CH651541A5 - Phenylalkylamine und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Phenylalkylamine und diese enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH651541A5
CH651541A5 CH7800/81A CH780081A CH651541A5 CH 651541 A5 CH651541 A5 CH 651541A5 CH 7800/81 A CH7800/81 A CH 7800/81A CH 780081 A CH780081 A CH 780081A CH 651541 A5 CH651541 A5 CH 651541A5
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Helmut Dr Pieper
Gerd Dr Krueger
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Juergen Dr Daemmgen
Willi Dr Diederen
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phenylalkylamine der Formel I
a - ch r n deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate 65 und ihre optischen Antipoden, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditions-salze mit anorganischen oder organischen Säuren und diese enthaltende Arzneimittel.
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Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf.
In der obigen Formel I bedeuten
Ri eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Al-kanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann,
R2 und r3, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Rs ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Araikylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymethylengruppe und
B eine Gruppe der Formeln r
e wobei
Rö ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Al-kylsulfenyl- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Re und R7 zusammen die Methylendioxygruppe,
Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe,
n die Zahl 1 oder 2 und
E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn A eine Methylen- oder Äthylengruppe und/oder Ri eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Hydroxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und/oder R2 eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder R3 ein Fluoratom und/oder
R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder
Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Araikylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder
R6 ein Fluor- oder Chloratom, eine Alkylsulfenyl- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Äthylengruppe oder auch, wenn A die Methylengruppe darstellt,
eine Gruppe der Formel Rs I
— CH — CH2 -, in der R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
Für die bei der Definition der Reste Ri bis R9 und E zuvor erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für Ri die der Hydroxy-, Amino-, Methylamino-, Äthyl-amino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Benzylamino-, 1-Phe-nyläthylamino-, 2-Phenyläthylamino-, 3-Phenylpropylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Diisopropyl-amino-, Dibenzylamino-, Di-(2-Phenyläthyl)-amino-, Di-(3--Phenylpropyl)-amino-, Methyl-äthylamino-, Methyl-propyl-amino-, Methyl-isopropylamino-, Äthyl-isopropylamino-, Methyl-benzylamino-, Äthyl-benzylamino-, Propyl-benzyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, For-mylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Methoxycarbonyl-amino-, Äthoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino- oder Isopropoxycarbonylaminogruppe,
für R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils die des Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, der Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe oder für R2 oder R3 auch die des Wasserstoffatoms,
für R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, jeweils die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylgruppe,
für R5 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Cyclo-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Allyl-,
Crotyl-, Pentenyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl- oder 4-Phenylbutylgruppe,
für R6 die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Iso-propoxy-, Methylsulfenyl-, Äthylsulfenyl-, Methylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Benzyloxy-, 2-Phenyläthoxy- oder 3-Phenyl-propoxygruppe,
für R7 die des Wasserstoffatoms, der Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder für R6 und R7 zusammen die der Methylendioxygruppe,
für R9 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für E die der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pen-tylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1-Äthyl-n-propylen-, 1-Propyl-n--propylen-, 1,1-Dimethyl-n-propylen-, 1,1-Diäthyl-n-propylen-, 1,1-Dipropy 1-n-propylen-, 1-Methyl-l-äthyl-n-propylen-, 1--Methyl-1 -propyl-n-propylen-, 1 -Äthyl-1 -propyl-n-propylen-, 1-Methyl-n-butylen- oder 1-Methyl-n-pentylengruppe in Betracht.
Hierbei weisen die Verbindungen der Formel I, in der Ri eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe,
R3 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyangruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rj ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine
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65
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Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Cyclopropylgruppe,
A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymethylengruppe und
B eine Gruppe der Formeln
8
-ch-(ch2)n-d
E die n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl-n--propylen-, n-Butylengruppe oder, wenn Ri die Äthoxycarbonylaminogruppe und/oder R.2 die Cyangruppe und/oder R.3 ein Fluoratom und/oder
Rs eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt, auch die Äthylengruppe,
Rs ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellen.
Die Phenylalkylamine der Formel I können nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Reduktion einer Verbindung der Formel II
bedeuten, wobei
Rg, D und n wie eingangs erwähnt definiert sind,
Rö ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy-, Methylsulfenyl- oder Methyl-sulfinylgruppe,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe oder Rs und R7 zusammen eine Methylendioxygruppe und
E die n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl-n--propylen- oder n-Butylengruppe oder, wenn A die Methylen- oder Äthylengruppe und/oder Ri eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und/oder
R2 eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder R3 ein Fluoratom und/oder
R5 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen, die Äthylengruppe bedeuten, besonders günstige Eigenschaften auf.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten Formel I sind jedoch diejenigen, in der
Ri eine gegebenenfalls durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder die Cyangruppe,
R3 ein Fluor- oder Chloratom oder die Cyangruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
Rs ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe,
A die Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine Gruppe der Formel
30
x - n
20
b
(Ii),
in der
Ri bis R3, R5 und B wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formeln
R4
— CO — CH
OH
I
CH O-Acyl
R4
CH
I
— CH — CO -,
— CH2 — CO -,
z r4
CH — CH
oder
R4 I
CH2 — CH - darstellt, wobei R4 wie einbedeuten, wobei
Z I
— CH -gangs definiert ist,
55 Acyl eine organische Acylgruppe wie die Acetyl-, Propionyl-oder Benzoylgruppe und
Z eine reduktiv abspaltbare Gruppe wie ein Brom- oder Jodatom oder einen Kohlensäureesterrest wie die Methoxycar-bonyloxy- oder Äthoxycarbonyloxygruppe bedeuten. 60 Die Reduktion wird je nach Bedeutung des Restes X in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Isopropanol, Trifluoressig-säure, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydro-furan/Wasser, Dioxan oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, 65 zweckmässigerweise mit einem Hydrid, mit Aluminiumisopro-pylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen —20°C und der Siede-
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temperatur des Reaktionsgemisches, z.B. Bei Temperaturen zwischen —20°C und 100°C, durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der A die Hydroxymethylengruppe darstellt, wird zweckmässigerweise die Reduktion beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Di-äthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen —20° und 50°C, die Reduktion mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol bei Siedetemperatur und unter Abdestillieren des gebildeten Acetons, die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar, und die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit aktiviertem metallischen Aluminium und Wasser oder mit Zink und Salzsäure, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Bedeutet X hierbei in einer Verbindung der Formel II die -CO-chr4-Gruppe, so wird die Umsetzung zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol/ Wasser, Äthanol/Wasser oder Isopropanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als
O-Acyl I
Lösungsmittel, oder X die — CH — CO-Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem'Hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, z.B. mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, zweckmässigerweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der A die Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, wird zweckmässigerweise die Reduktion mit einem Hydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Pyridin--Boran in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Trifluoressigsäure oder Hexa-methyl-phosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Bedeutet X hierbei in einer Verbindung der Formel II die -CH2-CO-Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder X die Hydroxyäthylengruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit Pyridin-Boran in Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 25 und 100° C durchgeführt, wobei die Reaktionskomponenten zweckmässig erweise bei niederen Temperaturen, z.B. bei —10°C, zusammengegeben werden, oder X eine Z R4 Z R4
i I I I
— CH — CH- oder — CH — CH2 — CH-Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol, Hexamethyl-phosphor-säuretriamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C durchgeführt.
b) Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Carbonylverbindung der Formel III
für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe der Formel
K — L
(III),
in der
K ein Sauerstoffatom, das zwei benachbarte Wasserstoffatome im Alkylteil des Restes L ersetzt, bedeutet,
L die für B oder mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die r4
I
ch - a darstellt, wobei
Ri bis R4 wie eingangs definiert sind und A' die Carbonyl-, Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, oder deren Aldehyd-Hydrat mit einem 20 Amin der Formel IV
M
H — N :
(IV),
in der
M und Q, die verschieden sind, die für B und R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder einer der Reste M oder Q die Gruppe der Formel r;
- ch - a,
40
darstellt, wobei
45 Ri bis R4 und A wie eingangs definiert sind, und einem Reduktionsmittel.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder 50 Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen —20 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C, durchgeführt. Als Reduktionsmittel kommt hierbei ein komplexes Metallhydrid oder katalytisch angeregter Wasserstoff in Betracht.
55 Wird die Umsetzung mit einem sekundären Amin der Formel IV durchgeführt, so wird diese jedoch vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und mit Natriumcyanborhydrid bei pH < 7, z.B. bei pH 6-6,5 und anschliessend mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur durchgeführt. 60 Wird die Umsetzung mit einem primären Amin der Formel IV durchgeführt, so wird die im Reaktionsgemisch gebildete Schiff'sche Base vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Was-65ser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen —20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff
7
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in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney--Nickel oder Raney-Kobalt, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.
Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd und Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV, in der Ri eine Amino- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und einer Carbonylverbindung der Formel III, in der L die Bedeutung für Rs besitzt, durchgeführt, so kann diese insbesondere bei Verwendung eines entsprechenden Überschusses alkyliert werden.
c) Abspaltung eines oder mehrerer Schutzreste von einer Verbindung der Formel V
Aw - CH - N '
(V),
-CH-(CH2)n-D
oder
Als Schutzreste kommen beispielsweise Acylreste wie die Äthoxycarbonyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe oder die Benzylgruppe und für A" die Acetyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-s gruppe in Betracht.
Die Abspaltung eines der obengenannten Acyl- und/oder Alkoxycarbonylreste erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart io einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt vorzugsweise 15 hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtempe-2o ratur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der einer der Reste R2 oder R3 ein Wasserstoffatom darstellt: Enthalogénierung einer Verbindung der Formel VI
25
Hai in der
R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind,
Ri' die für Ri eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe darstellt,
A" die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxymethylengruppe darstellt,
Rs' die Für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt und
B' die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe der Formeln
8
%
A - CH - N
B
(VI),
in der
40 Ri, R3 bis R5, A und B wie eingangs definiert sind und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Die Enthalogenierung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zweckmässigerweise mit Triphenylphosphin in Benzol oder Toluol, mit Wasserstoff in Methanol, Äthanol, Essig-45 ester oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-diäthoxy-aluminium-hydrid in Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol. Je nach der verwendeten Methode wird die Reaktion bei Raumtemperatur 50 oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 60° und 150°C, und bei Normaldruck oder mässigem Überdruck durchgeführt; bei Anwendung von Raney-Nickel oder Palladium/Kohle beispielsweise erfolgt die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck. 55 e) Alkylierung einer Verbindung der Formel VII
A - CH - N
darstellt, wobei
Rs, D, E und n wie eingangs definiert sind und Ré' und R7', die gleich oder verschieden sein können, die für Rö und R7 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder durch Schutzreste geschützte Hydroxygruppen darstellen, wobei mindestens einer der Reste Ri', A", R5' und/oder B' einen der obengenannten Schutzreste darstellen bzw. enthalten muss.
V
B"
(VII),
in der
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8
Ri bis R4 und A wie eingangs definiert sind,
R5" die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom und
B" die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, wobei falls R5" kein Wasserstoffatom darstellt, mindestens einer der Reste Rö oder R7 eine Hydroxygruppe oder Ri eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe zusätzlich durch einen Phenylrest substituiert sein kann, darstellen muss.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Wasser/ Methanol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder Dimethylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel wie Me-thyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Diäthylsulfat, Benzyl-bromid, 2-Phenyläthylbromid oder Methyl-p-toluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kaliumcarbonat zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen —10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Formaldehyd/Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Natriumcyanborhydrid bei pH < 7, z.B. bei pH 6-6,5, in einem Lösungsmittel wie Wasser/ Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Des weiteren kann die Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe mit einem entsprechenden Diazoalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Ri eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe und R5 kein Wasserstoffatom darstellt:
Acylierung einer Verbindung der Formel VIII
a - ch - n h2n in der
R2 bis r5, A und B wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IX
Y —CO
Rh
(IX),
in der
Rio ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Y eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, ein Nitrophenylrest, eine Imidazolylgruppe oder einen Rest der Formel -O-cor10 darstellt.
Die Umsetzung wird beispielsweise mit Acetylchlorid, Acet-anhydrid, Propionsäureanhydrid oder einem entsprechenden Chlorameisensäureester, z.B. Chlorameisensäureäthylester, welcher gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Wasser/Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin oder Pyridin, wobei eine tertiäre organische Base gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kann, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugs-1 weise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der D eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt:
Oxidation einer Verbindung der Formel X
A - CH - H
• CH - lCH2)n - SO„.
/
(X),
in der
Ri bis Rs, A und n wie eingangs definiert sind und m die Zahl 0 oder 1 darstellt.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, 30 z.B. in Wasser, Wasser/Pyridih, Äthanol, Methanol, Aceton, Eisessig, Ameisensäure, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen —80° und 100°C durchgeführt.
35 Zur Herstellung einer Sulfinylverbindung der Formel I wird die Oxidation zweckmässigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20° C oder in Aceton bei 0 bis 60° C, mit einer Per-40 säure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50° C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Chloroform bei —20 bis 60°C, mit Natriummeta-perjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 25° C. Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der Formel I wird 45 die Oxidation zweckmässigerweise mit einem bzw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60° C, mit einer Persäure wie Perameisensäure 50 oder m-Chlor-perbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.
h) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der D 55 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R5 kein Wasserstoffatom darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der Formel XI
A1" - CH - N
CH - - V (xa in der
Ri bis R5, Rs und n wie eingangs definiert sind,
9
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V eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, z.B. ein Chlor-, Bromoder Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyl-oxygruppe, und
A'" die Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, mit einer Verbindung der Formel XII
D'
7
in der
Rö und R7 wie eingangs definiert sind und
D' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder deren Alkali- oder Erdalkalisalz.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethyl-sulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Na-triumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat bei Temperaturen zwischen —10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen —10 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I, welche ein, zwei oder drei optisch aktive Kohlenstoffatome enthält, kann anschliessend in ihre optisch aktiven Antipoden, ihre diastereomeren Racemate sowie in die optischen Antipoden derselben nach konventionellen Methoden getrennt werden.
Die Spaltung eines Racemats einer Verbindung der obigen Formel I erfolgt vorzugsweise über eine fraktionierte Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z.B. der Di(—)-Weinsäure, L( + )-Wein-säure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsäure, ( + )--Kampfer-10-sulfonsäure, L(—)-Äpfelsäure, L( + )-Mandel-säure, d-a-Bromkampfer-7r-sulfonsäure oder 1-Chinasäure und anschliessende Freisetzung der jeweiligen optisch aktiven Base. Die Racematspaltung kann jedoch auch durch Säulenchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, z.B. an Acetylcellulose, erfolgen.
Die Reindarstellung der diastereomeren Racemate erfolgt beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder Säulenchromatographie an einem inerten Träger.
Ferner kann eine Verbindung der Formel I anschliessend ge-wünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II bis XII sind teilweise neu. Man kann sie nach an und für sich bekannten Verfahren erhalten.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der Formel II, in der X eine -CO-CHR4-Gruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden a-Halogen-ketons mit einem entsprechenden Amin und eine Verbindung der Formel II, in der X die -CH2-CO-Gruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden Phenylessigsäure-Derivates mit einem entsprechenden Amin.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel
III, in der A' die Carbonylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom darstellt, erhält man beispielsweise durch Selendioxid-Oxida-tion eines entsprechenden Acetophenons bzw. eine Verbindung der Formel III, in der A' eine Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, durch Überführung einer entsprechenden Hydroxy-verbindung in eine entsprechende Halogenverbindung bzw. durch Acylierung einer entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden w-Phenylalkylhalogenids mit einem entsprechenden Amin.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formeln VI, VII und VIII erhält man beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Carbonsäureamids oder Aminoaceto-phenons.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel
X erhält man beispielsweise durch Alkylierung einer entsprechenden Mercapto-Verbindung und gegebenenfalls anschliessende Oxidation.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel
XI erhält man beispielsweise durch Alkylierung eines entsprechenden Phenylalkylamins.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen bei einer geringen akuten Toxizität und bei geringen Nebenwirkungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine antiarrhythmische und/oder cardiotonische Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl] -amino] -äthanol,
B = l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol,
C = l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl--propyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid,
D = l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol,
E = N-[l-Methyl-2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-amin-hydrochlorid,
F = N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-isopropylamin,
G = N-[3-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-N-[2-(3,5-dichlor-4-iso-propylamino-phenyl)-äthyl] -isopropylamin und
H = N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4--methoxy-phenyl)-butyl]-methylamin auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:
1. Messung des Kontraktilitätsparameters dp/dtmax bzw. der Herzfrequenz an narkotisierten Katzen Männliche und weibliche Katzen mit einem Gewicht von ca. 2-4 kg wurden mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert, und zur Aufrechterhaltung der Narkose wurde Pentobarbital-Natrium (8 mg/kg/h) kontinuierlich infundiert.
Die Tiere atmeten spontan.
Die Körpertemperatur wurde mit einem Heizkissen und einem Thermostaten bei 38 °C gehalten.
Der Druck im linken Herzventrikel wurde mit einem über die rechte Aorta in die linke Herzkammer vorgeschobenen Druckaufnehmer (Miliar PC 350) erfasst und aus dem Drucksignal die Druckanstiegsgeschwindigkeit dp/dt mit einem Differenzierer kontinuierlich bestimmt.
Die Herzfrequenz wurde mit einem Grass-Tachographen (Modell 7P4) kontinuierlich gemessen. Als Triggersignal wurde entweder ein EKG oder die linksventrikuläre Druckkurve verwendet. Die Registrierung der Parameter erfolgte auf einem Grass-Polygraphen.
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Alle Substanzen wurden als Lösung (Wasser oder Polyäthy-lenglykol 200) in eine V. saphena injiziert. Die Dosis betrug jeweils 0,3 mg/kg i.v.
Es wurde die maximale Wirkung und die Zeit nach der Applikation angegeben bis zu der die Wirkung auf die Hälfte des Maximaleffektes zurückgegangen ist.
Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte:
Tabelle I:
Substanz
<7o Steigerung von
Halbwertzeit
dp/dtmax in Minuten
A
+ 93
38
B
+ 124
> 140
C
+ 83
112
D
+ 105
> 100
Tabelle II:
Substanz % Senkung der Halbwertzeit
Herzfrequenz in Minuten
E — 27 39
F — 17 150
G — 13 >90
H — 14 > 52
2. Akute Toxizität
Männliche und weibliche Mäuse mit einem Gewicht von ca. 20 g erhielten eine Gabe der jeweiligen Prüfsubstanz in eine V. saphena (0,1 bzw. 0,2 ml/10 g Körpergewicht) bzw. in den Magen. Nach einer Beobachtungszeit von 14 Tagen wurde die LD50 nach der Methode von Lichtfield und Wilcoxon bestimmt:
Substanz
LD50 mg/kg
i.v.
p.o.
A
19
> 100
C
32
250
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen. So eignen sich die Verbindungen, welche positiv inotrop wirken, insbesondere zur Behandlung der Herzinsuffizienz, und die Verbindungen, die die Herzfrequenz senken, insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und von koronaren Herzerkrankun-gen.
Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungen wie Dragées, Tabletten, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Ampullen oder Tropfen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich, 5 bis 75 mg, vorzugsweise jedoch 10 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-methylaminoj-äthanol
Zu einer Lösung von 3,45 g (9 mMol) 4'-Amino-3'.5'-di-
chlor-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-me£hy]amino]-aceto-phenon in 40 ml Methanol und 15 ml Wasser werden 0,5 g (13,5 mMol) Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Der pH-Wert wird dabei mit 2 n Salzsäure zwischen 3 und 6 gehalten. Nach erfolgter Zugabe wird 30 Minuten nachgerührt und am Rotationsverdampfer die Lösung eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 2 n Ammoniaklösung verteilt. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey u. Nagel 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und das erhaltene Öl im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
oh
3610 cm"1
nh2
3400 + 3490
ch2
2850 + 2940
och3
2830 cm"1
N-Alkyl
2800 cm"1
c=c
1610 cm1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,23)
280 nm (0,08)
300 nm (0,08)
Beispiel 2
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyI)--methylaminoj-äthanol-hydrochlorid
10 g (0,035 Mol) 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-aceto-phenon, 6,7 g (0,036 Mol) N-(3-Phenyl-propyl)-methylamin--hydrochlorid und 10,5 ml (0,075 Mol) Triäthylamin werden zu 250 ml Methylenchlorid gegeben. Diese Mischung wird 6 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand, bestehend aus rohem 4'-Amino-3*,5'-dichlor-2-[N-(3-phenyl--propyl)-methylamino]-acetophenon wird in 100 ml 90%igem Äthanol gelöst. Unter Rühren und Aussenkühlung mit Wasser gibt man portionsweise 5 g Natriumborhydrid zu. Man lässt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen und zerstört überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid--Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter Vakuum eingeengt. Der gelbliche ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid : Essigester = 4 : 1 als Elutionsmittel über Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und so lange mit Äther versetzt, bis Kristallisation eintritt. Man erhält ein farbloses kristallines Produkt.
Schmelzpunkt: ab 85°C (unter Sinterung).
Beispiel 3
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-phenyl)--l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol
Zu einer eiswassergekühlten Lösung von 0,1 Mol 4'-Amino--3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]--methylaminoj-acetophenon in 300 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser werden 0,2 Mol Natriumborhydrid unter Rühren portionsweise hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und nach Ansäuern
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mit 2 N Salzsäure das Tetrahydrofuran am Rotationsver-dampfer abdestilliert. Der erhaltene wässrig-salzsaure Rückstand wird nach Zugabe von 8,5 N Ammoniak bis zur basischen Reaktion 2 x mit je 250 ml Äther extrahiert, anschliessend die Ätherauszüge 2x mit je 75 ml Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der erhaltene Eindampfrückstand über Kieselgel 60 (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh, ASTM) gereinigt. Als Elutionsmittel wird ein Gemisch aus Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1 verwendet. Der nach Fraktionierung und Einengen am Rotationsverdampfer erhaltene Eindampfrückstand kristallisiert nach Animpfen. Das Rohkristallisat wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und liegt als 1 : 1-Gemisch der diastereomeren Racemate vor.
Schmelzpunkt: 112-115°C.
Beispiel 4
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol
0,02 Mol l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol werden in 22 ml 1 N Natronlauge sowie 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und Eiswasserkühlung tropfenweise 0,022 Mol Dimethylsulfat hinzugegeben und die Reaktionslösung nach Zugabe von 50 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden 100 ml Äther hinzugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml 0,5 N Natronlauge, 3 x mit je 75 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der erhaltene Eindampfrückstand über Kieselgel 60 (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh, ASTM) mit Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene ölige Eindampfrückstand wird im Vakuum über Schwefelsäure von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene Öl liegt als 1 : 1-Gemisch der diastereomeren Racemate vor.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3200 - 3500 cnr1 breit
(unter NH2) NH2 3480 + 3390 cm"1
CH2 2930, 2850 cm"1
OCH3 2830 cm1
N-Alkyl 2800 cm-1
C = C 1580,1510,1485 cm"1
C = C + NH2 Deformation 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,27)
280 nm (0,08)
300 nm (0,08)
Beispiel 5
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3--(4-methoxy-phenyl)-propylJ-aminoJ-äthanol
In eine Lösung von 1,16 g (0,01 Mol) Selendioxid in 12 ml Dioxan und 0,7 ml Wasser werden bei 60°C unter Rühren 0,5 g Celite und anschliessend 2,5 g (0,01 Mol) 4'-Äthoxycarbonyl-amino-3'-cyan-5'-fluor-acetophenon portionsweise eingetragen. Anschliessend wird 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann vom Ungelösten abfiltriert. In die so dargestellte Lösung von 4'-Äthoxy-carbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-phenyl-glyoxal werden nach Abkühlen und Aussenkühlung mit Eis 2,01 g (0,01 Mol) 3-(4-Methoxy-phenyl)-propylamin-hydrochlo-rid und 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin, gelöst in 12 ml Äthanol, getropft. Die das rohe 4'-Äthoxycarbonylamino-3 '-cyan--5'-fluor-phenyl-glyoxyliden-3-(4-methoxy-phenyl)-propylamin enthaltende Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, engt unter Vakuum auf ein kleines Volumen ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1 als Elutionsmittel über 200 g Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingedampft. Man erhält ein farbloses kristallines Produkt.
Schmelzpunkt: 111-112°C.
Beispiel 6
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3--(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
In eine Lösung von 6,6 g (0,06 Mol) Selendioxid in 60 ml Dioxan und 2 ml Wasser werden bei 60°C unter Rühren 15 g (0,06 Mol) 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-aceto-phenon portionsweise eingetragen. Anschliessend wird 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, danach mit 100 ml Tetrahydrofuran verdünnt und vom Ungelösten abfiltriert. Zu der so dargestellten Lösung von 4'-Äthoxycarbonylamino-3'--cyan-5'-fluor-phenylglyoxal werden nach Abkühlen bei Raumtemperatur 10,7 g (0,06 Mol) N-[3-(4-Methoxy-phenyl)-propyl]--methylamin, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 8 g (0,13 Mol) Natrium-cyanborhydrid, wobei die Lösung durch tropfenweise Zugabe von 2 n-Salzsäure bei pH 6 gehalten wird. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, versetzt mit 5 g Natriumborhydrid und lässt erneut 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird mit Essigester als Elutionsmittel über 700 g Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und das erhaltene Öl im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
oh
3600 cm"1
nh
3400 cm"1
ch2
2930 cnr1
OCH3
2830 cm"1
N-Alkyl
2800 cm"1
cn
2220 cm"1
nhcooc2h5
1735 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
228 nm (Schulter; 0,19)
240 nm (Schulter; 0,12)
285 nm (0,06)
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
223 nm (Schulter; 0,39)
253 - 265 nm (Schulter; 0,1)
318 nm (0,06)
Beispiel 7
N-[2-(4-Amino-3-brom-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamin-dihydrochlorid
2,9 g (0,077 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Hierzu wird eine Lösung von 14,4 g (0,031 Mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-N--methyl-phenylessigsäureamid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Anschlies-
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send wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Mit Essigester und Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt und so lange 10 n Natronlauge zugetropft, bis das anorganische Material als Granulat ausfällt. Die überstehende Tetrahydrofuranphase wird abdekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Mit Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 als Elutionsmittel wird über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in wenig absolutem Äthanol gelöst .und mit äthanolischer Salzsäure unter Zusatz von Äther das kristalline Dihydrochlorid hergestellt.
Schmelzpunkt: 168-171°C (Zers.).
Beispiel 8
N-[2-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamin
2,9 g (0,077 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert. Hierzu wird eine Lösung von 15,0 g (0,031 Mol) 4-Amino-3,5-dibrom-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-N-methyl--phenylessigsäureamid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Anschliessend wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Mit Essigester und Wasser wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt und so lange 10 n Natronlauge zugetropft, bis das anorganische Material als Garnulat ausfällt. Die überstehende Tetrahydrofuranphase wird abdekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Mit Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 als Elutionsmittel wird über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Öl wird im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2
3380 + 3470
N-Alkyl
2790 cm"1
OCHj
2830 cm"1
aliphat. CH2
2850 + 2930
C = C
1610 cm-1
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 246 nm (0,24) 281 nm (0,08) 305 nm (0,09)
Beispiel 9
N-[2-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-äthylJ-N-[3-(4--methoxy-phenyl)-propyl]-methylamin
6,6 g (0,014 Mol) l-(Äthoxycarbonyloxy)-l-(4-amino-3--chlor-5-cyan-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]--methylamino]-äthan werden in 70 ml Isopropanol gelöst und mit 5,5 g (0,14 Mol) Natriumborhydrid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt und in 100 ml Wasser aufgenommen. Mit 50 ml 2 n Salzsäure wird das überschüssige Natriumborhydrid-zerstört. Anschliessend wird mit 100 ml 2 n Ammoniak wieder basisch gestellt und zweimal mit 150 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid : Methanol = 19 : 1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingedampft, und das erhaltene Öl wird im Vakuum bei 40ÖC von Lösungsmittelresten befreit.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3400 + 3500 cm"1
N-Alkyl 2800 cm-1
aliphat. CH2 2860 + 2940 cm"1
aromat. C = C 1600 cm-1
NH2-Deformation 1625 cm"1 UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,23)
278 nm (0,06)
330 nm (0,13)
Beispiel 10
N-[2-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4--methoxy-phenyl)-propyl]-methylamin
1,3 g (0,0027 Mol) l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[N--[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthyljodid werden in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,25 g (0,004 Mol) Natriumcyanborhydrid und erhitzt anschliessend für 3 Stunden auf 70°C. Nach Abkühlen verdünnt man mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit "Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende ölige Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Der erhaltene ölige Eindampfrückstand wird im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit.
Massenspektrum: gefunden M+ 357/59
Molgewicht: 357,8.
Beispiel 11
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-methylaminoj-äthanol
Eine Lösung von 3,9 g (0,0095 Mol) l-(4-Amino-3-brom-5--fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amino]-äthanol in 50 ml Methanol wird mit 2 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt und im Autoklaven bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,5 bar hydriert. Nachdem die theoretisch berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Die dabei erhaltenen 4 g Öl werden mit Chloroform : Methanol = 19:1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Substanz enthalten, werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Öl wird in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure und Essigester das Hydrochlorid gefällt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Schmelzpunkt: 110°C (Zers.).
Beispiel 12
l-(4-Àthoxycarbonylamino-3-brom-phenyl)-2-[N-[4-(4--methoxy-phenyl)-butyl]-methylamino]-äthanol
Zu einer Lösung von 5,1g (0,0125 Mol) l-(4-Amino-3--brom-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-methyl-amino]-äthanol in 40 ml absolutem Pyridin werden unter Eiskühlung bei 0°C 1,5 ml (0,015 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugegeben. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei + 4°C im Kühlschrank aufbewart. Anschliessend wird das Pyridin am Rotationsverdampfer bei 50° C abdestilliert. Das erhaltene Öl wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey u. Nagel, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert. Die Fraktio5
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IS
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65
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nen, welche die gewünschte Substanz enthalten, werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Öl wird im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
3610 cm"1 3400 cm1 2830 cm"1 2800 cm"1 2860 + 2940 cm"1 1735 cm"1 1610 cm-1
OH NH OCH3 N-Alkyl aliphat. CH2
c=o aromat. C = C UV-Spektrum (Äthanol): X max. 224 nm (0,42) 240 am (0,29) 280 nm (0,04)
Beispiel 13
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamin
0,012 Mol N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3--(4-hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-amin werden in 13 ml 1 N Natronlauge gelöst. Unter Eiswasserkühlung werden der Lösung 0,014 Mol Dimethylsulfat tropfenweise hinzugegeben. Es fällt nach kurzer Zeit das Reaktionsprodukt schmierig aus, das durch Zugabe von 150 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 2 x mit je 150 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des erhaltenen Eindampfrückstandes erfolgte über Kieselgel (Polygosil 60-1525; Macherey u. Nagel) mit Methylenchlorid : Methanol/konz. Ammoniak = 19 : 1 : 0,1. Der ölige Eindampfrückstand wird im Vakuum über Kaliumhydroxid von anhaftenden Lösungsmitteln befreit.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3580 cm"1
NH2 3480 + 3380 cm"1
CH2 2930, 2960, 2850 cm"1
N-Alkyl 2790 cm"1
C = C 1580,1510,1480 cm"1
C = C + NH2 Deformation 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
240 nm (0,26; Schulter)
288 nm (0,08)
301 nm (0,08)
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
241 nm (0,56)
299 nm (0,17)
Beispiel 14
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl-sulfinyl)-äthyI]-methylamino]-äthanol
7,0 g l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy--phenylsulfenyl)-äthyl]-methylamino]-äthanol werden in 100 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,0 g 30%igem Wasserstoffperoxid tropfenweise versetzt. Man rührt über Nacht bei gleicher Temperatur weiter und dampft dann die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Kaliumcarbonat bis zur basischen Reaktion versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Säule: 40 x 200 mm; Kieselgel 60, der Firma E. Merck, Korngrösse: 0,06 - 0,2 mm, Methylenchlorid : Methanol = 50 : 1). Nach dem Eindampfen der gewünschten
35
Fraktionen im Vakuum hinterbleibt die genannte Substanz als
Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3480 cm'1
CH2 2940 cm"1
OCH3 2840 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
C = C 1590, 1510 + 1480 cm"1
S = 0 1040 cm"1 (Schulter)
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,54)
300 nm (0,07; Schulter)
Beispiel 15
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl-sulfonyl)-äthyl]-methylamino]-äthanol
7,0 g l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy--phenylsulfenyl)-äthyl]-methylamino]-äthanol werden, wie in Beispiel 14 beschrieben, in das Sulfinyl-Derivat überführt. Der nach Eindampfen des Dichlormethan-Extraktes erhaltene Rückstand (4,7 g) wird in 100 ml Dioxan und 30 ml Wasser gelöst und mit 4,0 g Magnesiumsulfat versetzt. Unter Rühren fügt man anteilweise 2,5 g pulverisiertes Kaliumpermanganat hinzu. Nach beendeter Zugabe rührt man zwei Stunden weiter und filtriert dann Ungelöstes über Celite ab. Man entfernt das Dioxan im Vakuum und verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser. Der Eindampfrückstand der getrockneten organischen Phase wird zweimal chromatographisch gereinigt (1. Säule: 60 x 300 mm, AI2O3 II neutral, Methylenchlorid : Tetrahydrofuran = 5 : 1; 2. Säule: 35 x 300 mm, Kieselgel 60, der Firma E. Merck, Korngrösse: 0,015 - 0,025 mm, Dichlormethan, 8,5 bar). Nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen im Vakuum hinterbleibt die genannte Substanz als Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3395 + 3480 cm"1
CH2 2940 cm"1
OCH3 2840 cm"1
N-Alkyl 2800 cm'1
C = C 1595, 1520 + 1495 cm"1
S02 1150 + 1315 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
241 nm (0,59)
300 nm (0,09)
Beispiel 16
50 l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-Hydroxy-phenyl)--propyl]-methylamino]-äthanol
9,2 g l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-benzyloxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol werden in 150 ml Me-55 thanol gelöst. Die Lösung wird mit 1 g 5%iger Palladium/ Kohle versetzt und bei Raumtemperatur unter einem Druck von ,5 bar Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft und der 60 , ölige Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 als Elutionsmittel über Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, eingedampft und das erhaltene Öl im Vakuum bei 40°C von Lösungsmittelresten befreit.
65 IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3580 cm"1
NH2 3395 + 3495 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
651 541
14
Beispiel 17
l-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)--butylj-methylaminoj-äthanol
3 g l-(4-Acetamino-3-brom-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamino]-äthanol werden in 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen stellt man mit 10 n Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorid-Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Rotationsverdampfer zur Trockne ein. Das zurückbleibende Öl wird mit Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 als Elutionsmittel über Kieselgel chromatographiert. Aus den Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, erhält man diese durch Eindampfen im Vakuum bei 40°C als Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cnr1
NH2 3380 + 3470 cm"1
N-Alkyl 2800 cm'1
OCH3 2830 cm"1
aliph. CH2 2850 + 2930 cm"1
arom. C = C 1620 cm-1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
224 nm (0,20)
243 nm (0,14)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 18
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90Poigern Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
oh
3590 cm'1
NH2
3400 + 3490
ch2
2850 + 2940
och3
2830 cm'1
N-Alkyl
2800 cm"1
c = N
2210 cm'1
NH2-Deformation
1635 cm"1
aromat. c=c 1
1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 242 nm (0,3) 325 nm (0,14)
Beispiel 19
I-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylaminol-acetophenon und Natriumborhydrid in 80ff/oigem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1 schwach
NH2 3400 + 3480 cm"1
CH2 2850 + 2930 cm"1
C s N 2200 cm"1
C = C 1640 cm-'
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 243 nm (0,20) 280 nm (0,04) 334 nm (0,12)
Beispiel 20
l-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4,-Amino-3',5'-dibrom-2-[N-[-3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3380 + 3460 cm"1
N-Alkyl 2800 cm'1
OCH3 2830 cm'1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm"1
C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,16)
303 nm (0,06)
Beispiel 21
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[l,l-dimethyl-3--(4-methoxy-phenyl)-propyl]-'amino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichIor-phenyl)-2-[N-[l,l--dimethyl-3-(4-hydröxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanoI, Tetrahydrofuran, Natronlauge und Dimethylsulfat analog Beispiel 13. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH2 3390 + 3490 cm"1
CH2 2860 + 2960 cm"1
OCH3 2830 cm"1
C = C 1580 + 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 243 nm (0,23) 280 nm (0,08) 300 nm (0,08)
Beispiel 22
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[l,l-dimethyl-3--(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[l,l--dimethyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Tetra-hydrofuran, Natronlauge und Dimethylsulfat analog Beispiel 13. Öl.
Ber.: C 61,31 H 6,86 Cl 17,24 N 6,81
Gef.: C 61,13 H 6,99 Cl 17,25 N 6,75
Beispiel 23
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-[N-[3--(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethyl-2-[N--[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm'1
NH2 3410 + 3510 cm'1
N-Alkyl 2800 cm'1
OCH3 2830 cm'1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm'1
C = C 1630 cm'1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
225 nm (0,36)
245 nm (0,31)
280 nm (0,05)
310 nm (0,1)
5
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30
35
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50
55
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15
651 541
Beispiel 24
l-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propylJ-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 3',5'-Dichlor-4'-hydroxy-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt: 156-157°C.
Beispiel 25
l-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenylj-propylj-methylaminoj-äthanol
Hergestellt aus 3',5'-Dibrom-4'-hydroxy-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 159-162°C.
Beispiel 26
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenylj-propylj-methylaminoj-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80a/oigem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids (amorph): ab 60°C.
Beispiel 27
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 103-108°C (Zers.).
Beispiel 28
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chIor-5'-cyan-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80ff/oigem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3400 + 3500 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCHa 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm'1
C s N 2210 cm"1
C = C 1625 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,26)
278 nm (0,06)
332 nm (0,16)
Beispiel 29
l-(4-Amino-3-chlor-5-nitro-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-nitro-2-[N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3390 + 3500 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm"1
C = C 1630 cm"1
NOz 1330 + 1515 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
227 nm (0,64)
280 nm (0,16)
400 nm (0,12)
Beispiel 30
l-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH2 3380 + 3470 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm"1
C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
225 nm (0,44)
243 nm (0,36)
280 nm (0,09)
295 nm (0,08)
Beispiel 31
l-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 137°C (Zers.).
Beispiel 32
l-(4-Amino-3,5-dicyan-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-methylaminoj-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dicyan-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167-170°C.
Beispiel 33
l-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)--butyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3380 + 3470 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2930 cm'1
C = C 1620 cm'1
5
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65
651 541
16
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 224 nm (0,44) 243 nm (0,28) 280 nm (0,08) 300 nm (0,06)
Beispiel 34
l-(4-Amino-3-brom-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl)--äthylj-methylaminoj-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-2-[N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
oh
3590 cm"1
NH2
3380 + 3470 cm"1
N-Alkyl
2800 cm"1
och3
2830 cm"1
aliphat. ch2
2840 + 2940 cm"1
c = c
1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 225 nm (0,43) 243 nm (0,36) 280 nm (0,08) 296 nm (0,08)
Beispiel 35
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)--butyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlör-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3390 + 3490 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCHj 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2930 cm"1
C = C 1610 cm1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,25)
320 nm (0,48)
Beispiel 36
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-methylamino]-acetophenon und Natrium-börhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3390 + 3490 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2930 cm"1
C = N 2210 cm'1
C = C 1620 cm'1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,27)
278 nm (0,08)
330 nm (0,15)
Beispiel 37
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methyIamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[2-(4-meth-oxy-phenyl)-äthyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm1
NH2 3390 + 3490 cm'1
N-Alkyl 2800 cm'1
OCH3 2830 cm'1
aliphat. CH2 2850 + 2950 cm"1
C = N 2210 cm"1
C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,25)
277 nm (0,09)
331 nm (0,10)
Beispiel 38
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl)--äthylj-methylaminoj-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3390 + 3490 cm"1
N-Alkyl 2800 cm'1
OCH3 2830 cm'1
aliphat. CH2 2850 + 2930 cm"1
C = C 1610 cm"1
Beispiel 39
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 8Ö9bigem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3400 + 3500 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCHj 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2930 cm"1
C = N 2210 cm"1
C = C 1625 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,23)
280 nm (0,05)
332 nm (0,13)
Beispiel 40
l-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-cyan-2-[N-[2-(4-meth-oxy-phenyl)-äthyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1.
5
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651 541
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3390 + 3490 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCH3 2830 cm1
CH2 2850 + 2940 cm"1
C = N 2210 cm"1
C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,24)
280 nm (0,04)
332 nm (0,13)
Beispiel 41 *
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl-sulfenyl)-äthyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[2-(4-methoxy--phenylsulfenyl)-äthyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran : Wasser : Methanol = 25 : 5 : 10 analog Beispiel 1. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3200-2500 cm"1 (unter NH2)
NH2 3480 + 3390 cm"1
CH2 2940 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
OCH3 2830 cm"1
C = C 1580 + 1490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
230 nm (0,58; Schulter)
245 nm (0,54)
298 nm (0,14)
Beispiel 42
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenoxy)--äthyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[2-(4-methoxy--phenoxy)-äthyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran : Wasser : Methanol = 15:5:3 analog Beispiel 1. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3200-3500 cm"1 (unter NH2)
NH2 3480 + 3390 cm"1
CH2 2940 cm"1
N-Alkyl 2790 cnr1
OCH3 2830 cm1
C = C 1580, 1505 + 1485 cm"1
C-O-Aryl 1250 cm"'
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
230 nm (0,32; Schulter)
244 nm (0,26; Schulter)
294 nm (0,12)
Beispiel 43
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-aminoj-propanol-(l)
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-amino]-propiophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 201-202° C (Zers.).
Beispiel 44
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phetiyl)--propylJ-2-propylaminoJ-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-methoxy-
-phenyl)-propyl]-2-propylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH2 3400 + 3490 cm"'
OCH3 2830 cm"'
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,13)
280 nm (0,03)
300 nm (0,03)
Beispiel 45
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-äthylaminoj-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-äthylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"'
NH2 3395 + 3490 cm"1
OCH3 2830 cm"'
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,13)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 46
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propyl]-propylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-propylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH2 3395 + 3495 cm"1
OCH3 2850 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,10)
280 nm (0,03)
300 nm (0,03)
Beispiel 47
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-cyclopropylam inoj-äthan ol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-cyclopropylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 1. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3395 + 3495 cm"1
OCH3 2850 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,12)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 48
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propyl]-methylamino]-propanol-(l), Isomer B
Hergestellt aus N-[3-(4-Methoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amin, 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-propiophenon, Triäthyl-amin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. Öl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 541
18
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 + 3680 cm"1
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2835 + 2940 cm"1
Aromat 1510, 1585 + 1610 cnrJ
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
246 nm (0,14)
278 nm (0,08)
285 nm (0,08)
300 nm (0,08)
NMR-Spektrum (CDCI3/D2O): Signal des Protons am Kohlenstoffatom 1 des Propanolteils: Dublett bei 4,1 ppm (J = 10 Hz).
Beispiel 49
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propyl]-methylamino]-propanol-(l), Isomer A
Hergestellt aus N-[3-(4-Methoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amin, 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-brom-propiophenon, Triäthyl-amin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 178-181 °C. NRM-Spektrum der Base (CDCI3/D2O): Signal des Protons am Kohlenstoffatom 1 des Propanolteils: Dublett bei 4,6 ppm (J = 4,5 Hz).
Beispiel 50
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-äthoxy-phenyl)--propyl]-methylaminoJ-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichIor-2-brom-acetophenon, l-(4-Äthoxy-phenyl)-3-methylamino-propan-hydrochlorid, Tri-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3395 + 3495 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,13)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 51
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-benzyloxy--phenyl)-propyl]-methylaminoJ-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-brom-acetophenon, l-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3395 + 3495 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
Beispiel 52
l-(4-Amino-3-jod-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-jod-5'-fluor-2-brom-aceto-phenon, l-(4-Methoxy-phenyl)-3-methylamino-propan-hydro-chlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
NH2 3395 + 3495 cm"1
N-Alkyl-2800 cm"1 2800 cm"1
Beispiel 53
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-2-propylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3 '-cyan-5 '-fluor-2-brom-aceto-phenon, 1 -(4-Methoxy-phenyl)-3-(2-propylamino)-propan--hydrochlorid und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH2 3395 + 3495 cm"1
OCH3 2830 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
C = N 2220 cm"1
Beispiel 54
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(2-methoxy-phenyl)--propylj-methylaminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'55'-dichlorr2-brom-acetophenon, l-(2-Methoxy-phenyl)-3-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. Schmelzpunkt: ab 75°C (unter Sinterung).
Beispiel 55
l-(4-A mino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(3,4-dimethoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-brom-acetophenon, l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH2 3390 + 3485 cm"1
OCH3 2830 cm1
N-Alkyl 2800 cm"1
Beispiel 56
l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-[N-[2-(4--methoxy-phenyl)-äthyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethyl-2-[N-[2--(4-methoxy-phenyl)-äthyl]-methylamino]-acetophenon, und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH2 3410 + 3510 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
O-CH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm"1
C = C 1630 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
225 nm (0,38)
244 nm (0,34)
280 nm (0,07)
307 nm (0,10)
Beispiel 57
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-aminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Äthanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-186°C (Äthanol/ Äther).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
651 541
Beispiel 58
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyl)--2-propyl-aminoJ-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-brom-acetophenon, l-Phenyl-3-(2-propylamino)-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 124-128°C.
Beispiel 59
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-phenyl)--propyl]-methylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-brom-acetophenon, l-(4-Fluor-phenyl)-3-methylamino-propan-hydrochlorid, Triäthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
Schmelzpunkt: 185-188°C (Zers.).
Beispiel 60
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-phenyl)-1-methyl-propylJ-aminoJ-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. Als Elutionsmittel für die chromatographische Reinigung über Kieselgel wird ein Gemisch aus Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak = 19 : 1 : 0,05 verwendet.
(Öl: 1 : 1-Gemisch der diastereomeren Racemate).
IR-Spektrum (KBr):
OH 2300-3500 cm-1 (breit, assoziiert)
NH2 3460 + 3370 cm"1
CH2 2920 + 2960 cm"1
C = C 1580, 1510 + 1480 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,28)
280 nm (0,08)
300 nm (0,08)
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
243 nm (0,54)
299 nm (0,15)
Beispiel 61
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--1-methyl-propylJ-aminoJ-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. Öl.
Die Verbindung liegt als 1 : 1-Gemisch der diastereomeren Racemate vor.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):-
OH 3600 cm"1
NH2 3480 + 3390 cm"1
CH2 2930 cm"'
OCH3 2830 cm'1
C = C 1580, 1510 + 1485 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,28)
280 nm (0,08)
300 nm (0,09)
Beispiel 62
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2-(3,4-dimethoxy--phenyl)-äthyl]-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-fluor-5'-cyan-acetophenon,
Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 196-197°C (Zers.).
Beispiel 63
l-(4-Amino-3-fluor-5-jod-phenyl)-2-[N-[2-(3,4-dimethoxy--phenyl)-äthyl]-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-fluor-5'-jod-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 192-193°C (Zers.).
Beispiel 64
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2-(3,4-dimethoxy--phenylj-äthylj-aminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 184-186°C (Zers.).
Beispiel 65
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2-(3,4-dimethoxy--phenyl)-äthyl]-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 194-195°C (Zers.).
Beispiel 66
l-(4-Amino-3-fluor-5-cyan-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-amino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-fluor-5'-cyan-acetophenon, Selendioxid, 3-(4-Methoxy-phenyl)-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 119-121 °C.
Beispiel 67
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyl)--aminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 3-Phenyl-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 180-181 °C (Zers.).
Beispiel 68
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-2--phenoxy-äthyl)-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-fluor-acetophenon, Selendioxid, l-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 158-160°C (Zers.).
Beispiel 69
l-(4-A mino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-(l -methyl-2-phen-oxy-äthyl)-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-acetophenon, Selendioxid, l-Methyl-2-phenoxy-äthyIamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 178-184°C (Zers.).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 541
20
Beispiel 70
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-2-phen-oxy-äthyl)-amino] -äthanol-hy drochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-fluor-acetophenon, Selendioxid, l-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 156-158°C (Zers.).
Beispiel 71
N-[2-(4-Amino-3,5-dibr'om-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 149-153°C.
Beispiel 72
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90-94°C.
Beispiel 73
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-N-methyl-phenyIessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3380 + 3470 cm"1
N-Alkyl 2780 cm"1
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2930 cm"1
C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,24)
281 nm (0,08)
305 nm (0,07)
Beispiel 74
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NHZ 3380 + 3480 cm"1
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2930 cm"1
NH+ 2100-2500 cm"1
C = C 1630 cm1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,22)
280 nm (0,07)
304 nm (0,08)
Beispiel 75
N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]-2-(3,4-dimethoxy--phenyl)-äthylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyI)-N-[2-(3,4-di-
methoxy-phenyl)-äthyl]-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt: 142-145°C.
Beispiel 76
N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]-N-[2-(3,4-di-methoxy-phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-[2-(3,4-di-methoxy-phenyl)-äthyl]-N-methyl-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3400 + 3500 cm"1
OCH3 2835 + 2960 cm'1
NCH3 2800 cm"1
Aromat 1510 + 1590/1615 cm-1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
239 nm (Schulter)
281 nm (0,11)
300 nm (0,08)
Beispiel 77
N-[3-(4-Amino-3-brom-phenyl)-propyl]-2-(3,4-dimethoxy--phenyl)-äthylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-N~[2-(3,4-di-methoxy-phenyl)-äthyl]-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt: 131-134°C.
Beispiel 78
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-amin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-hydrqxy-phe-nyl)-l-methyl-propyl]-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Die chromatographische Reinigung erfolgt mittels Mitteldruck-chromato-graphie an Kieselgel (Korngrösse: 0,015 - 0,025 mm) mit Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniak = 19 : 1 : 0,1 als Ehlens. Schaum.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3580 cm'1
NH2 3480 + 3385 cm"1
CH2 2920 cm"1
C = C 1580, 1510 + 1480 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
242 nm (0,24; Schulter)
280 nm (0,07)
303 nm (0,08)
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
242 nm (0,53)
300 nm (0,16)
Beispiel 79
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-]-methyl-propylj-amin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-l-methyl-propyI]-pheny!essigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3480 + 3385 cm"1
CH2 2930 cm"1
OCH3 2830 cm"1
C = C 1580, 1510 + 1485 cm"1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
651 541
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
242 nm (0,25; Schulter)
280 nm (0,07)
302 nm (0,08)
Beispiel 80
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-benzyl-oxy-phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-benzyloxy--phenyl)-propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cnr1
N-Alkyl 2800 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,10)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 81
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor'phenyl)-äthyl]-N-[3-(3,4-dimeth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(3,4-dimethoxy--phenyl)-propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3395 + 3495 cm"1
OCH3 2830 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
230 nm (Schulter; 0,18)
245 nm (Schulter; 0,12)
282 nm (0,04)
302 nm (0,03)
Beispiel 82
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(2-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(2-methoxy-phe-nyl)-propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt: 160-164°C.
Beispiel 83
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylJ-N-(3-phenyl--propyl)-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-(3-phenyl-propyl)-N--methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,12)
300 nm (0,03)
Beispiel 84
N-[2-(4-A mino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenylj-propylj-amin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy-phe-nyl)-propyl]-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminium-hydrid analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt: 203-205°C.
Beispiel 85
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-cyclopropylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy-phe-nyl)-propyl]-N-cyclopropyI-phenyIessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,15)
280 nm (0,04)
300 nm (0,05)
Beispiel 86
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-propylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy-phe-nyl)-propyl]-N-propyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 cm'1
N-Alkyl 2800 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,13)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 87
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenylj-propylj-äthylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy-phe-nyl)-propyl]-N-äthyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,13)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 88
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-2-propylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy-phe-nyl)-propyl]-N-(2-propyl)-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 . 2830 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,13)
280 nm (0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 89
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-äthoxy--phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-äthoxy-phenyl)--propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 8. Öl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 541
22
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 cm*1
N-Alkyl 2800 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol) X max.
245 nm (0,12)
280 nm (0,03)
300 nm (0,04)
Beispiel 90
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3,5-di-chlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-l-methyl-propyl]--methylamino]-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3480 + 3380 cm"1
CH2 2930 cm"1
N-Alkyl 2790 cm"1
OCH3 2840 cm'1
C = C 1580, 1510 + 1480 cm'1
Beispiel 91
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]'tnethylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-brom--5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-methyl-amino]-äthan und Natriumborhydrid analog Beispiel 9. Analyse:
Ber.: C 60,6 H 6,3 Br 19,2 N 10,1
Gef.: C 60,5 H 6,1 Br 19,2 N 10,1
Beispiel 92
N-[2-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[2-(4-meth-oxy-phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-chlor--5-cyan-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl]-methyl-amino]-äthan und Natriumborhydrid analog Beispiel 9, IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3400 + 3490 cm"1
N-Alkyl 3790 cm"1
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm"1
C = N 2210 cm"1
C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,26)
280 nm (0,04)
335 nm (0,15)
Beispiel 93
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amincf-3-brom--5-cyan-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methyl-amino]-äthan und Natriumborhydrid analog Beispiel 9. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
N-Alkyl 3790 cm"1
OCH3 3830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cnr1
C = N 2210 cm"1
C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max. .
244 nm (0,2)
280 nm (0,04)
334 nm (0,13)
Beispiel 94
N-[2-(4-Amino-3-chlor-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-chlor--5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-methyl-amino]-äthan und Natriumborhydrid analog Beispiel 9. Analyse:
Ber.: C 67,5 H 7,3 Cl 9,53 N 11,25
Gef.: C 67,5 H 7,14 Cl 9,65 N 11,34
Beispiel 95
I-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-[N-[4-(4--methoxy-phenyl)-butyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-chlor-5'-trifluormethyl-2-[N--[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
oh
3590 cm'1
nh2
3410 + 3510
N-Alkyl
2800 cm"1
och3
2830 cm"1
aliphat. ch2
2850 + 2930
aromat. c = c
1630 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 225 nm (0,32) 245 nm (0,31) 280 nm (0,06) 308 nm (0,10)
Beispiel 96
l'(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-methylaminoj-äthan ol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N--[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol in Gegenwart von Palladium/Kohle und Wasserstoff analog Beispiel 11.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3610 cnr1
NH2 3400 + 3490 cm"1
N-Alkyl 2800 cnr"
OCH3 2830 cm"1
aliphat. CH2 2850 + 2940 cm"1
C = N 2210 cm"1
C = C 1630 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
251 nm (0,31)
280 nm (0,6)
328 nm (0,12)
Beispiel 97
N-[2-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-benzyloxy--phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-benzyloxy-phenyl)-propyl]-methylamin und Wasserstoff analog Beispiel 11. ÖL IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm'1
N-Alkyl 2790 cm"1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
651 541
Beispiel 98
N- [2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl] -N- [3 -(4-hy droxy--phenyl)-propyl] -methy Iamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-benzyloxy-phenyl)-propyl]-methylamin und Wasserstoff analog Beispiel 16. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3580 cm"1
NH2 3390 + 3490 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
Danach gibt man bis zur deutlich alkalischen Reaktion 2n Natronlauge zu, extrahiert 2mal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum bis zur Trockne ein. Es 5 bleibt ein fast farbloses Öl zurück, das in Äthanol gelöst wird. Diese äthanolische Lösung wird mit ätherischer Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Anschliessend werden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende ölige Rückstand wird in Essigester zur Kristallisation io gebracht. Man erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 102-105°C.
Beispiel 99
l-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-2-phenoxy--äthyl)-amino]-äthanol-tosylat
Hergestellt aus l-(4-Acetamino-3-fluor-phenyl)-2-[N-(l--methyl-2-phenoxy)-äthyl]-amino-äthanol und Natriumhydroxid analog Beispiel 17.
Schmelzpunkt: 124-128°C.
Beispiel 100
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamin
Man löst 1,74 g (0,014 Mol) 4-Methoxy-phenol in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung auf —5°C ab und fügt unter Rühren 0,67 g (0,014 Mol) einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl hinzu. Man rührt 2 Stunden bei 0°C weiter und versetzt dann bei gleicher Temperatur tropfenweise mit einer Lösung von 4,2 g N-[2-(4-Amino-3,5-di-chlor-phenyl)-äthyl]-N-(3-chlor-propyl)-methylamin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt 18 Stunden bei etwa 20°C. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum eingeengt, und der Eindampfrückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Man trennt die Phasen und extrahiert die wässrige Schicht noch dreimal mit Äther. Die mit Wasser gewaschenen, vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird über eine Kieselgel-Säule chromatographisch gereinigt (Fliessmittel: Äther). Nach dem Eindampfen der gewünschten Fraktionen erhält man die oben genannte Verbindung als Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3480 cm"1
CH2 2950 cm"1
N-Alkyl 2800 cm-1
C = C 1585 + 1560 + 1505 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
230 nm (0,18; Schulter)
246 nm (0,085; Schulter)
295 nm (0,05)
Beispiel 101
l-(4-Amino-3,S-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyl')--äthylaminoj-äthanol-hydrochlorid
Beispiel 102
15
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2--(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Äthoxycarbonylamino-3'-cyan-5'-fluor-20 -acetophenon, Selendioxid, 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl-amin und Natriumborhydrid analog Beispiel 4.
Schmelzpunkt: 190-191 °C (Zers.).
25
30
Beispiel 103
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
oh
3590 cm'1
nh2
3400 + 3490
N-Alkyl
2800 cm"1
och3
2830 cm'1
aliphat. ch2
2850 + 2930
c = N
2210 cm'1
c=c
1635 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
241 nm (0,27)
40 280 nm (0,07)
322 nm (0,14)
Beispiel 104
45 l-(4-Acetamino-3-brom-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butylJ-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Acetamino-3'-brom-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 1. 50 IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH NH
N-Alkyl OCH3
aliphat. CH2 aromat. C = C
c=o
Amid II
3590 cm-1 3410 cm-1 2800 cm-1 2830 cm"1 2850 + 2930 cm"1 1610 cm-1 1700 cm"! 1510 cm"1
2 g l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyI)--aminoj-äthanol-hydrochlorid werden in 50 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,4 ml Acetaldehyd und anschliessend unter Rühren bei Raumtemperatur 1,2 g Natriumcyanbor-hydrid zu, wobei man durch Zugabe von 2 n Salzsäure darauf achtet, dass ein pH-Wert von 6-6,5 eingestellt und eingehalten wird. Bei diesem pH-Wert rührt man weitere 2 Stunden. Die Lösung wird in Wasser gegossen und mit 2n Salzsäure zur Zerstörung von überschüssigem Natriumcyanborhydrid angesäuert.
60 Beispiel 105
Racemate A und B von I-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N--[3-(4-hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol
36 g l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-65 -phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol (1 : 1-Gemisch der diastereomeren Racemate A und B) werden in Äther gelöst und mit 0,5 Äquivalenten 3 n Chlorwasserstoff in Äther versetzt. Das erhaltene, rohe Kristallisat des Hydrochlorids des Ra-
651 541
24
cemats A wird zunächst aus Isopropanol und dann zweimal durch Lösen in viel Methanol und anschliessend Eindampfen bis zur beginnenden Kristallisation umkristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 248-249°C (Zers.). 13C-NMR-Spektrum der Base (CDCI3/CD3OD):
NH2
OCH3
CN
arom. C = C
3390 + 3490 cm'1 2830 + 2940 cm"1 2210 cm'1 1610 cm"1
ch3
I
— ch2 — ÇH2 — ch -
ch3
I
— ch2 — ch2 — ch -
> ch — ch3
> n — ch3
) n — ch2 -
oh
I
— ch-
37,50 ppm
58,36 ppm 13,91 ppm 36,33 ppm 61,03 ppm
68,89 ppm
5 UV-Spektrum (Äthanol): X max. 223 nm (0,43)
244 nm (Schulter, breit; 0,07) 330 nm (breit; 0,05)
Beispiel 108
Die isopropanolische Mutterlauge wird eingedampft und zwischen Äther und 2 n Ammoniak verteilt. Der Eindampfrückstand der getrockneten organischen Phase wird zur Isolierung des Racemats B mittels HPLC von anhaftendem Racemat A getrennt (Si02 60; Merck; 0,015-0,025 mm; Äther : Methanol = 10 :1). Der kristalline Eindampfrückstand wird aus viel Äther durch Konzentrieren in der Siedehitze umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 128-131 °C.
13C-NMR-Spektrum (CDCI3/CD3OD):
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-isopropylamino]-äthanol-hydrochlorid
15 Hergestellt aüs 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-isopropylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 40°C. Ber.: C 55,6 H 6,29 Br 16,2 Cl 2,14 N 8,46
20 Gef.: C 55,3 H 6,37 Br 15,4 Cl 6,84 N 8,83
Beispiel 109
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-~phenyl)-butyl]-n-propylaminoJ-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-n-propylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 40°C.
30 Ber.: C 55,60 H 6,29 N 8,46
Gef.: C 55,52 H 6,32 N 8,39
ch3
I
— ch2 — ch2 — ch -
chj
I
— ch2 — ch2 — ch -) ch — ch3
;n->N'
ch3 ch2
oh
— CH
35,61 ppm
59,21 ppm 14,56 ppm 35,03 ppm 63,11 ppm
69,08 ppm
Beispiel 106
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-benzylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-benzylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122-126°C.
Beispiel 107
l-(4-Amino-3~brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-allylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-allylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. Harz. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
Beispiel 110
35 l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-äthylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-äthylamino]-acetophenon und Natriumbor-40 hydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139-142°C.
Beispiel 111
45 l-(4-A mino-3-brom-5-trifluormethyl-phenyl)-2-[N-[3-(4--methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-trifluormethyl-2-[N-[3--(4-methoxy-phenyI)-propyl]-methylamino]-acetophenon und
50 Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3400 + 3490 cm"1
OCH3 2840 + 2940 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
55 UV-Spektrum (Äthanol): X max.
223 nm (0,26)
244 nm (0,1)
310 nm (sehr breit; 0,04)
60
Beispiel 112
l-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-2-[N-(4-phenyl-butyl)--methylaminoj-äthanol-hydrochlorid
65 Hergestellt aus 4'-Amino-3'-brom-5'-cyan-2-[N-(4-phenyl--butyl)-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 153-155°C.
25
651 541
Beispiel 113
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[2-(4-meth-oxy-phenyl)-äthyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in 90(%igem Methanol analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Sinterung ab 68°C. Ber.: C 60,1 H 6,12 Cl 9,35 N 11,05
Gef.: C 59,91 H 6,07 Cl 9,40 N 10,69
Beispiel 114
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenylsulfenyl--propyl)-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-acetophenon, N-[3-(4-Methoxy-phenylsulfenyl)-propyl]-methylamin und Natriumborhydrid in 80%igem Methanol analog Beispiel 2. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OH 3600 + 3680 cnr1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
246 nm (0,18)
300 nm (0,05)
Beispiel IIS
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-phenyl)--propyl]-amino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-propyl]-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. Öl.
IR-Spektrum (KBr):
OH, NH2 3300-3600 cm"1
arom. C = C 1615 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
244 nm (0,26)
299 nm (0,08)
Beispiel 116
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlorphenyl)--propylj-aminoj-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyl]-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 103-106°C.
Beispiel 117
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-phenyl)--l-methyl-propyl]-isopropylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-isopropylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Öl.
Ber.: C 61,31 H 6,86 Cl 17,24 N 6,81
Gef.: C 61,07 H 6,86 Cl 16,67 N 6,53
Beispiel 118
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-pheny/J--l-methyl-propyl]-äthylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-äthylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Öl.
Ber.: " C 60,45 H 6,60 Cl 17,85 N 7,05 Gef.: C 60,45 H 6,76 Cl 17,70 N 6,86
Beispiel 119
l-(4-Methylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Methylamino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4--hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Öl.
Ber.: C 60,45 H 6,60 Cl 17,85 N 7,05
Gef.: C 60,68 H 6,73 Cl 17,50 N 6,71
Beispiel 120
l-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenylJ-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Dimethylamino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4--hydroxy-phenyl)-1 -methyl-propyl]-methy lamino] -acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Öl.
Ber.: C 61,31 H 6,86 Cl 17,24 N 6,81
Gef.: C 61,28 H 6,57 CI 16,80 N 6,42
Beispiel 121
l-(4-Acetylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Acetylamino-3',5'-dichlor-2-[N-[3-(4--hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Schaum. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3580 cm"1
NH 3410 cm"1
N-Alkyl 2800 cm"1
C = 0 1700 cm"1
C = C 1610,1595 cm"1
Amid II 1515 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
230 nm (0,3; Schulter)
280 nm (0,04)
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
243 nm (0,46)
294 nm (0,08)
Beispiel 122
l-(4-Äthoxycarbonylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3--(4-hydroxy-phenylj-l-methyl-propylJ-methylaminoJ-äthanol
Hergestellt aus 4'-Äthoxycarbonylamino-3',5'-dichIor-2-[N-- [3-(4-hydroxy-phenyl)-1 -methy 1-propyl] -methylamino] -acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Öl. Ber.: C 58,02 H 6,20 Cl 15,57 N 6,15
Gef.: C 58,20 H 6,32 Cl 15,32 N 6,03
Beispiel 123
Racemat A und B von l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N--[l-methyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[l-methyl-3--(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3. Das erhaltene Gemisch der diastereomeren Racemate wird mittels Säulenchromatographie getrennt (Si02; Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniak = 50 : 1 : 0,1).
Racemat A:
Schmelzpunkt: 161-163°C.
,3C-NMR-Spektrum (dö-Dimethylsulfoxid):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 541
26
CH3 I
— CH2 — CH2 — CH -
CH3
I
— CH2 — CH2 — CH -) CH — CH3
) N — CH3 > N — CH2 -
OH
I
— CH -
37,17 ppm
57,91 ppm 13,26 ppm 35,74 ppm 60,90 ppm
69,21 ppm
NH2
o-ch3
N-Alkyl c = N 5 c = c c = c + NH2 Deformation UV-Spektrum (Äthanol): X max. 242 nm (0,27)
278 nm (0,05) io 286 nm (0,05)
324 nm (0,12)
Beispiel 127
3400 + 3500 cm'1 2830 cm"1 2800 cm"1 2210 cm"1 1580, 1510 cm"1 1620 cm"1
Racemat B:
Schmelzpunkt: 92-98°C.
13C-NMR-Spektrum (dg-Dimethylsulfoxid):
CH3
!
— CH2 — CHj — CH - 36,52 ppm
CH3
I
— CH2 — CH2 — CH - 57,78 ppm )CH —CHj 13,19 ppm > N — ÇH3 35,74 ppm }N — CH2 - 61,48 ppm
OH
I
— CH - 69,02 ppm
Beispiel 124
l-(4-A mino-3-cyan-5 -fluor-phenyl)-2-[N-[l -methyl-3 --(4-methoxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[l-methyl-3--(4-methoxy-phenyl)-propyl]-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 108-110°C.
Beispiel 125
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[l-methyl-3--(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3'-cyan-5'-fluor-2-[N-[l-methyl-3--(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-amino]-acetophenon und Natriumborhydrid analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 162-164°C.
Beispiel 126
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[l-methyl-3--(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[l--methyl-3-(4-hydroxy-phenyI)-propyl]-methylamino]-äthanol und Dimethylsulfat/1 N Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 4. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-2-phenoxy--äthyl)-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus4'-Amino-3\5'-dichlor-acetophenon, Selendioxid, l-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5. Amorphes Hydrochlorid.
20 IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,15)
300 nm (0,04)
25
Beispiel 128
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-phenyl)--propylj-aminoj-äthanol-hydrochlorid
30 Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 3-(4-Fluor-phenyl)-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-187°C (Zers.).
Beispiel 129
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-l-methyl--propyl)-methylamino]-äthanol
» Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 3-Phenyl-l-methyl-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
_ NH2 3390 + 3490 cm'1
45 OH 3600 + 3680 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,18)
300 nm (0,06)
50 Beispiel 130
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-2-phenoxy--äthyl)-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selen-55 dioxid, l-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122-125°C.
60
Beispiel 131
N-[3-(4-A mino-3-brom-phenyl)-propylJ-N-[2-(3,4-dimethoxy--phenyl)-äthyl]-methylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-Methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)--äthyl]-3-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-propionsäureamid und 65 Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 70-120° C (Sinterung). IR-Spektrum (KBr):
27
651 541
NH© 2500-2650 cm"1
Alkyl 2800-3000 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
234 nm (0,17)
280 nm (0,04)
300 nm (Schulter; 0,03)
Beispiel 132
N-[2-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-äthyl]-N-(l-methyl-3--phenyl-propyl)-isopropylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-isopropyl-N-(l--methyl-3-phenyl-propyl)-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
241 nm (0,15)
300 nm (0,03)
Beispiel 133
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(l-methyl--3-phenyl-propyl)-isopropylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-isopropyIamin-N-(l--methyl-3-phenyl-propyl)-phenyle"ssigsäüreamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,15)
302 nm (0,04)
Beispiel 134
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-3-(4-fluor--phenyl)-propylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-fluor-phenyl)--propy 1]-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 205-206°C.
Beispiel 135
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(l-methyl--3-phenyl-propyl)-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-(l-methyl-3-phenyl)--propyty-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,14)
300 nm (0,05)
Beispiel 136
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl-sulfenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-methoxy-phe-nylsulfenyl)-propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 7. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"'
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,16)
300 nm (0,04)
Beispiel 137
N-[2-(4-Amino-3-brom-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-N-[2-(4-methoxy-phenyl)--butyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3380 + 3470 cm"1
OCHs 2830 + 2930 cm"1
arom. C = C 1620 cm"1
NMR-Spektrum (CDC13/D20):
arom. H 6,4-7,3 ppm (m, 7H)
OCH3 3,7 ppm (s, 3H)
NCH3 2,2 ppm (s, 3H)
aliphat. H 1,3-2,8 ppm (m, 8H)
Beispiel 138
N-[2-(4-Amino-3-brom-phenyl)-äthyl]-N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-N-[2-(4-methoxy-phenyl)--äthyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3380 + 3480 cm"1
OCH3 2840 + 2940 cm"1
arom. C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
224 nm (0,24)
242 nm (0,15)
280 nm (breit; 0,03)
300 nm (breit; 0,03)
Beispiel 139
N-[2-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyI]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3-fluor-N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propyl]-N-methyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.
Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3460 cm"1
OCH3 2840 + 2940 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
227 nm (0,3)
279 nm (0,06)
285 nm (0,06)
Beispiel 140
N-[2-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-N-methyl-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Harz. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3470 cm'1
OCH3 2840 + 2940 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
224 nm (0,25)
240 nm (0,18)
280 nm (0,04)
300 nm (0,03)
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 541
28
Beispiel 141
N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]-N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-amin-hydrochlorid
Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-[3-(4--raethoxy-phenyl)-propyl]-N-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 138-142°C.
Beispiel 142
N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]-N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthyl]-methylamin-dihydrochlorid
Hergestellt aus 3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-N--[2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl]-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.
Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 147-157 °C.
Beispiel 143
N-[2-(4-Amino-3,5dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-amin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyI)-äthyl]-4--(4-methoxy-phenyl)-buttersäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186-189°C.
Beispiel 144
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyl]-amin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[3-(4-chlor-phenyl)--propyl]-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 186-190°C.
Beispiel 145
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy--phenyl)-butyl]-isopropylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--isopropyl-4-(4-methoxy-phenyl)-buttersäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm1
OCH3 2850 + 2930 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
242 nm (0,12)
280 nm (Schulter; 0,04)
301 nm (0,04)
Beispiel 146
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[2-(4-methoxy--phenylj-äthylj-isopropylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--isopropyl-4-methoxy-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 + 2960 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (Schulter; 0,12)
280 nm (Schulter; 0,05)
301 nm (0,05)
Beispiel 147
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[2-(4-methoxy--phenyl)-äthylJ-amin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[2-(4-methoxy-phe-nyl)-äthyl]-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206-208°C.
Beispiel 148
N-[3-(4-Amino-3,5-dibrom-phenyl)-propyl]-N-[2-(3,4-di-methoxy-phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus N-Methyl-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)--äthyl]-3-(4-amino-3,5-dibrom-phenyl)-propionsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 8. ÖL
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3480 + 3380 cm"1
OCH3 2840 + 2940 cm"1
NMR-Spektrum (CDC13/D20):
0-CH3 4,85 ppm (s, 6H)
N-CH3 2,25 ppm (s, 3H)
arom. H 6,75 ppm (d, 3H)
7,2 ppm (s, 2H)
aliph. H 1,5-2,9 ppm (m, 12H)
Beispiel 149
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-3-phenyl--propylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-(3-phenyl-propyl)--phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel 8.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197-199°C.
Beispiel 150
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-benzylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-brom-5--cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-benzylamino]--äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9.
Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 + 2930 cm"1
CN 2210 cm"1
arom. C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
222 nm (0,42)
244 nm (Schulter; 0,09)
335 nm (breit; 0,05)
Beispiel 151
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-allylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-brom-5--cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-allylamino]--äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
29
651 541
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
nh2 och3
CN
arom. C=
3390 + 3490 cm"1 2830 + 2930 cm"1 2210 cm"1 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 222 nm (0,49) 244 nm (Schulter; 0,1) 335 nm (breit; 0,06)
Beispiel 152
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-äthylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-brom-5--cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-äthylamino]--äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9.
Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 + 2960 cm1
CN 2210 cm"1
arom. C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
222 nm (0,49)
244 nm (Schulter; 0,08)
333 nm (breit; 0,06)
Beispiel 153
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-isopropylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-brom-5--cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-isopropyl-amino]-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm1
OCH3 2830 + 2960 cm"1
CN 2210 cm"1
arom. C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
221 nm (0,53)
244 nm (Schulter; 0,1)
330 nm (breit; 0,07)
Beispiel 154
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-n-propylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-brom-5--cyan-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-n-propyl-aminoj-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
CN 2210 cm"1
OCH3 2830 + 2950 cm"1
arom. C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
222 nm (0,46)
244 nm (Schulter; 0,08)
330 nm (breit; 0,05)
Beispiel 155
N-[2-(4-Amino-3-brom-5-cyan-phenyl)-äthyl]-N-(4-phenyl--butyl)-methylamin s Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-brom-5--cyan-phenyl)-2-[N-(4-phenyl-butyl)-methylamino]-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl. NMR-Spektrum (CDC13):
arom. H 7,0-7,4 ppm (m, 7H)
io NCH3 2,2 ppm (s, 3H)
aliph. H 1,3-2,7 ppm (m, 12H)
Beispiel 156
15 N-[2-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-äthyl]-N-[2-(4-meth-oxy-phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-cyan-5--fluor-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl]-methyIamino]-20 -äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl.
NMR-Spektrum (CDCl3/CH3OD):
arom. H 6,7-7,2 ppm (m, 6H)
OCH3 3,75 ppm (s, 3H)
25 NCH3 2,3 ppm (s, 3H)
aliph. H 2,4-2,7 ppm (m, 8H)
Beispiel 157
30 N-[2-(4-A mino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-propyl]-methylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-cyan-5--fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methyl-35 amino]-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Hydrochlorid als Harz.
NMR-Spektrum (CDC13):
40
arom. h och3 ©nch3
aliph. h
6,7-7,2 ppm (m, 6H) 3,75 ppm (s; 3H) 2,8 ppm (s; 3H) 1,5-3,5 ppm (m; 10H)
Beispiel 158
45 N-[2-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-meth-oxy-phenyl)-butyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-cyan-5--fluor-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyI)-butyl]-methylami-50 no]-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz.
NMR-Spektrum (CDC13/D20):
arom. H 7,2 ppm (s; 2H)
6,85 ppm (q; 4H) 55 OCH3 3,8 ppm (s; 3H)
NCH3 2,25 ppm (s; 3H)
aliph. H 1,5-2,7 ppm (m; 12H)
Beispiel 159
N-[2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-äthyl]-N--[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-chlor-5--trifluormethyl-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyl]--methylamino]-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9.
Schmelzpunkt: 29°C.
651 541
30
Beispiel 160
N-[2-(4-Amino-3-chIor-5-trifluormethyl-phenyl)-äthylJ-N--[2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3-chlor-5--trifluormethyl-phenyl)-2-[N-[2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl]--methylamino]-äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Harz.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3400 + 3500 cm"1
OCH3 2840 + 2960 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
228 nm (Schulter; 0,10)
244 nm (0,10)
310 nm (0,03)
Beispiel 161
N-[2-(4-A mino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--[3-(4-fluor-phenyl)-propylJ-methylamin
Hergestellt aus l-Äthoxycarbonyloxy-l-(4-amino-3,5-di-chlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-methylamino]--äthan und Natriumborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 9. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,13)
300 nm (0,03)
Beispiel 162
1 -(4-A mino-3-trifluormethyl-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-brom-trifluormethyl-phenyl)--2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumoxid auf Bariumsulfat in Methanol analog Beispiel 11. Öl.
NMR-Spektrum (CDC13/D20):
arom. H 6,6-7,3 ppm (m; 7H)
) CH — OH 4,5 ppm (t; 1H)
OCH3 3,7 ppm (s; 3H)
NCH3 2,3 ppm (s; 3H)
aliph. H 2,2-2,7 ppm (m; 6H)
— CH2— l,8ppm(q;2H)
Beispiel 163
N-[3-(4-Acetamino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]-N-{2--(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-methylamin
Hergestellt aus N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]--N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-methylamin, Acetylchlorid und Triäthylamin in Toluol analog Beispiel 12. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH 3405 cm"1
OCH3 2830 + 2940 cm"1
CO 1700 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
228 nm (Schulter; 0,17)
280 nm (0,04)
Beispiel 164
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyt-propyl]-allylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-amino]-äthanol mit Allyl-
bromid/Natriumcarbonat in absolutem Äthanol analog Beispiel 13. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3580 cm"1
s NH2 3390 + 3480 cm"1
aliph. CH2 1850 + 2930 cm"1
C = C 1615 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,26)
io 282 nm (0,08)
300 nm (0,08)
UV-Spektrum (Äthanol 4- KOH): X max.
242 nm (0,47)
298 nm (0,19)
15
Beispiel 165
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-
20
-phenyl)-propyl]-isopropylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--benzyloxy-phenyl)-propyl]-isopropylamino]-äthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90-110°C.
Beispiel 166
30 l-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy-phenyl)--propylj-äthylaminoj-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--benzyloxy-phenyl)-propyl]-äthylamino]-äthanol und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Bei-35 spiel 16. Harz.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3595 cm"1
NH2 3400 + 3490 cm"1
aliphat. CH2 2840 + 2940 cm"1
40 C = C 1625 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
227 nm (0,19)
244 nm (0,17)
290 nm (0,04)
45 UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
243 nm (0,32)
297 nm (0,08)
50 Beispiel 167
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-propyl]-äthylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-55 -benzyloxy-phenyl)-propyl]-äthylamino]-äthanol und Was-sertoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle analog Beispiel 16. Harz.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590, 3620 + 3680 cm"1
60 NH2 3390 + 3480 cm"1
arom. C = C 1615 cm'1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,17)
284 nm (0,06)
65 200 nm (0,05)
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
243 nm (0,31)
298 nm (0,08)
31
651 541
Beispiel 168
N-[3-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]-N--[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]--N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OCH3 2830 + 2940 cm"1
NCHj 2790 cm"1
NH2
arom. C = C 1610 cm"1
NMR-Spektrum (CDCI3/D2O):
arom. H 7,0 ppm (q; 4H)
7,1 ppm (s; 2H) OCH3 3,75 ppm (s; 3H)
N(CH3)2 2,85 ppm (s; 6H)
aliph. H 2,2-2,8 ppm (m; 8H)
N — CH3 2,2 ppm (s; 3H)
— CH2— 1,6-1,8 ppm (q; 4H)
Beispiel 169
N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]-N-[3-(4--methoxy-phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus N-[3-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-propyl]--N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OCH3 2830 + 2940 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
230 nm (Schulter; 0,21)
242 nm (0,1)
278 + 285 nm (breit; 0,03)
302 nm (breit; 0,03)
Beispiel 170
N-[2-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NCHj 2790 cm"1
NH2 —
NH —
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
273 nm (breit; 0,04)
Beispiel 171
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyl]-2-phenyläthylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-(Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amin, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids; 158-161 °C.
Beispiel 172
N-[2-(4-A mitio-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-metho-xy-phenyl)-butyl]-äthylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[4-(4-methoxy-phenyl)-butyI]-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OCH3 2860 + 2930 cm"1
arom. C = 0610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,09)
278 nm (0,02)
282 nm (0,02)
300 nm (0,01)
Beispiel 173
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyl]-benzylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amin, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164-168°C.
Beispiel 174
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyl]-isopropylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amin, Aceton und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3480 cm"1
arom. C = C 1615 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
241 nm (0,13)
300 nm (0,05)
Beispiel 175
N-[l-Methyl-2-(4-amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthylJ-N--[3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-amin-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4'-Amino-3',5'-dichlor-phenyl)-aceton, 3-(4-Methoxyphenyl)propylamin und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193-195°C.
Beispiel 176
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyl]-n-propylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amin, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3380 + 3480 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
242 nm (0,13)
301 nm (0,05)
Beispiel 177
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor---phenyl)-propylJ-äthylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol bei pH 6-6,5 analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3480 cm"1
arom. C=C 1615 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
242 nm (0,14)
305 nm (0,04)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 541
32
Beispiel 178
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyI)-äthyl]-N-[2-(4-meth-oxy-phenyl)-äthyl]-äthylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[2-(4-methoxy-phenyl)-äthyl]-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
nh2 3890 + 3480 cm"1
och3 2830 + 2940 cm"1
arom. c = c 1620 cnr1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,16)
284 nm (Schulter; 0,04)
300 nm (0,04)
Beispiel 179
N-[l-Methyl-2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus l-(4'-Amino-3',5'-dichlor-phenyl)-aceton, 3-(4-Methoxyphenyl)-N-methyl-propylamin und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3480 cm"1
OCH3 2840 + 2940 cm"1
arom. C = C 1615 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
242 nm (0,14)
280 nm (Schulter; 0,04)
302 nm (0,05)
Beispiel 180
N-[2-(4-A mino-3,5-dich lor-phenyl)-äthyl]-N-(3 -phenyl-propyl)-isopropylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--3-phenyl-propylamin, Aceton, Molsieb 3 Â und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101. Schaum. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2300-2400 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,12)
302 nm (0,04)
Beispiel 181
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-3-phenyl--propyl)-methylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l--methyl-3-phenyl-propyl)-amino]-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2300-2400 cm"1
OH 3580 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,12)
302 nm (0,03)
Beispiel 182
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-3-phenyl--propyl)-methylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l--methyI-3-phenyI-propyl)-amino]-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-173°C.
Beispiel 183
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-3-phenyl--propylj-propylaminoj-äthanol-hydrochlorid io Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l--methyl-3-phenyl-propyl)-amino]-äthanol, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): 15 NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2300-2400 cm"1
OH 3590 + 3680 cnr1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,12)
20 302 nm (0,03)
Beispiel 184
N-[2-(4-Amiho-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(3-phenyl-25 -propyl)-n-propylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--3-phenyl-propylamin, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öliges Hy-3o drochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2300-2400 cm"1
OH 3600 + 3650 cm"1
35 UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,17)
302 nm (0,05)
40 Beispiel 185
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(3-phenyl--propyl)-äthylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-45 -3-phenyl-propylamin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
so NH© 2300-2400 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,12)
302 nm (0,04)
Beispiel 186
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(l-methyl--3-phenyl-propyl)-äthylamin-hydrochlorid
60 Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-(l-methyl-phenyl-propyl)-amin, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.^Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2
3390 + 3490 cm'
-l
UV-Spektrum (Äthanol): X max. 243 nm (0,11) 300 nm (0,04)
33
651 541
Beispiel 187
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-2-phen-oxy-äthyl)-äthylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l--methyl-2-phenoxy-äthyl)-amino]-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2320-2460 cm"1
OH 3600 + 3680 cm"'
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
248 nm (0,12)
300 nm (0,03)
Beispiel 188
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2-(3,4-di-methoxy-phenylj-äthylj-äthylaminoj-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2--(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-amino]-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
CN 2205 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
240 nm (Schulter; 0,16)
280 nm (0,04)
325 nm (0,06)
Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
s NH© 2300-2500 cm"'
CN 2205 cm"1
OH 3590 + 3680 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
248 nm (0,11)
io 280 nm (0,03)
320 nm (0,06)
Beispiel 192
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-fluor-15 -phenyl)-propyl]-benzylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-amin, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. 2o Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 118-120°C.
Beispiel 193
N-[2-(4-Amitio-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-fluor--phenyl)-propyl]-n-propylamin-hydrochlorid
25
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-fluor-phenyI)-propyI]-amin, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 130-133°C.
30
Beispiel 189
l-(4-Amino-3-chlor-5-fluor-phenyl)-2-[N-[2-(3,4-methylendioxy--phenoxy)-l-methyl-äthyl]-äthylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-chlor~5-fluor-phenyl)-2-[N-[2--(3,4-methylendioxy-phenoxy)-1 -methyl-äthyl] -amino] -äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2300-2450 cm"1
OH 3600 + 3680 cm1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,17)
287 nm (0,07)
Beispiel 190
l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-2--phenoxy-äthyl]-äthylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-brom-5-fluor-phenyl)-2-[N-(l--methyl-2-phenoxy-äthyl]-amino]-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
240 nm (0,14)
280-290 nm (0,03)
Beispiel 191
l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propylJ-äthylaminoJ-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3-cyan-5-fluor-phenyl)-2~[N-[3--(4-methoxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Acetaldehyd und
Beispiel 194
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-fluor--phenyl)-propylJ-äthylamin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-amin, Acetaldehyd, Molsieb 3 Â und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101.
4o Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182-184°C (Zers.).
Beispiel 195
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-fluor--phenyl)-propylJ-isopropyl-amin-hydrochlorid
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]--N-[3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-amin, Aceton, Molsieb 3 Â und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Bei-50 spiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182-184°C (Zers.).
Beispiel 196
55 l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-phenyl)--propyl]-2-phenyläthylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--fluor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Phenylacetaldehyd und 6o Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Amorphes Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2300-2500 cm"1
65 OH 3590 + 3680 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,11)
300 nm (0,04)
651 541
34
Beispiel 197
I-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-fiuor-phenyl)--propylj-benzylaminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--fluor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 132-134°C (Zers.).
Beispiel 198
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-phenyl)--propylj-n-propylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--fluor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 136-138°C (Zers.).
Beispiel 199
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4~fluor-phenyl)--propylj-äthylaminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--fluor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 130-134°C.
Beispiel 200
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyl)--2-phenyl-äthylaminoJ-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3--phenyl-propyl)-amino]-äthanol, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Amorphes Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
NH© 2300-2500 cm"1
OH 3590 + 3690 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,12)
300 nm (0,04)
Beispiel 201
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-fluor-phenyl)--propyl]-isopropylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--fluor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Aceton, Molsieb 3 Â und Natriumcyanborhydrid in absolutem Methanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 80-85°C (Zers.).
Beispiel 202
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l-methyl-3-phenyl--propyl)-äthylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(l--methyI-3--phenyl-propyl)-amino]-äthanol, Acetaldehyd, Molsieb 3 Â und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,13)
300 nm (0,13)
Beispiel 203
l-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-l--methyl-propyl)-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3--phenyl-l-methyl-propyl)-amino]-äthanol, Formaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 + 3680 cm"1
N-Alkyl 2800 cm-1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
275 nm (0,03)
Beispiel 204
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyl)--benzylaminoj-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3--phenyI-propyl)-amino]-äthanoI, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in absolutem Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
OH 3600 + 3680 cm1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,12)
300 nm (0,03)
Beispiel 205
l-(4-A mino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methylsuIfinyl--phenyl)-propylJ-aminoJ-äthanol
1,5 g (0,0039 Mol) l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3--(4-methylsulfenylphenyl)-propyl]-amino]-äthanol und 639 mg (0,0078 Mol) wasserfreies Natriumacetat werden in 60 ml 50%iger Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man langsam und unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 622 mg (0,0039 Mol) Brom in 3 ml 50%iger Essigsäure. Nach beendeter Zugabe lässt man die hellbraune Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen und giesst dann in Wasser. Unter Kühlen mit Eis wird mit konz. Ammoniak bis pH 8,5 alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Äther kristallisiert. Farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 127-129°C.
Beispiel 206
l-(4~Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methylsulfenyl-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selendioxid, 3-(4-Methylsulfenylphenyl)-propylamin und Natriumborhydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 128-130°C.
Beispiel 207
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methylsulfinyl-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--methyl-sulfinyl-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Schaum.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3660 + 3600 cm"1
NH2 3490 + 3390 cm"1
SO 1050 cm"1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
35
651 541
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
242 nm (0,16)
300 nm (0,03)
Beispiel 208
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-methylsulfenyl--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--methyl-suIfenyl-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Farbloses Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3690 + 3590 cm1
NH2 3490 + 3390 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,23)
295-300 nm (0,04)
Beispiel 209
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlor-phenyl)--propyl]-n-propylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390, 3490 cm"1
arom. C = C 1620 cm-1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,13)
300 nm (0,04)
Beispiel 210
l-(4-Dimethylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-methyl-2-[N-
-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-methyl-2--[N-[3-(4-methoxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol bei pH 3-7,5 analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm"1
kein NH, NH2
arom. C = C 1610 cm-1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
243 nm (0,20)
278 nm (0,06)
Beispiel 211
l-(4-Benzylamino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyI]-amino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt Base: 85-95°C.
Beispiel 212
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlor-phenyl)--propylj-benzylaminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Benzaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 110-114°C.
Beispiel 213
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlor-phenyl)--propyl]-äthylaminoJ-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390, 3490 cm"1
arom. C = C 1620 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
244 nm (0,13)
300 nm (0,04)
Beispiel 214
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor--phenyl)-propyl]-methylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichIor-phenyl)-äthyl]-3-(4-chlor-phenyl)-propylamin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390, 3490 cnr1
arom. C = C 1615 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
241 nm (0,10)
300 nm (0,04)
Beispiel 215
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlor-phenyl)--propyl]-2-phenyläthyl-amino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Phenylacetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 103-109°C (Zers.).
Beispiel 216
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlor-phenyl)--propyl]-methylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 85-100°C (Zers.).
Beispiel 217
l-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-2-[N-[3-(4-methoxy-phenyl)--propylj-methylaminoj-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 3'-Chlor-4'-piperidino-2-[N-[3-(4-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-acetophenon und Natriumborhydrid in Methanol/Wasser analog Beispiel 1. Öliges Hydrochlorid.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cnr1
OCH3 2840 cm"1
NH© 2300-2700 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
258 nm (0,12)
283 nm (Schulter; 0,05)
Beispiel 218
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(3-methoxy--phenyl)-propyl]-amino]-äthanol
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-acetophenon, Selen5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 541
36
dioxid, 3-(3-Methoxy-phenyl)-propylamin und Natriumbor-hydrid analog Beispiel 5.
Schmelzpunkt: 124° C.
Beispiel 219
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(3-methoxy--phenyl)-propyl]-äthylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(3--methoxy-phenyl)-propyI]-amino]-äthanol, Acetaldehyd und Natriumcyanborhydrid in.Methanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3580 cm"1
NH2 3490 + 3390 cm"1
OCH3 2830 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
247 nm (0,06)
300 nm (0,04)
Beispiel 220
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(3-methoxy--phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(3--methoxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101.
Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3680 + 3620 cm"1
NH2 3490 + 3390 cm"1
OCH3 2840 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
246 nm (0,15)
300 nm (0,04)
Beispiel 221
l-(3,5-Dichlor-4-isopropylamino-phenyl)-2-[N-[3-(3-meth-oxy-phenyl)-propyl]-isopropylamino]-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(3--methoxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Aceton und Natriumcyanborhydrid in Methanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3600 cm"1
NH 3350 cm"1
OCH3 2840 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
250 nm (0,12)
278-280 nm (0,03)
Beispiel 222
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-fN-[3-(4-chlorphenyl)--propylj-isopropylaminoj-äthanol
Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Aceton und Natriumcyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 101. Öl. IR-Spektrum (Methylenchlori):
NH2 3380 + 3480 cm"1
arom. C = C 1615 cm"1
NMR-Spektrum (CDC13/D20):
arom. H 7,0-7,4 ppm (m; 6H)
)CH — OH 4,4 ppm (dd; 1H)
— CH( 3,0 ppm (dd; 1H)
aliph. CH2 2,3-2,7 ppm (m; 6H)
1,6-2,0 ppm (m; 2H) isopropyl-CH3 0,8-1,2 ppm (dd; 6H)
Beispiel 223
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4-chlorphenyl)--propyl]-allylamino]-äthanol
5 Hergestellt aus l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[3-(4--chlor-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, Allylbromid und Triäthylamin analog Beispiel 13. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3380 + 3480 cm"1
io arom. C = C 1610 cm"1
NMR-Spektrum (CDC13/D20):
arom. H 7,0-7,4 ppm (m; 6H)
olef. H 5,5-6,1 ppm (m; 1H)
5,0-5,3 ppm (m; 2H) 15 >CH — OH 4,3-4,7 ppm (dd; 1H)
>N — CH2 2,8-3,5 ppm (m; 2H)
aliph. — CH2 — 2,2-2,7 ppm (m; 6H) 1,5-2,0 ppm (m; 2H)
Beispiel 224
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-chlor-phenyl)-propyl]-allylamin
25 Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-3--(4-chlorphenyl)-propylamin, Allylbromid und Triäthylamin analog Beispiel 13. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3380 + 3480 cm"1
30 arom. C = C 1610 cm-1
NMR-Spektrum (CDC13/D20):
arom. H 6,9-7,4 ppm (m; 6H)
olef. H 5,6-6,1 ppm (m; 1H)
5,0-5,3 ppm (m; 2H) 35 >N — CH2 — 3,0-3,3 ppm (d; 2H)
aliph. — CH2 — 2,7-3,3 ppm (m; 8H) 1,3-1,9 ppm (m; 2H)
4o Beispiel 225
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-l-methyl-äthyl]-N-[4--(4-methoxy-phenyl)-butyl]-methyIamin
Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dichlor-propiophenon, N-[4-45 (4-methoxy-phenyl)-butyl]-methylamin und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 101. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3380 + 3480 cm"1
arom. C = C 1610 cm"1
so UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,13)
280 nm (breit; 0,04)
300 nm (breit; 0,04)
Beispiel 226
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-meth-oxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-äthylamin
6o Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--[3-(4-hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-äthylamin in Tetrahydrofuran mit Natronlauge und Dimethylsulfat analog Beispiel 13.
Die Reinigung erfolgt über Aluminiumoxid (neutral, Aktivi-65 tätsstufe I) und dem Elutionsmittelgemisch Äther : Petrol-äther = 1 : 1,5. Öl.
Ber.: C 63,79 H 7,14 Cl 17,94 N 7,09
Gef.: C 63,17 H 7,09 Cl 17,90 N 7,15
37
651 541
Beispiel 227
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[l,l-dimethyl--3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-methylamin
Zu einer Lösung aus 3 g (0,0075 Mol) l-(4-Amino-3,5-di-chlor-phenyl)-2- [N- [1,1 -dimethyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl] --methylamino]-äthanol in 12 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren bei —10°C 1,8 ml (0,018 Mol) Pyridin-Boran hinzugetropft. Nach Entfernung der Kühlung erwärmt sich die Reaktionslösung innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur und wird anschliessend 60 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach dem Abdampfen der Trifluoressigsäure am Rotationsverdampfer bei 50° C im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit 40 ml 2n-Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 120° C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlung vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit konzentriertem Ammoniak bis zur basischen Reaktion versetzt und anschliessend 2 x mit je 75 ml Äther extrahiert. Die erhaltenen Äther-Extrakte werden mit 2 x je 50 ml Wasser gewaschen, nach Vereinigung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel 60 (Macherey u. Nagel 70-230 mesh, ASTM) und dem Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol = 2 :1 vorgereinigt. Die Nachreinigung erfolgt über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III). Als Eluens wird Äther/n-Hexan = 2:1 verwendet. Der erhaltene ölige Eindampfrückstand kristallisiert nach kurzer Zeit.
Schmelzpunkt: 122-124° C.
Beispiel 230
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[l,l-dimethyl-3-(4--hydroxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol
5 Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-acetophenon, 1,1 -Dimethyl-3-hydroxy-phenyl)-propylamin, Natriumcarbonat und Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. Die Reinigung erfolgt über Kieselgel 60 (Macherey u. Nagel, 70-230 mesh, ASTM). Als Elutionsmit-io tel wird ein Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak = 25 : 1 : 0,2 verwendet.
Schmelzpunkt: 142-144°C.
Beispiel 231
15 N-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-N-[2-(3,5-dichlor-4-iso-propyl-amino-phenyl)-äthyl]-isopropylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-äthyl]--[3-(4-chIor-phenyl)-propyl]-amin, Aceton und Natriumcyan-20 borhydrid analog Beispiel 101. Öl.
NMR-Spektrum (CDC13):
arom. H 7-7,3 ppm (m; 6H)
>CH — 3,5-4,1 ppm (m; 1H)
)CH — ca. 3 ppm (m; 1H)
25 aliph. H 2,3-2,7 ppm (m; 8H)
1,5-2,0 ppm (m; 2H)
0,9-1,3 ppm (dd; 12H)
30
Beispiel 228
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[3-(4-hydroxy--phenyl)-l-methyl-propyl]-äthylamin
Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-acetophenon, N-[3-(4-hydroxy-phenyl)-l-methyl-propyl]-äthylamin, Natriumcarbonat in wässrigem Tetrahydrofuran und anschliessender Reaktion des erhaltenen Reaktionsproduktes mit Pyridin-Boran in Trifluoressigsäure analog Beispiel 227. Die Reinigung erfolgt über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III). Als Eluens wird Äther/Petroläther = 2:1 verwendet. Öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid):
OH 3590 cm1
NH2 3480 + 3390 cm"1
CH2, CH3 2960 + 2930 + 2860 cnr1
N-Alkyl 2810 cm"1
C = C 1585 + 1510 + 1485 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
241 nm (Schulter; 0,28)
280-302 nm (0,08)
UV-Spektrum (Äthanol + KOH): X max.
241 nm (0,56)
298 nm (0,17)
Beispiel 229
l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[l,l-dimethyl-3-(4--hydroxy-phenyl)-propyl]-methylamino]-äthanol
Beispiel 232
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(3-phenyl -l-methyl-propyl)-methylam iti
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)äthyl]-N--(3-phenyI-l-methyl-propyl)-amin, Paraformaldehyd und Na-35 triumcyanborhydrid analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid. IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cm"1
CH2 2930 cnr1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
40 243 nm (0,12)
300 nm (0,04)
Beispiel 233
N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(3-phenyl-45 -l-methyl-propyl)-n-propylamin
Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N--(3-phenyl-l-methyl-propyl)-amin, Propionaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 101. Öliges Hydrochlorid. 50 IR-Spektrum (Methylenchlorid):
NH2 3390 + 3490 cnr1
CH2 2930 cm"1
UV-Spektrum (Äthanol): X max.
245 nm (0,11)
300 nm (0,04)
Beispiel A
Tabletten zu 25 mg l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3--phenyl-propyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid
Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-acetophenon, 60
Zusammensetzung:
N-[l ,l-Dimethyl-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-methylamin, Na
1 Tablette enthält:
triumcarbonat und anschliessende Reduktion mit Natriumbor
Wirksubstanz
25,0
mg hydrid in wässrigem Tetrahydrofuran analog Beispiel 3. Die
Maisstärke
30,0
mg
Vor- und Nachreinigung erfolgt über Kieselgel 60 (Macherey u.
Milchzucker
61,5
mg
Nagel, 70-230 mesh, ASTM). Als Elutionsmittel werden Äther/ 65
Gelatine
3,0
mg
Tetrahydrofuran = 3:1 sowie Methylenchlorid/Methanol/
Magnesiumstearat
0,5
mg konz. Ammoniak = 30 : 1 : 0,3 verwendet.
Schmelzpunkt: 155-158°C.
120,0 mg
38
651 541
Herstellung:
Wirkstoff, Maisstärke und Milchzucker werden gemischt, mit der wässrigen Gelatinelösung gleichmässig befeuchtet und granuliert. Nach Trocknung im Umlufttrockenschrank und Siebung (1,5 mm lichte Siebweite) wird das Schmiermittel zugemischt. Die so erhaltene pressfertige Mischung wird zu Tabletten verpresst.
Form: biplan mit einseitiger Teilkerbe und beidseitiger
Facette
Durchmesser: 7 mm Gewicht: 120 mg .
Beispiel B
Dragées zu 10 mg l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N--(3-phenyl-propyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrachlorid
1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Milchzucker 71,5 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Beispiel D
Tropfen zu 20 mg I-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3--phenyl-propyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid pro 5 ml s 100 ml Tropflösung enthalten:
Wirksubstanz 0,4 g
Hydroxyäthylcellulose 0,15 g
Weinsäure 0,1 g
Sorbitlösung 70% Trockensubstanz 30,0 g io Glycerin 10,0 g
Benzoesäure 0,15 g
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellung:
15 Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren die Hydroxyäthylcellulose, Benzoesäure und Weinsäure gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und hierbei das Glycerin und die Sorbitlösung unter Rühren zugegeben. Bei Raumtemperatur wird der Wirkstoff zugegeben und bis zur völ-20 ligen Auflösung gerührt. Anschliessend wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
120,0 mg
Herstellung:
Analog Beispiel A.
Verpressung zu Kernen mit 7 mm Durchmesser und 6 mm Wölbungsradius.
Die so hergestellten Kerne werden in einem Dragierkessel mit einer Zuckerdragierpaste bis zu einem Gewicht von 160 mg überzogen. Anschliessend wird mit reinem Zuckersirup bis 165 mg weiterdragiert und die so erhaltenen Überzüge poliert.
Beispiel C
Kapseln zu 20 mg l-(4-Amino-3,S-dichlor-phenyl)-2-[N--(,3-phenyl-propyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid
1 Kapsel enthält: Wirksubstanz Milchzucker pulv. Maisstärke Lösliche Stärke Magnesiumstearat
20,0 mg 114,0 mg 60,0 mg 5,0 mg 1,0 mg
200,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den übrigen Hilfsstoffen homogen gemischt und in einer Kapselfüllmaschine in Gelatine-Steck-kapseln der Grösse 2 abgefüllt.
Kapselfüllgewicht: 200 mg.
Beispiel E
Suppositorien zu 50 mg l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2--[N-(3-phenyl-propyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid
1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 30 Hartfett (z.B. Witepsol W 45)
0,05 g 1,65 g
1,70 g
Herstellung:
35 Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienfor-men ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
Beispiel F
Ampullen zu 20 mg l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N--(3-phenyl-propyl)-2-propylamino]-äthanol-hydrochlorid
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz
Zitronensäure
Natriummonohydrogenphosphat 50 Sorbit Wasser für Injektionszwecke ad
20,0 mg 12,5 mg 37,5 mg 36,5 mg 5,0 ml
Herstellung:
55 In einem geeichten Ansatzgefäss wird Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und nacheinander unter Rühren der Wirkstoff, Zitronensäure, Natriummonohydrogenphosphat und Sorbit bei Raumtemperatur gelöst.
Nach dem Auffüllen auf die Eichmarke wird durch ein 6o Membranfilter filtriert und unter Inertbegasung in gereinigte und sterilisierte Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Min. bei 121 °C.
v

Claims (8)

  1. 651 541
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Phenylalkylamine der Formel I
    r,
    r,
    a - ch - n
    R1
    r in der
    Ri eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Al-kanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-carbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylamino-gruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die beiden Alkylgruppen der Dialkylaminogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit bis zu 7 Ringgliedern bilden können,
    R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    Rs ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Araikylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
    A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymethylengruppe und
    B eine Gruppe der Formel
    8
    -ch-(ch2)
    oder
    - e oxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Re und R7 zusammen die Methylendioxygruppe,
    Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    5 D ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe,
    n die Zahl 1 oder 2 und
    E eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte geradkettige 10 Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder, wenn A eine Methylen- oder Äthylengruppe und/oder Ri eine durch eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Hydroxy-, 15 Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten und jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, und/oder R2 eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder R3 ein Fluoratom und/oder 20 R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Araikylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und/oder 25 Rö ein Fluor- oder Chloratom, eine Alkylsulfenyl- oder Alkyl-sulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, eine Äthylengruppe oder auch, wenn A die Methylengruppe darstellt,
    eine Gruppe der Formel 30 R9
    I
    — CH — CH2 - bedeuten, in der R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
    deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate 35 und ihre optischen Antipoden und deren Säureadditionssalze. 2, Phenylalkylamine der Formel I gemäss Anspruch 1, in der
    Ri eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffato-40 men substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffato-men enthalten kann,
    R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe,
    45 R3 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyan-gruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    Rs ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen-50 stoffatomen, eine Allyl- oder Cyclopropylgruppe,
    A die Methylen-, Äthylen- oder Hydroxymethylengruppe und
    B eine Gruppe der Formeln
    55
    60
    8
    -ch-(ch2)n-d wobei
    Ré ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Al-kylsulfenyl- oder Alkylsulfinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    R7 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoder
    - e
    3
    651 541
    bedeuten, wobei
    Rs, D und n wie eingangs erwähnt definiert sind,
    Rö ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy-, Methylsulfenyl- oder Methyl-sulfinylgruppe, 5
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe oder R6 und R7 zusammen die Methylendioxygruppe und
    E die n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl-n--propylen- oder n-Butylengruppe oder, wenn A die Methylen- oder Äthylengruppe und/oder 10
    Ri eine gegebenenfalls durch eine Benzylgruppe oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, und/oder 15 R2 eine Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppe und/oder r3 ein Fluoratom und/oder
    Rs eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen, 20
    auch eine Äthylengruppe bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 3. Phenylalkylamine gemäss Anspruch 1, in der 25
    Ri eine gegebenenfalls durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituierte Aminogruppe, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann,
    R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder die Cyan- 30 gruppe,
    R3 ein Fluor- oder Chloratom oder die Cyangruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
    R5 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- 35 Stoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe,
    A die Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine Gruppe der Formel bedeuten, wobei
    E die n-Propylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 1,1-Dimethyl-n--propylen-, n-Butylengruppe oder, wenn Ri die Äthoxycarbonylaminogruppe und/oder R2 die Cyangruppe und/oder R3 ein Fluoratom und/oder
    R5 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe darstellen, auch eine Äthylengruppe,
    R.6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellen, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 4. Phenylalkylamine der Formel I gemäss Anspruch 1, in der
    Ri eine Amino-, Dimethylamino- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
    R2 ein Chlor- oder Bromatom,
    R3 ein Fluor- oder Chloratom oder einer der Reste R2 oder R3 auch eine Cyangruppe,
    Rt ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, -
    Rs ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe,
    A die Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und
    B eine in 3-Stellung durch eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe substituierte n--Propyl-, 1-Methyl-n-propyl-oder 1,1-Dimethyl-n-propyl-gruppe, eine 4-(4-Methoxyphenyl)-butyIgruppe oder auch eine 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylgruppe, wenn R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allylgruppe und/oder R2 die Cyangruppe darstellt, bedeuten,
    deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  4. 5. Phenylalkylamine der Formel I gemäss Anspruch 1, in der
    Ri bis R5 und A wie im Anspruch 4 definiert sind und
    B eine in 3-Stellung durch eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe substituierte n--Propyl-, 1-Methyl-n-propyl- oder 1,1-Dimethyl-n-propylgruppe oder eine 4-(4-Methoxyphenyl)-butyIgruppe bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  5. 6. l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-(3-phenyl-propyl)--2-propylamino]-äthänol, dessen optisch aktive Antipoden und deren Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  6. 7. 1 -(4-Amino-3,5-dichlor-pheny l)-2- [N- [ 1,1 -dimethyl-3 --(4-hydroxy-phenyl)-propyl]-amino]-äthanol, dessen optisch aktive Antipoden und deren Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  7. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  8. 9. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines zur Bekämpfung von Herz und Kreislauferkrankungen bestimmten Arzneimittels auf nicht--chemischem Wege.
    45
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