione, che è possibile ottenere importanti vantaggi e perfezionamenti rispetto ai prodotti precedentemente noti, contenenti Methocel, come descritto nei brevetti U.S.A. 3 594 467 e 3 870 790 e nei brevetti inglesi 1 171 691 e 1 279 214, con uno speciale loro trattamento, in condizioni controllate, così da modificare chimicamente la struttura, come risultato di un'idrolisi e un'ossidazione, prima dell'incorporazione in essi del medicamento attivo; in tal modo si può ricavare vantaggio delle favorevoli proprietà intrinseche del Methocel in una pastiglia, compressa o supposta, a rilascio continuo, sostenuto, notevolmente perfezionata, atta a fornire livelli terapeutici costanti nel sangue. Secondo la presente invenzione, perciò, si sottopone la idrossipropilmetilcellulosa a condizioni che promuovono un'idrolisi ed un'ossidazione e in tal modo producono un materiale, che serve come veicolo, chimicamente modificato, che ha lo stesso peso molecolare, ma una struttura chimica originale, che presenta maggiore stabilità, solubilità in acqua ridotta, minore probabilità di «impattazione» (impaction) ed è pure blanda e non irritante. Il materiale di supporto o veicolo a base di idrossipropilmetilcellulosa, chimicamente modificato è caratterizzato da un contenuto di carbonile di almeno 0,2 g/100 g e un contenuto di carbossile di almeno 0,37 g/100 g. Il contenuto di carbonile può variare da 0,2 a 3,0 g/100 g con un contenuto di carbonile preferito da 0,2 a 2,0 g/100 g.

Il contenuto di carbossile può variare da 0,37 a 2,60 g/ 100 g.

L'idrossipropilmetilcellulosa, usata come materiale di partenza per la presente invenzione, è nota e disponibile in commercio come Methocel E-50 (Dow Chemical Co.), che è un prodotto di grado superiore, che si è rivelato il migliore per prodotti farmaceutici. Questo etere cellulosico Methocel ha un contenuto di metossile di 28-30% in peso, che rappresenta un grado di metossile di sostituzione di 1,8-2,0 ed un contenuto di idrossipropile di 7,5-12% in peso, che rappresenta una sostituzione molare di 0,20-0,31.

L'idrossipropilmetilcellulosa può essere facoltativamente mescolata con circa 0-30% in peso della miscela di etilcel-

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lulosa e/o circa 0-30% di sodiocarbossimetilcellulosa. Così, il contenuto di idrossipropilmetilcellulosa della base di supporto o veicolo può variare da 40 a 100%. L'idrossipropilmetilcellulosa può essere trattata da sola e successivamente mescolata in forma di polvere con etilcellulosa e/o sodiocarbossimetilcellulosa. Oppure si può sottoporre una miscela di idrossipropilmetilcellulosa con etilcellulosa e/o sodiocarbossimetilcellulosa, in forma di polvere, agli stadi di lavorazione qui di seguito descritti. Dopo che i materiali sono stati trattati come descritto, vi si incorpora un ingrediente attivo, in quantità adatta a fornire una dose unitaria efficace per pastiglia, compressa o supposta.

L'ingrediente attivo può essere qualunque tipo di medicamento che agisca sistematicamente e può essere somministrato per bocca, così da trasmettere il medicamento attivo nel tratto gastrointestinale, e nella corrente sanguigna, a livelli terapeuticamente efficaci, senza premature concentrazioni eccessive di picco, senza essere inattivate da fluidi fisiologici e senza passare invariate attraverso il corpo del del paziente o espulse senza essere assorbite. Oppure, l'ingrediente attivo può essere qualunque tipo di medicamento che agisca attraverso i tessuti della bocca in modo che l'ingrediente attivo sia trasmesso direttamente nella corrente sanguigna, evitando così qualunque possibile primo metabolismo di passaggio nel fegato o evitando i fluidi gastrici e intestinali, che spesso hanno un'azione contraria, di inattivazione o distruzione su molti ingredienti attivi, a meno che essi non siano protetti in modo speciale da questi fluidi, per esempio per mezzo di un rivestimento enterico o simile. L'ingrediente attivo può anche essere un tipo di medicamento che possa essere trasmesso nella circolazione sanguigna attraverso i tessuti rettali.

Medicamenti attivi rappresentativi comprendono antiacidi, sostanze antiinfiammatorie, dilatatori coronari, dilatatori cerebrali, vasodilatatori, antibatterici, psicotropici, antipsicotici, stimolanti, antiistaminici, lassativi, decongestionanti, vitamine, ecc. Tuttavia, va tenuto presente che l'invenzione è applicabile a pastiglie, supposte e compresse, e queste ultime devono essere tali da poter essere ingerite in forma di dosaggio unitario e che con l'ingestione secondo un regime prescritto diano un rilascio lento e regolare del medicamento attivo, senza un'iniziale scarica di una percentuale fissa nel tratto intestinale, essendo protetto contro fluidi gastrici normalmente inattivanti.

L'idrossipropilmetilcellulosa chimicamente modificata, da sola o con etilcellulosa fino a 30% in peso, forma ciò che si chiama un veicolo ad azione prolungata e soluzione lenta e di natura tale che ha un effetto protettivo, sedativo e tamponante nel corpo e fa sì che il medicamento attivo eserciti la sua azione terapeutica ottima immediatamente per incrementi fino a parecchie ore, in modo da poter trarre il pieno vantaggio terapeutico dall'intera quantità o praticamente dall'intera quantità di medicamento attivo somministrato. Questo grado inaspettatamente elevato di efficienza rappresenta un particolare vantaggio della presente invenzione e rende minimi gli effetti laterali del medicamento (farmaco).

L'idrossipropilmetilcellulosa chimicamente modificata secondo la presente invenzione è preparata mediante esposizione dell'etere cellulosico successivamente o contemporaneamente a condizioni di idrolisi e ossidazione.

L'idrolisi può essere condotta ponendo il Methocel in una camera di umidificazione ed esponendolo a condizioni di elevata umidità a temperature ambientali o elevate. Per esempio, quando si raggiunge l'umdità per circa 12 ore. Oppure il Methocel è mescolato con acqua, per esempio 50-100% del suo peso d'acqua, e riscaldato ad una temperatura di 30-100°C per almeno 12 ore. La temperatura può essere fatta variare entro un ampio campo. Il tempo, la temperatura e il tenore d'acqua ottimi della miscela di reazione sono determinati con l'apparecchiatura disponibile.

Dopo che è stata effettuata l'idrolisi del Methocel, il prodotto viene sottoposto ad ossidazione. Secondo uno dei metodi, il prodotto viene scaldato in un forno a circa 30-35°C, mentre si fa passare sul polimero una corrente di ossigeno o aria forzata. Secondo un altro procedimento, il Methocel idrolizzato è collocato in un tubo verticale o in una torre e si fa passare, attraverso il Methocel, verso l'alto, aria od ossigeno che sono stati mescolati con acqua o vapor d'acqua, o fatti passare attraverso acqua a temperatura ambiente o superiore e successivamente riscaldati di nuovo, se necessario, ad una temperatura di almeno 30°C. Se necessario, la torre viene riscaldata così da essere mantenuta alla temperatura di circa 30-50°C. Il passaggio dell'aria viene protratto per almeno 5 ore e finché l'analisi chimica indica che i contenuti di carbonile e carbossile desiderati sono stati raggiunti.

In un procedimento alternativo, le reazioni di idrolisi e ossidazione possono essere condotte in un solo stadio sottoponendo l'idrossipropilmetilcellulosa a trattamento con aria od ossigeno con un processo a Ietto fluido.

Il contenuto di carbonile del polimero è determinato aggiungendo una quantità nota di una soluzione di idrossil-ammina in NaOH IN al campione di polimero. Dopo 2 ore, a 50°C, la miscela è raffreddata a temperatura ambiente, si aggiunge acqua distillata e si agita la miscela fino a dissoluzione di tutto il materiale. Allora si titola un'aliquota della soluzione con HCl 0,1N ad un pH di 3,2, così da determinare la quantità della base che non ha reagito.

Il contenuto di carbossile del polimero è determinato agitando il campione in acqua distillata e successivamente aggiungendo NaOH 0,1N. La miscela è agitata fino a che tutto il campione è stato disciolto e successivamente l'eccesso di base è titolato con HCl 0,1N usando, come indicatore, fenoltaleina.

L'idrossipropilmetilcellulosa non trattata generalmente ha un tenore di carbonile inferiore a 0,9 g/100 g ed un tenore di carbonile inferiore a 0,36 g/100 g. Dopo idrolisi e ossidazione, il contenuto di carbonile è compreso tra 0,2 e 3,0 g/100 g e il contenuto di carbossile è compreso tra 0,37 e 2,6 g/100 g.

Il contenuto di umidità della idrossipropilmetilcellulosa, modificata chimicamente, è generalmente compreso tra 0,5 e 10%. Se necessario, può essere portato a questo livello mediante altra aria forzata riscaldando, mediante passaggio di aria riscaldata sopra o attraverso il materiale o riscaldando nel vuoto. L'ottenimento di un tenore di umidità nel campo desiderato senza ossidazione dà un prodotto insoddisfacente .Così, se si sottopone Methocel E-50 ad elevata umidità per un periodo di tempo prolungato e il Methocel bagnato e/o idrolizzato subisce poi un essiccamento nel vuoto, in assenza d'aria, il contenuto di carbossile del prodotto è inferiore al livello desiderato ed il prodotto non possiede le caratteristiche di prestazione desiderabili e accettabili quando lo si usa come veicolo nella preparazione di una composizione terapeutica a rilascio sostenuto.

Quando si raggiungono i tenori richiesti di carbonile e carbossile, l'idrossipropilmetilcellulosa modificata chimicamente viene fatta passare attraverso un vaglio di acciaio inossidabile n. 2, impiegando un polverizzatore di Fitzpa-trick, avente le lame dirette in avanti ed operanti a velocità media.

Il trattamento di idrolisi-ossidazione può essere applicato ad una miscela di idrossipropilmetilcellulosa e ad etilcellulosa (fino a 30%) e/o sodiocarbossimetilcellulosa (fino a 30%). In questo caso, dopo che il tenore di umidità è stato ridotto ad un campo di 0,5-10%, lo stadio di frantumazio5

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ne può essere omesso, in quanto il materiale facilmente scorrevole e in polvere. Il tenore di umidità del veicolo esplica una parte importante nella preparazione di composizioni sagomate costituite da veicolo-medicamento ed influisce sulla integrità del prodotto.

Per esempio, nella preparazione di compresse, contenenti un componente attivo somminstrabile oralmente e assorbibile sistematicamente, come uno dei medicamenti precedentemente citati, il materiale del veicolo per via orale trattato è mescolato intimamente col medicamento, che è pure in forma di polvere o granulare, e con qualunque altro ingrediente necessiti, che sia usato convenzionalmente nella preparazione di compresse, come stearato di magnesio lattosio, amido e, in generale, leganti, cariche, agenti disintegranti e simili. La miscela completa, in quantità sufficiente a a costituire una partita uniforme, per esempio, di 50 000 compresse, ciascuna delle quali contiene una quantità efficace di medicamento attivo, viene poi sottoposta ad un procedimento di fabbricazione di compresse in pastigliatrici convenzionali, ma, per esempio, a pressioni di compressione di 4-15 kg/poll.2; e, per il fatto che si usa il materiale di veicolo lavorato in modo speciale nella produzione delle compresse, si ottiene un prodotto che ha una serie di proprietà desiderabili, come un'azione prolungata prestabilita e un andamento (o caratteristiche) di rilascio ritardato regolare del veicolo, tali che l'agente medicinale o l'ingrediente attivo sia disponibile per un periodo di 1-12 ore, secondo la precisa dimensione e la durezza della compressa e la particolare umidità del veicolo.

In questo modo è possibile produrre compresse a rilascio sostenuto o lento continuo in modo relativamente semplice ed economico, su scala industriale, a differenza dei materiali più elaborati e più complessi e dei procedimenti precedentemente impiegati o proposti:

Qui di seguito si illustrano procedimenti per preparare idrossipropilmetilcellulosa o sue miscele con etilcellulosa o sodiocarbossimetilcellulosa mediante gli esempi che seguono, che non sono limitativi e possono essere modificati così da usare diversa apparecchiatura o diversi procedimenti per l'idrolisi e/o per l'ossidazione, che sono ben noti agli esperti del campo.

Esempio n. 1

Si introduce idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E-50) o una miscela di idrossipropilmetilcellulosa con etilcellulosa e/o sodiocarbossimetilcellulosa in una camera di riscaldamento, provvista di aspirazione, che sia allo stesso tempo in posizione di chiusura, e la camera è provvista di un'unità di riscaldamento e di un soffiatore di aria forzata, che in questo stadio del procedimento è inoperativo, in quanto il calore e l'aria forzata sono applicati solo nello stadio successivo. Il materiale del veicolo da trattare è sistemato in strati sottili [non più spessi di 34" (ca. 6,350 cm)] su vassoi della camera, che sono rivestiti con carta pergamena termoresistente e i vassoi sono collocati su rastrelliere nella camera del forno, usando solo scaffali alternati, in modo da fornire una distanza adeguata tra gli strati del materiale di substrato o veicolo da trattare. Si introduce successivamente nella camera del forno un umidificatore, provvisto di un umidistato, che è presistemato così da mantenere l'umidità nella camera del forno a circa 85%, e l'umidificatore è riempito con una quantità d'acqua distillata o deionizzata sufficiente per una durata di 24-36 ore.

L'umidificatore impiegato è un modello Arvin 50 H 42 (Sears Roebuck), della capacità di 10 galloni (ca. 45,460 1) avente velocità d'aria bassa ed alta e l'umidistato è provvisto di nove sistemazioni per il controllo dell'umidità. Nell'esempio presente, l'umidistato è predisposto alla posizione 7, che mantiene 85-90% di umidità nella camera del forno per 250 piedi cubici (ca. 7,08 m3) di flusso d'aria ed una temperatura approssimativamente di 75°F (24°C).

Si attiva l'umidificatore e si chiude la camera di riscaldamento. Il procedimento viene avviato a 85-90% di umidità per 24 ore. Successivamente si allontana l'umidificatore dalla camera di riscaldamento, si apre l'apertura di scarico azionando la valvola e si attiva la soffiante così da applicare il riscaldamento ad ima temperatura tra 110 e 120°F (43-49°C). Dopo 12 ore, si prova il tenore di carbonile e carbossile del materiale trattato, prelevando e analizzando un campione.

I tenori di carbonile e di carbossile del materiale trattato sono rispettivamente di 1,34 e 0,54 g/100 g, mentre l'etere cellulosico non trattato ha tenori di carbonile e di carbossile rispettivamente di 0,56 e 0,33 g/100 g.

II materiale trattato viene estratto dal forno e fatto passare attraverso un vaglio di acciaio inossidabile n. 2, che impiega un polverizzatore di Fitzpatrick a velocità media.

Esempio n. 2

Una partita di 1000 g di Methocel E-50 venne mescolata con 1000 g d'acqua in una impastatrice di Waring. La miscela venne introdotta in un vaso di vetro, che venne chiuso con un coperchio tubolare contenente una guarnizione di gomma autosigillante. Si mantenne il recipiente in un forno a 90°C per 24 ore così da effettuare l'idrolisi.

Il Methocel idrolizzato fu trasferito in un cilindro verticale, che era avvolto con un nastro di riscaldamento, così da mantenere una temperatura del letto di circa 50°C. Si pompò aria in una bottiglia contenente acqua a 60°C, e successivamente attraverso serpentini di rame, immersi in un bagno d'acqua a 50°C e poi nel letto di polimero. L'aria calda, umida, introdotta al fondo del letto di polimero e, per mezzo di un collettore, che consentiva l'introduzione dell'aria nel letto del polimero in quattro punti, attraverso tubi perforati, passava verso l'alto attraverso il letto sotto forma di una corrente gassosa finemente dispersa. L'ossidazione era condotta per 24 ore a 50°C.

Campioni del Methocel E-50 non trattati, idrolizzati ed ossidati furono, essiccati nel vuoto a peso costante e sottoposti ad analisi. I risultati furono i seguenti:

Methoche E-50

Tenore di carbonile

Tenore di carbossile

g/100 g g/100 g

Non trattato

0,80

0,34

Idrolizzato

1,95

0,40

Ossidato

1,59

0,89

Le viscosità di soluzioni acquose 2% dei materiali non trattati, idrolizzati ed ossidati, a 25°C, erano essenzialmente le stesse, indicando che le reazioni di idrolisi e di ossidazione non avevano dato luogo ad una scissione della catena e che non si era verificata una riduzione del peso molecolare dell'etere cellulosico.

Negli esempi n. 3-16, non limitativi, sono illustrate composizioni contenenti idrossipropilmetilcellulosa modificata chimicamente; in esse «Veicolo Synchron» si riferisce al veicolo base, preparato col procedimento descritto nell'esempio n. 1 ed avente i tenori di carbonile e carbossile qui indicati.

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Esempio n. 3 Sedativo ed. adsorbente

Si preparò una pastiglia sedativa ed adsorbente dagli ingredienti che seguono nelle proporzioni relative seguenti:

Ingredienti mg/compressa

1. Veicolo «Synchron» 232

2. Mucina gastrica 25

3. Gelo di idrato di alluminio essiccato,

granulare 250

4. Trisilicato di magnesio granulare 250

5. Methyl paraben U.S.P. 0,8

6. Propyl paraben U.S.P. 0,08

7. Aroma di ciliegia Felcofix No. 1265 16

8. Syloid 244 (aerogel di silice) 5

9. Carbowax 6000 W 6,81 10. Acido stearico 8,0

Usando gli ingredienti su indicati si preparò una mescola o partita del peso di 793,69 g, pesando gli ingredienti 1-4, vagliando gli ingredienti 5-10 e mescolando tutti gli ingredienti di 20 minuti, dopo di che si sottoposero a compressione in una macchina pastigliatrice avente la dimensione dello stampo di y2" (ca. 0,500 mm) in un punzone di (ca. 0,500 mm) per fabbricare compresse con un peso medio di 0,795 g ed uno spessore di 0,210" + 0,01" (ca. 5,33 mm ± 0,01" (ca. 5,33 mm ± 0,25 mm).

La durezza della compressa era di 11-13 kg/poll. q.

Esempio No. 4 Analgesico

Ingredienti mg/compressa

1. Polvere di Aspirina U.S.P. 525,0

2. Veicolo «Synchron» 325,5

3. Glicerina 45,0

4. Syloid 244 (aerogel di silice) 4,5

Si mescolarono gli ingredienti 1, 2 e 3 in una bacinella in cui si aggiunse l'ingrediente 4 dopo vagliatura e si mescolò il tutto per 20 minuti e si sottopose a compressione come descritto nell'esempio 3.

Ogni compressa pesava 0,9 g.

Esempio No. 5 Antiistaminico

Ingredienti mg/compressa

1. Clorofeniraminamaleato U.S.P. 12,60

2. Veicolo «Synchron» 509,20

3. Metilparaben U.S.P. 0,52

4. Propilparaben U.S.P. 0,06

5. Syloid 244 (Aerogel di silice) 2,63

S'introdusse in una bacinella o altro contenitore conveniente l'ingrediente 2, si pesarono gli ingredienti 1, 3, 4 e 5 e si aggiunsero dopo vagliatura; il tutto fu mescolato per 20 minuti, dopo di che ebbe luogo la compressione in compresse in una macchina pastigliatrice usando uno stampo della dimensione di 7/16" (ca. 11,11 mm) con un punzione di 7/le" (ca. 11,11 mm), così da ottenere uno spessore della compressa di 0,250" ± 0,01" (ca. 6,35 mm ± 0,25 mm) e una durezza della pastiglia da 11 e 13 kg/poll. q.

Ciascuna compressa pesava 0,525 g.

Esempio No. 6 Compressa per soddisfare l'appetito (appetite satient)

I ngredienti mg/compressa

1. Veicolo «Synchron» 60,0

2. Benzocaina 9,9

3. Saccarina 0,3

4. Menta piperita Felcofix 1,5

5. Aroma di ciliegia Felcofix No. 1265 2,5 .

6. Carbowax 6000 W 0,4

7. Syloid 244 (aerogel silice) 0,4

8. Metil paraben U.S.P. 0,075

9. Propil paraben U.S.P. 0,0075

S'introdusse l'ingrediente 1 in una bacinella di acciaio inossidabile come negli esempi precedenti e si pesarono anche gli ingredienti 2-9, si vagliarono e si mescolarono intimamente tutti gli ingredienti, s'impastarono poi in una bacinella per 20 minuti, dopo i quali si compressero in pastiglie in una macchina pastigliatrice avente imo stampo della dimensione di 7/-32" (ca. 5,57 mm) e un punzone di 7/32" (ca. 5,57 mm) così da ottenere pastiglie o compresse aventi uno spessore di 0,110" (ca. 2,79 mm) ed una durezza di 7-10 kg/poll. q.

Ciascuna compressa pesava 0,075 g.

Esempio No. 7 Lassativo

Ingredienti mg/compressa

1. Fenolftaleina U.S.P. 33,0

2. Veicolo «Synchron» 513,64

3. Metil paraben U.S.P. 0,55

4. Propil paraben U.S.P. 0,06

5. Syloid 244 (aerogel di silice) 2,75

Si introdussero gli ingredienti 1 e 2 in una bacinella di acciaio inossidabile; ad essi, dopo vagliatura, si aggiunsero gli ingredienti 3, 4 e 5 e si mescolò il tutto per 20 minuti e si compresse come nell'esempio n. 5. Lo spessore della compressa era di 0,250" ± 0,01" (ca. 6,35 ± 0,25 mm) e la durezza corrispondeva a 10 kg/poll. q.

Ciascuna compressa pesava 0,55 g.

Esempio No. 8 Lassativo

Ingredienti mg/compressa

1. Fenolftaleina U.S.P. 66,0

2. Veicolo «Synchron» 480,64

3. Metil paraben U.S.P. 0,55

4. Propil paraben U.S.P. 0,06

5. Syloid 244 (aerogel di silice) 2,75

Si seguì lo stesso procedimento indicato nell'esempio 7, ottenendo gli stessi risultati.

Esempio No. 9 Cialde per la respirazione

Ingredienti mg/compressa

1. Veicolo «Synchron» 629,9

2. Sorbitolo 37,5

3. Mannitolo 37,5

4. Bicarbonato sodico U.S.P., granulare 15,0

5. Acido stearico 15,0

6. Syloid 244 (aerogel di silice) 7,5

7. Olio di menta piperita U.S.P. 3,8

8. Olio di «Gaultheria procumbens» 3,8

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Si introdussero gli ingredienti 1-5 in una bacinella di acciaio inossidabile si fecero adsorbire gli ingredienti 7 e 8 sull'ingrediente 6 e si vagliò, si aggiunse quindi nella bacinella di acciaio inossidabile. Tutti gli ingredienti furono mescolati e impastati per 20 minuti, successivamente compressi, come precedentemente descritto, con la differenza che si formarono anziché compresse, cialde, di uno spessore corrispondente a 0,175" ± 0,01" (ca. 4,44 mm) con una durezza da 8 a 10 kg/poll. q.

Ogni compressa pesava 0,75 g.

Esempio No. 10 Decongestionante

Ingredienti mg/compressa

1.

Veicolo «Synchron»

728,5

2.

Sorbitolo

42,5

3.

Mannitolo

42,5

4.

Acido stearico

17,2

5.

Mentolo

4,3

6.

Olio di eucaliptolo

2,1

7.

Canfora

4,3

8.

Syloid 244 (aerogel di silice)

8,6

Si vagliarono gl'ingredienti 1-4 e si collocarono in una bacinella di acciaio inossidabile, gli ingredienti 5, 6 e 7 vennero polverizzati fino a diventare un liquido e successivamente adsorbiti sull'ingrediente 8. La miscela fu vagliata negli altri ingredienti, che erano stati già collocati nella bacinella di acciaio inossidabile e mescolati e compressi come precedentemente descritto. Le compresse avevano imo spessore di 0,200" ± 0,01" (ca. 5,08 mm ± 0,25 mm) ed una durezza da 8 a 10 kg/poll. q.

Ogni Compressa pesava 0,85 g.

Esempio No. 11 Vitamina

Ingredienti mg/compressa

1. Acido ascorbico U.S.P. (polvere) 105

2. Veicolo «Synchron» 691

3. Syloid 244 (aerogel di silice) 4

Si pesarono gli ingredienti 1 e 2, come negli esempi precedenti e si introdussero nella bacinella di acciaio inossidabile, in cui si era già introdotto l'ingrediente 3, dopo vagliatura, e il tutto fu mescolato per 20 minuti e compresso come precedentemente descritto. Le pastiglie avevano uno spessore di 0,210" ± 0,01" (ca. 5,33 mm ± 0,25 mm) ed una durezza di 11-13 kg/poll. q.

Ciascuna compressa pesava 0,8 g.

Negli esempi da n. 12-16 le quantità illustrate sono usate nella preparazione di 50 000 unità di dosaggio e la mescolazione e la formazione di compresse sono eseguite come precedentemente descritto.

Esempio No. 12

Vasodilatatore

Nitroglicerina

325

g

Beta-lattosio

2,975

g

Syloid No. 244

50

g

Aroma di ciliegia

100

g

Veicolo «Synchron»

23,750

g

Esempio No. 13

Anti-infiammatorìo

Prednisolone

250

g

Veicolo «Synchron»

9,465

g

Syloid No. 244

50

g

Aroma di ciliegia

100

g

Esempio No. 14

Antipsicotico

Carbonato di litio 15.000 g

Veicolo «Synchron» 19.880 g

Syloid No. 244 10 g

Aroma di ciliegia 15 g

Esempio No. 15 Antiacido

Idrato di alluminio in forma di gelo 12.500 g

Glicinato di magnesio 12.500 g

Mucina gastrica 5.000 g

Carbowax 6000 W 34,5 g

Veicolo «Synchron» 12.000 g

Syloid No. 244 250 g

Aroma di ciliegia 500 g

Esempio No. 16 Antibiotico

Ampicillina 12.500 g

Veicolo «Synchron» 2.500 g

Syloid No. 244 30 g

Aroma di ciliegia 25 g

Nel nostro brevetto U.S.A. precedente n. 3 870 790 è stato rivelato che l'uso di una idrossipropilmetilcellulosa preumidificata, in polvere, avente un tenore di umidità da circa 5 a circa 25 % nella preparazione di un'unità di dosaggio solida compressa, contenente un ingrediente terapeutico attivo, dava composizioni a rilascio sostenuto. Il rilascio venne controllato con la maggiore compressione o con un grado superiore di pressione di compressione, consentito dalla presenza della quantità indicata di umidità.

Nella presente invenzione è stato trovato che si raggiungeva un controllo nettamente superiore dell'andamento di rilascio con una modificazione chimica, che dà luogo ad un aumento della funzionalità del carbossile nella molecola di idrossipropilmetilcellulosa. Benché non sia noto il meccanismo effettivo, si può supporre che il grado di rilascio più lento derivi da una velocità di rigonfiamento minore o da una minore solubilità in acqua risultante da un'interazione del legame con idrogeno tra i gruppi carbossilico e carbo-nilico e/o ossidrilico nella idrossipropilmetilcellulosa, che è stata sottoposta sia ad idrolisi sia ad ossidazione.

È stato ora trovato, contrariamente a quanto descritto nel brevetto U.S.A. 3 870 790, che può essere presente un tenore di solo 0,5% durante la preparazione delle pastiglie e di altre forme solide compresse. La quantità di umidità presente influisce sulla loro integrità, ma esplica una parte meno importante in confronto alla struttura chimica nella velocità di rilascio dei medicamenti dall'idrossipropilmetil-cellulosa modificata. Similmente, benché l'andamento del rilascio sia governato almeno in parte dalla dimensione della compressa o di altro oggetto sagomato, come pure dal grado di compressione, la struttura chimica dell'idrossipro-pilmetilcellulosa, che è stata sottoposta alla modificazione chimica, sovrappone il suo effetto e rappresenta il fattore dominante nel controllo della velocità di rilascio.

Va notato che il perfezionamento nelle caratteristiche di rilascio è stato raggiunto trattando la stessa idrossipropilmetilcellulosa usata precedentemente. Così, benché il brevetto U.S.A. 3 870 790 si riferisca a Methocel HG e l'attuale invenzione si riferisca a Methocel E-50, si tratta degli stessi materiali, in quanto il fabbricante ha cambiato la desi-. gnazione nel frattempo.

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L'andamento di rilascio del medicamento attivo dal nuovo veicolo può essere controllato o regolato secondo il particolare medicamento e l'effetto terapeutico desiderato. Per una pastiglia o una compressa sublinguale l'andamento di rilascio può variare di circa % ora a 4 ore. Per compresse somministrate per bocca, la velocità di rilascio può essere di 4-8 ore o 8-10 ore, a piacere, e ciò è stato confermato coi raggi X, con solfato di bario, osservando la mobilità e la disintegrazione della compressa man mano che scende nel tratto intestinale. Per supposte vaginali e rettali, i campi dell'andamento di rilascio vanno da 12 a 36 ore, benché naturalmente possano essere inferiori quando indicato. Si possono assicurare andamenti di rilascio prestabiliti con caratteristiche di attendibilità e costanza insolite. Ciò spesso è molto importante dal punto di vista medico, specialmente nel trattamento di pazienti che hanno malattie coronarie, come angina pectoris per esempio con nitroglicerina, o problemi affini di disturbi circolatori o di condizioni anormali della pressione del sangue o di schizofrenia depressiva psicotropica/maniaca. La presente invenzione è in particolarmente importante anche nel trattamento di condizioni come tessuti ulcerati o lesioni della mucosa ed altre condizioni che provengono da iper-acidità locale o disfunzione metabolica nel sistema fisiologico. Perciò, la presente invenzione è di natura molto versatile e adattabile che le impartisce un ampio ambito di applicazione e di impiego finale.

Quanto precede è esemplificativo di composizioni e prodotti che rispondono alla presente invenzione, ma s'intende che essi sono illustrativi e non limitativi, in quanto molti ingredienti di vari tipi possono essere impiegati nel nuovo veicolo a rilascio prolungato purché siano assorbibili nel sangue o nei tessuti dal tratto intestinale generale, ecc. La presente invenzione è pure intesa a proteggere altre forme di presentazione o forme per l'applicazione di ingredienti a rilascio sostenuto, per esempio supposte vaginali e rettali. Le pastiglie e le compresse agiscono in particolare sulle regioni orale, orofaringea e faringea. Il dosaggio totale è regolato dalle considerazioni mediche usuali o da direttive del medico e, quando si incorporano nella forma di dosaggio unitario dosi sufficientemente grandi di medicamento attivo, si ottengono azioni sistemiche come pure locali tali da superare o controllare la condizione patologica o il disturbo che si tratta.

La presenza di un agente stabilizzante nel veicolo orale, tende ad impedire cambiamenti indesiderati dei tenori di carbonile e carbossile durante la spedizione e il magazzinaggio. Si può aggiungere un agente riducente, come ascor-bilstearato o palmitato o sodiometabisolfito, al materiale che forma il veicolo per inibire l'ossidazione. L'agente stabilizzante o riducente è aggiunto, di solito, dopo che l'idrossipropilmetilcellulosa è stata sottoposta al trattamento di idro-lisi-ossidazione, in una concentrazione da 0,1-1,0% del peso del materiale che costituisce il veicolo.

Nella valutazione dei farmaci incorporati nel sistema di veicolo orale o base della presente invenzione è importante comprendere i fattori che influiscono sull'assorbimento e l'efficacia terapeutica di prodotti farmaceutici presenti nelle composizioni corrispondenti. In circostanze usuali, la disintegrazione di una compressa in piccole particelle nei fluidi gastro-intenstinali accelera la dissoluzione per il notevole aumento dell'area superficiale del medicinale. Di conseguenza l'assorbimento è più rapido e la durata dell'azione terapeutica dipende principalmente dalla velocità di assorbimento. La velocità e l'entità dell'assorbimento del farmaco possono così influire sulla durata d'azione e sull'efficacia della terapia col farmaco. Ne segue che quanto più rapido è l'assorbimento tanto più presto si raggiunge il livello di picco del farmaco, ma se l'assorbimento è troppo lento, la sua concentrazione nel sangue e nei tessuti non può raggiungere mai livelli terapeutici. Dopo l'assorbimento si verifica una caduta della concentrazione che dipende in gran 5 parte dall'eliminazione e/o dal metabolismo.

I medicamenti o farmaci incorporati nel sistema dèi veicolo «Synchron», come si indica la base del veicolo, sono in grado di raggiungere e mantenere una concentrazione costante del farmaco nel sangue o nei tessuti. Un oggetto della to presente invenzione nell'uso di questi preparati consiste nel ridurre la frequenza di dosaggio o posologia così da rendere la terapia semplice e conveniente e da migliorare la condiscendenza del paziente. Inoltre, mantenendo una concentrazione del farmaco nel plasma ragionevolmente costante, 15 si evita un picco eccessivo o prematuro e si riducono gli effetti collaterali, che possono essere associati con concentrazioni di picco del farmaco. Inoltre, è molto più probabile che una concentrazione più uniforme del farmaco nel sangue e nei tessuti sia seguita parallelamente da un effetto 20 farmacologico e una risposta più uniformi. Essendo la dissoluzione il principale passo limitativo della velocità nell'assorbimento del farmaco, la velocità di soluzione del farmaco dalla forma di dosaggio nei fluidi circostanti, nel sito di assorbimento, è regolata dalle variazioni chimiche indotte du-25 rante la produzione del sistema di veicolo «Synchron». Col sistema di veicolo «Synchron» il farmaco può, inoltre, essere rilasciato in un sito specifico ad una velocità uniforme, indipendentemente dal pH ambientale, dando luogo così a concentrazioni costanti del farmaco nei tessuti. I farmaci 30 incorporati nel sistema di veicolo «Synchron» tendono ad essere assorbiti completamente, ma più lentamente e sono formulati in modo da mantenere il livello terapeutico efficace del particolare farmaco e da produrre ima risposta prolungata ed una minore eliminazione di farmaco non as-35 similato.

I dati di assorbimento possono essere determinati ed espressi come percentuale cumulativa della dose assorbita riferita al tempo, o analizzati ulteriormente così da derivarne un'informazione sulla cinetica del processo di assorbimento. 40 Di solito si fissa l'eliminazione totale di un farmaco (o medicinale) dal corpo.

Allora l'area totale sotto alla curva di concentrazione nel plasma-tempo è proporzionale alla dose assorbita e indipendente dalla velocità di assorbimento. L'analisi dell'area 45 forma la base per la valutazione e il confronto dell'entità di assorbimento quando la stessa dose è somministrata in forme di presentazione differenti o per differenti vie di somministrazione o in sistemi di veicolo diversi. Il sistema di veicolo «Synchron» ha l'ulteriore vantaggio, in confronto 50 ad altri veicoli a rilascio prolungato disponibili, impiegati in varie forme di presentazione, di non rilasciare il farmaco in un'azione di eliminazione rapida (scarica) e di prevenire il pericolo potenziale di sovradosaggio se tutta la droga fosse rilasciata ad un tempo e fosse assorbita rapidamente. Il me-55 todo per determinare la dose sostenuta per il sistema di veicolo secondo la presente invenzione può essere espressa dalla formula:

D X 0,693 X SV/L1/2

60 in cui D è la dose terapeutica normale, SV rappresenta il numero di ore durante il quale si desidera estendere la durata dell'azione, ed L1/2 è la semi-vita o periodo di vita medio del farmaco. La differenza principale tra l'uso del sistema di veicolo Synchron e altri veicoli a rilascio soste-65 nuto è che la dissoluzione del veicolo non dipende dal pH o dall'attività enzimatica dei fluidi intestinali. È possibile predeterminare l'azione in sito tramite la concentrazione del veicolo nella forma di presentazione.

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Claims (14)

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1. Materiale base di supporto atto a combinarsi con un medicamento ad azione terapeutica per formare un composto terapeutico a liberazione protratta, in cui il materiale base di supporto consistente di idrossipropilmeülcellulosa o d'un miscuglio di idrossipropilmetilcellulosa e sino a 30 % di etilcellulosa o 30% di carbossimetilcellulosa sodica o ambedue, il tenore carbonilico vari tra 0,2 e 3,0 grammi/100 grammi, e quello carbossilico tra 0,37 e 2,6 grammi/100 grammi.

2. Materiale base secondo la rivendicazione 1, comprendente inoltre un agente stabilizzante di riduzione atto ad impedire un eccesso di ossidazione continuata.

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RIVENDICAZIONI

3. Materiale base secondo la rivendicazione 2, in cui l'agente stabilizzante di riduzione sia selezionato da un gruppo comprendente Io stearato ascorbilico, il palmitato ascorbico ed il metabisolfito sodico.

4. Procedimento per la preparazione del materiale base secondo la rivendicazione 1, in cui il materiale sia sottoposto ad idrolisi ed ossidazione fintanto che il tenore carbonilico non vari tra 0,2 e 3,0 grammi/100 grammi e quello carbossilico tra 0,37 e 2,6 grammi/100 grammi.

5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il materiale base di supporto sia sottoposto successivamente ad idrolisi ed ossidazione.

6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il materiale base di supporto sia sottoposto contemporaneamente ad idrolisi ed ossidazione.

7. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il materiale base di supporto sia sottoposto ad idrolisi a mezzo di umidificazione in una camera a temperatura ambiente o superiore fintanto che l'umidità della camera non raggiunga almeno l'85% e tale umidità sia mantenuta per almeno 12 ore.

8. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il materiale base di supporto sia sottoposto ad idrolisi mescolandolo con acqua e riscaldando ad una temperatura tra 30 e 100°C per almeno 12 ore.

9. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui il materiale base di supporto sia sottoposto ad ossidazione a circa 30°-50°C alla presenza di ossigeno o d'una corrente d'aria per un periodo di tempo sufficiente ad ottenere i valori desiderati di carbonile e di carbossile.

10. Procedimento secondo la rivendicazione 6, in cui il materiale base di supporto sia sottoposto contemporaneamente ad idrolisi ed ossidazione mediante un trattamento con aria od ossigeno contenente un quantitativo sufficiente d'acqua a temperatura elevata.

11. Composto terapeutico sagomato e compresso a liberazione protratta, comprendente un medicamento ad azione terapeutica ed il materiale base di supporto, secondo la rivendicazione 1.

12. Composto secondo la rivendicazione 11, in cui il composto sagomato sia formulato quale dose unitaria.

13. Composto secondo la rivendicazione 11, comprendente inoltre un agente stabilizzante riducente atto ad impedire l'ossidazione eccessiva.

14. Composto secondo la rivendicazione 13, in cui l'agente stabilizzante di riduzione sia lo stearato ascorbilico, il palmitato ascorbilico o il metabisolfito sodico.